KR20190068573A - 젬시타빈의 tpcs-2a 유도된 광화학 내재화로의 담관암의 치료 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 광화학적 내재화 방법을 포함하는 인간 환자에 있어서 담관암의 치료 방법에서 사용하기 위한, TPCS2a, 젬시타빈 및 임의로 또 다른 세포독성제, 바람직하게는 시스플라틴을 제공한다. 본 발명 수행을 위한 관련된 키트가 또한 제공된다.
Description
본 발명은 환자에 TPCS2a의 전신적 투여 그리고 후속으로 젬시타빈의 전신적으로 투여 그리고 적합하게 배치된 광섬유를 통한 담관암 조사를 포함하는 환자에 있어서 담관암의 치료 방법에 관한 것이다. 이 치료는 젬시타빈 및/또는 또 다른 세포독성제, 바람직하게는 시스플라틴의 추가 전신적 투여와 커플링될 수 있다.
담도암 (또한 담관암, CCA로 칭함)은 드물지만 일반적으로 치명적 질환이다. CCAs는 간내 및 간외 CCAs로 분할되고, 상기 후자는 폐문주위 및 원위 CCAs로 하위-분할될 수 있다. CCAs의 90% 초과는 선암이다. CCA는 모집단에서 대략 1.7/100,000의 발병률을 갖는다. 더 높은 유병률은 아시아에서, 특히 중국에서 발견된다. 미국 및 유럽 단독에서 신규한 사례의 수는 대략 11,000 / 년이다. CCAs의 60 내지 80%는 간외이고 이들의 70-80%는 치유적 절제용 후보가 아니다. 5년 생존율은 5% 미만이고 종양이 수술불가능한 경우 0%이다. 수술불가능한 CCAs에 대한 평균 생존은 12 개월이다.
현재 CCAs는 수술, 스텐팅 및/또는 화학요법에 의해 관리된다. 수술은 CCA에 대하여 단지 잠재적으로 치유적 치료이다. 그러나, 종양의 3분의 1은 제시하는 대로 절제가능하다. 내시경 스텐팅은 절제불가능 질환을 가진 환자에 있어서 일시적 처방 담도 배출에 대한 선택의 절차이다. CCA 치료에 대한 승인된 화학요법은 없다. 권고된 화학요법 치료는 젬시타빈 및 시스플라틴의 조합을 포함하지만 치유적이지 않다. Valle 등., 2010, New England J. Med., 362, pp 1273-1281은 시스플라틴 및 젬시타빈이 국소적으로 진전된 또는 전이성 담도암을 가진 환자에 투여되었고 11.7 개월의 중앙 전체 생존을 달성하였다는 실험을 보고한다.
CCAs에 대한, 특히 수술불가능한 것에 대한 그리고 치유적 처치가 현존하지 않는 것에 대한 치료의 필요성이 여전히 크다.
광화학적 내재화 (PCI)는 시토졸 속에 분자의 전달을 개선하는 공지된 기술이다. 이는 세포의 기능에 영향을 주기 위한 분자 (예를 들면 세포를 사망시키기 위한 세포독성 분자)를 내재화하는데 또는 세포 표면에서, 예를 들면 백신접종의 방법에서 그것을 제시하는데 사용될 수 있다. PCI는, 그 제제를 활성화시키기 위한 조사 단계와 조합으로, 광감제를 사용하는, 그리고 세포의 시토졸 속으로 세포에 공-투여된 분자의 방출을 달성하는 것으로 공지되는 기술이다. 이 기술은 소기관, 예컨대 엔도솜 속으로 세포에 의해 흡수되는 분자가, 조사 이후, 이들 소기관으로부터 시토졸 속으로 방출되도록 한다. PCI는 널리 퍼진 세포 파괴 또는 세포 사망을 초래하지 않는 방식으로 세포의 시토졸 속으로 달리 막-불투과성 (또는 저조하게 침투성) 분자의 도입을 위한 기전을 제공한다.
광화학적 내재화 (PCI)의 기본 방법은 WO 96/07432 및 WO 00/54802에서 기재되고, 이들은 본 명세서에서 참고로 편입된다. 그와 같은 방법에서, (본 발명이 세포독성제일) 내재화되어야 하는 분자, 및 광감제는 세포와 접촉된다. 광감제 및 내재화되어야 하는 분자는 세포 내에서 세포 막-결합 하위구획 속에서 흡수된다, 즉 이들은 세포내 소포 (예를 들면 리소좀 또는 엔도솜)으로 세포내이입된다. 적절한 파장의 광에 세포의 노출시, 세포내 소포의 막을 방해하는 반응성 종을 직접적으로 또는 간접적으로 생성하는 광감제가 활성화된다. 이는 내재화된 분자가 시토졸 속으로 방출되도록 한다.
그와 같은 방법에서 세포의 다수의 기능성 또는 생존력이 유해하게 영향을 받지 않았다는 것이 밝혀졌다. 따라서, 그와 같은 방법, 일명 "광화학적 내재화"의 유용성은, 시토졸 속으로 즉 세포의 내측 속으로, 치료제를 포함하는, 다양한 상이한 분자 수송을 위하여 제안되었다.
PCI는 유형-I 리보솜-불활성화 단백질, 면역독소, 화학치료제 예컨대 블레오마이신 (Blenoxane®) 및 독소루비신, 유전자 인코딩 플라스미드 및 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 원형질막을 통해 쉽게 침투하지 않는 아주 다양한 거대분자 및 다른 분자의 생물학적 활성을 향상시킨다고 밝혀졌다. 상응하는 광역학적 요법 (PDT)보다 더욱 깊은 조직 층에서 세포독성을 유도하는 것이 밝혀졌다. 고체 종양에서 우선적으로 축적하는 광감제에 의해 유도된 광-활성화된 세포질 전달과 표적화된 치료제의 조합으로 인해, PCI는 고도로 특이적일 수 있고 이는 또한 향상된 항종양 효능에 기여한다.
전술한 바와 같이, CCAs는, 현재는, 환자에 대하여 기대 수명에 제한된 개선을 제공하는 현존하는 방법에 대안을 제공할 수 있는 의료적 처치가 필요하다. 본 발명은 이 필요성을 다룬다.
본 발명자들은, 유익하게는, 본 명세서에서 정의된 용량에서 광감제, TPCS2a, 및 젬시타빈의 사용, 그리고 광감제를 활성화시키는데 효과적인 파장의 광으로 조사를 포함하는 방법이 표준 치료에 비해 상당한 개선을 초래한다는 것을 놀랍게도 알아내었다. 아래 실시예에서 더 상세히 기재될 바와 같이, 6 개월의 치료 후 병변의 80% 초과가 축소되었고 병변의 50% 초과가 더 이상 검출가능하지 않았다는 것이 실증되었다. 이는 CCAs의 치료에 대하여 신규한 희망을 제공하는 현저하고 중요한 결과이다. 상기 결과는 PCI 방법이 엔도솜에서 분자의 시토졸 속으로의 방출에 의존함에 따라 특히 놀랍고 젬시타빈이 세포에서 엔도솜 속으로 흡수되었다는 것을 시사하는 것은 없었고 따라서 PCI 치료로부터 유익할 수 있다.
따라서, 제1 양태에서 본 발명은 하기 단계를 포함하는 인간 환자에 있어서 담관암의 치료 방법을 제공한다:
i) TPCS2a를 상기 환자에 0.05 내지 0.5 mg/kg (또는 0.1 내지 0.5 mg/kg)의 용량으로 전신적으로 투여하는 단계 및
ii) 3-5 일 후, 젬시타빈을 500-1500 mg/m2의 용량으로 전신적으로 투여하고 상기 담관암의 3cm 이내 배치된 광섬유를 사용하여 640-665nm의 파장을 가진 광으로 상기 담관암을 조사하여 10 내지 60 J/cm (또는 15 내지 60 J/cm) (예를 들면 섬유 또는 종양의 cm)의 광 용량을 제공하는 단계; 및 임의로
iii) 1-40 일 후 (바람직하게는 7-21 일 후) 젬시타빈 및/또는 또 다른 세포독성제, 바람직하게는 시스플라틴을 전신적으로 투여하는 단계.
본 명세서에서 정의된 바와 같이 "치료하는"은, 치료에 앞서 증상에 비해, 치료되고 있는 CCA의 하나 이상의 증상의 감소, 경감 또는 제거를 지칭한다. 특히 상기 치료는 치료되고 있는 CCA의 크기 또는 용적에서 감소를 포함할 수 있다. 치료는 광섬유에 가장 가까운 CCA 뿐만 아니라 더욱 원위인 다른 CCAs에서 효과를 포함할 수 있고 광원으로부터 조사를 직접적으로 받지 않을 수 있다. 본 발명의 일 양태에서 본 방법은 조사 단계 동안 조사되지 않는 하나 이상의 담관암 (또는 따라서 세포)를 치료한다 (이는, 즉 조사 단계에서 비롯하는 광 용량을 받지 않는, 직접적인 또는 간접적인 조사를 포함한다).
"담관암"은 간내 또는 간외일 수 있는 (폐문주위 및 원위일 수 있는) 담도암이다. CCAs의 90% 초과는 선암이다.
"환자"는 인간이다.
"전신적 투여"는 제제가, 투여된 제제의 전신 수령을 초래하는, CCA의 직접적으로 인접한 이외의 부위에서, 또는 상기의 국소 부근에서 바디에 투여되는 비-국소 투여의 임의의 형태를 포함한다. 편리하게, 전신적 투여는 장관 전달 (예를 들면 경구) 또는 비경구 전달 (예를 들면 정맥내, 근육내 또는 피하)를 통할 수 있다. 정맥내 전달이 바람직하다.
"TPCS2a"는 아래 구조를 갖는 광감제 (테트라페닐 클로린 디설폰산) 또는 이의 이성질체이다. 아래 구조는 7,8-디하이드로 이성질체를 제공한다. 12,13- 및 17,18-디하이드로 이성질체는 용어 TPCS2a에 의해 포괄된다. 약제학적으로 허용가능한 이의 염은 또한 포괄된다. 그와 같은 분자는 본 명세서에서 참고로 편입되는 WO03/020309 및 WO2011/018635에서 기재된 바와 같다.
TPCS2a는 BOC Sciences, NY, USA로부터 또는 PCI Biotech AS, Norway로부터 수득될 수 있다. 대안적으로, TPCS2a는 WO03/020309 및 WO2011/018635에서 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. 약제학적으로 허용가능한 염은 생리적으로 허용가능한 유기 또는 무기 산을 가진 산 부가 염을 포함한다. 적합한 산은, 예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 아세트산, 락트산, 시트르산, 타르타르산, 석신산, 말레산, 푸마르산 및 아스코르브산을 포함한다. 소수성 염은 또한 편리하게, 예를 들어, 침전에 의해 생산될 수 있다. 적절한 염은, 예를 들어, 아세테이트, 브로마이드, 클로라이드, 시트레이트, 하이드로클로라이드, 말레에이트, 메실레이트, 니트레이트, 포스페이트, 설페이트, 타르트레이트, 올레에이트, 스테아레이트, 토실레이트, 칼슘, 메글루민, 칼륨 및 나트륨 염을 포함한다. 염 형성용 절차는 당업계에서 관례적이다.
바람직한 염은 디에탄올아민 염, 에탄올아민 염 (바람직하게는 비스(모노에탄올아민)), N-메틸-글루카민 염, 트리에탄올아민 염, 1-(2-하이드록시메틸)-피롤리딘 염 및 2-아미노-2-(하이드록시메틸) 프로판-1,3-디올 염을 포함한다.
본 명세서에서 지칭된 바와 같이 "약제학적으로 허용가능한"은 본 발명의 방법 또는 용도에서 사용된 다른 성분과 양립가능한 뿐만 아니라 수령체에 생리적으로 허용가능한 성분을 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 제제, 예를 들면 TPCS2a, 젬시타빈 및/또는 다른 세포독성제는 본 발명의 방법에서 사용하기 위한 약제학적 조성물의 형태로 제공될 수 있고, 예를 들면 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 희석제, 캐리어 또는 부형제를 사용하여, 약제학적 기술에서 공지된 기술 및 절차에 따라 임의의 편리한 방식으로 제형화될 수 있다. "약제학적으로 허용가능한"은 상기에 기재된 의미를 갖는다. 조성물의 성질 및 캐리어 또는 부형제 물질, 투약량 등은 투여 등의 원하는 경로 및 선택에 따라 일상적인 방식으로 선택될 수 있다. 변형이 가능한 경우, 투약량은 마찬가지로 일상적인 방식으로 결정될 수 있고 분자의 성질, 치료의 목적, 환자의 연령, 투여의 방식 등에 좌우될 수 있다.
실시예에서 제시된 바와 같이, 0.05 내지 0.5 mg/kg (또는 0.1 내지 0.5 mg/kg) (mg의 제제 / kg의 체중)의 용량 (또는 농도)에서 TPCS2a의 용도가 특히 유리한 결과를 제공한다는 것이 밝혀졌다. 편리하게 0.05 내지 0.3 mg/kg (또는 0.1 내지 0.3 mg/kg), 바람직하게는 0.2 내지 0.3 mg/kg의 용량이 사용된다. 광감제는 환자에 빠르게 또는 더욱 느리게 투여될 수 있다. 편리하게, TPCS2a는 30 초 미만, 예를 들면 1 내지 15 초 동안 또는 더 긴 기간, 예를 들면 1 분 내지 10 분 동안 투여될 수 있다.
"젬시타빈"은 아래 명시된 구조 (4-아미노-1-(2-데옥시-2,2-디플루오로-β-D-에리트로-펜토푸라노실)피리미딘-2(1H)-온)을 갖는 뉴클레오사이드 유사체이고 약제학적으로 허용가능한 이의 염을 포괄한다.
젬시타빈은 DNA 합성 억제에 의해 그리고, 세포의 복제 기구에서 또한 관여되는, 효소 리보뉴클레오타이드 환원효소 억제에 의해 작용한다. 젬시타빈은 징후 예컨대 난소암, 유방암, 비-소 세포 폐암 및 췌장암에서 몇 개의 표준 암 화학요법 레지멘을 위하여 승인된다. 이 징후에 대하여 승인되지 않았어도, 담관암의 일시적 처방 치료를 위하여 또한 통상적으로 사용된다.
젬시타빈은 공급원 예컨대 Eli Lilly & Co (Gemzar®) 또는 Sigma-Aldrich, St. Louis, MO, USA로부터 이용가능하다. 약제학적으로 허용가능한 염, 바람직하게는 하이드로클로라이드 염은 바람직하게는 상기에 정의된 바와 같다.
젬시타빈은 (mg의 젬시타빈 / m2의 바디 표면적, BSA를 지칭하는) 500-1500 mg/m2의 용량 (또는 농도)에서 환자에 투여된다. BSA는, 예를 들어, Mosteller 식 (√([높이(cm) x 중량(kg)]/ 3600))를 사용하여, 계산될 수 있다. (필요한 경우 상기는 0.025mg/kg = 1 mg/m2의 평균 성인용 변환 인자를 사용함으로써 mg/kg으로 전환될 수 있다). 편리하게 900-1100 mg/m2의 용량은 사용된다. 편리하게, 젬시타빈은 1 시간 미만, 예를 들면 15 내지 45 분, 예를 들면 약 30 분 동안 또는 더 긴 기간, 예를 들면 1 시간 내지 12 시간 동안 투여될 수 있다.
담관암을 "조사하는"은 광섬유를 통해 본 명세서에서 정의된 바와 같이 광으로 종양의 조사를 지칭한다. 조사는 또한 본 명세서에서 조명으로서 지칭될 수 있다. 이는 광감제를 활성화시키는 작용을 한다. 종양의 세포는 직접적으로 (광섬유와 직접 접촉인 경우) 또는 간접적으로 (다른 세포의 스크린을 통해, 광섬유로부터 떨어져 위치한 경우) 조명될 수 있다, 즉 광 용량을 수령한다.
환자의 종양 또는 세포의 조명은 광감제의 투여 3-5 일 후 발생할 수 있다. 바람직하게는 조명은 그 투여 4 일 후 발생한다.
광감제의 활성이 젬시타빈의 방출에 영향을 준다는 것을 보장하기 위해, 조사는 젬시타빈 투여 직전, 동안 및/또는 직후 수행된다. 젬시타빈은 활성이도록 세포에 넣어져야 하고, 대부분의 세포에서 다양한 뉴클레오사이드 수송체는 세포 속으로 그것의 흡수에 중요하다. 일부 암 세포에서 그와 같은 수송체의 발현은, 그러나, 상당히 낮을 수 있고, 젬시타빈의 흡수, 및 그것에 의해 달성될 수 있는 치료 효과를 심하게 제한할 수 있다. 그와 같은 세포에서 젬시타빈은, 그러나, 세포내이입에 의해 여전히 흡수될 수 있고, (예를 들면 실시예에서 기재된 시험관내 암 세포 연구에서) 관측된 젬시타빈 세포독성 효과의 PCI-유도된 향상은 이것이 그와 같은 세포에서 중요한 수송 메커니즘일 수 있다는 것을 나타낸다.
이론에 의해 구속되기를 바라지 않아도, 젬시타빈이 환자의 세포에서 세포내 구획 속으로 흡수되고 광감제의 활성화가 젬시타빈을 세포 속으로 방출하는 것 같다. 그 결과, 조사가 수행되기 전 광감제는 세포에서 관련된 구획내이어야 한다. 광감제의 활성화의 시간에 그들 구획에서, 또는 그와 같은 활성화 직후 그와 같은 세포 속으로 흡수되는 분자가 시토졸 속으로 방출되는 것이 밝혀졌다. (참고 이와 관련하여 WO02/44396, 소위 "이전 광" 방법을 지칭하는 본 명세서에서 참고로 편입된다.)
편리하게 상기 조사는 젬시타빈 투여의 개시 1 시간 전 내지 젬시타빈 투여의 개시 후 4, 5 또는 6 시간의 시간 범위 내에 수행된다. 바람직하게는 조사는 젬시타빈 투여의 개시의 3 또는 4 시간 이내 (즉 젬시타빈 투여의 개시 내지 젬시타빈 투여의 개시 후 3 또는 4 시간, 예를 들면 시간 0이 젬시타빈 투여의 개시인 경우 시간 0, 30, 60, 120, 180 또는 240 분에서) 수행된다. 따라서, 예를 들어, 젬시타빈 투여가 30 분 동안 수행되고, 조사가 15 분 동안 수행되는 경우, 젬시타빈 투여는 시간 0에서 개시될 수 있고, 시간 30 분에서 중단될 수 있고, 조사는 시간 120 분에서 개시될 수 있고 시간 135 분에서 끝날 수 있다. 그러나, 젬시타빈 투여 후 최대 1, 2, 3 또는 4 일 수행된 조사는 본 발명의 방법에 의해 또한 포괄된다.
적절한 경우 광 조사 단계는 1회 초과 (예를 들면 2, 3 또는 4 회) 수행될 수 있다. 이는 광역에 걸쳐 확산된 특히 큰 종양 또는 별개의 종양에 필요할 수 있다. 이 경우에 동일한 또는 상이한 위치에 있을 수 있는 하나 이상의 광섬유는 사용될 수 있다. 하나 이상의 광섬유의 위치는 각각의 조사 단계를 위하여 변화될 수 있거나 유지될 수 있다 (예를 들면 다른 별개의 종양에 가까운 위치 또는 단일 종양 질량의 영역으로 이동될 수 있다).
광감제를 활성화시키기 위한 광 조사 단계는 당해 분야에서 잘 알려진 기술 및 절차에 따라 발생할 수 있다. 사용되어야 하는 광의 파장은 640-665 nm, 바람직하게는 652 nm이다. 적합한 인공 광원은 당해 기술에 공지되어 있다. 편리하게, 임의의 적합한 적석 광원이 사용될 수 있어도, 조명 (조사)는 PCI Biotech AS 652nm 레이저 시스템 다이오드 레이저에 의해 제공된다.
광섬유는 CCA의 3 cm 이내 배치되는 광을 제공하는데 사용된다. 본 명세서에서 지칭된 바와 같이 "광섬유"는 광이 원위 말단에서 전송될 수 있는 박형, 가요성, 투명한 섬유이다. 바람직하게는 광은 표면을 거쳐 고르게 광을 확산시키기 위해 살포되어, 고 강도 밝은 스팟을 최소화 또는 제거한다. 광섬유의 끝에서 다양한 팁, 예를 들면 정면 분배기 또는 마이크로랜즈 팁 또는 구형 살포기는 사용될 수 있다. 대안에서 풍선 카테터 (예를 들면 Medlight의 살포 풍선 카테터)는 광을 산란시키는데 사용될 수 있다. 또 다른 대안에서 섬유는 꾸밈없을 수 있고, 예를 들면 가장 기본적인 팁이 사용될 수 있다. 바람직하게는 광은 섬유의 원위 극단이 그것의 길이를 따라 전송된 광을 균일하게 분포시키는 조명 팁인 원통형 살포기를 통해 전송된다.
섬유는 유리 또는 플라스틱으로 만들어질 수 있고 레이저 출력 채널, 바람직하게는 200 내지 800 μm (예를 들면 400-600, 예를 들면 500 μm)의 적어도 직경 또는 임의의 코팅을 포함하는 400 내지 1200 μm (예를 들면 900 내지 1000 μm)의 직경인 코어 직경을 갖는다. 10 내지 70 mm, 바람직하게는 20 내지 40 mm의 살포기 길이를 갖는 섬유가 사용될 수 있다. 1 초과, 예를 들면 2 이상, 예를 들면 3, 4, 5, 6 또는 초과, 예를 들면 10 미만 광섬유는 환자 내부에 큰 종양 또는 다중 별개의 종양을 위하여 사용될 수 있다. 대안에서, 조명 (조사)의 다중 라운드를 위하여, 상이한 위치로 이동될 수 있거나, 동일한 위치에서 유지될 수 있는 단일 광섬유가 사용될 수 있다.
본 발명에 있어서 섬유 (또는 적어도 하나의 또는 각각의 섬유)는 CCA의 3 cm 이내 배치된다. 이 측정은 섬유의 외측 표면과 CCA의 가장 가까운 부분 사이의 거리를 지칭한다. 바람직하게는 섬유는 CCA에 가능한 가깝게, 예를 들면 CCA의 1 또는 2 cm 이내 또는 CCA 이내 배치된다. 편리하게 섬유는 담관에서 (예를 들면 카테터를 통해) 배치된다.
광섬유는 카테터의 식으로, 예를 들면 레이저 공급원과 커플링될 수 있는 광섬유 기반 카테터의 형태로 (즉 광섬유가 치료 동안 카테터 내부에 있고 섬유로부터 광 조사가 카테터 벽을 통해 발생하도록) 제공될 수 있다. 광섬유는 광을 디바이스의 근위부터 원위 말단까지 가이드한다. 원위 말단은 바람직하게는 그것의 길이를 따라 광섬유에 의해 전송된 광을 균일하게 분포시킬 수 있는 조명 팁 ("살포기")를 갖는다. 카테터는 광의 내시경 전달을 허용한다. 바람직하게는 광 살포기가 사용된다. 편리하게, Medlight SA (스위스) Cylindrical Light Diffusers, 예를 들면 방사선불투과성 마커를 가진 원통형 광 살포기 모델 RD가 사용될 수 있다.
환자의 세포가 본 발명의 방법에서 광에 노출되는 시간은 요구된 광 용량을 달성하기 위해 다양할 수 있다. 시간은 광감제 및 젬시타빈의 용량 그리고 사용되어야 하는 광의 플루엔스율 및 종양에 대한 광섬유의 근접을 포함하는 다양한 인자에 따라 선택될 수 있다.
종양 세포에 대한 총 광 용량은 섬유 (또는 종양)의 J/cm로 표현될 수 있고 플루엔스율 (섬유 또는 종양의 W/cm) x 치료 시간으로서 계산된다.
사용되어야 하는 광원의 플루엔스율에 따라, 원하는 광 용량을 달성하기 위해, 조사의 시간은 따라서 선택될 수 있다. 예를 들어, 100 mW/cm의 플루엔스율을 가진 10 또는 30 J/cm (또는 15 또는 30 J/cm)의 광 용량을 달성하기 위해, 2.5 분 또는 5 분의 조사 시간, 각각은 사용될 수 있다. 따라서, 100 mW/cm의 플루엔스율로 10 내지 60 J/cm (또는 15 내지 60 J/cm)의 광 용량을 달성하기 위해 2.5 내지 10 분의 조사 시간이 사용될 수 있다. 더 높은 또는 더 낮은 플루엔스율은 사용되어야 하는 더 낮은 또는 더 높은 조사 시간, 각각을 허용한다. 바람직하게는, 상기를 고려하여, 조사 시간은, 광원의 플루엔스율에 의존하여, 1 분 내지 20 분, 예를 들면 2 내지 10 분이다. 이들 타이밍은 조명 (조사)의 다중 라운드가 사용되는 경우 각각의 조사 시간을 지칭한다.
적절한 광 용량은 당해 분야의 숙련가에 의해 선택될 수 있고 재차 상기 명시된 인자에 좌우될 것이다. 광감제 (TPCS2a)의 특히 더 높은 용량 또는 농도는 더 낮은 광 용량이 사용되도록 한다. 본 발명에서 광섬유 또는 종양(의 살포기)의 10 내지 60J / cm (또는 15 내지 60J / cm)의 용량에서 광이 특히 유리하다는 것이 밝혀졌다. 단위 "J / cm"에서 cm는 광이 섬유의 길이에 대해 방출되면 (예를 들면 살포기가 사용되는 경우) 광섬유의 길이이다. 대안에서 이는, 예를 들면 포인트 광원이 사용되는 경우, 종양의 cm일 수 있다. 양쪽 사례에서 J/cm는 국소 환경에 대해 cm당 제공된 광 용량을 지칭한다. 편리하게 광 용량은 섬유 (예를 들면 살포기)의 cm당 100mW의 플루엔스 그리고 따라서 2.5 내지 10 분의 조사 시간을 가진 광 살포기를 사용하여 달성된다. 바람직하게는 10 내지 45 (또는 15 내지 45), 예를 들면 20 내지 40 또는 25 내지 35 J/cm의 용량이 사용된다.
게다가, 세포 생존력이 유지되면, 독성 종의 과도한 수준의 생성은 회피되어야 하고 관련된 파라미터는 따라서 조정될 수 있다.
본 발명의 방법은 광화학적 치료의 덕택에 즉 광감제의 활성화에서 독성 종의 생성을 통한 광역학적 요법 효과에 의해 일부 세포 손상을 필연적으로 생기게 할 수 있다. 본 발명의 방법의 역할이 종양 세포를 파괴하는 것임에 따라, 이러한 세포 사망은 중요하지 않을 수 있고 사실상 유리할 수 있다. 일부 구현예에서, 그러나, 세포 사망은 세포독성 분자가 국소화된 및 특이적 세포 사망을 보장하기 위해 세포 속으로 흡수되는 것을 보장하도록 회피되어야 한다. 본 발명의 방법은 생존한 세포의 분획 또는 분율이 광감제의 용량 (농도)에 관련하여 광 용량 선택에 의해 조절되도록 변형될 수 있다. 재차, 그와 같은 기술은 당해 기술에 공지되어 있다.
바람직하게는, 실질적으로 모든 세포, 또는 상당한 다수 (예를 들면 세포의 적어도 75%, 더 바람직하게는 적어도 80, 85, 90 또는 95%)는 광화학적 내재화 방법 단독에 의해 (즉 세포독성제 없이) 사망되지 않는다. PCI 치료 이후 시험관내 세포 생존력은 당업계에서 공지된 표준 기술 예컨대 MTS 테스트에 의해 측정될 수 있다. 하나 이상의 세포 유형의 생체내 세포 사망은 투여의 포인트의 1cm 반경 이내 (또는 조직의 특정 깊이에서), 예를 들면 현미경검사 또는 다른 적절한 수단에 의해 평가될 수 있다. 세포 사망이 즉시 발생하지 않기 때문에, % 세포 사망은 조사의 몇 시간 이내 (예를 들면 조사 후 최대 4 시간) 생존가능한 세포의 퍼센트를 지칭하지만 바람직하게는 조사 후 4 시간 이상 % 생존가능한 세포를 지칭한다.
본 발명의 선택적인 방법에서, 단계 (ii) 1-40 일 후, 즉 젬시타빈 투여 및 환자의 조사시킴 후, 환자는 젬시타빈 및/또는 또 다른 세포독성제가 전신적으로 투여될 수 있다. 바람직하게는 그와 같은 투여는 단계 (ii) 5-30 일, 특히 바람직하게는 7-21 일 후 발생한다.
젬시타빈이 투여되는 경우 이것은 (즉 투여의 용량, 경로 및 기간에 관하여) 단계 ii)에서 투여된 젬시타빈에 대하여 상기 기재된 바와 같이 투여될 수 있다.
다른 세포독성제는 환자에 있어서 허용가능한 부작용을 가진 암, 특히 담관암 치료에 적합한 임의의 독성 제제 (예를 들면 통상적으로 사용된 화학요법 약물)일 수 있다. 그와 같은 제제는 알킬화 약물, 안트라사이클린 및 다른 세포독성 항생제 (예를 들면 블레오마이신), 단백질 독소 (예를 들면 젤로닌), 항대사물질 (젬시타빈을 포함하지 않음), 빈카 알카로이드 및 에토포시드, 티로신 키나제 억제제 및 다른 항신생물성 약물 예컨대 백금 화합물, 예를 들면 시스플라틴을 포함한다.
"시스플라틴"은 아래 명시된 구조 ((SP-4-2)-디암민디클로로백금(II))를 가진 백금 함유 항-암 약물이다.
시스플라틴은 공급원 예컨대 Hospira (Cisplatin Hospira)로부터 이용가능하다.
다른 세포독성제에 대하여 적절한 용량은 당해 기술에 공지되어 있다. 시스플라틴이 사용되면, 편리하게 10-50 mg/m2, 바람직하게는 20-30 mg/m2의 용량에서 사용된다. 투여의 경로 및 기간은 젬시타빈에 대하여 상기 기재된 바와 같을 수 있다.
단계 iii)에서 젬시타빈 및 적어도 하나의 다른 세포독성제가 사용되는 경우, 이들은 동시에, 별도로 또는 순차적으로 사용될 수 있다. 동시에 사용된 경우 이들은 동시에 투여되지만, 단일 경로에 의해 또는 별개의 경로를 통해 (예를 들면 정맥내로 투여된 혼합물 또는 동시에 2 (이상) 제제 투여 그러나 상이한 정맥내 입구를 통해) 투여될 수 있다. 별도로 투여된 경우 이들은 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있고/있거나 그것의 투여 타이밍에서 중첩할 수 있다. 순차적으로 사용된 경우 상이한 제제의 시간 별도 투여는 24 시간 이내이다. 편리하게 이들은 단일 혼합물에서 함께 투여된다.
본 발명의 바람직한 특징에서 단계 iii)에서 사용된 젬시타빈 및/또는 또 다른 세포독성제는 1회 초과, 예를 들면 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 회 (예를 들면 최대 20 회) 투여된다. 이 투여는 단일 (또는 각각의) 사이클일 수 있거나 전체로 다중 사이클일 수 있다.
본 명세서에서 지칭된 바와 같이 "사이클"은 특정 치료 체제가 적용되는 그리고 주기적 치료를 제공하기 위해 일반적으로 반복되는 기간이다. 각각의 사이클에서 치료는 동일 또는 상이할 수 있다 (예를 들면 상이한 투약량, 타이밍 등은 사용될 수 있다). 사이클은 기간이 14-30 일, 예를 들면 21 일 사이클일 수 있다. 다중 사이클, 예를 들면 적어도 2, 3, 4 또는 5 사이클, 예를 들면 6, 7, 8, 9 또는 10 (예를 들면 최대 8, 9, 10 또는 20) 사이클은 사용될 수 있다. 각각의 사이클 이내 젬시타빈 및/또는 또 다른 세포독성제는, 상기 기재된 바와 같이, 1회 또는 1회 초과 투여될 수 있다. 바람직한 특징에서 젬시타빈 및/또는 또 다른 세포독성제는 각각의 사이클에서 2회 투여되고 바람직하게는 적어도 3, 바람직하게는 적어도 5 사이클이 수행된다.
바람직한 특징에서 젬시타빈 및/또는 또 다른 세포독성제로 상기 단계 iii) 치료가 수행되는 반면, 본 발명의 또 다른 양태에서 그와 같은 치료는 수행되지 않고 특히 상기 치료는 또 다른 세포독성제 예컨대 시스플라틴의 용도를 포함하지 않는다.
효과적인 치료를 위하여, 본 명세서에서 기재된 방법, 또는 이의 일부는 반복될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 단계 i) 및 ii)는 1회 이상, 예를 들면 2 또는 3 회, 예를 들어 1 내지 6 개월 이상의 간격 후, 예를 들면 단계 ii) 또는 iii) 후 반복될 수 있다. 바람직한 양태에서 전체 방법은 적어도 2회, 예를 들면 3 또는 4 회 반복된다.
특히 바람직한 양태에서 본 방법은 방법의 수행을 2회 (즉 단계 i), ii), iii), i), ii) 및 iii)의 수행) 이상 포함하고, 바람직하게는 여기서 단계 i) 내지 iii)의 제1 및/또는 제2 (또는 후기) 라운드에서, 단계 iii)은 적어도 2회 수행된다. 따라서 예로써, 본 방법은 아래와 같이 수행될 수 있다:
i) TPCS2a를 상기 환자에 0.05 내지 0.5 mg/kg (또는 0.1 내지 0.5 mg/kg)의 용량으로 전신적으로 투여하는 단계 및
ii) 3-5 일 후, 젬시타빈을 500-1500 mg/m2의 용량으로 전신적으로 투여하고 젬시타빈 투여의 완료 2-4 시간 후 상기 담관암의 3cm 이내 배치된 광섬유를 사용하여 640-665nm의 파장을 가진 광으로 상기 담관암을 조사하여 10 내지 60 J/cm (또는 15 내지 60 J/cm)의 광 용량을 제공하는 단계;
iii) 1-40 일 후 (바람직하게는 7-21 일 후) 젬시타빈 및/또는 또 다른 세포독성제, 바람직하게는 시스플라틴을 전신적으로 투여하는 단계;
iv) 단계 iii)을 적어도 1회 반복하는 단계; 및
v) 단계 i) 내지 iv)를 적어도 1회 반복하는 단계.
특히 바람직한 양태에서, 단계 iii)은 상기 기재된 바와 같이 사이클로 수행되고, 특히 단계 iii)의 다중 사이클은 (단계 iv)의 개시 전) 수행되고 각각의 이들 사이클에서 젬시타빈 및/또는 또 다른 세포독성제 예컨대 시스플라틴은 2회 이상 투여된다.
예로써 제1 및 제2 라운드에서 단계 iii)이, 예를 들면 일 1 및 8에서, 1회 또는 2회 투여된 젬시타빈 및 시스플라틴의 2, 3 또는 4 사이클을 포함하는 본 방법은 수행될 수 있다. 단계 i) 및 ii)가 제1 라운드 단계 iii) 후 그리고 제2 라운드 단계 iii) 전 수행되는 경우, 제2 라운드의 단계 iii)내 제1 사이클에서 충돌시킬 수 있고, 예를 들면 젬시타빈 투여 및 조사는 제1 사이클에서 젬시타빈 및 시스플라틴의 제1 투여를 대체시킬 수 있다. 일 옵션에서, 환자는 (단계 i), ii) 및 iii)의) 제1 라운드 후 제2 라운드가 개시되기 전 1 주 내지 4 주 사이의 기간 동안 임의의 치료를 거치지 않는다. 그 경우에 치료는 상기에서 나타낸 바와 같이 단계 i) 및 ii), 이어서 단계 iii)으로 재개한다. 사용되어야 하는 용량 및/또는 치료의 바람직한 타이밍은 실시예에서 기재된 바와 같다.
치료에 앞서 치료받을 환자는 적절한 담도 배출을 보장하기 위해 담도 스텐팅을 거치게 될 수 있다. 플라스틱 또는 금속일 수 있는, 스텐트는 당업계에서 공지된 절차를 사용하여 담관 속으로 배치된다. 후자는 조명 동안 원위치에 유지될 수 있고 반면에 전자는 조명 동안 제거되고 신규한 스텐트는 그 절차 후 삽입된다.
상기 방법 및 이의 바람직한 특징은 또한 상기 기재된 제제의 용도에 적용한다. 따라서, 대안적인 양태에서 본 발명은 인간 환자에 있어서 담관암 치료에 사용을 위하여, 젬시타빈 및 TPCS2a 및 임의로 또 다른 세포독성제, 바람직하게는 시스플라틴을 제공하고, 여기서 i) 상기 TPCS2a는 상기 환자에 0.05 내지 0.5 mg/kg (또는 0.1 내지 0.5 mg/kg)의 용량으로 전신적으로 투여되어야 하고;
ii) 3-5 일 후, 상기 젬시타빈은 500-1500 mg/m2의 용량으로 전신적으로 투여되어야 하고 상기 담관암은 상기 담관암의 3cm 이내 배치된 광섬유를 사용하여 640-665nm의 파장을 가진 광으로 조사되어 (예를 들면 섬유 또는 종양의) 10 내지 60 J/cm (또는 15 내지 60 J/cm)의 광 용량을 제공하고; 임의로
iii) 1-40 일 후 (바람직하게는 7-21 일 후) 젬시타빈 및/또는 또 다른 세포독성제, 바람직하게는 시스플라틴은 상기 환자에 전신적으로 투여되어야 한다.
상기 기재된 정의 및 바람직한 특징은 유사하게 적용가능하다.
본 발명은 또한, 바람직하게는 환자에 있어서 담관암을 치료하기 위한 동시, 별개의 또는 순차적인 용도를 위하여 상기 정의된 바와 같이 젬시타빈 및 TPCS2a 및 임의로 또 다른 세포독성제를 포함하는 키트를 제공하고, 여기서 바람직하게는 상기 용도는 상기 정의된 바와 같다.
본 발명에 따른 바람직한 양태는 실시예에서 사용된 하나 이상의 파라미터 또는 성분이 상기 기재된 방법의 바람직한 특징으로서 사용될 수 있는 실시예에서 제시된다.
본 발명은 하기인 하기 도면과 관련하여 하기 비제한적인 실시예에서 더 상세히 이제 기재될 것이다:
도 1은 72 시간 젬시타빈 노출 후 세포독성을 도시한다. 세포주 TFK-1 (A) 및 EGI-1 (B)의 생존력은 실시예 1에서 물질 및 방법 하에 기재된 바와 같이 72 시간 젬시타빈 인큐베이션 후 MTT 검정에 의해 분석되었다. 각각의 데이터 포인트는 3 실험으로부터 평균 (+/- 표준 편차)를 나타낸다.
도 2는 TFK-1 세포주에서 100 nM 젬시타빈을 가진 PCI를 도시한다. 실험은 실시예 1에서 물질 및 방법 하에 기재된 바와 같이 100 nM의 젬시타빈 용량으로 수행되었다. 데이터 포인트는 3 평행한 측정 (+/- 표준 편차)의 평균 값이고 3 독립적인 실험의 하나의 대표를 나타낸다. 도에서 PDT는 "PCI 단독"을 의미한다.
도 3은 EGI-1 세포주에서 100 nM 젬시타빈을 가진 PCI를 도시한다. 실험은 실시예 1에서 물질 및 방법 하에 기재된 바와 같이 100 nM의 젬시타빈 용량으로 수행되었다. 데이터 포인트는 3 평행한 측정 (+/- 표준 편차)의 평균 값이고 3 독립적인 실험의 하나의 대표를 나타낸다. 도에서 PDT는 "PCI 단독"을 의미한다.
도 4는 젬시타빈의 상이한 용량으로 PCI 치료 후 TFK-1 세포의 콜로니 형성 능력을 도시한다. 실험은 (도에서 명시된) 젬시타빈의 상이한 용량 그리고 140 초의 조명 시간으로 실시예 1에서 물질 및 방법 하에 기재된 바와 같이 수행되었다. 3 독립적인 실험은 본질적으로 유사한 결과로 수행되었다.
도 5는 200 mg/kg 젬시타빈을 가진 PCI의 효과에 관한 동물 연구의 결과를 도시한다. 피하로 성장하는 NCI-H460 인간 폐 암 종양 세포를 가진 동물은 정맥내 주사로 5 mg/kg Amphinex® (TPCS2a) 투여되었다. 3 일 후 동물은 200 mg/kg의 젬시타빈 투여되었고, 종양은 4 시간 후 조명되었다. 종양의 크기는 주당 2-3 회 측정되었다. 결과는 광화학적 치료 단독 (PCI 단독)도 젬시타빈 단독도 미처리된 종양을 가진 대조군 그룹 (미처리)에 비교된 경우 종양 성장에서 상당한 효과를 갖지 않았다는 것을 보여준다. 그에 반해서, PCI 및 젬시타빈의 조합은 종양 성장을 실질적으로 감소시켜서 PCI가 젬시타빈의 효과를 상당히 향상시킬 수 있다는 것을 나타냈다.
도 6은 400 mg/kg 젬시타빈을 가진 PCI의 효과에 관한 동물 연구의 결과를 도시한다. 방법은 도 5에 대하여 상기 기재된 바와 같이 수행되었고 단, 400 mg/kg의 젬시타빈이 사용되었다. 결과는 광화학적 치료 단독 (PCI 단독)도 젬시타빈 단독 (젬시타빈 400 mg/kg)도 미처리된 종양을 가진 대조군 그룹 (미처리)에 비교된 경우 종양 성장에서 상당한 효과를 갖지 않았다는 것을 보여준다. 그에 반해서, PCI 및 젬시타빈의 조합은 종양 성장을 실질적으로 감소시켜, PCI가 젬시타빈의 효과를 상당히 향상시킬 수 있다는 것을 나타냈다.
도 7은 6 개월에서 치료에 양성 반응을 나타냈던 환자, 즉 부분적인 반응 (PR) 또는 완전한 반응 (CR)을 가진 자의 퍼센트를 도시한다. 환자는 표준 비-PCI 화학요법 치료 (ABC02)로 처리된 것에 비교된 PCI 치료 (PCI 병기 1 : 집단 3 및 4)를 거쳤다.
도 8은 PCI 치료 후 모든 표적 (측정가능한) 병변의 합계의 상태의 관점에서 집단 3 및 4 담관암 환자의 반응을 도시한다.
도 9는 PCI 치료 후 기대된 처리 표적 (측정가능한) 병변의 상태의 관점에서 집단 3 및 4 담관암 환자의 반응을 도시한다.
도 10은 모든 집단으로부터 모든 방사선학적으로 평가가능한 담관암 환자에서 전체적인 표적 종양 크기 감소를 도시한다.
도 1은 72 시간 젬시타빈 노출 후 세포독성을 도시한다. 세포주 TFK-1 (A) 및 EGI-1 (B)의 생존력은 실시예 1에서 물질 및 방법 하에 기재된 바와 같이 72 시간 젬시타빈 인큐베이션 후 MTT 검정에 의해 분석되었다. 각각의 데이터 포인트는 3 실험으로부터 평균 (+/- 표준 편차)를 나타낸다.
도 2는 TFK-1 세포주에서 100 nM 젬시타빈을 가진 PCI를 도시한다. 실험은 실시예 1에서 물질 및 방법 하에 기재된 바와 같이 100 nM의 젬시타빈 용량으로 수행되었다. 데이터 포인트는 3 평행한 측정 (+/- 표준 편차)의 평균 값이고 3 독립적인 실험의 하나의 대표를 나타낸다. 도에서 PDT는 "PCI 단독"을 의미한다.
도 3은 EGI-1 세포주에서 100 nM 젬시타빈을 가진 PCI를 도시한다. 실험은 실시예 1에서 물질 및 방법 하에 기재된 바와 같이 100 nM의 젬시타빈 용량으로 수행되었다. 데이터 포인트는 3 평행한 측정 (+/- 표준 편차)의 평균 값이고 3 독립적인 실험의 하나의 대표를 나타낸다. 도에서 PDT는 "PCI 단독"을 의미한다.
도 4는 젬시타빈의 상이한 용량으로 PCI 치료 후 TFK-1 세포의 콜로니 형성 능력을 도시한다. 실험은 (도에서 명시된) 젬시타빈의 상이한 용량 그리고 140 초의 조명 시간으로 실시예 1에서 물질 및 방법 하에 기재된 바와 같이 수행되었다. 3 독립적인 실험은 본질적으로 유사한 결과로 수행되었다.
도 5는 200 mg/kg 젬시타빈을 가진 PCI의 효과에 관한 동물 연구의 결과를 도시한다. 피하로 성장하는 NCI-H460 인간 폐 암 종양 세포를 가진 동물은 정맥내 주사로 5 mg/kg Amphinex® (TPCS2a) 투여되었다. 3 일 후 동물은 200 mg/kg의 젬시타빈 투여되었고, 종양은 4 시간 후 조명되었다. 종양의 크기는 주당 2-3 회 측정되었다. 결과는 광화학적 치료 단독 (PCI 단독)도 젬시타빈 단독도 미처리된 종양을 가진 대조군 그룹 (미처리)에 비교된 경우 종양 성장에서 상당한 효과를 갖지 않았다는 것을 보여준다. 그에 반해서, PCI 및 젬시타빈의 조합은 종양 성장을 실질적으로 감소시켜서 PCI가 젬시타빈의 효과를 상당히 향상시킬 수 있다는 것을 나타냈다.
도 6은 400 mg/kg 젬시타빈을 가진 PCI의 효과에 관한 동물 연구의 결과를 도시한다. 방법은 도 5에 대하여 상기 기재된 바와 같이 수행되었고 단, 400 mg/kg의 젬시타빈이 사용되었다. 결과는 광화학적 치료 단독 (PCI 단독)도 젬시타빈 단독 (젬시타빈 400 mg/kg)도 미처리된 종양을 가진 대조군 그룹 (미처리)에 비교된 경우 종양 성장에서 상당한 효과를 갖지 않았다는 것을 보여준다. 그에 반해서, PCI 및 젬시타빈의 조합은 종양 성장을 실질적으로 감소시켜, PCI가 젬시타빈의 효과를 상당히 향상시킬 수 있다는 것을 나타냈다.
도 7은 6 개월에서 치료에 양성 반응을 나타냈던 환자, 즉 부분적인 반응 (PR) 또는 완전한 반응 (CR)을 가진 자의 퍼센트를 도시한다. 환자는 표준 비-PCI 화학요법 치료 (ABC02)로 처리된 것에 비교된 PCI 치료 (PCI 병기 1 : 집단 3 및 4)를 거쳤다.
도 8은 PCI 치료 후 모든 표적 (측정가능한) 병변의 합계의 상태의 관점에서 집단 3 및 4 담관암 환자의 반응을 도시한다.
도 9는 PCI 치료 후 기대된 처리 표적 (측정가능한) 병변의 상태의 관점에서 집단 3 및 4 담관암 환자의 반응을 도시한다.
도 10은 모든 집단으로부터 모든 방사선학적으로 평가가능한 담관암 환자에서 전체적인 표적 종양 크기 감소를 도시한다.
실시예
1: 담관암 세포에서
젬시타빈을
가진 PCI의
시험관내
평가
물질 및 방법
세포주 및 성장 배지
사용된 세포주는 TFK-1 및 EGI-1이었고, 둘 모두는 Department of Cancer Prevention, The Norwegian Radium Hospital, Oslo, Norway로부터 수득되었다. TFK-1은 인간 유두상 담관 선암 세포주이고 EGI-1은 저조하게 분화된 인간 담관 선암 세포주이다. 양쪽 세포주는 간외 종양에서 기원하지만 (Saijyo 등., 1995, Tohoku J. Exp. Med., 177:61-71; EGI-1 - Cell LINCS Library of Intergrated network-based Cellular Signatures. 하기로부터 이용가능: http://lincs.hms.harvard.edu/db/cells/50181/.), 양쪽 형태적으로 및 생리적으로 상당히 상이하다 (Xu 등., 2013, Clinical Cancer Research, Jan 1;19(1):118-27; Pignochino 등., 2010, BMC Cancer, 10:631).
세포는 37℃에서 5% (v/v) CO2가 있는 75 cm2 조직 배양 플라스크 (NUNC, Thermo Fisher Scientific, Roskilde, Denmark)에서 단일층 배양물로서 성장되었다. TFK-1 세포주는 L-글루타민, 10% 소태아 혈청 (FCS) (PAA Laboratories, Pasching, Austria), 100 U/ml 페니실린 및 100 μg/ml 스트렙토마이신 (Sigma-Aldrich)가 있는 RPMI-1640 배지 (Sigma-Aldrich, St. Louis, MO, USA)에서 성장되었다. EGI-1 세포주는 L-글루타민, 10% FCS, 100 U/ml 페니실린 및 100 μg/ml 스트렙토마이신이 있는 DMEM 배지 (Sigma-Aldrich)에서 성장되었다.
TPCS
2a
광감제
디(모노에탄올암모늄) 메소-테트라페닐 클로린 디설포네이트 (TPCS2a/Amphinex®)는 PCI Biotech AS (Lysaker, Norway)에 의해 제공되었다. Amphinex 배치 넘버: FAMP 1002. TPCS2a (3% 폴리소르베이트 80, 2.8% 만니톨, 50 mM Tris pH 8.5 내) 모액 (0.4 mg/ml)는 4℃에서 분취액으로 유지되었고 광은 보호되었다. 광감제로 모든 작업은 부드러운 광 하에 수행되었다.
광원
세포의 조명은 Lumisource (PCI Biotech, Oslo) 이용에 의해 수행되었다. 이 램프는 4개의 표준 광 튜브 (18 W/튜브, Osram L 18/67)로 구성되고, 이는 대략 435 nm에서 주요 피크를 가진 청색 광을 방출하고 TPCS2a의 여기에 사용되었다. 청색 광원으로부터 방출된 방사는 12 mW/cm2이었고 조명 영역 (765 cm2)에 걸쳐 10% 미만 다양하였다. 광원은 방사를 안정하게 유지시키기 위해 그리고 이상고열로부터 세포를 예방하기 위해 광 노출 동안 공랭되었다.
PCI 없는 젬시타빈의 세포독성
세포는 72 시간 동안 젬시타빈 (1-1000 nM)의 상이한 농도로 인큐베이션되었고 세포 생존력은 이들 세포주에 대하여 일찍이 기재된 바와 같이 MTT 검정 (참고 아래)에 의해 평가되었다 (Pignochino 등., 2010(상동); Lieke 등., 2012, BioMed Central, 12:1471-2407).
젬시타빈을 가진 PCI
세포는 96-웰 또는 6-웰 플레이트 (Nunclon, Nunc, Roskilde, Denmark)에서 씨딩되었고 37℃에서 밤새 부착하게 되었다. 젬시타빈은 세포에 첨가되었고 0.4 μg/ml TPCS2a의 첨가 전 54 시간 동안 인큐베이션되었다. 추가 인큐베이션의 18 시간 후 세포는 TPCS2a-없는 배지에서 세정되었고, 젬시타빈이 있는 TPCS2a-없는 배지에서 재현탁되었고 4시간 동안 인큐베이션되었다. 세포는 조명되었고, 세정되었고 무약물 배지에서 재현탁되었고, 세포 생존력은 조명 48 시간 후 MTT 검정에 의해, 또는 조명 6 일 후 콜로니 형성 검정에 의해 평가되었다 (참고 아래).
MTT 세포 생존력 검정
MTT 방법 (테트라졸륨 염료 감소)는 Lumisource로 광 노출 후 48시간 수행되었다. 배양 배지는 제거되었고 세포는 100 μl의 99% 디메틸설폭사이드 (Sigma)로 대체 전 대략 3 시간 동안 0.25 mg/ml MTT (Sigma)를 함유하는 배지에서 인큐베이션되었다. 96 웰 플레이트는 흡광도가 파워 웨이브 XS2 (Biotek, VT, USA)로 570 nm에서 측정되기 전 5 분 동안 진탕기에서 세팅되었다. MTT-배지만으로 인큐베이션된 세포 없는 웰들은 블랭크 삭감에 사용되었다.
콜로니 형성 검정
세포 (25,000 세포/웰)은 6 웰 플레이트 (Nunc)에서 외부로 씨딩되었고 밤새 부착하게 되었고 상기 기재된 광화학적 치료를 거치게 되었다. 세포는 인큐베이터에서 배치되었고 배양 배지는 3 일 인큐베이션 후 신선한 배양 배지로 대체되었다. 콜로니는 0.9% mg/ml NaCl로 1회 세정되었고, 96% 에탄올에서 10분 동안 고정되었고, 메틸렌 블루의 포화 용액 (Sigma)로 10분 동안 염색되었다. 후속으로, 세포는 H2O에서 세정되었고 그 다음 육안 검사에 의해 평가되기 전 건조되었다.
결과 및 논의
TFK-1 및 EGI-1 세포주에서 젬시타빈의 세포독성
초기 실험에서 세포독성이 4 시간의 젬시타빈 인큐베이션 시간으로 조사되었던 것은, 몇 개의 다른 약물로 이것이 PCI 실험에서 적합한 인큐베이션 시간이기 때문이다. 결과는, 그러나, 초고 용량 (최대 1 mM가 시험되었다)에서조차 4 시간 노출로 젬시타빈이 이들 세포주에서 매우 보통의 세포독성 효과만을 가졌다는 것을 보여주었다 (데이터 도시되지 않음). 따라서 젬시타빈 노출 시간을 72 시간까지 증가시키는 것이 결정되었고, 이는 이들 세포주에 대하여 일찍이 사용되어 왔다 (Pignochino 등., 2010, 상동; Lieke 등., 2012, 상동).
72 시간 노출로 농도 최대 3 μM에서 젬시타빈의 세포독성은 도 1에서 도시된다. 심지어 72 시간 인큐베이션로 젬시타빈 세포독성이 다소 보통이어서, TFK-1 세포주에 대하여 3 μM 젬시타빈에서 약 50 % 세포독성을 달성하였고, 반면에 EGI-1 세포주가 이 실험에서 이용된 최고 용량에서 조차 젬시타빈에 비감수성이었다는 것을 알 수 있다. PCI 실험에서 100 nM의 젬시타빈 농도를 사용하는 것이 결정되었던 것은, 이 용량에서 젬시타빈 단독의 세포독성이 최대 보통이었고 PCI 치료의 효과를 약화시키지 않을 것이기 때문이다.
MTT 세포독성 검정과 젬시타빈을 가진 PCI
실험은 물질 및 방법 하에 기재된 바와 같이 100 nM의 젬시타빈 용량으로 수행되었다. 도 2로부터 TFK-1 세포주에서 PCI가 젬시타빈의 세포독성 효과를 상당히 증가시켰다는 것을 알 수 있다. 따라서, 젬시타빈 단독이 (도 1에서 도시된 결과와 양호하게 일치하여) 약 50 %의 세포독성 효과를 주었고, PCI와 조합은 광 용량 의존 방식으로 세포독성을 강하게 증가시켰다. 광화학적 치료 단독 (도 2에서 PDT)는 세포 생존에서 보통의 효과만을 가져서, PCI가 젬시타빈의 세포독성을 상승작용으로 증가시킨다는 것을 나타냈다.
동일한 결론은 EGI-1 세포주를 가진 실험으로부터 도출될 수 있다 (도 3). 이 세포주에서 젬시타빈 단독은 (재차 도 1에서 결과와 일치하여) 세포 생존에서 효과가 없었다. 그러나, PCI로 매우 강한 세포독성 효과는 달성되었고 (99% 세포 사망) 반면 최고 광 용량에서 광화학적 치료 단독 (PCI 단독)은 세포의 약 50%만을 사망시켰다. 이 세포주에서 PCI로 매우 양호한 세포독성 효과는 젬시타빈도 PCI 단독 (도에서 PDT)도 임의의 세포독성 효과 (예를 들면 도 3에서 120 초 조명)을 갖지 않았던 조건 하에 또한 달성되어, 젬시타빈으로 PCI의 상승작용 효과를 분명히 보여주었다. PCI로 > 90 % 세포 사망이 100 nM의 젬시타빈의 용량으로 달성될 수 있고, 반면 PCI 없이 세포 사망의 이 수준이 30 배 더 높은 용량 (도 1B에서 3,000 nM 용량)으로조차 수득되지 못했다는 것이 또한 주목될 필요가 있다.
TFK-1 세포주의 콜로니 형성 능력에서 PCI 효과
TFK-1 세포는 PCI로 처리되었고 세포 생존력은 물질 및 방법 하에 기재된 바와 같이 콜로니 형성 검정에 의해 평가되었다. 초기 실험은 젬시타빈 단독이 MTT 검정에 의해 평가된 바와 같이 생존력에서 보다 콜로니 형성 능력에서 실질적으로 더 강한 효과를 갖는다는 것을 보여주었다 (참고 또한 도 4). 이 실험에서 젬시타빈의 더 낮은 용량을 또한 사용하는 것이 따라서 필요하였다. 도 4로부터, 미처리된 샘플에서 관측되었던 것보다 여전히 더 적어도, 330 및 100 nM의 젬시타빈 용량으로 치료 후 TFK-1이 콜로니를 형성할 수 없었고, 33 nM에서 일부 콜로니 형성이 관측될 수 있고, 반면 10 nM에서 실질적인 콜로니 형성이 관측되었다는 것을 알 수 있다. 10 nM 젬시타빈 + PCI로 콜로니 형성은 관측되지 않았고, 반면 PCI 단독으로 처리된 샘플에서 세포는 여전히 콜로니를 형성하는 능력을 가졌다. 이것이 PCI가, 암 치료에서 사용을 위하여 물론 매우 중요한 어떤 것, 콜로니를 형성하는 세포의 능력에서 또한 젬시타빈의 효과를 향상시킨다는 것을 강하게 나타내는 것은, 이것이 치료 후 성장을 계속하는 세포의 능력의 척도이기 때문이다.
결론
결과는 광화학적 내재화가 PCI 없이 사용된 경우 젬시타빈의 효과에 상당한 저항성인 2개의 상이한 담관암 세포주에서 젬시타빈의 효과를 상당히 향상시킬 수 있다는 것을 보여준다.
실시예 2: 항-암 효과를 제공하기 위한 젬시타빈을 가진 PCI의
생체내
(마우스) 평가
이 연구는 세포독성제 젬시타빈과 조합으로 사용된 광감제 TPCS2a로 광화학적 내재화 (PCI)의 생체내 항-암 효능을 사정하는데 사용되었다.
물질
테스트 서브스턴스 1:
Amphinex (TPCS2a) (배치 번호. FAMP 1002, PCI Biotech AS)
테스트 서브스턴스 2:
젬시타빈 (Sigma-Aldrich)
Amphinex용 비히클:
3 % Tween-80; 2.8 % 만니톨; 50 mM Tris pH 8.5
젬시타빈용 비히클:
0.9 % NaCl
마우스, 투여의 경로 및 용량 수준
인간 종양 이종이식을 생성하기 위해 그리고 인간에 있어서 투여에 앞서 신규한 화합물의 항-종양 효능 시험용 선택의 실험적 방법이 남아있기 위해 광범위하게 사용된 누드 (nu/nu) 무흉선 마우스 (암컷, CD-1 nu/nu 균주, 적어도 6 주령)이 사용되었다. 테스트 서브스턴스의 투여의 경로는 정맥내이었다. Amphinex®의 용량은, PCI Biotech AS 및 공동연구자에 의해 수행된 초기 마우스 연구에 기반하여, 5 mg/kg이었다.
방법
Amphinex®은 1.25 mg/mL 투약 용액을 제공하기 위해 3 % Tween-80; 2.8 % 만니톨; 50 mM Tris pH 8.5에서 희석시킴으로써 투약용으로 제형화되었다.
젬시타빈은 20 및 40 mg/mL의 투약 용액을 제공하기 위해 0.9 % NaCl에서 용해시킴으로써 투약용으로 제형화되었다.
용액은 투약의 날에 새롭게 제조되었고 광으로부터 보호되었다.
그룹당 10 마우스로 6 치료 그룹이 있었다. 마우스는 7 x 107 세포/mL NCI-H460 종양 세포로 피하로 주사되어 연구에서 봉입을 위하여 최적의 종양의 선택을 허용하였다. 적절한 크기의 종양은 다양한 치료 그룹에 할당되었다.
각각의 그룹은 번호 (1 내지 6)이 주어졌다. 치료 그룹은 하기이었다:
그룹 1
젬시타빈; 200 mg/kg
그룹 2
Amphinex® + 젬시타빈 + 레이저 치료; 5 mg/kg + 200 mg/kg
그룹 3
비히클 그룹 + Amphinex® + 레이저 치료; 5 mg/kg
그룹 4
비히클 그룹 + 레이저 치료 없음;
그룹 5
젬시타빈; n = 10; 400 mg/kg
그룹 6
Amphinex® + 젬시타빈 + 레이저 치료; 5 mg/kg + 400 mg/kg
Amphinex®은, 4 mL/kg의 용량 용적을 사용하여, 꼬리 정맥을 통해 정맥내로 투여되었다.
젬시타빈의 투여의 경로는 10 mL/kg의 용량 용적에서 정맥내이었다.
비히클 그룹은 0.9% NaCl이었고 이것은 10 mL/kg의 용량 용적에서 정맥내 주사로 투약되었다.
젬시타빈 또는 비히클 투여 대략 4시간 후, 그룹 2, 3 및 6에서 동물은 650 nm 다이오드 레이저로 조명된 그들의 종양을 가졌다 (참고 아래).
절차
인간 NCI-H460 비-소 세포 폐암 세포 (미국 종균 협회 [ATCC], Maryland, USA, 또는 European Collection of Cell Cultures [ECACC], Porton Down, UK)는 시험관내 성장하는 하위-융합성 배양물로부터 수확되었고 생존가능한 세포의 수는 결정되었다. 세포는 그 다음 대략 7 x 107 세포/mL의 농도에서 멸균 포스페이트 완충 식염수 (PBS)에 재현탁되었다. 누드 (nu/nu) 무흉선 마우스는 0.1 mL의 용적에 대략 7 x 106 NCI-H460 세포로 오른쪽 옆구리에서 피하로 주사되었다. 동물은 종양의 외관에 대하여 규칙적으로 검사되었다. 측정가능한 종양이 다수의 마우스에서 확립된 경우, 동물은 그룹당 최대 10 마우스의 표적을 가진 6 치료 그룹으로 배정되었다. 마우스는 종양이 크기를 종양 용적이 72 시간 후 대략 범위 100 내지 150 mm3이도록 도달하였던 경우 Amphinex의 정맥내 주사를 받았다. 이 시점에서 동물은 젬시타빈으로 투약되었고, 종양은 대략 4 시간 후 조명되었다.
종양 조명을 위하여 각각의 동물은, 한번에 하나씩, 더 낮은 옆구리 영역, 즉 종양 영역 플러스 2 mm 직경 주위 영역이 노출되도록 하는 금속 억제대에서 억제되었다. 650 nm 다이오드 레이저 (TWI Diode Laser, Quanta System, Italy)는 그 다음, 90 mW/cm2의 플루엔스율로, 15 J/cm2의 광 용량에 종양 조직을 노출시키는데 사용되었다. 각각의 동물은 대략 167 초 동안 레이저에 노출된 그들의 종양을 가져, 15 J/cm2의 요구된 용량을 제공하였다.
종양 크기가 다량에 의해 가변되었다면, 동물의 표면에서 플루엔스율은 90 mW/cm2로 조정되어, 각각의 동물에 대하여 정확한 용량 및 조명 시간을 제공하였다. 예를 들어, 15 J/cm2의 광 용량에 대하여, 120 mW의 섬유 출력은 1.3 cm의 조명 직경 (대략 평균 종양 직경)을 포함하도록 요구되고, 조명 시간은 167 초이고 종양까지 섬유의 거리는 2.1 cm일 수 있다.
종양 크기는 조명 이후 최대 4 주 동안 또는 (UK Home Office Licence에서 명시된 바와 같이) 종양 크기 또는 다른 임상 징후가 연구로부터 그 마우스의 제거를 필요로 하였던 때까지 디지털 캘리퍼스를 사용하여 매주 적어도 2회 측정되었다. 종양 치수는 기록되었고 (길이 및 폭), 종양 용적은 식 (W2 x L) / 2 (식 중, W는 가장 넓은 종양 치수이고 L은 가장 긴 치수이다)를 사용하여 계산되었다. 종양 크기가 과도해졌거나 임의의 역효과가 언급되었다면 동물은 종료되었다.
데이터 분석
mm로 연구 - 길이 (L, 장) 및 폭 (W, 단)의 기간 동안 측정된 종양 치수는 기록되었고 미가공 데이터로서 유지되었다. 치료의 제1 일에서 평균 종양 용적은 각각의 그룹에 대하여 보고되었다. 상대 종양 용적의 계산 및 평균 종양 성장 곡선의 작도는 수행되었다. 체중 데이터는 또한 수득되었다.
결과 및 논의
연구의 결과는 PCI 기술이 생체내 젬시타빈의 효과를 상당히 향상시킬 수 있다는 것을 보여주었다 (도 5). 순수한 젬시타빈 치료가 미처리된 대조군 그룹에 비교된 경우 종양 성장에서 무 (도 5, 200 mg/kg 젬시타빈) 또는 단지 매우 보통의 (도 6, 400 mg/kg 젬시타빈) 효과를 가졌다는 것을 알 수 있다. 광화학적 치료 단독 (PCI 단독, 즉 젬시타빈 없이 Amphinex® 및 레이저 광 적용)이 또한 사실상 효과 없다는 것을 또한 알 수 있다. 그러나, 젬시타빈 및 PCI의 조합은 양쪽 젬시타빈 용량으로 종양 성장에서 실질적인 지연을 초래하여, 명백한 상승작용 효과를 유도하였다.
연구에서 동물의 체중은 표 1에서 보여진다. 모든 실험 그룹은 연구의 개시에서 10 동물을 포함하였지만, 연구 동안 일부 동물은, 주로 실험적 종양의 과도한 성장으로 인해, 희생되어야 했다. 희생되어야 했던 동물의 수는 대조군 그룹 (즉 "미처리된" 및 "PCI 단독" 그룹)에서 더 컸고 젬시타빈이 있는 PCI를 받는 그룹에서 가장 낮았던 것은, 후자 치료가 종양 성장에서 상당한 지연을 유도하였기 때문이다. 모든 실험 그룹에서 동물이, 평균적으로, 연구의 마지막에 중량이 증가하였다는 것을 알 수 있다. 분명하게, 체중 증가는, 연구의 개시에서 최저 평균 체중을 가졌던, "PCI 단독" 대조군 그룹에서 최대이었다. 다른 그룹 사이 체중 증가는 상당히 유사하였다. 그룹의 일부에서 체중의 약간 감소 (최대 7 %)는 조명의 시점 후 제1 기간에서 나타났다. 이 감소는 젬시타빈 치료와 PCI를 받는 그룹에서 가장 확연하였지만, 가능한 단수명 중량 감소는 다른 그룹의 일부에서 또한 관측되었다. 이들 데이터는 어느 한쪽 Amphinex 또는 PCI 치료에 의해 젬시타빈의 일반적인 독성의 명백한 또는 비가역적 악화가 없다는 것을 시사한다.
결론
결과는 Amphinex 광감제로 PCI가 누드 마우스내 NCI-H460 폐 암 모델에서 젬시타빈의 항-종양 효과를 상당히 향상시킬 수 있다는 것을 보여준다.
실시예 3: 담관암의 치료에서 젬시타빈을 가진 PCI의
생체내
(인간) 평가
연구는 진전된 수술불가능한 담관암종을 가진 환자에 있어서 젬시타빈의 Amphinex®-유도된 광화학적 내재화 (PCI) 이어서 젬시타빈/시스플라틴 화학요법의 안전성, 내성 및 효능을 사정하기 위한 병기 I/II 용량 단계적 확대 연구이었다.
연구 모집단:
화학-미접촉이었던 조직학적으로 또는 세포적으로 진단된 수술불가능한, 국소적으로 진전된 또는 전이성, 담관암을 가진 남성 및 여성 환자.
약물:
Amphinex 30 mg/ml: 30 mg/ml의 활성 서브스턴스 TPCS2a.2MEA (TPCS2a.2(모노에탄올아민)) (26 mg/ml의 활성 모이어티 TPCS2a)
부형제: TPCS2a.2MEA는 3.0 % Tween 80, 50 mM Tris 완충액 pH 8.5 및 2.8 % 만니톨에서 제형화된다
치료:
스텐팅:
모든 환자는, 적절한 담도 배출을 보장하기 위해, PCI 치료에 앞서 담도 스텐팅을 가졌다.
이것을 반영하는 핵심적인 배제 파라미터는, 병원에서 최고 1.5 x 정상인 상한치 (ULN)일 수 있는, '혈청 (총합) 빌리루빈'이다.
스텐트는 어느 한쪽 플라스틱 또는 금속일 수 있다. 플라스틱 스텐팅이면: 이것/이것들은 레이저 조명에 앞서 ERCP 절차 동안 제거되었고 (일 4), 신규한 스텐트(들)은 조명 절차 직후 원위치에 둔다. 금속 스텐트가 사용되었다면: 이들은 또한 레이저 조명 동안 담관에서 원위치에 유지되었다.
PCI 치료
일 0: 0.9% NaCl을 통해 플러싱된 1 ml 미만 용적으로 정맥내 주사 (용량 단계적 확대 - 참고 아래)에 의해 전신적으로 투여된 Amphinex® (피마포르핀)의 단일 용량.
일 4: 30 분 동안 정맥내 주입에 의해 투여된, SmPC/처방 정보에 따라 0.9 % 염화나트륨으로 희석되고 재구성된, 젬시타빈, 1000 mg/m2의 단일 용량.
일 4 - 레이저 광 적용: 젬시타빈 투여의 개시 후 3 시간 (±1 시간)의 시간 윈도우 이내 수행됨. 레이저 광 적용은 명시된 광 용량을 달성하기 위해 CE-마킹된 PCI 652 nm 적색 광 레이저, 방사 100 mW/cm (즉 100 mW / 광학 섬유의 살포기 길이 cm)를 사용하여 수행되었다 (예를 들면 집단 1에서 환자는 15J/cm 용량을 달성하기 위해 150 초 조명을 거치게 되었고 집단 2-4 환자는 30 J/cm 용량을 달성하기 위해 300 초 조명을 거치게 되었지만, 더 큰 또는 더 많은 종양을 가진 일부 환자는 추가의 조명을 요구하였다). (용량 단계적 확대 - 참고 아래)
광학 섬유: 2, 3 또는 4 cm의 활성 살포기 길이를 가진, 원통형 광 살포기 모델 RD. 공급자: Medlight SA, Switzerland (http://www.Medlight.com/). 1 초과 종양이 있었다면, 또는 종양이 섬유의 활성 살포기 팁보다 더 컸다면, 추가의 조명은, 전체/모든 종양(들)을 포함하기 위해, 발생할 수 있다.
광학 섬유의 위치결정용 카테터 (광학 섬유는 이 카테터 속으로 밀어졌고, 그래서 섬유의 활성 원위 살포기 팁은 종양 부위(들)에서 배치될 수 있었다: 형광투시적 안내 하에서 반투명한 ERCP 카테터는 담관 속으로 진전되었다. 사용된 ERCP-카테터: 금속 팁, 길이 215 cm, Ø = 2.3 > 1.8 mm, 물품 번호. 99 01 30 31 2인, MTW ERCP-카테터, 또는 MTW ERCP-카테터 035 원뿔형 금속 팁 캐뉼라, 길이 215 cm, Ø = 1.8 mm. 물품 번호. 01 30 61 1. MTW Endoskopie, Germany (http://nmg.kiev.ua/files/Katalog%20MTW.pdf)에 의해 공급됨.
집단 1내 한명의 환자 (환자 2)에서, 제2 PCI 치료는 동일한 용량 파라미터 (Amphinex 0.06mg/kg 및 15 J/cm의 광 용량)을 사용하여 제1 PCI 치료 후 대략 9 개월 수행되었다. 집단 2내 환자 6은 0.25 mg/kg에서 Amphinex 및 30 J/cm의 광 용량을 사용하여 제1 PCI 치료 후 대략 17 개월 제2 PCI 치료를 또한 받았다.
배경 치료 (표준 치료)
레이저 광 적용 후 7 내지 21 일 개시하여, 4 환자를 제외한 모두는 표준 전신적 화학요법의 8 사이클을 받았다: 각각의 21-일 사이클의 일 1에서 그리고 일 8에서 제공된, 시스플라틴 (25 mg/m2) 및 젬시타빈 (1000 mg/m2).
특히 환자 집단은 하기 배경 치료를 받았다:
집단 1: 3 환자 - 2명은 8 사이클을 받았고; 1명은 사이클 1 및 2 그리고 제1 화학요법 투여 (일 1)의 사이클 3을 받았다
집단 2: 3 환자 - 모두 3명은 8 사이클을 받았다
집단 3: 4 환자 - 3 환자는 8 사이클을 받았고; 1명은 제1 화학요법 투여 (일 1)의 사이클 1을 받았다
집단 4: 6 환자 - 4 환자는 8 사이클을 받았고; 1명은 6 사이클을 받았고; 1명은 임의의 사이클을 받지 못했다
용량 단계적 확대 - I 기
하기 용량의 Amphinex 및 광은 총 16 환자에서 탐구되었다. 집단은 (배경 화학요법의 적어도 사이클 1 완료 - 다음 용량 수준까지 단계적 확대에 필요한 안전성 평가를 위하여) 3 환자의 최소로 구성되었다
(별도 작성)
결과 - 안전성:
무 용량 제한 독성 (DLT)는 관측되었고 증가하는 용량으로 역반응에서 분명한 증가는 없었다. 가장 흔한 유해 사례는 하기이었다: 경미한 광감성 반응, 복통, 및 담관염.
결과 - 효능:
환자는 기준선, 그리고 표준 화학요법 치료의 사이클 1의 개시 후 대략 3 및 6 개월에서 CT 또는 MR에 의해 검사되었다. 모든 이미지는 RECIST (고체 종양에서 반응 평가 기준) 및 담도암에서 2명의 전문가에 의해 별도로 평가되었다. 평가는 집단 1-4에 대하여 환자를 치료하는 병원에서 전문가에 의한 국소 수준에서 (국소 판독) 또는 집단 3 및 4에 대하여 2명의 중심 독립적인 방사선학적 전문가 (중심 판독)에 의해 수행되었다. 중심 판독을 위하여, 판독기 사이 논쟁의 경우에서, 심판관이 평가에 사용되었다.
집단 1 내지 3에서 적용된 용량 수준은 효과적이도록 기대된 것 미만이었다 (Sultan 등., 2016, Lancet Oncology 17:1217-29).
집단 3 및 4로부터 6 개월 결과 (9 환자 중 평가가능한 7명): 진행성 질환 (PD - >20% 성장)을 가진 2명, 안정한 질환 (SD)을 가진 1명, 부분적인 반응 (PR - >30% 수축)을 가진 2명 그리고 완전한 반응 (CR - 가시적인 종양 없음)을 가진 2명 (중심 판독을 통해). 객관적 반응 속도 (PR+CR)은 50 % 초과 (폐문 암종, 미접촉 치료를 가진 4/7 환자)이었고, 이는 표준 치료 (젬시타빈 및 시스플라틴의 조합 (Valle 등, 2010, N. Engl. J. Med., 362:1273-81), 폐문 암종, 미접촉 치료를 가진 13 환자)로 기대된 것보다 훨씬 초과이다.
집단 3 및 4로부터 환자 수준에서 반응의 평가 (중심 판독)은 표준 화학요법 치료 (ABC02)에 비교하여 도 7에서 도시된다. 2명의 중심 독립적인 방사선학적 전문가 (중심 판독)에 의해 확인된 표적 (= 측정가능한) 병변 모두의 총계를 사정하는, 집단 3 및 4로부터 표적 병변 수준에서 반응의 평가는 도 8에서 도시된다. 2명의 중심 독립적인 방사선학적 전문가 (중심 판독)에 의해 확인된 기대된 처리 표적 (= 측정가능한) 병변을 사정하는, 집단 3 및 4로부터 표적 병변 수준에서 반응의 평가는 도 9에서 도시된다.
결과는 (0.12 또는 0.25 mg/kg에서 TPSC2a로 처리된 그리고 섬유의 30 J/cm의 광 용량에 노출된) 집단 3 및 4에서 환자의 50% 초과가 6 개월에서 치료에 부분적인 또는 완전한 반응을 나타냈고 반면에 표준 화학요법을 사용하는 치료가 환자의 10% 미만 (1/13)의 부분적인 치료를 초래하였다는 것을 보여준다 (도 7). 게다가, 선택된 표적 병변의 거의 90%는 6 개월에서 검출불가능한 60% 초과로 수축을 나타냈다 (도 8). 유사한 결과는 기대된 처리 표적 병변을 시험하는 경우 관측되었다 (도 9). 14 종양만이 (즉 조명 영역에서) 치료되는 것으로 기대되었던 것이 도 9로부터 주목될 것이다. 그러나, 도 8에서 언급된 바와 같이, 19 종양의, 조사 영역에서가 아닌 것을 포함하는, 모든 종양을 고려하는 경우, 17개는 반응을 보여주었다. 이것은 조명 영역 외부 종양의 적어도 3개가 치료에 반응하여 효과가 조명 영역을 넘어 확장함을 시사한다는 것을 나타낸다. 이것이 조사 부위 외부 종양을 표적하는 국소 면역 반응을 자극시킬 수 있는 조사된 종양으로부터 분자의 방출에서 비롯할 수 있음이 가능한 것으로 간주된다. 이들 결과는 이전에 이용가능하였던 효과적인 치료가 없었던 환자에 담관암종의 치료를 제공하는 것으로 매우 중요하다.
모든 집단으로부터 각각의 방사선학적으로 평가가능한 환자에 대하여 전체적인 표적 종양 크기에 관한 효과는 도 10에서 도시된다. 집단 1 및 2에 대하여 국소 판독 결과는 보여진다. 집단 3 및 4에 대하여 중심 판독 결과는 보여진다. 환자 4 및 11은 이들이 방사선과학에 의해 평가불가능하였음에 따라 배제되었다, 즉 그것의 병변은 종양 감소 계산을 하기 위해 측정될 수 없었다. 도 10은 모든 환자의 대략 90%가 종양 크기에서 감소를 나타냈다는 것을 보여준다.
검사된 환자의 개요, 그것의 RECIST 결과 및 그것의 전체 생존 (OS)는 아래 표 2에서 보여진다. 6 개월에서 RECIST에 대한 2개의 칼럼은 국소 판독 (왼편 칼럼) 및 중심 판독 (오른편 칼럼)을 보여준다. 4명의 환자는 생존하여 남아있다 (환자 6, 12, 14 및 16). 현재까지 평균 생존은 16 개월이고 (참고 최종 칼럼) 중앙 생존은 14.4 개월이다 (데이터 도시되지 않음). 생존하여 남아있는 4명의 환자의 면에서 평균 생존이 연구에서 환자에 대하여 16 개월을 넘어 증가할 것으로 기대된다.
실시예 4: 담관암의 치료 (대안적인 치료 프로토콜)에서 젬시타빈을 가진 PCI의
생체내
(인간) 평가
연구는 PCI 치료의 제2 라운드를 사용하여 진전된 수술불가능한 담관암종을 가진 환자에 있어서 젬시타빈의 Amphinex®-유도된 광화학적 내재화 (PCI) 이어서 젬시타빈/시스플라틴 화학요법의 효능을 사정하는 것이다.
연구 모집단:
화학-미접촉이었던 조직학적으로 또는 세포적으로 진단된 수술불가능한, 국소적으로 진전된 또는 전이성, 담관암을 가진 남성 및 여성 환자.
약물:
Amphinex 30 mg/ml, 실시예 3에서와 같음.
치료:
치료는 실시예 3에서와 같이 그러나 하기 타이밍으로 수행된다:
a) 제1 PCI 치료
일 0 및 4: 30 J/cm의 용량을 달성하기 위해 실시예 3에서 기재된 바와 같이 Amphinex® (피마포르핀) 및 젬시타빈으로 치료, 이어서 조사 (젬시타빈 투여의 완료 후 2-4 시간)
b) 표준 전신적 화학요법
레이저 광 적용 후 7 또는 21 일 사이 개시하여, 환자는 표준 전신적 화학요법의 4 사이클을 받는다: 실시예 3에서 기재된 바와 같이, 각각의 21-일 사이클의 일 1에서 그리고 일 8에서 주어진, 시스플라틴 (25 mg/m2) 및 젬시타빈 (1000 mg/m2).
c) 제2 PCI 치료
4번째 사이클의 일 18에서 그리고 표준 전신적 화학요법의 5번째 사이클의 일 1에서, PCI 치료는 상기, 일 0 및 4에서처럼 반복된다.
제2 PCI 치료 (= 사이클 4의 일 18)의 시작, 및 후속적인 전신적 화학요법의 개시는, 환자의 건강 상태에 의존하여, 최대 4 주만큼 연기될 수 있다.
d) 표준 전신적 화학요법
사이클 5는 (상기와 같이, 환자의 건강으로 인해 지연되지 않는다면) 사이클 4의 일 21 다음 날 착수한다. 전신적 화학요법은 b)에서 제시된 바와 같이 그러나 사이클 5에서만 일 8에서 수행된다. 3개의 추가의 사이클은 b)에서 제시된 바와 같이 수행된다 (즉 일 8 및 21에서 치료).
안전성 및 효능은 실시예 3에서 기재된 바와 같이 평가된다.
Claims (31)
- 하기 단계를 포함하는, 인간 환자에 있어서 담관암의 치료 방법:
i) TPCS2a를 상기 환자에 0.05 내지 0.5 mg/kg의 용량으로 전신적으로 투여하는 단계 및
ii) 3-5 일 후, 젬시타빈을 500-1500 mg/m2의 용량으로 전신적으로 투여하고 상기 담관암의 3cm 이내 배치된 광섬유를 사용하여 640-665nm의 파장을 가진 광으로 상기 담관암을 조사하여 10 내지 60 J/cm의 광 용량을 제공하는 단계; 및 임의로
iii) 1-40 일 후 (바람직하게는 7-21 일 후) 젬시타빈 및/또는 또 다른 세포독성제, 바람직하게는 시스플라틴을 전신적으로 투여하는 단계. - 청구항 1에 있어서, 상기 TPCS2a가 0.05 내지 0.3 mg/kg, 바람직하게는 0.2 내지 0.3 mg/kg의 용량으로 투여되는, 방법.
- 청구항 1 또는 2에 있어서, 단계 ii)에서 상기 젬시타빈이 900-1100 mg/m2의 용량으로 투여되는, 방법.
- 청구항 1 내지 3 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조사가 젬시타빈 투여의 개시의 4 시간 이내 수행되는, 방법.
- 청구항 1 내지 4 중 어느 한 항에 있어서, 상기 광의 상기 파장이 652nm인, 방법.
- 청구항 1 내지 5 중 어느 한 항에 있어서, 상기 광 용량이 10 내지 45, 바람직하게는 25 내지 35 J/cm인, 방법.
- 청구항 1 내지 6 중 어느 한 항에 있어서, 단계 iii)에서 젬시타빈 및 또 다른 세포독성제, 바람직하게는 시스플라틴 양쪽 모두가 투여되는, 방법.
- 청구항 1 내지 7 중 어느 한 항에 있어서, 단계 iii)에서 상기 젬시타빈이 500-1500 mg/m2, 바람직하게는 900-1100 mg/m2의 용량으로 투여되는, 방법.
- 청구항 1 내지 8 중 어느 한 항에 있어서, 단계 iii)에서 상기 세포독성제가 10-50 mg/m2, 바람직하게는 20-30 mg/m2의 용량으로 투여되는 시스플라틴인, 방법.
- 청구항 1 내지 9 중 어느 한 항에 있어서, 단계 iii)에서 상기 젬시타빈 및/또는 또 다른 세포독성제, 바람직하게는 시스플라틴이 1회 초과 투여되는, 방법.
- 청구항 10에 있어서, 상기 젬시타빈 및/또는 또 다른 세포독성제, 바람직하게는 시스플라틴이 단계 i) 및 ii)후 1-40 일을 뒤따르는 14-30 일 사이클에서 1회 초과 (바람직하게는 2회) 투여되는, 방법.
- 청구항 10 또는 11에 있어서, 상기 젬시타빈 및/또는 또 다른 세포독성제, 바람직하게는 시스플라틴이 적어도 3, 바람직하게는 적어도 5, 14-30 일 사이클에서 1회 이상 (바람직하게는 2회) 투여되고, 상기 제1 14-30 일 사이클이 단계 i) 및 ii)후 1-40 일을 뒤따르는, 방법.
- 청구항 1 내지 12 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (i), (ii) 및 (iii)이 적어도 2회 수행되고, 바람직하게는 단계 (i), (iii) 및 (iii)의 각각의 라운드에서, 단계 (iii)이 적어도 2회 수행되는, 방법.
- 청구항 1 내지 13 중 어느 한 항에 있어서, TPCS2a, 젬시타빈 및 또 다른 세포독성제, 바람직하게는 시스플라틴의 하나 이상의 상기 전신적 투여가 정맥내인, 방법.
- 청구항 1 내지 8 또는 10 내지 14 중 어느 한 항에 있어서, 시스플라틴이 상기 치료에서 사용되지 않는, 방법.
- 인간 환자에 있어서 담관암 치료에서 사용하기 위한 젬시타빈 및 TPCS2a 및 임의로 또 다른 세포독성제, 바람직하게는 시스플라틴으로서, i) 상기 TPCS2a가 상기 환자에 0.05 내지 0.5 mg/kg의 용량으로 전신적으로 투여되어야 하고;
ii) 3-5 일 후, 상기 젬시타빈이 상기 환자에 500-1500 mg/m2의 용량으로 전신적으로 투여되어야 하고 상기 담관암이 상기 담관암의 3cm 이내 배치된 광섬유를 사용하여 640-665nm의 파장을 가진 광으로 조사되어 10 내지 60 J/cm의 광 용량을 제공해야 하고; 임의로
iii) 1-40 일 후 (바람직하게는 7-21 일 후) 젬시타빈 및/또는 또 다른 세포독성제, 바람직하게는 시스플라틴이 상기 환자에 전신적으로 투여되어야 하는, 젬시타빈 및 TPCS2a 및 임의로 또 다른 세포독성제. - 청구항 16에 있어서, 상기 TPCS2a가 0.05 내지 0.3 mg/kg, 바람직하게는 0.2 내지 0.3 mg/kg의 용량으로 투여되어야 하는, 치료에서 사용하기 위한 젬시타빈 및 TPCS2a 및 임의로 또 다른 세포독성제.
- 청구항 16 또는 17에 있어서, 단계 ii)에서 상기 젬시타빈이 900-1100 mg/m2의 용량으로 투여되는, 치료에서 사용하기 위한 젬시타빈 및 TPCS2a 및 임의로 또 다른 세포독성제.
- 청구항 16 내지 18 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조사가 젬시타빈 투여의 개시의 4 시간 이내 수행되어야 하는, 치료에서 사용하기 위한 젬시타빈 및 TPCS2a 및 임의로 또 다른 세포독성제.
- 청구항 16 내지 19 중 어느 한 항에 있어서, 상기 광의 상기 파장이 652nm인, 치료에서 사용하기 위한 젬시타빈 및 TPCS2a 및 임의로 또 다른 세포독성제.
- 청구항 16 내지 20 중 어느 한 항에 있어서, 상기 광 용량이 10 내지 45, 바람직하게는 25 내지 35 J/cm인, 치료에서 사용하기 위한 젬시타빈 및 TPCS2a 및 임의로 또 다른 세포독성제.
- 청구항 16 내지 21 중 어느 한 항에 있어서, 단계 iii)에서 젬시타빈 및 또 다른 세포독성제, 바람직하게는 시스플라틴 양쪽 모두가 투여되어야 하는, 치료에서 사용하기 위한 젬시타빈 및 TPCS2a 및 임의로 또 다른 세포독성제.
- 청구항 16 내지 22 중 어느 한 항에 있어서, 단계 iii)에서 상기 젬시타빈이 500-1500 mg/m2, 바람직하게는 900-1100 mg/m2의 용량으로 투여되어야 하는, 치료에서 사용하기 위한 젬시타빈 및 TPCS2a 및 임의로 또 다른 세포독성제.
- 청구항 16 내지 23 중 어느 한 항에 있어서, 단계 iii)에서 상기 세포독성제가 10-50 mg/m2, 바람직하게는 20-30 mg/m2의 용량으로 투여되어야 하는 시스플라틴인, 치료에서 사용하기 위한 젬시타빈 및 TPCS2a 및 임의로 또 다른 세포독성제.
- 청구항 16 내지 24 중 어느 한 항에 있어서, 단계 iii)에서 상기 젬시타빈 및/또는 또 다른 세포독성제, 바람직하게는 시스플라틴이 1회 초과 투여되어야 하는, 치료에서 사용하기 위한 젬시타빈 및 TPCS2a 및 임의로 또 다른 세포독성제.
- 청구항 25에 있어서, 상기 젬시타빈 및/또는 또 다른 세포독성제, 바람직하게는 시스플라틴이 단계 i) 및 ii) 후 1-40 일을 뒤따르는 14-30 일 사이클에서 1회 초과 (바람직하게는 2회) 투여되어야 하는, 치료에서 사용하기 위한 젬시타빈 및 TPCS2a 및 임의로 또 다른 세포독성제.
- 청구항 24 또는 25에 있어서, 상기 젬시타빈 및/또는 또 다른 세포독성제, 바람직하게는 시스플라틴이 적어도 3, 바람직하게는 적어도 5, 14-30 일 사이클에서 1회 이상 (바람직하게는 2회) 투여되어야 하고, 상기 제1 14-30 일 사이클이 단계 i) 및 ii) 후 1-40 일을 뒤따르는, 치료에서 사용하기 위한 젬시타빈 및 TPCS2a 및 임의로 또 다른 세포독성제.
- 청구항 16 내지 27 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (i), (ii) 및 (iii)이 적어도 2회 수행되어야 하고, 바람직하게는 단계 (i), (iii) 및 (iii)의 각각의 라운드에서, 단계 (iii)이 적어도 2회 수행되어야 하는, 치료에서 사용하기 위한 젬시타빈 및 TPCS2a 및 임의로 또 다른 세포독성제.
- 청구항 16 내지 28 중 어느 한 항에 있어서, TPCS2a, 젬시타빈 및 또 다른 세포독성제, 바람직하게는 시스플라틴의 하나 이상의 상기 전신적 투여가 정맥내이어야 하는, 치료에서 사용하기 위한 젬시타빈 및 TPCS2a 및 임의로 또 다른 세포독성제.
- 청구항 16 내지 23 및 25 내지 29 중 어느 한 항에 있어서, 시스플라틴이 상기 치료에서 사용되지 않아야 하는, 치료에서 사용하기 위한 젬시타빈 및 TPCS2a 및 임의로 또 다른 세포독성제.
- 청구항 1 내지 3, 8, 9, 16 내지 18, 23 또는 24 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같은, 바람직하게는 환자에 있어서 담관암을 치료하기 위해 동시, 별개의 또는 순차적인 용도를 위한 젬시타빈 및 TPCS2a 및 임의로 또 다른 세포독성제를 포함하는 키트로서, 바람직하게는 상기 용도가 청구항 16 내지 30 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은, 키트.
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Patent event date: 20230118 Comment text: Decision to Refuse Application Patent event code: PE06012S01D Patent event date: 20221031 Comment text: Notification of reason for refusal Patent event code: PE06011S01I |