JP2019530718A - ゲムシタビンのTPCS−2a誘導性光化学的内在化を用いた胆管癌の処置 - Google Patents
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Abstract
Description
i)該患者へ0.05〜0.5mg/kg(または0.1〜0.5mg/kg)の用量までTPCS2aを全身投与することと、
ii)3〜5日後に、ゲムシタビンを500〜1500mg/m2の用量まで全身投与し、かつ10〜60J/cm(または15〜60J/cm)の光線量を提供するために該胆管癌の3cm以内に配置された光ファイバーを用いて640〜665nmの波長の光を前記胆管癌に照射することと、場合によっては
iii)1〜40日後に(好ましくは7〜21日後に)ゲムシタビンおよび/または別の細胞毒性薬、好ましくはシスプラチン、を全身投与することと、
を含む方法を提供する。
i)TPCS2aを該患者へ、0.05〜0.5mg/kg(または0.1〜0.5mg/kg)の用量まで全身投与して、
ii)3〜5日後、ゲムシタビンを500〜1500mg/m2の用量まで全身投与し、ゲムシタビン投与の完了から2〜4時間後、640〜665nmの波長の光を、該胆管癌の3cm以内に配置された光ファイバーを用いて胆管癌に照射して、10〜60J/cm(または15〜60J/cm)の光線量を提供し、
iii)1〜40日後(好ましくは7〜21日後)、ゲムシタビンおよび/または別の細胞毒性薬、好ましくはシスプラチン、を全身投与し、
iv)ステップiii)を少なくとも1回反復し、
v)ステップi)〜iv)を少なくとも1回反復する。
i)前記TPCS2aは、前記患者へ0.05〜0.5mg/kg(または0.1〜0.5mg/kg)の用量まで全身投与され、
ii)3〜5日後、前記ゲムシタビンは、前記患者へ500〜1500mg/m2の用量まで全身投与され、前記胆管癌は、10〜60J/(例えば、光ファイバーまたは腫瘍)cm(または15〜60J/cm)の光線量を提供するために前記胆管癌の3cm以内に配置されるファイバーを用いて、640〜665nmの波長の光を照射され、および場合によっては、
iii)1〜40日後(好ましくは7〜21日後)、ゲムシタビンおよび/または別の細胞毒性薬、好ましくはシスプラチン、を、該患者に全身投与する。
先に説明した定義および好ましい特長は、同様に適用可能である。
材料および方法
細胞株および成長培地
使用した細胞株はTFK−1およびEGI−1であり、いずれもノルウェー・ラジウム病院(The Norwegian Radium Hospital)(オスロ、ノルウェー)のがん予防部門から入手した。TFK−1はヒト乳頭状胆管腺癌細胞株であり、EGI−1はあまり分化していないヒト胆管腺癌細胞株である。いずれの細胞株も肝外腫瘍を起源とする(Saijyoら,1995,Tohoku J. Exp. Med.,177:61−71;EGI−1 − Cell LINCS Library of Intergrated network−based Cellular Signatures。http://lincs.hms.harvard.edu/db/cells/50181/から入手可能。)が、形態学的にも生理学的にも極めて異なっている(Xuら,2013,Clinical Cancer Research,Jan 1;19(1):118〜127、Pignochinoら,2010,BMC Cancer,10:631)。
細胞を単層培養物として、75cm2の組織培養フラスコ(ヌンク(NUNC)、サーモ・フィッシャー・サイエンティフィック(Thermo Fisher Scientific)、ロスキレ、デンマーク)中で、37℃、5%(v/v)のCO2を用いて成長させた。TFK−1細胞株は、L−グルタミン、10%ウシ胎児血清(FCS)(PAAラボラトリー、(PAA Laboratories)、パシング、オーストリア)、100U/mlペニシリンおよび100μg/mlストレプトマイシン(シグマ・アルドリッチ社)を含有するRPMI−1640培地(シグマ・アルドリッチ社、セントルイス、ミズーリ州、米国)中で成長させた。EGI−1細胞株は、L−グルタミン、10%FCS、100U/mlペニシリンおよび100μg/mlストレプトマイシンを含有するDMEM培地(シグマ・アルドリッチ社)中で成長させた。
ジ(モノエタノールアンモニウム)メソ−テトラフェニルクロリンジスルホナート(TPCS2a/アンフィネックス(登録商標))はPCIバイオテックAS社(リサケル、ノルウェー)によって提供された。アンフィネックスのバッチ番号はFAMP 1002であった。TPCS2a(3%ポリソルベート80、2.8%マンニトール、50mMトリスpH8.5中)ストック溶液(0.4mg/ml)を一定分量において4℃で遮光して保存した。光増感剤を用いた作業はすべて、抑止した光の下で実施した。
細胞の照明を、ルミソース(Lumisource)(PCIバイオテック社、オスロ)を用いて実施した。このランプは、およそ435nmに主要ピークを有する青色光を放射する4つの標準的な光チューブ(18W/チューブ、オスラム(Osram)L 18/67)からなるので、TPCS2aの励起に使用した。青色光源から放射される放射照度は、12mW/cm2であり、照明面積(765cm2)にわたって変化は10%未満であった。光源は、放射照度を安定に維持して細胞を高熱から防止するために、露光の間空冷した。
細胞を異なる濃度のゲムシタビン(1〜1000nM)とともに72時間インキュベートし、細胞生存度を、これらの細胞株について先に説明したようなMTTアッセイ(後述を参照されたい)によって評価した(Pignochinoら,2010,上述;Liekeら,2012,BioMed Central,12:1471〜2407)。
細胞を96ウェルまたは6ウェルのプレート(ヌンクロン(Nunclon)、ヌンク、ロスキレ、デンマーク)中に播種し、37℃で一晩接着させておいた。ゲムシタビンを細胞へ添加し、54時間インキュベートした後、0.4μg/mlのTPCS2aを添加した。18時間のさらなるインキュベーション後、細胞をTPCS2a非含有培地中で洗浄し、ゲムシタビン含有のTPCS2a非含有培地中に再懸濁し、4時間インキュベートした。細胞を照明し、洗浄し、薬物非含有培地中に再懸濁し、細胞生存度を照明48時間後にMTTアッセイによって、または照明6日後のコロニー形成アッセイによって評価した(後述を参照されたい)。
MTT法(テトラゾリウム色素還元)は、ルミソースを用いた露光の48時間後に実施した。培養培地を除去し、細胞を、0.25mg/mlのMTT(シグマ社(Sigma))を含有する培地中でおよそ3時間インキュベートした後、100μlの99%ジメチルスルホキシド(シグマ社)と置き換えた。96ウェルプレートを振盪器上に5分間セットした後、パワー・ウェーブ(power wave)XS2(バイオテック社(Biotek)、バーモント州、米国)を用いて吸光度570nmで測定した。MTT培地のみをインキュベートした、細胞を含有していないウェルをブランク減算に使用した。
細胞(25000個/ウェル)を6ウェルプレート(ヌンク)中に播種し、一晩接着させておき、先に説明した光化学的処置へ供した。細胞をインキュベーターの中に入れ、3日間のインキュベーション後に細胞培地を新鮮培養培地と置き換えた。コロニーを0.9%mg/mlのNaClで1回洗浄し、96%エタノール中で10分間固定し、メチレンブルー(シグマ社)の飽和溶液で10分間染色した。その後、細胞をH2O中で洗浄し、次に乾燥させた後、目視検査によって査定した。
TFK−1およびEGI−1細胞株におけるゲムシタビンの細胞毒性
初期の実験において、細胞毒性は、4時間のゲムシタビンインキュベーション時間を用いて調査されたが、その理由は、いくつかの他の薬剤の場合に、これが、PCI実験における適切なインキュベーション時間であるからである。しかしながら、本結果は、4時間の曝露を非常に高い用量(最高1mMを検査した)でさえ用いても、ゲムシタビンがこれらの細胞株に及ぼす非常にわずかな細胞毒性効果しか有さないことを示した(データ非表示)。それゆえ、ゲムシタビン曝露時間を、これらの細胞株について早期に使用されてきた(Pignochinoら,2010,上述;Liekeら,2012,上述)72時間まで延長することに決定した。
72時間曝露を用いた3μMまでの濃度におけるゲムシタビンの細胞毒性を図1に示す。72時間のインキュベーションを用いてでさえ、ゲムシタビンの細胞毒性はむしろわずかであり、TFK−1細胞株について3μMのゲムシタビンで約50%の細胞毒性に到達するのに対し、EGI−1細胞株は、本実験において採用される最高用量でさえゲムシタビンに対して非感受性であったことがわかる。PCI実験において100nMのゲムシタビン濃度を使用することに決め、その理由はこの用量でゲムシタビン単独の細胞毒性がせいぜいささやかであり、PCI処置の効果を不明瞭にしないであろうからであった。
本実験は、材料および方法の下に説明したような100nMのゲムシタビン用量を用いて実施した。図2から、TFK−1細胞株においてPCIがゲムシタビンの細胞毒性効果を有意に増大させたことがわかる。したがって、ゲムシタビン単独が(図1に示す結果に良好に従って)約50%の細胞毒性効果を与えたのに対し、PCIとの組み合わせは、光線量依存的様式で細胞毒性を強く増大させた。光化学的処置単独(図2におけるPDT)は、細胞生残に及ぼすささやかな効果しか有しておらず、PCIがゲムシタビンの細胞毒性を相乗的に増大させることを示した。
同じ結論は、EGI−1細胞株を用いた実験から描くことができた(図3)。おこの細胞株において、ゲムシタビン単独は、(また図1における結果に従って)細胞生残に及ぼすいかなる効果もなかった。しかしながら、PCIを用いて、非常に強い細胞毒性効果を達成した(99%の細胞の殺滅)のに対し、最も高い光線量の光化学的処置単独(PCI単独)は、細胞の約50%しか殺滅させなかった。この細胞株において、PCIを用いると、非常に良好な細胞毒性効果が、ゲムシタビン単独およびPCI単独(図におけるPDT)がいかなる細胞毒性効果も有さない(例えば、図3における120秒間の照明)条件下でも達成され、ゲムシタビンを用いたPCIの相乗効果を明確に示した。PCIを用いて、90%を超える細胞殺滅が100nMのゲムシタビン用量を用いて達成することができたのに対し、PCIなしでは、このレベルの細胞殺滅は、30倍高い用量(図1Bにおける3000nM用量)を用いても得られなかったことも特筆すべきである。
TFK−1細胞をPCIで処理し、細胞生存度を、材料および方法の下で説明したようなコロニー形成アッセイによって評価した。初期の実験は、ゲムシタビン単独が、MTTアッセイによって評価されるような生存度よりも、コロニー形成能に及ぼす効果が実質的に高いことを示した(図4も参照されたい)。本実験において、より低用量のゲムシタビンも用いることがそれゆえ必要であった。図4から、330および100nMのゲムシタビン用量を用いた処理後にTFK−1がコロニーを形成することができず、33nMではいくらかのコロニー形成が観察されることができたのに対し、未処置の試料に置いて観察されたものよりもなおも低いにもかかわらず、10nMでは実質的なコロニー形成を観察したことがわかる。10nMゲムシタビン+PCIを用いてコロニー形成を観察することはなかったが、PCI単独を用いて処理した試料においては、細胞はコロニーを形成する能力をなおも有していた。このことは、PCIが細胞のコロニー形成能にも及ぼすゲムシタビンの効果を亢進することを示し、いくぶんそのことは、もちろん癌の処置における使用に非常に重要であり、その理由はこれが、処置後に成長し続ける細胞の能力の尺度であるからである。
本結果は、光化学的内在化が、PCIなしで使用されるときにゲムシタビンの効果に対して極めて耐性のある2つの異なる胆管癌細胞株に及ぼすゲムシタビンの効果を有意に亢進することができることを示している。
本試験は、細胞毒性薬ゲムシタビンと併用される光増感剤TPCS2aを用いた光化学的内在化(PCI)の生体内での抗癌有効性を評価するために用いた。
検査物質1:アンフィネックス(TPCS2a)(バッチ番号FAMP1002,PCIバイオテックAS社)
検査物質2:ゲムシタビン(シグマ・アルドリッチ社)
アンフィネックスのためのビヒクル 3%トゥイーン80、2.8%マンニトール、50mMトリスpH8.5
ゲムシタビンのためのビヒクル 0.9%NaCl
ヒト腫瘍異種移植片を作製するのに広く使用され、依然としてヒトにおける投与に先立って新たな化合物の抗腫瘍効果を検査するための実験的な選択方法であるヌード(nu/nu)無胸腺マウス(雌、CD−1nu/nu系、少なくとも6週齢)を用いた。検査物質の投与経路は静脈内とした。アンフィネックス(登録商標)の用量は、PCIバイオテックAS社および共同研究者によって実施された早期のマウスの試験に基づいて、5mg/kgとした。
アンフィネックス(登録商標)は、3%トゥイーン80、2.8%マンニトール、50mMトリスpH8.5中に希釈することによって投薬のために製剤化し、1.25mg/mLの投薬溶液とした。
ゲムシタビンは、0.9%NaCl中に溶解することによって投薬のために製剤化し、20および40mg/mLの投薬溶液とした。
溶液を投薬当日に新鮮に調製し、遮光した。
1群あたり10匹のマウスを用いて6群の処置群とした。マウスに7×107個/mLのNCI−H460腫瘍細胞を皮下注射して、本試験に含めるための最適な腫瘍の選択を可能にした。適切な大きさの腫瘍を種々の処置群へと割り当てた。
各群に番号(1〜6)を付与した。処置群は次の通りであった。
第1群 ゲムシタビン、200mg/kg
第2群 アンフィネックス(登録商標)+ゲムシタビン+レーザー処置、5mg/kg+200mg/kg
第3群 ビヒクル群+アンフィネックス(登録商標)+レーザー処置、5mg/kg
第4群 ビヒクル群+レーザー無処置、
第5群 ゲムシタビン、n=10、400mg/kg
第6群 アンフィネックス(登録商標)+ゲムシタビン+レーザー処置、5mg/kg+400mg/kg
アンフィネックス(登録商標)を、尾静脈を介して、4mL/kgの用量容積を用いて静脈内投与した。
ゲムシタビンの投与経路は、10mL/kgの用量容積での静脈内投与とした。
ビヒクル群は0.9%NaClとし、これを10mL/kgの用量容積で静脈内注射によって投薬した。
ゲムシタビンまたはビヒクル投与のおよそ4時間後、第2、3、および6群における動物は、650nmダイオードレーザーを用いて腫瘍を照明された(後述を参照されたい)。
ヒトNCI−H460非小細胞肺癌細胞(アメリカンタイプカルチャーコレクション(American Type Culture Collection)(ATCC)、メリーランド、米国、またはヨーロピアン・コレクション・オブ・セル・カルチャー(European Collection of Cell Cultures)(ECACC)、ポートン・ダウン、英国)を、試験管内で成長しているコンフルエント未満の培養物から収集し、生細胞数を決定した。次に、細胞をおよそ7×107個/mLの濃度で滅菌済みリン酸緩衝塩類溶液(PBS)中に再懸濁した。ヌード(nu/nu)無胸腺マウスへおよそ7×106個のNCI−H460細胞を0.1mLの容積で右脇腹に皮下注射した。動物を腫瘍の様相について規則的に検討した。測定可能な腫瘍が大部分のマウスにおいて確立されたとき、1群あたり最多10匹を目標に、動物を6つの処置群へと割り当てた。マウスは、腫瘍体積が72時間後におよそ100〜150mm3の範囲にあるような大きさに腫瘍が到達したとき、アンフィネックスの静脈内注射を受けた。この時点で動物にゲムシタビンを投与し、腫瘍をおよそ4時間後に照明した。
腫瘍照明のために、各動物を一度に1回、下腹領域のみ、すなわち、腫瘍面積+直径2mmの周辺領域を曝露することができる金属製の拘束具の中に拘束した。次に、650nmダイオードレーザー(TWIダイオードレーザー、クウォンタ・システム社(Quanta System)、イタリア)を用いて、腫瘍組織を15J/cm2の光線量まで、90mW/cm2のフルエンス率で曝露した。各動物の腫瘍をレーザーへおよそ167秒間曝露して、15J/cm2の所要線量を付与した。
腫瘍の大きさが多量に変化する場合、動物の表面におけるフルエンス率を90mW/cm2まで調整して、各動物について正確な線量および照明時間を付与した。例えば、15J/cm2の光線量については、120mWのファイバー出力は、1.3cmの照明径(およそ平均腫瘍径)を網羅するのに必要とされ、ファイバーから腫瘍までの距離は2.1cmとすべきである。
腫瘍の大きさは、デジタルカリパスを用いて毎週少なくとも2回、照明後の4週間まで、または(英国内務省のライセンスにおいて指定されるような)腫瘍の大きさもしくは他の臨床兆候が当該マウスを本試験から除去することを必要とするまで測定した。腫瘍の寸法を記録し(長さおよび幅)、腫瘍体積を式(W2×L)/2(式中、Wは、最も幅の広い腫瘍寸法であり、Lは最長とする)を用いて計算した。腫瘍の大きさが過剰になったまたはいずれかの有害作用が確認された場合、動物を屠殺した。
本試験の期間にわたって測定された腫瘍の寸法、すなわちmm単位の長さ(L、長い)および幅(W、短い)を記録し、生データとして保存した。処置の初日の平均腫瘍体積を各群について報告した。相対的な腫瘍体積の計算および平均腫瘍成長曲線のプロットを実施した。体重データも得た。
本試験の結果は、PCI技法が、生体内でのゲムシタビン作用を有意に亢進することができることを示した(図5)。純粋なゲムシタビン処置は、未処置の対照群と比較して、腫瘍成長にまったく効果がなかったか(図5、200mg/kgゲムシタビン)または非常にささやかな効果(図6、400mg/kgゲムシタビン)しかなかったことがわかる。光化学的処置単独(PCI単独、すなわち、ゲムシタビンを用いないアンフィネックス(登録商標)およびレーザー光の適用)も事実上、まったく効果がなかったこともわかる。しかしながら、ゲムシタビンおよびPCIの組み合わせは、ゲムシタビンのいずれの用量を用いても、腫瘍成長において実質的な遅延をもたらし、明らかな相乗効果を誘発した。
本試験における動物の体重は表1に示す。実験群はすべて、本試験開始時に10匹の動物を含めていたが、本試験の間、数匹の動物は、主として実験的腫瘍の過剰な成長により、屠殺しなければならなかった。屠殺することになった個体数は、対照群(すなわち、「未処置」群および「PCI単独」群)よりも多く、ゲムシタビンを用いてPCIを受けた群において最少であり、その理由は、後者の処置が腫瘍成長における有意な遅延を誘発したからである。すべての実験群において、動物は平均して、本試験の終了時に体重が増えたことがわかる。明らかに、体重増加は、本試験の開始時には最小平均体重であった「PCI単独」対照群において最大であった。他の群の間では、体重増加は極めて同様であった。これらの群のうちのいくつかにおいて、体重のわずかな減少(最大7%)が照明時点後の第1の期間においてみられた。この減少は、ゲムシタビンを用いたPCI処置を受けている群において最も顕著であったが、起こり得るつかの間の体重減少もその他の群のうちのいくつかにおいて観察された。これらのデータは、アンフィネックスまたはPCIのいずれかの処置によるゲムシタビンの全身レベルの毒性の明白なまたは非可逆的な悪化がないことを示唆している。
本結果は、アンフィネックス光増感剤を用いたPCIが、ヌードマウスにおけるNCI−H460肺癌モデルにおいてゲムシタビンの抗腫瘍効果を有意に亢進することができることを示す。
本試験は、ゲムシタビンのアンフィネックス(登録商標)誘導性光化学的内在化(PCI)に続くゲムシタビン/シスプラチン化学療法の安全性、耐用性および有効性を、進行性の手術不能な胆管癌に罹患している患者において評価するための第I相/第II相用量漸増試験とした。
組織学的にまたは細胞学的に、手術不能な局所進行性または転移性の胆管癌と診断された、化学的に未処置の男女の患者。
アンフィネックス30mg/ml:30mg/mlの活性物質TPCS2a.2MEA(TPCS2a.2(モノエタノールアミン))(26mg/mlの活性部分TPCS2a)
賦形剤:TPCS2a.2MEAを3.0%トゥイーン80、50mMトリス緩衝液pH8.5および2.8%マンニトール中に製剤化する。
ステント術:
患者は全員、PCI処置に先立って胆道ステント術を受け、適切な胆管ドレナージを確保した。
これを反映する鍵となる除外パラメータは、「血清(総)ビリルビン」であり、最大1.5×病院用正常上限(ULN)とすることができた。
ステントは、プラスチックまたは金属のいずれかであることができた。プラスチックステント術の場合、レーザー照明に先立ってERCP手順の間にこの/これらのステントを除去し(4日後)、新たなステント(複数可)を照明手順直後に適所に置いた。金属ステントを使用する場合、これらのステントは、レーザー照明の間でも胆管の中の適所に維持した。
0日後:単回用量のアンフィネックス(登録商標)(フィマポルフィン)を静脈内注射(用量漸増−後述を参照されたい)によって、1ml未満の容積で全身投与し、これを0.9%NaClで流し入れた。
4日後:単回用量のゲムシタビン1000mg/m2をSmPC/処方情報にしたがって0.9%塩化ナトリウムで再構成および希釈し、30分にわたる静脈内点滴により投与した。
4日後−レーザー光適用:ゲムシタビンの投与開始後3時間(±1時間)の時間枠内で実施した。レーザー光適用は、CE標識PCI652nm赤色光レーザー、放射照度100mW/cm(すなわち、光ファイバーの拡散装置の長さ1cmあたり100mW)を用いて実施して、示される光線量を達成した(例えば、コホート1において、患者を150秒間の照明に供して、15J/cmの線量を達成し、コホート2〜4の患者を300秒間の照明に供して、30J/cmの線量を達成したが、より大きなまたはより多数の腫瘍に罹患している数名の患者は、追加の照明を必要とした)。(用量漸増−後述を参照されたい)
光ファイバー:活動状態での拡散装置長が2、3または4cmである円筒状光拡散装置RD。供給元:メディライトSA社(Medlight SA)、スイス(http://www.medlight.com/)。1つ超の腫瘍があった場合、または腫瘍がファイバーの活動状態での拡散装置チップよりも大きな場合、全体的な/すべての腫瘍(複数可)を網羅するために、追加の照明を行うことができた。
光ファイバーの位置取りのためのカテーテル(光ファイバーをこのカテーテルの中へと押し入れ、それによりファイバーの活動状態での遠位拡散装置チップは腫瘍部位(複数可)に配置することができた:蛍光顕微鏡下での誘導の下で、半透明ERCPカテーテルを胆管内へと進行させた。使用したERCPカテーテル:MTW ERCPカテーテル、金属チップ付き、長さ215cm、直径=2.3>1.8mm、文献番号99 01 30 31 2またはMTW ERCPカテーテル035円錐形金属チップカニューレ、長さ215cm、直径=1.8mm。文献番号01 30 61 1。MTWエンドスコピー社(MTW Endoskopie)、ドイツ(http://nmg.kiev.ua/files/Katalog%20MTW.pdf)により供給。
コホート1における1名の患者(患者2)において、第2のPCI処置を、同じ用量パラメータ(アンフィネックス0.06mg/kgおよび15J/cmの光線量)を用いた初回のPCI処置のおよそ9か月後に行った。コホート2における患者6も、0.25mg/kgのアンフィネックスおよび30J/cmの光線量を用いた初回PCI処置のおよそ17か月後に第2のPCI処置を受けた。
レーザー光適用7〜21日後に開始し、4名の患者を除く全員が、8周期の標準的な全身化学療法を受けた:シスプラチン(25mg/m2)およびゲムシタビン(1000mg/m2)、各21日周期の1日後および8日後に付与。
特に、患者コホートは、次の背景処置を受けた。
コホート1:3名の患者−2名が8周期を受け、1名が周期1および2ならびに周期3の初回化学療法投与(1日後)を受けた
コホート2:3名の患者−3名が全員、8周期を受けた。
コホート3:4名の患者−3名の患者が8周期を受け、1名が周期1の初回化学療法投与(1日後)を受けた。
コホート4:6名の患者−4名の患者が8周期を受け、1名が6周期を受け、1名はいずれの周期も受けなかった
次の用量のアンフィネックスおよび光を合計16名の患者において検討した。コホートは、最低3名の患者からなった(背景化学療法の少なくとも周期1を完了−次の用量レベルへの漸増について必要とされる安全性査定のため)。
用量制限毒性(DLT)は観察されず、用量を増加させるとともに用量有害反応において明らかな上昇はなかった。最も共通した有害事象とは、軽度光感受性反応、腹痛、および胆管炎であった。
患者をCTまたはMRによって基線で、ならびに標準的な化学療法処置の周期1の開始からおよそ3および6か月後に検討した。画像はすべて、2名のRECIST(固形腫瘍における応答査定基準)および胆管癌の専門家によって個別に査定された。査定は、コホート1〜4については患者を処置する病院の専門家(地方での読取り)によって、またはコホート3および4については2名の中央の独立した放射線学の専門家(中央での読取り)によって、地方レベルで行った。中央での読取りについては、読み手間の論議の場合、調整者が査定に用いられた。
コホート1〜3において適用される用量レベルは後述のとおりであり、有効であると期待された(Sultanら,2016,Lancet Oncology 17:1217〜1229)。
コホート3および4からの6か月間の結果(9名の患者のうち7名が査定可能):進行性疾患(PD)(20%超の成長)2名、安定した疾患(SD)1名、部分奏功(PR)(30%超の縮小)2名、完全奏功(CR)(見えない腫瘍)2名(中央での読取りを介した)。客観的応答速度(PR+CR)は、50%超であった(7名のうちの4名の患者が肝門癌であり、未処置)が、標準的な処置(ゲムシタビンおよびシスプラチンの組み合わせ(Valleら,2010,N.Engl.J.Med.,362:1273〜1281)、肝門癌、未処置の患者13名)で期待されるものをはるかに上回っている。
コホート3および4(中央での読取り)からの患者レベルにおける応答の査定を、標準的な化学療法処置(ABS02)と比較して、図7に示す。2名の中央での独立した放射線学専門家によって同定されるすべての標的(=測定可能な)病変の合計(中央での読取り)を評価する、コホート3および4からの標的病変レベルにおける応答の査定は、図8に示す。2名の中央での独立した放射線学の専門家によって同定される期待される処置済標的(=測定可能な)病変を評価する、コホート3および4からの標的病変レベルでの応答の査定は、図9に示す。
本結果は、(0.12または0.25mg/kgのTPSC2aで処置され、30J/ファイバーcmの光線量へ曝露された)コホート3および4における患者の50%超が6か月での処置に対して部分奏功または完全奏功を呈したのに対し、標準的な化学療法を用いた処置では、患者の10%未満(13名中1名)が部分的な処置となったことを示す(図7)。さらに、選択された標的病変のほぼ90%が縮小し、その60%超が6か月で検出不可能となった(図8)。同様の結果は、期待される処置済標的病変を検討したときに観察された(図9)。図9から、14の腫瘍のみが(すなわち、照明領域において)処置されることが期待されたということは特筆されるであろう。しかしながら、照射領域にはない腫瘍を含む、すべての腫瘍を考慮した場合を示す図8に示されるように、19の腫瘍のうちの17が応答を示した。このことは、照明領域の外側にある腫瘍の少なくとも3つが処置に応答したことを示しており、効果が照明領域を越えて広がっていることを示唆している。照射部位の外側にある腫瘍を標的とする局所免疫応答を刺激するかもしれない照射された腫瘍からの分子の放出から、このことが結果的に生じるのかもしれないという可能性が考えられる。これらの結果は、すでに有効な処置が利用可能ではなかった患者に対する胆管癌の処置を提起するという点で非常に重要である。
すべてのコホートからの放射線学的に査定可能な各患者についての標的腫瘍の全体的な大きさに及ぼす影響を、図10に示す。コホート1および2については、地方での読取りの結果を示す。コホート3および4については中央での読取りの結果を示す。患者4および11は、放射線学によって査定可能ではなかった、すなわち、彼らの病変が、腫瘍減少計算を許容するよう測定することはできなかったので、除外した。図10は、患者全員のおよそ90%が腫瘍の大きさの減少を示したことを示す。
検討した患者の概観、彼らのRECIST結果および彼らの全生存率(OS)を、以下の表2に示す。6か月でのRECISTについての2つの列は、地方での読取り(左側の列)および中央での読取り(右側の列)を示す。4名の患者は生存したままである(患者6、12、14および16)。今日までの平均生残は16か月であり(最終列を参照されたい)、生残中央値は14.4か月である(データ非表示)。生存したままである4名の患者に鑑みて、平均生残は、本試験における患者についての16か月を超えて増加するであろうと期待される。
本試験は、進行性の手術不能の胆管癌に罹患している、第2回の光化学的内在化(PCI)処置を用いた患者におけるゲムシタビンのアンフィネックス(登録商標)誘導性PCIに続くゲムシタビン/シスプラチン化学療法の有効性を評価することとする。
組織学的にまたは細胞学的に手術不能と診断され、局所的に進行したまたは転移した胆管癌の処置癌に罹患している、化学的に未処置の男女の患者。
実施例3にあるとおり、アンフィネックス 30mg/ml
処置は、実施例3にあるとおり行うが、次のタイミングを用いる。
a)第1のPCI処置
0および4日後:アンフィネックス(登録商標)(フィマポルフィン)およびゲムシタビン、次いで30J/cmの線量を達成するために実施例3に説明したような照射(ゲムシタビン投与完了2〜4時間後)。
b)標準的な全身化学療法
レーザー光適用の7または21日後に開始して、患者は、4周期の標準的な全身化学療法を受ける:シスプラチン(25mg/m2)およびゲムシタビン(1000mg/m2)、各21日周期の1日後および8日後に実施例3に説明したとおり付与。
c)第2のPCI処置
標準的な全身化学療法の第4の周期の18日後および第5の周期の1日後に、PCI処置を、上記で0および4日後に行ったように反復する。第2のPCI処置の開始(=周期4の18日後)、およびその後の全身化学療法の開始は、患者の健康状態に応じて最長4週間まで延期してもよい。
d)標準的な全身化学療法
周期5は、周期4の21日後の翌日に開始する(先にとおり、患者の健康により遅延することがない限り)。全身化学療法は、b)に明らかにしたように行うが、周期5においてのみ8日後に行う。3つの追加の周期は、b)に明らかにしたように行う(すなわち、8日後および21日後の処置)。
安全性および有効性は、実施例3において説明したとおり評価する。
Claims (31)
- ヒト患者における胆管癌を処置する方法であって、
i)前記患者へ0.05〜0.5mg/kgの用量までTPCS2aを全身投与することと、
ii)3〜5日後に、ゲムシタビンを500〜1500mg/m2の用量まで全身投与し、かつ10〜60J/cmの光線量を提供するために前記胆管癌の3cm以内に配置された光ファイバーを用いて640〜665nmの波長の光を前記胆管癌に照射することと、場合によっては
iii)1〜40日後に(好ましくは7〜21日後に)ゲムシタビンおよび/または別の細胞毒性薬、好ましくはシスプラチンを全身投与することと、
を含む、方法。 - 前記TPCS2aは、0.05〜0.3mg/kg、好ましくは0.2〜0.3mg/kgの用量まで投与される、請求項1に記載の方法。
- ステップii)における前記ゲムシタビンは、900〜1100mg/m2の用量まで投与される、請求項1または2に記載の方法。
- 前記照射は、ゲムシタビン投与の開始の4時間以内に実施される、請求項1〜3のいずれか1項に記載の方法。
- 前記光の波長は652nmである、請求項1〜4のいずれか1項に記載の方法。
- 前記光線量は10〜45J/cm、好ましくは25〜35J/cmである、請求項1〜5のいずれか1項に記載の方法。
- ステップiii)において、ゲムシタビン、および別の細胞毒性薬、好ましくはシスプラチン、はいずれも投与される、請求項1〜6のいずれか1項に記載の方法。
- ステップiii)において、前記ゲムシタビンは、500〜1500mg/m2、好ましくは900〜1100mg/m2の用量まで投与される、請求項1〜7のいずれか1項に記載の方法。
- ステップiii)において、前記細胞毒性薬は、10〜50mg/m2、好ましくは20〜30mg/m2の用量まで投与されるシスプラチンである、請求項1〜8のいずれか1項に記載の方法。
- ステップiii)において、前記ゲムシタビンおよび/または別の細胞毒性薬、好ましくはシスプラチン、は、1回超投与される、請求項1〜9のいずれか1項に記載の方法。
- 前記ゲムシタビンおよび/または別の細胞毒性薬、好ましくはシスプラチン、は、ステップi)およびii)の1〜40日後に14〜30日周期で1回超(好ましくは2回)投与される、請求項10に記載の方法。
- 前記ゲムシタビンおよび/または別の細胞毒性薬、好ましくはシスプラチン、は、14〜30日周期の少なくとも3周期、好ましくは少なくとも5周期において、1回以上(好ましくは2回)投与され、該第1の14〜30日周期はステップi)およびii)の1〜40日後に続く、請求項10または11に記載の方法。
- ステップ(i)、(ii)および(iii)は少なくとも2回実施され、好ましくはステップ(i)、(iii)および(iii)の各回において、ステップ(iii)は少なくとも2回実施される、請求項1〜12のいずれか1項に記載の方法。
- TPCS2a、ゲムシタビンおよび別の細胞毒性薬、好ましくはシスプラチン、のうちの1つ以上の全身投与は、静脈内である、請求項1〜13のいずれか1項に記載の方法。
- シスプラチンは、前記処置において使用されていない、請求項1〜8または10〜14のいずれか1項に記載の方法。
- ヒト患者における胆管癌の処置に使用するためのゲムシタビンおよびTPCS2a、ならびに場合によっては別の細胞毒性薬、好ましくはシスプラチン、であって、
i)前記TPCS2aが、前記患者へ0.05〜0.5mg/kgの用量まで全身投与され、
ii)3〜5日後に、前記ゲムシタビンが、500〜1500mg/m2の用量まで全身投与され、かつ前記胆管癌が、10〜60J/cmの光線量を提供するために前記胆管癌の3cm以内に配置された光ファイバーを用いて640〜665nmの波長の光を照射され、かつ場合によっては
iii)1〜40日後に(好ましくは7〜21日後に)ゲムシタビンおよび/または別の細胞毒性薬、好ましくはシスプラチン、が、前記患者へ全身投与される、
ゲムシタビンおよびTPCS2a、ならびに場合によっては別の細胞毒性薬、好ましくはシスプラチン。 - 前記TPCS2aは、0.05〜0.3mg/kg、好ましくは0.2〜0.3mg/kgの用量まで投与される、請求項16に記載の処置に使用するためのゲムシタビンおよびTPCS2a、ならびに場合によっては別の細胞毒性薬。
- ステップii)における前記ゲムシタビンは、900〜1100mg/m2の用量まで投与される、請求項16または17に記載の処置に使用するためのゲムシタビンおよびTPCS2a、ならびに場合によっては別の細胞毒性薬。
- 前記照射は、ゲムシタビン投与の開始の4時間以内に実施される、請求項16〜18のいずれか1項に記載の処置に使用するためのゲムシタビンおよびTPCS2a、ならびに場合によっては別の細胞毒性薬。
- 前記光の波長は652nmである、請求項16〜19のいずれか1項に記載の処置に使用するためのゲムシタビンおよびTPCS2a、ならびに場合によっては別の細胞毒性薬。
- 前記光線量は、10〜45J/cm、好ましくは25〜35J/cmである、請求項16〜20のいずれか1項に記載の処置に使用するためのゲムシタビンおよびTPCS2a、ならびに場合によっては別の細胞毒性薬。
- ステップiii)において、ゲムシタビンおよび別の細胞毒性薬、好ましくはシスプラチン、はいずれも投与される、請求項16〜21のいずれか1項に記載の処置に使用するためのゲムシタビンおよびTPCS2a、ならびに場合によっては別の細胞毒性薬。
- ステップiii)において、前記ゲムシタビンは、500〜1500mg/m2、好ましくは900〜1100mg/m2の用量まで投与される、請求項16〜22のいずれか1項に記載の処置に使用するためのゲムシタビンおよびTPCS2a、ならびに場合によっては別の細胞毒性薬。
- ステップiii)において、前記細胞毒性薬は、10〜50mg/m2、好ましくは20〜30mg/m2の用量まで投与されるシスプラチンである、請求項16〜23のいずれか1項に記載の処置に使用するためのゲムシタビンおよびTPCS2a、ならびに場合によっては別の細胞毒性薬。
- ステップiii)において、前記ゲムシタビンおよび/または別の細胞毒性薬、好ましくはシスプラチン、は、1回超投与される、請求項16〜24のいずれか1項に記載の処置に使用するためのゲムシタビンおよびTPCS2a、ならびに場合によっては別の細胞毒性薬。
- 前記ゲムシタビンおよび/または別の細胞毒性薬、好ましくはシスプラチン、は、ステップi)およびii)の1〜40日後に続く14〜30日周期において1回超(好ましくは2回)投与される、請求項25に記載の処置に使用するためのゲムシタビンおよびTPCS2a、ならびに場合によっては別の細胞毒性薬。
- 前記ゲムシタビンおよびTPCS2a、ならびに場合によっては別の細胞毒性薬、好ましくはシスプラチン、は、14〜30日周期の少なくとも3周期、好ましくは5周期において、1回以上(好ましくは2回)投与され、該第1の14〜30日周期は、ステップi)およびii)の1〜40日後に続く、請求項24または25に記載の処置に使用するためのゲムシタビンおよびTPCS2a、ならびに場合によっては別の細胞毒性薬。
- ステップ(i)、(ii)および(iii)は、少なくとも2回実施されることになっており、好ましくはステップ(i)、(iii)および(iii)の各回において、ステップ(iii)が少なくとも2回実施される、請求項16〜27のいずれか1項に記載の処置に使用するためのゲムシタビンおよびTPCS2a、ならびに場合によっては別の細胞毒性薬。
- ゲムシタビンおよびTPCS2a、ならびに場合によっては別の細胞毒性薬、好ましくはシスプラチン、のうちの1つ以上の全身投与は、静脈内である、請求項16〜28のいずれか1項に記載の処置に使用するためのゲムシタビンおよびTPCS2a、ならびに場合によっては別の細胞毒性薬。
- シスプラチンは、前記処置において使用されない、請求項16〜23および25〜29のいずれか1項に記載の処置に使用するためのゲムシタビンおよびTPCS2a、ならびに場合によっては別の細胞毒性薬。
- 好ましくは、患者における胆管癌を処置するために、同時に、別個に、または連続して使用される、請求項1〜3、8、9、16〜18、23または24のいずれか1項で規定されるゲムシタビンおよびTPCS2a、ならびに場合によっては別の細胞毒性薬を含む、キットであって、好ましくは、前記使用が請求項16〜30のいずれか1項で規定されるものである、キット。
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