CN100438909C - 化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供光敏剂,它是通过还原磺化的中-四苯基卟啉的卟啉大环中单一双键而得,该卟啉优选为二磺化的中-四苯基卟啉,例如TPPS2a。所得磺化的中-四苯基二氢卟酚包括式(I)化合物(其中X是-SO3H;n、p、q和r各自独立地是0或1;n、p、q和r之和是1至4的整数,优选为至少2,例如2或4)、异构体及其异构体混合物。发现本发明化合物和它们的药学上可接受的盐特别可用作分子的光化学内在化和光动力学疗法中的光敏剂。
Description
本发明涉及新颖的光敏剂和它们在分子的光化学内在化和光动力学疗法中的用途。
本领域已知有许多光敏剂。在暴露于光之后,它们可能变成有毒的或者可能释放毒性物质,例如单态氧或其他氧化基团,它们损害细胞物质或生物分子,包括细胞膜和细胞结构,而这类细胞或膜损害可能最终杀死细胞。这些细胞毒性效果已经用于治疗多种异常或疾病,包括肿瘤疾病。这类治疗被称为光动力学疗法(PDT),牵涉将光敏剂(光化学治疗剂)用于肌体受影响的区域,继之以暴露于活化光来活化光敏剂和使它们转化为细胞毒性形式,借此杀死受影响的细胞或者减少它们的增殖潜力。
最近,光动力学效应已经被提议作为一种向胞质引入别的膜不透性分子的工具,以这样一种方式使之未必导致细胞破坏或死亡。在这种被称为″光化学内在化″或PCI的方法中,将所要内在化或者转移的分子与感光剂联合施用于细胞。细胞暴露于适当波长的光,活化感光化合物,该化合物继而引起胞内分隔膜的破裂和随后分子释放至胞质。
光敏剂可以通过多种机理直接或间接地发挥它们的作用。因而例如,某些光敏剂当被光活化时直接变成有毒的,而其它生成一种毒性物,例如氧化剂如单态氧或氧-衍生的自由基,它们对细胞物质和生物分子例如脂质、蛋白质和核酸是极其有害的。
已知的光敏剂例如包括补骨脂素、卟啉、二氢卟酚和酞菁染料。卟啉光敏剂通过一种毒性氧的生成间接地起作用,被认为是PDT的特别有利的候选者。卟啉是天然存在的合成血红素的前体。特别是,当铁(Fe2+)在亚铁螯合酶的作用下结合在原卟啉IX(PpIX)中时,产生血红素。PpIX是极强的光敏剂,而血红素没有感光作用。
本领域已知有多种以卟啉为基础的或者与卟啉有关的光敏剂,在文献中有所描述。这类试剂的实例包括它们最近被批准用作光敏剂,治疗某些癌症。不过,由于必须是肠胃外给药的(例如静脉内),其缺点是这会导致延长皮肤的光敏作用,可以持续几个星期。由于由卟啉的大寡聚体组成,当局部施用时它也不容易穿透皮肤。其他以卟啉为基础的光敏剂也存在相似的问题,例如所谓的″血卟啉衍生物″(HpD),它们也有报道用在癌症光化学疗法中。
最近,磺化的中-四苯基卟啉(TPPSn),例如二磺化的中-四苯基卟吩TPPS2a和TPPS2o,和四磺化的中-四苯基卟吩TPPS4,已被研究用作感光剂,已经发现其相对于HpD和而言具备一些重要的优点。特别是它们的肿瘤:正常组织比高,因此考虑用在光化学疗法中(Peng et al.,Cancer Lett.36:1-10,1987;Evensen et al.,Photodynamic therapy of tumorsand other diseases(Ed.G.Jori and C.Perria),p.215-219,Libreria ProngettoPubl.Padova;and Winkelman,Cancer Res.22:589-596,1962)。TPPS2a最近也被发现适合于用作高分子光化学内在化的光敏剂(Berg et al.,CancerRes.59:1180-1183,1999;Hgset et al.,Hum.Gene Ther.11:869-880,2000;and Selbo et al.,Int.J.Cancer 87:853-859,2000)。
不过,在临床使用TPPS2a中的主要缺点是它的红光吸收低。事实上,所有已知卟啉衍生物的临床应用的主要限制是它们所响应的光的最长波长具有相对低的吸收,位于约620-630nm。在这样的波长下,光仅能穿透活组织内很短的距离,所以不能到达深部的细胞或组织,例如肿瘤细胞。因此需要找到可供替代的四吡咯化合物,它们仍然具备已知以卟啉为基础的光敏剂的有利性质,还在更长的波长下表现更高的吸收,在那里组织的穿透性更大。
本发明致力于满足这种需求,特别是致力于提供光敏效果强于现有技术所述以卟啉为基础的化合物的试剂。
现已发现,磺化的中-四苯基卟啉(例如二磺化的中-四苯基卟啉)的卟啉大环中一个双键的还原所得化合物惊人地具有高的光敏性质。特别是与对应的卟啉相比,这类化合物具有高的光谱性质,还已经发现对暴露于红光的消光系数表现出意外的增加,例如对波长范围在630至680nm的光。这类化合物因而被视为不仅特别适合于常规的光动力学疗法,而且特别适合用于大分子的光化学内在化方法。
从一方面来看,本发明因而提供一种光敏剂,它包含磺化的中-四苯基二氢卟酚,例如二磺化的中-四苯基二氢卟酚,或其药学上可接受的盐。在这类化合物中,至少一个四苯基环通常将携带1、2或3个、优选1个磺酸酯基。本发明优选的化合物包括其中两个苯基环各自被单一磺酸酯基取代的那些。
从另一方面来看,本发明提供一种光敏剂,可通过还原磺化的中-四苯基卟啉的卟啉大环中一个双键而得,特别是可通过还原二磺化的中-四苯基卟啉的卟啉大环例如TPPS2a中一个双键而得。这类化合物的药学上可接受的盐构成本发明的另一方面。
根据本发明的光敏剂的实例包括式I化合物:
(其中
X是-SO3H;
n、p、q和r各自独立地是0或1;和
n、p、q和r之和是1至4的整数,优选为至少2,例如2或4)和其药学上可接受的盐。
式I化合物的异构形式也被视为构成本发明的一部分,例如其中被还原的双键位于任意其余三个吡咯环之一。任何包含至少一种式I化合物或其异构体的异构体混合物都被视为构成本发明的一部分。特别适合用在本发明中的式I化合物异构体的实例包括下列式Ia-Ic化合物:
(其中X、n、p、q和r是如上所定义的)。
式I、Ia、Ib和Ic化合物中,任一n、p、q和r之一是1,这意味着存在单一的磺酸酯基与苯基环连接在任意的环位置(也就是邻-、间-或对-)。在存在一个以上磺酸酯基的情况下,它们可以存在于每个苯基环内相同或不同的环位置。优选地,它们将存在于相同的环位置,最优选为间位或对位。若任一n、p、q和r是零,则这意味着不存在任何环取代基,也就是未取代的苯基。
特别优选的式I、Ia、Ib和Ic化合物是其中n、p、q和r之和是2的那些。最优选这样的化合物,其中取代的苯基环是彼此相邻的,例如与还原的吡咯环相邻,也就是式I化合物中n=0、p=0、q=1和r=1。另外优选的式I、Ia、Ib和Ic化合物包括,其中n、p、q和r之和是2,并且取代的苯基环是彼此相对的那些,例如其中n=0、p=1、q=0和r=1的式I化合物。
在每个苯基环中,磺化的基团X可以独立地存在于邻位、间位或对位。它将优选地存在于间位或对位,最优选对位。按照本发明优选的化合物包括式II化合物:
式II化合物的异构形式也被视为构成本发明的一部分,例如其中被还原的双键位于其余三个吡咯环的任一个。包含至少一种式II化合物或其异构体的任何异构体混合物都被视为构成本发明的一部分。
特别优选的式II化合物是,其中两个取代的苯基环与被还原的双键相邻。
本发明的化合物可以利用本领域熟知的标准方法和工艺加以制备。最适宜地,可以借助对应的卟啉的还原作用加以制备。
本发明在进一步的方面因而提供制备本发明化合物的方法,所述方法包含至少一个下列步骤:
(a)还原磺化的四苯基卟啉或其铁螯合物,例如还原式III四苯基卟啉:
或其铁螯合物
(其中X、n、p、q和r是如上所定义的);
(b)如果需要的话,借助常规的分离技术分离步骤(a)所生成的化合物的混合物;和
(c)转化步骤(a)或步骤(b)所生成的化合物、例如式I化合物为其药学上可接受的盐。
步骤(a)中,用作原料的卟啉化合物是商业上可得到的,或者可以利用本领域已知的方法获得。磺化的卟啉、例如包括TPPS2a(二磺化的四苯基卟吩),是可从Porphyrin Products,Logan,UT,USA得到的。
步骤(a)中式III卟啉化合物向对应的二氢卟酚的化学转化是可以按若干不同的方式在化学上实现,例如使用对-甲苯磺酰肼在游离碱卟啉的还原中作为二酰亚胺前体(例如参见Whitlock et al.,J.Am.Chem.Soc.91:7485-7489,1969)。作为替代选择,所需二氢卟酚的制备可以这样进行,例如使用钠在沸腾的异戊醇中还原对应的铁-卟啉(Eisner,J.Chem.Soc.3461-3469,1957;and Eisner et al.,J.Chem.Soc.733-739,1957)。
特别优选用在本发明化合物制备中的是卟啉的光化学还原,可任选在叔胺碱的存在下进行。例如,在胺的存在下,尤其是叔胺,游离碱卟啉可以被光还原为二氢卟酚(例如参见Harel et al.Photochem.Photobiol.23:337-341,1976)。
在二酰亚胺的存在下还原卟啉分子可以通过还原卟啉大环中的两个双键而诱导菌绿素的生成。使用一种胺、特别优选叔胺的光还原过程因此优选用在本发明所需二氢卟酚化合物的制备中。适合用在这样一种方法中的叔胺的实例包括三乙胺(TEA)、N-甲基吡咯烷酮、三正丁胺、三辛胺等,还原作用一般将在可见光的存在下进行(例如光还原作用)。
卟啉的光化学还原可以这样适当地进行,在溶剂或溶剂混合物中,例如苯、吡啶、二甲基亚砜等,在10至30℃范围的温度下,优选在环境温度下(例如20至25℃,尤其是22℃)进行还原。
光还原作用可以利用可见范围的光进行,例如波长在400至640nm的范围内,优选500至640nm,例如约545±15nm。照射的剂量水平一般适用1至50W/m2,例如约15W/m2,时间在1至90分钟的范围内,例如5至40分钟。通过限制卟啉大环暴露于光的时间,可以减少任何不需要的菌绿素的生成。卟啉的照射方法是本领域熟知的,例如利用灯或激光。在这一点上特别适合的是高压氙灯或碘钨灯,例如可从Philips得到的那些。通常,反应是在厌氧条件下进行的,例如可以在暴露于光之前并任选地在暴露于光期间将原料与溶剂的混合物用氮饱和。
本发明的化合物可以以异构体混合物的形式存在,并且可以以这种形式使用。如果需要的话,可以借助本领域已知的方法,例如色谱法和/或分级结晶法,根据它们的物理/化学差异,将本发明的化合物例如式I那些分离为它们的异构体。
如上所述,本发明的化合物可以采取药学上可接受的盐的形式。这类盐优选地是与生理学上可接受的有机或无机酸所生成的酸加成盐。适合的酸例如包括盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、乳酸、枸橼酸、酒石酸、琥珀酸、马来酸、富马酸和抗坏血酸。例如借助沉淀法,还可以适宜地制备疏水性盐。适当的盐例如包括乙酸盐、溴化物、氯化物、枸橼酸盐、盐酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、磷酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、油酸盐、硬脂酸盐、甲苯磺酸盐、钙盐、葡甲胺盐、钾盐和钠盐。成盐工艺是本领域的常规技术。
如上所述,本发明的化合物和它们的盐具有宝贵的药理性质,也就是光敏性质,这使它们可用于大分子的光化学内在化和用作光化学治疗剂。
本发明在进一方面因而提供药物组合物,包含本文所述光敏剂、例如式I化合物或其药学上可接受的盐,以及至少一种药物载体或赋形剂。
本发明在进一方面提供用作药物的本文所述光敏剂、例如式I化合物或其药学上可接受的盐,例如在光化学内在化方法、光化学疗法或诊断中用作光敏剂。
进一方面提供本文所述光敏剂、例如式I化合物或其药学上可接受的盐在治疗剂制备中的用途,该治疗剂用在光化学内在化方法、光化学疗法或诊断中,特别是用在治疗响应于光化学疗法的肌体外或内表面的疾病或异常的方法中。
本文所用的“内在化”表示分子的胞质释放,包括分子从细胞内/膜结合的腔室向细胞的胞质内释放的步骤。术语“细胞”在本文中用以包括所有真核细胞(包括昆虫细胞和真菌细胞)。代表性的“细胞”因而包括所有类型的哺乳动物与非哺乳动物细胞、植物细胞、昆虫细胞、真菌细胞和原生动物。
向活细胞质内引入分子的方法是有用的工具,可用于操纵和研究生物过程。令人感兴趣的是这样的方法,其中在内在化之后细胞仍然是活的和/或有功能的。有人已经提出光敏剂在以这样一种方式向细胞质内引入其他膜不透性分子中的用途,而不必导致广泛的细胞破坏或细胞死亡,例如WO 96/07432和WO 00/54802。在这种方法中,向细胞同时或者先后施用所要内在化的分子和光敏化合物,此后,该光敏化合物和该分子被细胞吞入或者以其他方式被易位于核内体、溶酶体或其他细胞内受膜限制的腔室。所要易位于细胞内腔室的分子和光敏化合物一起或先后施用于细胞,被细胞摄入细胞内腔室。细胞暴露于适合波长的光后释放细胞内被内在化的分子,活化光敏化合物,继而引起细胞内腔室膜的破坏,和随后分子向胞质的释放。这种方法被称为“光化学内在化”或PCI,其中细胞在暴露于光后借助光敏剂的作用从含有有关分子的细胞内腔室释放该分子。
因而本发明在进一方面提供体外或体内向细胞质内引入分子(也就是转移分子)的方法,所述方法包含使所述细胞与本文所述光敏剂,例如式I化合物,或其药学上可接受的盐接触;使所述细胞与所要引入的分子接触;以及将所述细胞用活化该光敏剂有效的波长的光进行照射,例如波长在300-800nm范围内的光。
精确计时加入所要转移的分子(也就是转移分子)和光敏剂的时间和达到上述效果的照射时间需要考虑多种因素,包括所要处理的细胞、转移分子的属性、细胞的环境、该方法是体外还是体内进行的、和给药是直接到靶组织还是到远程部位。考虑这些因素,本领域技术人员容易确定适当的时机。通常,将在照射之前加入转移分子和光敏剂。例如,照射之前1至72小时,优选4至48小时,例如照射之前4至24小时,可以将它们同时或单独施用。
在某些情况下,转移分子将与光敏剂同时给药。因而本发明在进一方面提供一种药物组合物,包含本文所述光敏剂与转移分子一起。还可以另外含有药学上可接受的载体或赋形剂。
本发明在进一方面提供用在治疗中的药物组合物,包含本文所述光敏剂与转移分子一起,例如用在癌症或基因疗法中。
本发明在进一方面提供本文所述光敏剂和/或转移分子在药物制备中的用途,该药物用在治疗中,例如癌症或基因治疗,其中使所述光敏剂和所述转移分子(单独、同时或先后)与患者的细胞或组织接触,将所述细胞或组织用波长有效活化所述光敏剂的光照射。包含这类方法的治疗方法构成本发明的进一方面。
本发明的光敏剂因而可以用于体外(也就是在培养物中)或体内转运或者转染到任何分子至活细胞的胞质内。它们不仅可以用于转移分子(或其部分或片段)至细胞内部,而且在某些情形中用于在细胞表面上呈递或者表达它们。因而,在转移分子向细胞质的转运和释放之后,如果有关细胞是特异化细胞,例如抗原呈递细胞,那么该分子或片段可以转运至该细胞表面,在那里它可以被呈递在细胞外部,也就是细胞表面上。这类方法在疫苗接种领域具有特别的实用性,其中可以向细胞内引入疫苗组分,也就是抗原或免疫原,用于呈递在该细胞的表面上,目的是诱导、促进或增加免疫应答。WO 00/54802描述了关于能够在细胞表面上表达分子的实用性的进一步细节。
可以利用本发明光敏剂而引入到细胞质内的转移分子包括不易穿透细胞膜的分子。另外,本文所述的试剂能够增加仅能部分穿透细胞膜或胞吞小泡膜的分子的胞质释放和活性。转移分子可以是有机化合物、蛋白质或蛋白质片段,例如肽、抗体或抗原或者它们的片段。另一类可以利用本发明试剂引入的转移分子是细胞毒性药物,例如蛋白质毒素或细胞毒性有机化合物。利用本文所述的方法,能够将可能具有临床癌症治疗价值但是受胞质摄取低或者没有摄取而限制分子引入到胞质内,并且定向于特定细胞。核糖体失活蛋白是这样一种分子的实例。
根据转移分子的属性,本文所述的方法可以用于治疗多种病症,例如类风湿性关节炎、动脉粥样硬化与其他心血管疾病、病毒与其他感染、牛皮癣、光化性角化病、伤口愈合、骨折愈合、疣和遗传性病症,例如囊性纤维变性、戈林氏综合征和运动失调性毛细血管扩张症。
另一类适当的转移分子是核酸。可以使用核酸的基因形式,例如编码治疗性蛋白质的基因、反义RNA分子、核酶、RNA适体或构成寡核苷酸的三链体。或者,可以采用非编码分子形式的核酸,例如合成的反义DNA或RNA分子、核酶、适体、构成寡核苷酸的三链体、肽核酸(PNA)、转录因子“decoy”DNA或嵌合寡核苷酸,用于修复患者的特异性突变。在适当时核酸分子可以是全基因或核酸片段的形式,可选地掺入到载体分子中,例如质粒载体。后者的形式在转移分子用在基因疗法中时具有特别的应用性,其中基因被治疗性地转移至患者细胞。这可以用于治疗很多疾病,例如癌症、心血管疾病、病毒感染和单基因病症,例如囊性纤维变性。
任选地可以将光敏剂和转移分子之一或二者连接于或缔合于或共轭于载体分子、定向分子或载体,这能够促进或增加光敏剂或转移分子的摄取或者能够定向或释放这些实体至特定的细胞类型、组织或细胞内腔室。载体系统的实例包括聚赖氨酸或其他聚阳离子、硫酸葡聚糖、不同的阳离子型脂质、脂质体、再生的LDL-粒子或空间稳定化的脂质体。这些载体系统一般能够改善转移分子和/或光敏剂的药动学并增加细胞摄取,还可以定向转移分子和/或光敏剂于细胞内腔室,这尤其有益于获得光化学内在化,但是它们一般不具有定向转移分子和/或光敏剂于特定细胞(例如癌症细胞)或组织的能力。不过,为了实现这类特异性或选择性定向载体分子,可以将转移分子和/或光敏剂缔合于、键合于或共轭于特异性定向分子,这将促进转移分子向所需细胞或组织内的特异性细胞摄取。这类定向分子还可以定向将分子转移至细胞内腔室,这尤其有益于获得光化学内在化。
可以采用很多不同的定向分子,例如Curiel,D.T.(1999),Ann.NewYork Acad.Sci.886,158-171;Bilbao,G.et al.(1998),in Gene Therapy ofCancer(Walden et al.,eds.,Plenum Press,New York),Peng K.W.andRussell S.J.(1999),Curr.Opin.Biotechnol.10,454-457,Wickham T.J.(2000),Gene Ther.7,110-114所述。
可以将载体分子和/或定向分子缔合于、键合于或共轭于转移分子、光敏剂或这二者,并且可以使用相同或不同的载体或定向分子。这类定向分子或载体还可以用于使转移分子定向于特定的细胞内腔室,这尤其有益于采用PCI例如溶酶体或核内体。
如上所述,根据本发明的光敏剂还可以用在光动力学疗法、特定的光化学疗法或诊断中。这类方法在专利和科技文献中都有详尽记载,例如WO 96/28412和98/30242。
当在PDT中使用光敏剂时,可以治疗的疾病和异常包括任何对光化学疗法有反应的恶性、恶性前与非恶性的疾病或异常,例如肿瘤或其他生长,皮肤疾病,例如牛皮癣和光化性角化病与痤疮、皮肤磨损,和其他疾病或感染,例如细菌、病毒或真菌感染,例如疱疹病毒感染。
可以利用本发明化合物治疗的内部与外部肌体表面包括皮肤和所有其他上皮与浆膜表面,例如包括粘膜、器官(例如呼吸道、胃肠道和生殖泌尿道)的内衬和带有向这类表面排空的导管的腺体(例如肝、毛囊与皮脂腺、乳腺、唾液腺和精囊)。除了皮肤以外,这类表面例如包括阴道、子宫内膜和泌尿道上皮的内衬。这类表面还可以包括在切除患病或癌性组织之后(例如在肿瘤切除后的脑腔如神经胶质瘤)所形成的体腔。
示范性表面因而包括:(i)皮肤和结膜;(ii)口腔、咽、食管、胃、肠与肠附件、直肠和肛管的内衬;(iii)鼻通道、鼻窦、鼻咽、气管、支气管和细支气管的内衬;(iv)输尿管、膀胱和尿道的内衬;(v)阴道、子宫颈和子宫的内衬;(vi)胸膜壁层和胸膜脏层;(vii)腹膜和盆腔的内衬,和这些腔内所含有的器官的表面;(viii)硬脑脊膜和脑脊膜;(ix)光活化光能够接近的实体组织中的任何肿瘤,例如在手术时直接方式或者经由通过针头插入的光导纤维。
按照本领域熟知的技术,可以利用一种或多种生理学上可接受的载体或赋形剂按常规方式配制本发明的组合物。可以根据给药的选择与所需途径、治疗目的等按惯用方式选择组合物与载体或赋形剂材料的属性、剂量等。剂量同样可以按惯用方式加以确定,并且可以依赖于转移分子(若存在的话)的属性、治疗的目的、患者的年龄、给药的方式等。
组合物可以被局部、口服或全身给药。就在PDT中的用途而言,局部给药的组合物是优选的,该组合物包括凝胶剂、霜剂、软膏剂、喷雾剂、洗剂、油膏剂、药棒、药皂、粉剂、阴道环、气雾剂、滴剂、溶液剂和本领域任何其他常规的药物剂型。对不可接近部位的局部给药可以借助本领域已知的技术加以实现,例如利用导管或其他适当的药物释放系统。
或者,组合物可以做成适合于口服或肠胃外给药的形式,例如皮内、皮下、腹膜内或静脉内注射。另外一些药物剂型因而包括普通或包衣片剂、胶囊剂、混悬剂和溶液剂,其中含有活性组分,可选地与一种或多种惰性常规载体和/或稀释剂一起。
如上所述化合物在组合物中的浓度依赖于化合物的预期用途、组合物的属性、给药的方式、所要治疗的病症和患者,可以根据选择加以改变或调整。不过一般就在PDT中的用途而言,光敏剂的浓度范围可以在0.01至50%的范围内,例如0.05至20%,例如1-10%,按重量计。就在PCI中的用途而言,重要的是光敏剂的浓度是这样的,一旦被细胞摄取,例如进入或者缔合于一个或多个细胞内腔室,并且被照射活化,则一个或多个细胞结构被破坏,例如一个或多个细胞内腔室被溶解或破坏。例如,可以按10至50μg/ml的浓度使用光敏剂。就体外使用而言,该范围可以更宽得多,例如0.05-500μg/ml。就人体内用而言,当全身给药时,可以在0.05-20mg/kg体重的范围内使用光敏剂,或者用于局部用药使用0.1-20%的溶液。当在PCI中使用本文所述化合物时,用光敏剂培育细胞的时间(也就是“接触”时间)可以从几分钟至若干小时不等,例如甚至长达48小时或更长。培育时间应当是这样的,以便光敏剂被适当的细胞摄取。用光敏剂培育细胞可以任选地继之以用无光敏剂培养基培育一段时间,然后使细胞暴露于光和/或加入转移分子。
确定本发明用的靶分子的合适剂量对本领域技术人员来说是常规实践。若转移分子是蛋白质或肽,就体外应用而言,一般将使用剂量小于5mg/ml(例如0.1-5mg/ml)的转移分子,就体内应用而言,一般将使用剂量小于5mg/kg(例如0.1-5mg/kg)的转移分子。若转移分子是核酸,就体外应用而言,转移分子的示范剂量将是大约0.1-50μg核酸每104个细胞,就体内应用而言为大约10-6-1g核酸每次注射于人。
在本文所述化合物或组合物的给药(例如对肌体表面)之后,使所治疗的区域暴露于光,以达到所需效果,例如光化学内在化或光化学治疗效果。活化光敏剂的光照射步骤可以按照本领域熟知的技术和工艺加以进行。能够提供所需波长和光强度适合的光源是本领域熟知的。在本发明的方法中肌体表面或细胞暴露于光的时间可以各不相同。例如,在PCI中,转移分子内在化至胞质内的效率似乎随着暴露于光的时间增加而增加。一般而言,照射步骤的时间长度为几分钟至若干小时,例如优选至多60分钟,例如1至30分钟,例如0.5至3分钟或1至5分钟,或者1至10分钟,例如3至7分钟,优选大约3分钟,例如2.5至3.5分钟。适当的光剂量可以由本领域技术人员加以选择,将依赖于蓄积在靶细胞或组织中的光敏剂的量。照射一般将按40至200焦耳/cm2的剂量水平施用,例如100焦耳/cm2,能流范围小于200mW/cm2。在本文所述方法中,用波长在500-750nm、例如550至700nm范围内的光照射特别适合于体内使用。
本发明在进一步方面因而提供外部或内部肌体表面疾病或异常的治疗方法,所述方法包含对受影响的表面给以本文所述光敏剂,例如式I化合物,或其药学上可接受的盐,使所述表面暴露于光,优选光的波长范围为300-800nm,例如500-700nm。
肌体不同部位的照射方法是本领域熟知的,例如用灯或激光(例如参见Van den Bergh,Chemistry in Britain,May 1986 p.430-439)。就不可接近的区域而言,利用光导纤维易于实现。
可以将本发明化合物与其他光敏剂例如ALA或或者可以增强光化学治疗效果的其他活性组分一起配制和/或给药。例如,可以包括螯合剂与如氨基多元羧酸(例如EDTA),目的是增强Pp的蓄积,从而增加光敏效果。螯合剂适宜按0.05至20%例如0.1至10%按重量计的浓度使用。
还可以使用表面渗透助剂,特别是二烷基亚砜例如二甲基亚砜(DMSO),以增强光化学治疗效果。适宜在0.2至50%例如约10%按重量计的浓度范围内提供表面渗透剂。
根据所治疗的病症和组合物的属性,用在本发明中的化合物可以与这类其他任选用的试剂共同给药,例如在单一的组合物中,或者它们可以先后或单独给药。实际上在很多情况下,在用在本发明中的化合物的给药之前,在单独的步骤中用表面渗透助剂预处理,可以获得特别有益的光化学治疗效果。
从另一方面来看,本发明因而提供一种产品,包含本文所述光敏剂例如式I化合物,或其药学上可接受的盐,以及至少一种表面渗透助剂,任选地和一种或多种螯合剂,作为组合的制剂,同时、单独或先后用于治疗响应于光化学疗法的外部或内部肌体表面的疾病或异常。
或者认为,本发明在这方面还提供试剂盒,用在外部或内部肌体表面疾病或异常的光化学疗法中,该试剂盒包含:
a)第一容器,含有本文所述光敏剂,例如式I化合物,或其药学上可接受的盐;
b)第二容器,含有至少一种表面渗透助剂;和任选包含
c)一种或多种螯合剂,包含在所述第一容器内或第三容器中。
不言而喻,采用本文所述化合物的治疗方法不可避免地牵涉所治疗疾病或异常的荧光。这种荧光的强度可以用于消除异常的细胞,同时荧光的定位可以用于使该异常或疾病的大小、程度和情形可视化。
如此鉴别或确认在研究部位的异常或疾病然后可以通过另一种的治疗技术加以治疗,例如手术或化学治疗,或者借助本发明的治疗方法,继续构建荧光或者进一步施用本发明化合物于适当的部位。不言而喻,诊断技术可能要求可视化的荧光水平低于治疗性处置。因而一般而言,0.2至30%、例如1-5%(w/w)的浓度范围是适合的。在用于治疗之前已经考虑过给药的部位、方法和方式,也可用于这里所述的诊断用途。
本发明的化合物还可以用于体外诊断技术,例如用于检查包含在体液中的细胞。与非正常组织有关的荧光更高,可以是异常或疾病的指征。这种方法是非常灵敏的,可以用于清楚地检测异常或疾病,例如膀胱癌或肺癌,分别检查尿样或唾液样本中的上皮细胞。除了尿和唾液以外,其他可以用于诊断的体液包括血液、精液、泪、脊髓液等。还可以评价组织样本或制备物,例如活组织检查的组织或骨髓样本。本发明因而延及本发明化合物或其盐按照上述光化学治疗方法用于诊断的用途,和用于进行所述诊断的产品和试剂盒。
本发明在另一方面涉及通过测定患者体液或组织样本来体外诊断异常或疾病的方法,所述方法包含至少下列步骤:
i)混合所述体液或组织与本文所述光敏剂,例如式I化合物,或其药学上可接受的盐,
ii)使所述混合物暴露于光,例如波长在300-800nm范围内的光,
iii)确定荧光的水平,和
iv)比较荧光水平与对照物水平。
参照附图,下列非限制性实施例将详细描述本发明,图中:
图1显示在暴露于单色光不同时间阶段之前和之后,在三乙胺(TEA)的苯溶液存在下的TPPS2a吸收光谱。
图2显示暴露光对TPPS2a的646-655nm峰最大光密度的影响。使含有TPPS2a的溶液在TEA的苯溶液的存在下暴露于单色光,并测量光密度。
图3显示TPPS2a暴露于光所生成的衍生物的HPLC色谱分析。使TPPS2a在TEA的苯溶液的存在下暴露于非单色光,借助反相HPLC评价荧光性衍生物的生成。使溶液暴露于光,分离样本用于测量。
图4显示TPCS2a和用TPCS2a处理的V79细胞的细胞提取物的HPLC色谱分析。按照图3暴光10分钟后生成TPCS2a,将V79细胞用1μg/mlTPCS2a处理(a)。培育18小时后从细胞中提取TPCS2a,用HPLC评价(b)。峰保留时间标于图上。
图5显示用TPPS2a和TPCS2a处理的V79细胞的荧光显微图。将细胞用(a)1μgml TPPS2a或(b)1μg/ml TPCS2a培育18小时,继之以在无致敏剂培养基中培育1小时,然后进行显微镜评价。
图6显示V79细胞中β-AGA活性失活的能流-响应曲线,使V79细胞暴露于1μg/ml TPCS2a达18小时,继之以在无致敏剂培养基中培育1小时,然后暴露于红光。
图7显示用TPPS2a和TPCS2a培育并且暴露于(a)红光或(b)蓝光的V79细胞的剂量-响应曲线。将细胞用1或2μg/ml TPPS2a或1μg/ml TPCS2a培育18小时,继之以在无致敏剂培养基中培育1小时,然后暴露于光。
图8显示V79细胞中在光化学与核糖体失活蛋白联合处理后的蛋白质合成。在没有(实心圆)或有(空心圆)1μg/ml核糖体失活蛋白的存在下将细胞用1μg/ml TPCS2a处理,暴露于红光。本图和前图中的线段显示一式三份进行实验的标准偏差。
实施例
材料和方法
材料
光敏剂TPPS2a由Porphyrin Products(Logan,UT,USA)提供。将TPPS2a的储备溶液(2mg/ml)溶于DMSO,DMSO来自Sigma(St.Louis,MO,USA)。核糖体失活蛋白购自Sigma。毒素储备溶液(2mg/ml)是这样制备的,将核糖体失活蛋白粉末溶于PBS,pH 8.5,保存在-20℃下备用。对-硝基苯基-N-乙酰基-D-氨基葡糖苷购自Sigma(St.Louis,MO,USA)。
四苯基二氢卟酚二磺酸盐,即TPCS2a,的制备
基本上按照Harel等所述方法,从TPPS2a制备四苯基二氢卟酚二磺酸盐(TPCS2a)(Photochem.Photobiol.23:337-341,1976)。
制备950μl苯/三乙胺(TEA)(18:7)、32μl二甲基亚砜(DMSO)与18μlTPPS2a(来自1mg/ml DMSO溶液)的混合物,并在1ml比色杯中用氮饱和5分钟。然后使混合物暴露于来自500W高压氙灯的光,该灯装有Bauschand Lomb光栅单色仪。使比色杯按15W/m2暴露于545±15nm光。借助UDT 11A光检测器和223放射滤波器监测能流比率。借助Perkin-ElmerLambda 15UV/VIS分光光度计有规律地测量吸收光谱。光通过路径为1cm。
为TPCS2a的大规模生产(用于细胞研究),在盖有塑料箔的烧瓶内制备混合物,在暴光期间连续用氮冲洗。保持光的路径小于1cm。使混合物暴露于一组TL’/03灯,在暴露于光期间轻轻地摇动。照射后,将混合物冷冻干燥,溶于DMSO。
细胞培养
使用来自中国仓鼠肺成纤维细胞的既定细胞系V79(ATCC CCL-93)的细胞。在37℃下,在用含5%CO2的空气冲洗的恒温箱内,使细胞生长在MEM培养基中,其中含有10%胎牛血清(FCS,Gibco,Paisley,UK)、100U/ml青霉素和100μg/ml链霉素(Gibco)。将细胞每周次代培养两次。
用光敏剂标记
将细胞接种在25cm2烧瓶(Nunclon,Denmark)内,其中含有含10%FCS的MEM培养基,在37℃下放置4-5小时,以充分地附着于酶解物。随后,将细胞用培养基洗涤3次,暴露于含1μg/ml TPPS2a或TPCS2a的含血清培养基达18小时。随后将细胞用无致敏剂培养基洗涤3次,在暴露于光之前培育1小时。然后使细胞暴露于通过Cinemoid 35滤波器过滤的红光(Phillips TL 20 W/09)或蓝光(Appl.Photophysics,Nood.3026,London)。来自红灯和蓝灯到达细胞的能流比率分别为1.35mW/cm2和1.5mW/cm2。
毒性测定
借助集落生成试验测量细胞存活率,如Berg等所述(Photochem.Photobiol.53:203-210,1991)。将1500个细胞接种在25cm2塑料组织培养瓶内,如上所述用光敏剂和光处理。光化学处理后,将V79细胞在37℃含血清培养基中放置5天,以便生成可计数的集落。然后将细胞固定在乙醇中,用亚甲基蓝染色,计数集落。向蛋白质中掺入[3H]-亮氨酸,评估对蛋白质合成的抑制作用,在暴露于光之后24小时测量,如Llorente等所述(FEBS Lett.431:200-204,1998)。
HPLC
在酸化的甲醇(含5μl浓HCl的10ml甲醇)中刮取细胞,从细胞中提取卟啉,如Berg等所述(Br.J.Cancer 74:688-697,1996)。使细胞碎屑沉淀,收集上清液。将提取物用N2冲洗直至体积减少至大约150-200μl和使另外沉淀的蛋白质形成沉淀,浓缩卟啉。将100μl上清液与235μl10mM Na2PO4混合,借助5M KOH调节pH至大约10.5,直接用于HPLC分析。借助这种工艺从细胞中定量提取卟啉。将光敏剂的储备溶液直接稀释在起始缓冲液中。
HPLC系统由泵(Spectra Physics 8800)、反相柱(Supelcosil LC-18-T(4.6×250mm),Supelco,S.A.,Gland,Switzerland)、荧光检测器(LDCfluoromonitor III)和积分仪(Spectra Physics Data-jet)组成,连接有计算机。溶剂A是甲醇与水的混合物(体积比30∶70),含有1.5mM磷酸盐,调节至pH 7.0。溶剂B是甲醇与水的混合物(体积比95∶5),含有1.5mM磷酸盐,调节至pH 7.5。应用在40%与20%溶剂A之间的30分钟线性梯度,继之以5分钟线性梯度至100%溶剂B。在330-400nm的波长范围内激发,检测荧光。借助截留滤波器消除荧光中的散射光,该滤波器仅发射波长长于410nm的光。
荧光显微镜检查
在显微镜研究中使用28cm2皿(Falcon 3002,Becton Dickinson,Plymouth,UK)。将细胞用PBS洗涤一次,将盖玻片小心地置于PBS层顶部。随后借助装有epifluorescence的Zeiss Axioplan显微镜(Zeiss,Obercochen,Germany)研究细胞。利用HBO/100W汞灯进行激发。借助冷却了的电荷偶合器件(CCD)照相机(TE2,Astromed,Cambridge,UK)研究细胞和细胞荧光。计算机控制照相机的操作,用于数字图象的处理和储存。显微镜装有390-440nm带通滤波器、470nm二色分束器和610nm长路径滤波器。
酶测定
如Beaufay等所述测量溶酶体酶β-AGA的光化学失活(J.Cell Biol.61:188-200,1974)。该方法基于对-硝基苯酚的生成(从底物对-硝基苯基-N-乙酰基-D-氨基葡糖苷生成),可以在420nm下借助分光光度法测量之。在暴光之后立即分离细胞,准备用于酶分析。
实施例1
TPPS
2a
的光化学还原
按照Harel等所述方法(Photochem.Photobiol.23:337-341,1976),在用氮饱和的三乙胺(TEA)的苯溶液中使TPPS2a暴露于光。在比色杯中使溶液暴露于545nm的光,如上“材料和方法”所述。
图1显示在暴露于光之后的吸收光谱变化和终产物的光谱,后者是二氢卟酚所特有的。Q-带第I带的峰从646nm移动到655nm,最大处的强度增加5.8倍(图2)。在593nm以及505nm、518nm和577nm处观测等消光点。照射后的吸收带是二氢卟酚的特征。
为了扩大二氢卟酚的制备规模用于细胞研究,使更大体积的TPPS2a暴露于光,如“材料和方法”所述进行准备。655nm吸收峰增加的时间比例与上述相似,如图2所示。生成二氢卟酚后进行HPLC,如图3所示,显示生成了若干二氢卟酚异构体。暴露于光达10分钟的溶液进一步用于培养物中细胞的处理。照射10分钟后,约23%产物具有与TPPS2a相似的保留时间,但是峰显示典型的二氢卟酚吸收光谱。
实施例2
TPCS
2a
的光生物学评价
使用细胞系V79的中国仓鼠肺成纤维细胞进行二氢卟酚TPCS2a的光化学效应的生物学评价。将细胞用二氢卟酚培育过夜,从细胞中提取光敏剂,用HPLC评价提取物。如图4所示,细胞提取物中荧光峰的图样与储备溶液相似。利用反相C-18柱进行色谱分析,保留时间一般随化合物的疏水性而增加。发现二氢卟酚的细胞摄取随异构体的疏水性而增加。
以前已经发现光敏剂TPPS2a定位于用这种化合物培育的细胞的胞吞小泡中(Berg et al.Photochem.Photobiol.52:481-487,1990)。发现TPCS2a的细胞内的定位与TPPS2a相似,表明TPCS2a也定位于胞吞小泡中(见图5)。溶酶体酶β-N-乙酰基-氨基葡糖苷酶的光化学失活进一步证明了这一点(见图6)。因而,通过比较溶酶体定位性光敏剂TPPS2a的细胞内荧光图样,借助荧光显微镜检查和直接借助溶酶体酶β-AGA的光化学失活测量,显示TPCS2a间接定位于V79细胞的胞吞小泡中。
在光动力学疗法中使用二氢卟酚代替卟啉的益处是二氢卟酚在红光波长区的消光系数更高。通过比较用TPPS2a和TPCS2a处理的细胞暴露于蓝光和红光,清楚地证明了这一点(见图7)。图7中可以见到,用TPPS2a或TPCS2a处理的细胞对蓝光是同等敏感的,而用TPCS2a处理的细胞对红光的敏感性比用卟啉TPPS2a处理的细胞高6倍(图7a)。
借助I型核糖体失活蛋白质毒素核糖体失活蛋白的内在化评价TPCS2a在胞吞小泡中的细胞内定位,因而及其可能的在大分子光化学内在化(PCI)中的用途。已经发现核糖体失活蛋白单独或者与光联合都发挥低毒性(Berg et al.Cancer Res.59:1180-1183,1999)。在用1μg/ml核糖体失活蛋白处理18小时的细胞中,蛋白质的合成减少了约10%。不过如图8所示,在暴光之后24小时测量蛋白质合成,发现TPCS2a和光大大加强核糖体失活蛋白的细胞毒性。由单独TPCS2a诱导的蛋白质合成有轻微(20%)的减少,这在clonogenicity测定中没有观察到。结果证明,核糖体失活蛋白在用TPCS2a光化学处理后被内在化于细胞内。
讨论
本研究显示,在厌氧条件下,在TEA的存在下,二磺化的四苯基卟吩能够借助光化学还原作用还原为它的二氢卟酚形式。光化学还原作用引起由若干二氢卟酚异构体的生成所导致的Q-带第I带的消光系数增加5.8倍。当与母体卟啉TPPS2a比较时,发现在V79细胞中二氢卟酚TPCS2a使细胞对光失活作用敏感的光敏能力在蓝光下是等效的,在红光下的效率高6倍。
荧光显微镜检查显示TPCS2a间接定位于V79细胞的胞吞小泡中。借助溶酶体酶β-AGA的光化学失活测量直接确认了这一点。发现β-AGA失活率相对于细胞存活率而言与以前关于TPPS2a的发现相似(Berg et al.,Int.J.Cancer 59:814-822,1994),表明这些化合物在胞吞小泡的膜与腔之间存在相似的分布。
还显示可以采用TPCS2a作为大分子光化学内在化(PCI)的光敏剂,正如核糖体失活蛋白的PCI所证明的。
Claims (37)
1.光敏剂,包含磺化的中-四苯基二氢卟酚或其药学上可接受的盐。
2.如权利要求1所要求保护的光敏剂,其中存在于所述二氢卟酚中的四个苯基环至少有一个被一个磺酸酯基取代。
3.如权利要求1或权利要求2所要求保护的光敏剂,其中存在于所述二氢卟酚中的两个苯基环各自被单一的磺酸酯基取代。
5.如权利要求4所要求保护的光敏剂,其中n、p、q和r之和至少为2。
6.如权利要求5所要求保护的光敏剂,其中n、p、q和r之和为2。
7.如权利要求5所要求保护的光敏剂,其中n、p、q和r之和为4。
8.如权利要求4所要求保护的光敏剂,其中n、p、q和r之和是2,每个基团X存在于每个苯基环内相同的环位置。
9.如权利要求8所要求保护的光敏剂,其中所述环位置是间-位或对-位。
10.如权利要求4至5任意一项所要求保护的光敏剂,其中n、p、q和r之和是2,取代的苯基环相邻于还原的吡咯环。
11.如权利要求8或9所要求保护的光敏剂,其中取代的苯基环相邻于还原的吡咯环。
13.通过还原磺化的中-四苯基卟啉的卟啉大环中一个双键而得到的光敏剂或其药学上可接受的盐。
14.如权利要求13所要求保护的光敏剂,其中所述卟啉大环是二磺化的中-四苯基卟啉。
15.如权利要求14所要求保护的光敏剂,其中所述卟啉是TPPS2a,即四苯基卟吩二磺酸酯。
16.制备如权利要求1至15任意一项所定义的光敏剂的方法,所述方法包含至少一个下列步骤:
(a)还原磺化的四苯基卟啉或其铁螯合物;
(b)任选地,分离步骤(a)所生成的化合物的混合物;
(c)转化步骤(a)或步骤(b)所生成的化合物为其药学上可接受的盐。
17.药物组合物,包含如权利要求1至15任意一项所定义的光敏剂或其药学上可接受的盐,以及至少一种药物载体或赋形剂。
18.如权利要求1至15任意一项所定义的光敏剂或其药学上可接受的盐在治疗剂制备中的用途,该治疗剂用在光化学内在化、光化学疗法或诊断方法中。
19.体外向细胞的胞质引入转移分子的方法,所述方法包含:
(a)使所述细胞与如权利要求1至15任意一项所定义的光敏剂或其药学上可接受的盐接触;
(b)使所述细胞与所述转移分子接触;和
(c)将所述细胞用活化该光敏剂有效波长的光进行照射。
20.药物组合物,包含如权利要求1至15任意一项所定义的光敏剂或其药学上可接受的盐、转移分子和至少一种药物载体或赋形剂。
21.如权利要求20所要求保护的药物组合物,其中所述转移分子选自由有机化合物、蛋白质、蛋白质的片段和核酸组成的组。
22.如权利要求1至15任意一项所定义的光敏剂或其药学上可接受的盐和转移分子在药物制备中的用途,该药物用在癌症的治疗或基因治疗中。
23.如权利要求22所要求保护的用途,其中所述转移分子选自由有机化合物、蛋白质、蛋白质的片段和核酸组成的组。
24.权利要求22的用途,其中所述的治疗为癌症的治疗或基因治疗。
25.如权利要求22所要求保护的用途,用于治疗类风湿性关节炎、动脉粥样硬化、病毒感染、牛皮癣、光化性角化病、创伤、骨折、疣、囊性纤维变性、戈林氏综合征或运动失调性毛细血管扩张症。
26.如权利要求1至15任意一项所要求保护的光敏剂或其药学上可接受的盐和转移分子在药物制备中的用途,该转移分子选自编码治疗性蛋白质的基因、反义DNA或RNA分子、核酶、适体、构成寡核苷酸的三链体、肽核酸PNA、转录因子“decoy”DNA和嵌合寡核苷酸组成的组,该药物用在基因疗法中。
27.权利要求26的用途,其中所述的基因疗法用于治疗癌症、心血管疾病、病毒感染或单基因疾病的方法。
28.权利要求27的用途,其中所述的疾病为囊性纤维变性。
29.如权利要求20至21任意一项所要求保护的药物组合物或者如权利要求22至28任意一项所要求保护的用途,其中将所述光敏剂和/或所述转移分子连接于、缔合于或者共轭于载体分子、定向分子或载体。
30.如权利要求1至15任意一项所定义的光敏剂或其药学上可接受的盐在治疗剂制备中的用途,该治疗剂用于治疗任何对光化学疗法有反应的恶性、恶性前或非恶性异常或疾病。
31.权利要求30的用途,其中所述的异常或疾病为肿瘤或其他生长。
32.权利要求30的用途,其中所述的异常或疾病为皮肤疾病。
33.权利要求32的用途,其中所述的皮肤疾病为牛皮癣或光化性角化病与痤疮、皮肤磨损。
34.权利要求30的用途,其中所述的异常或疾病为其他疾病或感染。
35.权利要求34的用途,其中所述的其他疾病或感染为细菌、病毒或真菌感染。
36.权利要求34的用途,其中所述的感染为疱疹病毒感染。
37.用在外部或内部肌体表面疾病或异常的光化学疗法中的试剂盒,包含:
(a)第一容器,含有如权利要求1至15任意一项所要求保护的光敏剂或其药学上可接受的盐;
(b)第二容器,含有至少一种表面渗透助剂;和任选地包含
(c)一种或多种螯合剂,包含在所述第一容器内或第三容器中。
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Photoreductionof porphyrin to chlorins by tertiary amines in thevisible spectral range. optical and epr studies. Yaacov Harel. et al.Photochemistry and Photobiology,Vol.23 . 1976 * |
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