CN101626786A - 整合光敏肽及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及将已知结构和功能的生物活性化合物转化成光敏分子，以保留原生物活性的一般方法。通过将光敏性和生物功能两个基本性质整合进单个分子实体中产生的分子下文统称为“整合光敏类似物”或“整合光敏肽或假肽”。设计整合光敏类似物的一般方法主要包括：(a)选择需要的生物活性肽或假肽；(b)确定所述分子含有芳族或杂芳族基序的区域；和(c)用尺寸相似的光敏官能团取代所述基序，或对所述基序进行改性使其具有光敏性。其他方面包括光敏类似物化合物及其光线诊断和光线治疗应用。

Description

整合光敏肽及其应用
技术领域
本发明总体上涉及光学成像、可视化技术和光线治疗。具体而言，本发明涉及光敏功能单元向生物活性靶向肽或假肽中的结构整合。
背景技术
在整篇说明书中参考了圆括号内的出版物。与各份参考文献相应的全部引文在具体实施方式后列出。在此将这些出版物的公开内容通过引用全文纳入本说明书中，以完整而清楚地描述本发明所属领域的技术发展水平。
电磁光谱中可见区、近红外(NIR)区或长波(UV-A，＞300nm)区的分子吸收、发射光或散射光适用于光学层析成像、光学相干断层成像、荧光内窥镜探查、光声技术、声致荧光技术、光散射技术、激光辅助导航手术(LAGS)和光线治疗。与荧光现象相关的高灵敏性与核医学成像的高灵敏性相当，并可使器官和组织可视化而无电离辐射的副作用。在各种病变的诊断、预后和治疗中，对诊断剂和治疗剂(通常称为“半抗原”、“效应物”或“功能单元”)——例如荧光团、光敏剂、放射性核素、顺磁剂等——向体内特定部位的靶向给药一直都具有相当的需求(Hassan et al.，Licha et al.，Shah et al.，Vasquez et al.，and Solban etal.)。被称作“生物缀合物法(bioconjugate approach)”或“钩环设计(pendant design)”的常规靶向法涉及这些试剂与靶向体内特定部位的生物活性载体的化学连接。在生物缀合物法中，所述两个单元可独立地存在和起作用，其中靶向和成像/治疗功能可以是分隔开的。生物活性载体包括小分子药物、激素、模拟肽(peptidomimetics)、酶抑制剂、受体结合剂、受体拮抗剂、受体激动剂、受体调节剂、DNA结合剂、转录因子、细胞周期系统(cell cycle machinery)抑制剂、转导分子、蛋白质-蛋白质相互作用抑制剂、蛋白质-生物大分子相互作用抑制剂、大分子蛋白质、多糖、多核苷酸等。在过去几十年已对生物缀合物法进行了广泛的探索，并取得了一定的成功，特别是在使用中型和大型载体(分子量约＞1000道尔顿)的肿瘤检测方面(Licha et al.和Shah et al.)。这是因为染料、药物、金属络合物或其它效应分子与大分子载体如抗体、抗体片段或长链肽的连接不会明显改变生物活性靶向性；即生物缀合物仍然能够有效地结合受体。然而，这种方法确实有一些严重局限，因为高分子量的生物缀合物向肿瘤细胞的扩散是非常不利的，并且会被固体肿瘤中的净正压进一步复杂化(Jain et al.)。此外，很多染料在水性介质中趋向于形成导致荧光淬灭的团聚体。
因此，对同样具有生物活性靶向能力的小光敏分子存在需求。然而，设计小分子生物缀合物的一个问题是，当诊断剂或治疗剂与生物活性靶向载体的尺寸接近时，常常会观测到该诊断剂或治疗剂与靶向受体的结合大打折扣(Hunter et al.)。因此，替代使一个大如染料或光敏剂取代进入小分子药物、肽、假肽或模拟肽中存在艰巨的挑战。为克服这个问题，已经实施了一些方法(称为“整合法”或“内部双功能法(internalbifunctional approach)”)，其中将放射性核素金属离子纳入类固醇或吗啡生物碱框架中，使得原药与其相应的放射性核素模拟物的分子拓扑结构非常相似(Rajagopalan，美国专利5,330,737；Rajagopalan，美国专利5,602,236；以及Horn et al.)。与上述生物缀合物法不同，整合单元的两种个功能(例如，靶向和成像/治疗)是不可分隔的。整合法所依据的原则是抗体、酶、和受体是多特异性的，且会与同天然抗原、底物或配体拓扑结构相似的任何分子结合。之前针对类固醇模拟物的研究证实，将金属离子整合进入天然受体配体中对于诊断和治疗上适用的放射性核素向靶组织的选择性送递而言是一种可行策略(Horn，et al.和Skaddan et al.)。该整合设计包括使一个功能单元通过单原子同配取代进入分子框架。然而，代替大功能单元如染料或光敏剂进入小分子药物、肽、假肽或模仿肽中存在艰巨的挑战。虽然核苷向荧光核苷的转化此前已有报道(Miyata et.al.)，但是电子光谱(吸收、激发和发射)峰值保持在UV区域内。另外，这种转化仅限于此单核苷应用。
发明内容
在本发明的各个方面中，提供一种肽或假肽的整合光敏类似物、其制备方法及其诊断和治疗用途。
一方面，本发明涉及一种制备非光敏肽或假肽的整合光敏类似物的方法。所述方法包括用光敏官能团取代所述非光敏肽或假肽的非光敏官能团。
另一方面，本发明涉及一种对患者实施诊断程序的方法。所述方法包括对患者施用诊断有效量的非光敏肽或假肽的整合光敏类似物。
另一方面，本发明涉及一种对患者实施光线治疗程序的方法。所述方法包括对患者施用治疗有效量的非光敏肽或假肽的整合光敏类似物，并使用可导致所述分子光碎片化的波长的光线照射所述患者。
又一方面，本发明涉及非光敏肽或假肽的整合光敏类似物。
本发明的其他方面和特征一部分将显而易见，一部分将于下文指出。
具体实施方式
本发明涉及非光敏肽或假肽的整合光敏肽或假肽类似物(下文称为“整合光敏类似物”或简称“类似物”)的制备和使用方法，其中所述非光敏肽或假肽的非光敏官能团用具有相似尺寸和分子拓扑结构的光敏部分取代。本发明还涉及通过用光敏部分取代已知的非光敏肽或假肽序列中的非光敏官能团来合成整合光敏类似物的方法。可将所述整合光敏类似物给予患者，用作生物光学诊断造影剂和/或光线治疗剂。在一个实施方案中，所述整合光敏类似物具有生物活性，其中它能靶向患者体内的特定组织、细胞、受体等。在一个实例中，所述类似物靶向患者体内的患病组织、细胞、受体等。
本发明的整合光敏类似物在350nm或更长的近红外(NIR)或可见光谱中具有吸收、激发和发射最大波长。这对患者的诊断和治疗是有益的，因为可见光和NIR光在用于生物光学诊断和治疗程序时损伤组织的可能性较小。相反，波长低于350nm的紫外(UV)光可导致组织损伤。350nm或更长的较长波光还能更深地穿透组织，从而能够对所关注的组织实施在低于350nm的波长下所不能实现的诊断和治疗程序。在一个实施方案中，整合光敏类似物的吸收、激发、和发射最大波长在约400nm到约900nm之间。
将结构和功能部分整合进入一个分子类似物中的两种常规方法包括：(a)将一种已知的生物活性肽或假肽转化为一种整合光敏类似物；和(b)将一种光敏实体转化为一种具有生物活性的整合光敏类似物。在任一种方法中，所得分子都具有光敏性和生物功能的基本性质。根据结构和功能，可将本发明的整合光敏类似物称为“整合荧光团”、“整合发色团”、“整合光敏剂”等。设计整合光敏类似物的常规方法主要包括：(a)选择一种需要的生物活性肽或假肽；(b)确定所述肽或假肽含有可取代部分(例如芳族、杂芳族或脂肪族部分)的区域；和(c)用相似尺寸的光敏官能团取代所述部分，或对所述部分进行改性使其具有光敏性。本发明所得的整合光敏类似物对诊断和治疗应用二者都适用。
整合光敏类似物的合成和应用可以多种方式进行。在一个实施方案中，选择具有已知或所需结构和功能的肽或假肽。例如，所选择的光敏肽或假肽可靶向患者体内所关注的特定组织或细胞。确定肽或假肽分子结构中的非光敏官能团并用光敏官能团取代以制备整合光敏类似物。所得整合光敏类似物以治疗有效量给药至患者，以在所述患者体内检测光敏肽或假肽。在所述类似物与其靶位点结合一段时间后，使患者全身或靶组织暴露于波长为350到1200nm的光线下。在一个实例中，随后将患者全身或靶组织暴露于波长为400-900nm的光线下。然后检测因整合光敏类似物的吸收和激发而从患者发出的光。由于整合光敏类似物的靶向性，通过评价自患者发出的光的位置和强度可做出诊断。
所述整合光敏类似物还可用于治疗性地处理遭受病症折磨的患者，所述病症展现出所述类似物靶向的患病组织或细胞(例如，肿瘤、纤维化组织、白血病细胞等)。在对患者施用整合光敏类似物后，该类似物会靶向并结合至所关注的组织、细胞、受体或蛋白质上。将适用于使整合光敏类似物光碎片化/光激发为反应活性物(reactive species)的波长的光施加至结合类似物所在的患者部位。通过整合光敏类似物的光碎片化/光激发所产生的反应活性物破坏或杀死位于结合类似物附近的患病组织或细胞，从而有利地治疗患者的病症。
整合光敏类似物的开发包括选择一种靶向特定组织、器官、损伤、细胞等的合适的生物活性肽或假肽。这些包括但不局限于靶向以下的肽或假肽：组织或器官，如大脑、心脏、肝、肺或肾；患病组织，如癌性肿瘤、白血病细胞、纤维化上皮细胞、囊性纤维化组织、子宫内膜异位组织等；与特定疾病相关的受体，如生腱蛋白(tenascin)C受体或ST受体；以及感染或发炎的组织。靶向与结肠癌有关的ST受体的肽的非限制性实例公开于美国专利5,518,888中，该专利通过引用的方式被全文纳入本文。已发现其他肽或假肽如氨基酸序列ProLeuAlaGluIleAspGlyIleGluLeuThrTyr(SEQ ID NO：1)可结合与囊性纤维化、肿瘤转移和心肌活力相关的生腱蛋白C(Schneider et al.)。可用于诊断和治疗病理性紊乱——如癌、动脉粥样硬化、再狭窄、糖尿病性视网膜病、新生血管性青光眼、类风湿性关节炎、子宫内膜异位和其他与血管发生相关的病症——的生物活性肽或假肽公开于美国专利公布号20040053828中，该专利通过引用的方式被全文纳入本文。生物活性肽或假肽的实例包括，但不局限于，
AlaAsnIleLysLeuSerValGlnMetLysLeu(SEQ ID NO：2)、
SerValGlnMetLysLeu(SEQ ID NO：3)、
IleLysLeuSerValGInMetLysLeu(SEQ ID NO：4)、和
AsnIleLysLeuSerValGInMetLysLeu(SEQ ID NO：5)。
在靶向特定组织、器官、受体等方面也具有生物活性的肽和假肽的片段和/或衍生物，也可被改性为或合成为本发明的光敏分子。依照惯用表示法，此处用来定义肽和假肽的命名以这样一种方式书写：在一个给定的氨基酸序列中，N端出现在左侧，C端出现在右侧。
在选择一种生物活性靶向肽或假肽之后，确定位于所述肽或假肽上的非光敏部分，并用光敏部分取代。所述肽或假肽的任何部分或片段都可用光敏部分取代，只要该取代不会导致所得光敏肽或假肽的生物活性或生物活性靶向性大幅降低即可。例如，靶向特定组织、受体等的肽或假肽上的非光敏部分可使用光敏部分取代，只要所得的光敏肽或假肽也优先靶向所述特定组织、受体等即可。
在一个实施方案中，所述非光敏部分是一个位于肽或假肽上的芳族或杂芳族部分，其被光敏芳族或杂芳族部分取代。在一个实施例中，所述非光敏芳族或杂芳族官能团为羟苯基基团、吲哚基基团或苯基基团。在另一个实例中，肽或假肽含有一个或多个在其支链上含有非光敏芳族或杂芳族部分的氨基酸残基，如酪氨酸(Tyr/Y)、色氨酸(Trp，W)、苯丙氨酸(Phe/F)或组氨酸(His/H)，其被光敏部分取代。在另一个实例中，所述非光敏芳族或杂芳族部分被其环结构与所述非光敏部分的原子数相同的芳族或杂芳族部分取代。在又一个实例中，所述非芳族或杂芳族部分被吡嗪、薁或氮杂薁(azaazulene)部分取代。
在另一个实施方案中，所述肽或假肽内的非芳族或非杂芳族氨基酸残基的非光敏支链部分被光敏部分取代。在一个实例中，所述非芳族或非杂芳族部分被吡嗪、薁或氮杂薁部分取代。
在一个实施方案中，所述光敏部分包含一个具有下式的吡嗪部分：
Figure A20088000684000101
其中R1到R3独立地选自氢、烷基、芳基、-OR4、-SR5、-NR6R7、-CN、-CO2R8、-NO2、-COR9、-CNR10R11、-SOR12和-SO2R13；W为N或-CR16；X选自-(CH2)n-、-N(R17)CO(CH2)n-、-CON(R18)(CH2)n-、-N(R19)SO2(CH2)n-、-NHCONH(CH2)n-、-O(CH2)n-、-CO2(CH2)n-、-S(CH2)n-、-SO(CH2)n-、-SO2(CH2)n-和-SO2N(R20)(CH2)n-；R4到R20独立地选自由氢、C1-C6烷基、C1到C6羟基烷基、C1到C6烷氧基烷基；且n在0到10之间变化。
在另一个实施方案中，所述光敏部分包含具有下式的薁部分：
Figure A20088000684000102
其中X选自-(CH2)n-、-N(R17)CO(CH2)n-、-CON(R18)(CH2)n-、-N(R19)SO2(CH2)n-、-NHCONH(CH2)n-、-O(CH2)n-、-CO2(CH2)n-、-S(CH2)n-、-SO(CH2)n-、-SO2(CH2)n-和-SO2N(R20)(CH2)n-；R4和R17到R20独立地选自氢、C1-C6烷基、C1到C6羟基烷基、C1到C6烷氧基烷基；n在0到10之间变化。
在另一个实施方案中，所述光敏部分包含具有下式的氮杂薁部分：
Figure A20088000684000103
其中X选自-(CH2)n-、-N(R17)CO(CH2)n-、-CON(R18)(CH2)n-、-N(R19)SO2(CH2)n-、-NHCONH(CH2)n-、-O(CH2)n-、-CO2(CH2)n-、-S(CH2)n-、-SO(CH2)n-、-SO2(CH2)n-和-SO2N(R20)(CH2)n-；R4和R17到R20独立地选自氢、C1-C6烷基、C1到C6羟基烷基、C1到C6烷氧基烷基；n在0到10之间变化。
在另一个实施方案中，所述整合光敏类似物为一种与式(A)相对应的化合物：
Figure A20088000684000111
其中R21包含一个光敏官能团，R22选自氢、一个α-氨基酸残基以及两个或多个α-氨基酸残基的序列，并且R23选自-OH、一个α-氨基酸残基以及两个或多个α-氨基酸残基的序列。
在一个实例中，式(A)化合物包含酪氨酸残基、色氨酸残基、苯丙氨酸残基或组氨酸残基的光敏类似物，结构如下：
Figure A20088000684000112
其中R21包含一个支链光敏官能团。
本发明光敏部分的非限制性实例包括但不局限于烯烃、苯、萘、萘醌、芴、蒽、蒽醌、菲、并四苯、并四苯二酮、吡啶、喹啉、喹嗪、喹喔啉、奎尼丁、蝶啶、异喹啉、吲哚、异吲哚、吡咯、咪唑、噁唑、噻唑、吡唑、吡嗪、嘌呤、苯并咪唑、呋喃、苯并呋喃、二苯并呋喃、咔唑、吖啶、吖啶酮、菲啶、噻吩、苯并噻吩、二苯并噻吩、呫吨、呫吨酮、黄酮、蒽环类物(anthacylines)；薁和氮杂薁、吲哚菁、苯并卟啉、方酸、咕啉、香豆素和菁。通过将氨基酸或肽官能团添加到这些光敏部分，使所得光敏类似物具有生物活性或生物靶向性，从而可将所述光敏部分可以化学转化为生物活性光敏类似物(例如受体结合剂)。
本发明的光敏部分还包括用于光线治疗程序的反应活性物(即中间体)。光线治疗的部分包括但不局限于自由基、卡宾、氮宾、单线态氧等。可纳入肽或假肽中以合成光线治疗类似物的I型光反应部分的实例包括但不局限于叠氮化物、偶氮化合物、重氮化合物、亚磺酸酯(sulfenate)、噻二唑、过氧化物和照射下形成的自由基或活性中间体。可纳入肽或假肽中以合成光线治疗类似物的II型光反应部分的实例包括但不局限于酞菁、卟啉、扩展卟啉(extended porphyrin)和苯并卟啉。这可通过将酞菁、卟啉、扩展卟啉和/或苯并卟啉系统化学转化成生物活性物质(例如受体结合剂)来实现。这可通过将官能团添加到所述部分使所得肽或假肽具有生物活性或生物靶向性来完成。
在一个实施方案中，本发明的生物活性肽或假肽既包含光敏部分，也包含光反应部分。
在制备整合光敏类似物之后，将所述类似物给药至个体。给定一段适当的时间以使所述类似物结合到所述患者体内的靶组织或细胞等上。应理解，本发明的化合物和组合物的给药由主治医师在稳妥的医学判断范围内确定。任何特定患者的具体有效剂量水平取决于多种因素，包括治疗的病症、该病症的严重程度、所用具体化合物的活性、所用的具体组合物、患者的年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食。整合光敏类似物的检测可通过本领域已知的、使用侵入式或非侵入式探针如内窥镜、导管、耳夹、手带(hand band)、头带(head band)、表面线圈(surface coil)、指探针(finger probe)等的光学荧光、吸收或光散射法实现(Muller et al.)。成像可使用本领域已知的平面成像、光学层析成像、光学相干断层成像、内窥镜探查、光声技术、声致荧光技术、共聚焦显微镜技术或光散射设备实现。
与上述的诊断程序相似，整合光敏类似物也可给药至患者以用于治疗。在整合光敏类似物给药至患者后，给定一段适当的时间以使类似物结合到患者体内的靶组织或细胞等上。患者可任选用上述任方法成像以确定类似物在患者体内结合的位置。在确定类似物与一个或多个靶位点结合后，使用具有足以使整合光敏类似物光碎片化的波长和强度的光线照射患者。通常，光碎片化可导致类似物的均裂，从而导致自由基中间体的产生。然后，所产生的自由基破坏已结合整合光敏类似物的靶向位点的患病组织或细胞，从而有效地治疗患者病症。
在一个实施方案中，所述非光敏肽为一种由式1表示的ST(热敏感细菌肠毒素)受体结合序列(Waldman，美国专利5,518,888)：
Figure A20088000684000131
式1的非光敏肽序列，即
AsnThrPheTyrCysCysAspLeuCysCysTyrProAlaGluAlaGlyCysAsn(SEQ ID NO：6)，包含支链中含非光敏羟苯基部分的酪氨酸残基。所述酪氨酸残基的羟苯基部分被吡嗪、薁或氮杂薁的光敏部分取代，分别得到
AsnThrPheTyrCysCysAspLeuCysCysXaaProAlaGluAlaGlyCysAsn(SEQ ID NO：7)(式2)、
AsnThrPheTyrCysCysAspLeuCysCysXaaProAlaGluAlaGlyCysAsn(SEQ ID NO：8)(式3)或
AsnThrPheTyrCysCysAspLeuCysCysXaaProAlaGluAlaGlyCysAsn(SEQ ID NO：9)(式4)。所得的类似物式2-4具有光敏性，其中R1到R3独立地为给电子基团或吸电子基团，如氢、烷基、芳基、-OR6、-SR7、-NR8R9、-CN、-CO2R10、-NO2、-COR11、-CNR12R13、-SOR14、-SO2R15等。W为-N或-CR16。X为一种选自-(CH2)n-、-N(R17)CO(CH2)n-、-CON(R18)(CH2)n-、-N(R19)SO2(CH2)n-、-NHCONH(CH2)n-、-O(CH2)n-、-CO2(CH2)n-、-S(CH2)n-、-SO(CH2)n-、-SO2(CH2)n-和-SO2N(R20)(CH2)n-的间隔基团；n在0到10之间变化。R4到R20独立地选自氢、C1-C6烷基、C1到C6羟基烷基、和C1到C6烷氧基烷基。本实施方案中的整合光敏肽适用于对结肠癌的诊断、预后和光线治疗。
在另一个实施方案中，所述非光敏肽为一种由式5表示的生腱蛋白C结合序列(Edelberg et al.和Schneider et al.)：
Figure A20088000684000141
式5的非光敏肽序列，即
ProLeuAlaGluIleAspGlyIleGluLeuThrTyr(SEQ ID NO 10)，包含支链中含非光敏羟苯基部分的酪氨酸残基。所述非光敏羟苯基部分被吡嗪、薁或氮杂薁的光敏部分取代，分别得到
ProLeuAlaGluIleAspGlyIleGluLeuThrXaa(SEQ ID NO 11)(式6)、
ProLeuAlaGluIleAspGlyIleGluLeuThrXaa(SEQ ID NO 12)(式7)或
ProLeuAlaGluIleAspGlyIleGluLeuThrXaa(SEQ ID NO 13)(式8)。所得的类似物式6-8具有光敏性，其中R1到R3独立地为给电子基或吸电子基，如氢、烷基、芳基、-OR6、-SR7、-NR8R9、-CN、-CO2R10、-NO2、-COR11、-CNR12R13、-SOR14、-SO2R15等。W为-N或-CR16。X为一种选自-(CH2)n-、-N(R17)CO(CH2)n-、-CON(R18)(CH2)n-、-N(R19)SO2(CH2)n-、-NHCONH(CH2)n-、-O(CH2)n-、-CO2(CH2)n-、-S(CH2)n-、-SO(CH2)n-、-SO2(CH2)n-和-SO2N(R20)(CH2)n-的间隔基团；n在0到10之间变化。R4到R20独立地选自氢、C1-C6烷基、C1到C6羟基烷基和C1到C6烷氧基烷基。本实施方案中的整合光敏肽适用于评估心肌活力和囊性纤维化。
在另一个实施方案中，所述非光敏肽靶向子宫内膜异位组织，并具有由式9表示的序列(Nothick和Mayo et al.)：
Figure A20088000684000151
式9的非光敏肽序列，即
AlaAsnIleLysLeuSerValGlnMetLysLeu(SEQ ID NO 14)，包含支链中含非光敏脂肪基团的谷氨酰胺残基。所述非光敏的脂肪基团被吡嗪、薁或氮杂薁光敏部分取代，分别得到
AlaAsnIleLysLeuSerValXaaMetLysLeu(SEQ ID NO 15)(式10)、
AlaAsnIleLysLeuSerValXaaMetLysLeu(SEQ ID NO 16)(式11)或
AlaAsnIleLysLeuSerValXaaMetLysLeu(SEQ ID NO 17)(式12)。所得的类似物式10-12具有光敏性，其中R1到R3独立地为给电子基或吸电子基，如氢、烷基、芳基、-OR6、-SR7、-NR8R9、-CN、-CO2R10、-NO2、-COR11、-CNR12R13、-SOR14、-SO2R15等。W为-N或-CR16。X为一种选自-(CH2)n-、-N(R17)CO(CH2)n-、-CON(R18)(CH2)n-、-N(R19)SO2(CH2)n-、-NHCONH(CH2)n-、-O(CH2)n-、-CO2(CH2)n-、-S(CH2)n-、-SO(CH2)n-、-SO2(CH2)n-、和-SO2N(R20)(CH2)n-的间隔基团；n在0到10之间变化。R4到R20独立地选自氢、C1-C6烷基、C1到C6羟基烷基、和C1到C6烷氧基烷基。本实施方案中的整合光敏肽适用于子宫内膜异位诊断、预后和光线治疗。
在另一个实施方案中，所述非光敏肽靶向白血病细胞，并具有由式13表示的序列：
Figure A20088000684000161
式13的非光敏肽序列SerPhePheTyrLeuArgSer(SEQ ID NO：18)，包含支链中含非光敏羟苯基基团的酪氨酸残基。所述非光敏的羟苯基基团被吡嗪、薁或氮杂薁的光敏部分取代，分别得到
SerPhePheXaaLeuArgSer(SEQ ID NO：19)(式14)、
SerPhePheXaaLeuArgSer(SEQ ID NO：20)(式15)或
SerPhePheXaaLeuArgSer(SEQ ID NO：21)(式16)。所得的类似物式14-16具有光敏性，其中R1到R3独立地为给电子基或吸电子基，如氢、烷基、芳基、-OR6、-SR7、-NR8R9、-CN、-CO2R10、-NO2、-COR11、-CNR12R13、-SOR14、-SO2R15等。W为-N或-CR16。X为一种选自-(CH2)n-、-N(R17)CO(CH2)n-、-CON(R18)(CH2)n-、-N(R19)SO2(CH2)n-、-NHCONH(CH2)n-、-O(CH2)n-、-CO2(CH2)n-、-S(CH2)n-、-SO(CH2)n-、-SO2(CH2)n-和-SO2N(R20)(CH2)n-的间隔基团；n在0到10之间变化。R4到R20独立地选自氢、C1-C6烷基、C1到C6羟基烷基、和C1到C6烷氧基烷基。本实施方案中的整合光敏肽适用于对白血病的诊断、预后和光线治疗。
光敏衍生物的合成
吡嗪、薁或氮杂薁衍生物，以及由它们衍生的整合光敏类似物通常可通过本领域已知的Strecker法或其他氨基酸合成法来制备(Wentroup et al.、Nozoe et al.和Schneider et al.)。本发明的整合光敏类似物的合成可通过本领域已知的液相或自动固相肽合成法实现(Bodansky et al.)。以下实施例中详述的固相法一般使用于市售的多肽合成仪(例如，Applied Biosystems Model 432A SYNERGY多肽合成仪)中使用的芴基甲氧羰基(Fmoc)保护的氨基酸。如有必要，每一个肽柱体(cartridge)可包含与具有另外支链保护基的Fmoc-氨基酸相连的Wang树脂。
制剂
可对本发明的整合光敏剂进行配制以用于肠内给药(口服给药或直肠给药)、胃肠外给药、局部给药、透皮给药或皮下给药。局部给药、透皮给药和表皮给药的制剂还可包括气雾剂、霜剂、凝胶剂、乳剂、溶液剂或悬浮剂。进入或透过皮肤的给药可基于已知的方法和试剂进行强化，所述试剂如经皮渗透增强剂，例如，“氮酮”、N-烷基环酰胺、二甲亚砜、长链脂肪酸(C10)等(Gennaro)。
制备可药用制剂的方法可按照本领域已知的方法实现(Gennaro)。制剂可使用任一整合光敏剂，与可药用的缓冲剂、表面活性剂、赋形剂、触变剂、调味剂、稳定剂或经皮渗透增强剂一起制备。如果发明化合物具有水溶性，可使用生理盐水溶液剂给药。如果化合物不具有水溶性，可将所述化合物溶于生物相容油(例如豆油、鱼油、维生素E、亚麻油、植物油、甘油酯、长链脂肪酸酯等)中，并于含有表面活性化合物(例如，植物或动物磷脂、卵磷脂、长链脂肪酸盐和醇、聚乙二醇酯和醚等)的水中乳化，然后作为局部霜剂、悬浮剂、水/油乳剂或水/油微乳剂给药。
整合光敏剂还可封装进胶团、脂质体、纳米颗粒、壳交联纳米颗粒、树枝状聚合物、树枝状结晶、微胶囊或其他组织化微粒中，并通过前述任一途径给药。整合光敏剂也可与纳米颗粒、壳交联纳米颗粒、树枝状聚合物或树枝状结晶化学缀合，以同时产生整合光子效应和多价生物效应。这些制剂可增强所述试剂在体内的稳定性。封装法包括清洁剂透析、冷冻干燥、成膜或注射(Janoff et al.)。制造脂质体和在其中封装各种分子的方法为本领域所公知(Braun-Falco et al.和Lasic et al.)。
剂量
含有本发明整合光敏类似物的组合物可以单剂量或多剂量给药以达到有效诊断或治疗的目地。给药后，整合光敏类似物于靶组织处聚集，并且将选定的靶位点暴露在具有足够能量和强度以作出诊断和/或治疗的光线之下。所述剂量可根据所用的特定整合光敏类似物、检查的器官或组织、临床程序中所用的器材、达到的治疗效果等在宽的范围内变化。所述化合物的剂量可在约0.1mg/kg体重到约500mg/kg体重之间变化，通常为约0.5mg/kg体重到约2mg/kg体重。对于胃肠外给药而言，无菌液或悬浮液含有浓度范围为约1nM到约0.5M的整合光敏剂。在另一个实例中，无菌液或悬浮液含有浓度范围为约1μM到约0.5mM的整合光敏剂。
尽管本发明可有利地以小分子的形式应用，但所述方法也可用于任何生物活性分子，大小均可。本发明适用于各种生物医学光学应用，包括但不局限于平面成像、光学层析成像、光学相干断层成像、内窥镜探查、光声技术、声致荧光技术、光散射技术、激光辅助导航手术(LAGS)、共聚焦显微镜技术、动态器官功能监测和光线治疗。
缩写和定义
为帮助理解本发明，一些术语定义如下：
本文使用的二十个遗传编码α-氨基酸的氨基酸符号均为常规符号，缩写如下：
Figure A20088000684000181
Figure A20088000684000191
除非另有注释，否则当肽序列以一系列单字母和/或三字母缩写出现时，根据常规做法，序列按照从氨基到羧基的方向呈现。
“诊断有效量”意指所讨论的物质的用量，对于大部分患者而言，如果在给药患者的体内存在，应为能够检测细胞靶向组织的物质的合适量。术语“有效量”也意味着所给予的物质的量仅对用药对象产生轻微副作用或无副作用，或鉴于该物质所作用的疾病的严重程度，所述副作用从医学和药学的角度来看可以忍受。
“整合非光敏官能团”是指在350-1200nm范围内不显现激发峰和发射峰的生物活性分子内的官能团。
“光敏官能团”或“光敏部分”是指在350-1200nm波长范围内显现吸收、激发、发射最大值的任何官能团或部分。这样的官能团或部分包括但不局限于荧光团、发色团、光敏剂和光反应部分，其中“荧光团”、“发色团”、“光敏剂”、和“光反应部分”具有本领域通常理解的含义。
“光反应部分”是指分子的一部分，当用350到1200nm波长的光激发时，其能进行光化学反应以产生能造成组织损伤的反应活性物。
“假肽”是一种改性肽序列，其中肽键或氨基酸支链被局部改性。
“治疗有效量”是指在用各药剂进行治疗期间各药剂能达到改善病情严重程度和发生频率的目的、同时避免通常与备选治疗有关的不良副作用的量。
“治疗”是指任一方法、行为、应用、治疗等，其中提供给包括人在内的受试者以医疗援助，以达到直接地或者间接地改善该受试者的病症或减慢所述受试者体内病理状态进程的目的。
当介绍本发明及其实施方案的要素时，词语“a(一)”、“an(一个)”和“the(该)”意欲表示一个或多个要素。术语“包括”、“包含”和“含有”意欲为包含在内，并意指除所列要素外可还有其它要素。
下面的实施例对本发明的具体实施方案进行了说明。对技术人员显而易见的是，各种变化方案和修改方案都是可行的，并且意欲包括在本发明描述的范围内。
实施例1
式2-4的整合光敏ST受体结合肽的制备
为合成与ST受体结合的整合光敏类似物，第一柱体包含与Fmoc-Asn羧基端缀合的Wang树脂。氨基酸柱体2-7分别包含Fmoc-Cys(Acm)、Fmoc-Gly、Fmoc-Ala、Fmoc-Glu(γ-O-t-Bu)、Fmoc-Ala和Fmoc-Pro；且柱体9-18分别包含Fmoc-Cys(Acm)、Fmoc-Cys(Acm)、Fmoc-Leu、Fmoc-Asp(β-O-t-Bu)、Fmoc-Cys(Acm)、Fmoc-Cys(Acm)、Fmoc-Tyr(O-t-Bu)、Fmoc-Phe、Fmoc-Thr(O-t-Bu)和Fmoc-Asn。第八柱体包含光敏Fmoc-保护的氨基酸残基。将所述氨基酸柱体置于多肽合成仪上，从C-端位置到N-端位置合成肽。偶合反应在2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)/N-羟基-苯并三唑(HOBt)的存在下进行。用20％的哌啶二甲基甲酰胺溶液脱除Fmoc保护基，并用含三氟乙酸∶水∶苯酚∶茴香硫醚(85∶5∶5∶5)的裂解混合物将产物与固体支持物分离。裂解反应通常约6小时反应完全。所得肽用叔丁基甲基醚沉淀，用HPLC纯化，并冷冻干燥。
实施例2
式6-8的整合光敏生腱蛋白C结合肽的制备
为合成光敏生腱蛋白C结合肽，氨基酸柱体2-12分别包含Fmoc-Thr(O-t-Bu)、Fmoc-Leu、Fmoc-Glu(γ-O-t-Bu)、Fmoc-Ile、Fmoc-Gly、Fmoc-Asp(β-O-t-Bu)、Fmoc-Ile、Fmoc-Glu(γ-O-t-Bu)、Fmoc-Ala、Fmoc-Leu、Fmoc-Pro。第一柱体包含与光敏Fmoc保护氨基酸残基缀合的Wang树脂。按与实施例1描述的相同方式进行肽的合成、裂解和纯化。
实施例3
式10-12的整合光敏子宫内膜异位肽的制备
为合成光敏子宫内膜异位肽，第一柱体包含与Fmoc-Leu羧基端缀合的Wang树脂。氨基酸柱体2和3分别包含Fmoc-Lys(ε-t-Boc)和Fmoc-Met；柱体5-11分别包含Fmoc-Val、Fmoc-Ser(O-t-Bu)、Fmoc-Leu、Fmoc-Lys(ε-t-Boc)、Fmoc-Ile、Fmoc-Asn和Fmoc-Ala。第四柱体包含光敏Fmoc-保护的氨基酸残基。按实施例1描述的相同方式进行肽的合成、裂解和纯化。
实施例4
式14-16的整合光敏白血病细胞结合肽的制备
为合成光敏白血病细胞结合肽，第一柱体包含与Fmoc-Ser(O-t-Bu)羧基端缀合的Wang树脂。氨基酸柱体2和3分别包含Fmoc-Arg(O-t-Bu)和Fmoc-Leu；柱体5-7分别包含Fmoc-Phe、Fmoc-Phe和Fmoc-Ser(O-t-Bu)。第四柱体包含光敏Fmoc-保护的氨基酸残基。按实施例1描述的相同方式进行肽的合成、裂解和纯化。
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序列表
<110>马林克罗特公司
<120>整合光敏肽及其应用
<130>H-MI-00104
<160>21
<170>PatentIn version 3.4
<210>1
<211>12
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工合成肽
<400>1
Pro Leu Ala Glu Ile Asp Gly Ile Glu Leu Thr Tyr
1               5                   10
<210>2
<211>11
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工合成肽
<400>2
Ala Asn Ile Lys Leu Ser Val Gln Met Lys Leu
1               5               10
<210>3
<211>6
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工合成肽
<400>3
Ser Val Gln Met Lys Leu
1               5
<210>4
<211>9
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工合成肽
<400>4
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1               5
<210>5
<211>10
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工合成肽
<400>5
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1               5               10
<210>6
<211>18
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工合成肽
<400>6
Asn Thr Phe Tyr Cys Cys Asp Leu Cys Cys Tyr Pro Ala Glu Ala Gly
1               5                   10                  15
Cys Asn
<210>7
<211>18
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>含有吡嗪支链的改性氨基酸残基
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(11)..(11)
<223>Xaa＝吡嗪
<400>7
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1               5                   10                  15
Cys Asn
<210>8
<211>18
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>含有薁支链的改性氨基酸残基
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(11)..(11)
<223>Xaa＝薁
<400>8
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1               5                   10                  15
Cys Asn
<210>9
<211>18
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>含有氮杂薁支链的改性氨基酸残基
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(11)..(11)
<223>Xaa＝氮杂薁
<400>9
Asn Thr Phe Tyr Cys Cys Asp Leu Cys Cys Xaa Pro Ala Glu Ala Gly
1               5                   10                  15
Cys Asn
<210>10
<211>12
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工合成肽
<400>10
Pro Leu Ala Glu Ile Asp Gly Ile Glu Leu Thr Tyr
1               5                   10
<210>11
<211>12
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>含有吡嗪支链的改性氨基酸残基
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(12)..(12)
<223>Xaa＝吡嗪
<400>11
Pro Leu Ala Glu Ile Asp Gly Ile Glu Leu Thr Xaa
1               5                   10
<210>12
<211>12
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>含有薁支链的改性氨基酸残基
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(12)..(12)
<223>Xaa＝薁
<400>12
Pro Leu Ala Glu Ile Asp Gly Ile Glu Leu Thr Xaa
1               5                   10
<210>13
<211>12
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>含有氮杂薁支链的改性氨基酸残基
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(12)..(12)
<223>Xaa＝氮杂薁
<400>13
Pro Leu Ala Glu Ile Asp Gly Ile Glu Leu Thr Xaa
1               5                   10
<210>14
<211>11
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工合成肽
<400>14
Ala Asn Ile Lys Leu Ser Val Gln Met Lys Leu
1               5                   10
<210>15
<211>11
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>含有吡嗪支链的改性氨基酸残基
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(8)..(8)
<223>Xaa＝吡嗪
<400>15
Ala Asn Ile Lys Leu Ser Val Xaa Met Lys Leu
1               5                   10
<210>16
<211>11
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>含有薁支链的改性氨基酸残基
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(8)..(8)
<223>Xaa＝薁
<400>16
Ala Asn Ile Lys Leu Ser Val Xaa Met Lys Leu
1               5                   10
<210>17
<211>11
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>含有氮杂薁支链的改性氨基酸残基
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(8)..(8)
<223>Xaa＝氮杂薁
<400>17
Ala Asn Ile Lys Leu Ser Val Xaa Met Lys Leu
1               5                   10
<210>18
<211>7
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>人工合成肽
<400>18
Ser Phe Phe Tyr Leu Arg Ser
1               5
<210>19
<211>7
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>含有吡嗪支链的改性氨基酸残基
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(4)..(4)
<223>Xaa＝吡嗪
<400>19
Ser Phe Phe Xaa Leu Arg Ser
1               5
<210>20
<211>7
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>含有薁支链的改性氨基酸残基
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(4)..(4)
<223>Xaa＝薁
<400>20
Ser Phe Phe Xaa Leu Arg Ser
1               5
<210>21
<211>7
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>含有氮杂薁支链的改性氨基酸残基
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(4)..(4)
<223>Xaa＝氮杂薁
<400>21
Ser Phe Phe Xaa Leu Arg Ser
1               5

Claims (25)

1.一种产生非光敏肽或假肽的整合光敏类似物的方法，所述方法包括用光敏官能团取代所述非光敏肽或假肽的非光敏官能团。
2.权利要求1的方法，其中所述光敏官能团选自烯烃、苯、萘、萘醌、芴、蒽、蒽醌、菲、并四苯、并四苯二酮、吡啶、喹啉、喹嗪、喹喔啉、奎尼丁、蝶啶、异喹啉、吲哚、异吲哚、吡咯、咪唑、噁唑、噻唑、吡唑、吡嗪、嘌呤、苯并咪唑、呋喃、苯并呋喃、二苯并呋喃、咔唑、吖啶、吖啶酮、菲啶、噻吩、苯并噻吩、二苯并噻吩、呫吨、呫吨酮、黄酮、蒽环类物；薁和氮杂薁、吲哚菁、苯并卟啉、方酸、咕啉、香豆素和菁。
3.权利要求1的方法，其中所述光敏官能团是一种选自以下的光反应部分：叠氮化物、偶氮化合物、重氮化合物、亚磺酸酯、噻二唑、过氧化物、酞菁、卟啉、扩展卟啉、苯并卟啉和形成这些基团的自由基或反应中间体。
4.上述权利要求任一项的方法，其中所述非光敏官能团是芳族或杂芳族。
5.上述权利要求任一项的方法，其中所述非光敏官能团是羟苯基、吲哚基或苯基。
6.上述权利要求任一项的方法，其中所述非光敏官能团是酪氨酸、色氨酸、苯丙氨酸或组氨酸残基的支链部分。
7.权利要求1的方法，其中所述光敏官能团选自下式的部分，其中：
Figure A2008800068400002C1
R1到R3独立地为氢、烷基、芳基、-OR4、-SR5、-NR6R7、-CN、-CO2R8、-NO2、-COR9、-CNR10R11、-SOR12或-SO2R13；
W为N或-CR16；
X为-(CH2)n-、-N(R17)CO(CH2)n-、-CON(R18)(CH2)n-、-N(R19)SO2(CH2)n-、-NHCONH(CH2)n-、-O(CH2)n-、-CO2(CH2)n-、-S(CH2)n-、-SO(CH2)n-、-SO2(CH2)n-或-SO2N(R20)(CH2)n-；
R4到R20独立地为氢、C1-C6烷基、C1到C6羟基烷基、和C1到C6烷氧基烷基；并且
n在0到10之间变化。
8.权利要求1的方法，其中所述整合光敏类似物具有下式，其中：
R21是光敏官能团；
R22是氢、α-氨基酸残基、或两个或多个α-氨基酸残基的序列；并且
R23是-OH、α-氨基酸残基、和两个或多个α-氨基酸残基的序列。
9.权利要求8的方法，其中是酪氨酸、色氨酸、苯丙氨酸或组氨酸残基的光敏类似物。
10.权利要求8的方法，其中所述整合光敏类似物包括靶向患病组织、细胞或受体的肽或假肽靶向基团。
11.权利要求10的方法，其中所述患病的组织或细胞选自癌组织、白血病细胞、纤维化上皮细胞、囊性纤维化组织和子宫内膜异位组织。
12.权利要求10的方法，其中所述肽或假肽靶向基团包含ST受体靶向基团。
13.权利要求10的方法，其中所述肽或假肽靶向基团为选自SEQID NO 7、SEQ ID NO 8和SEQ ID NO 9的序列。
14.权利要求10的方法，其中所述肽或假肽靶向基团包含生腱蛋白C靶向基团。
15.权利要求10的方法，其中所述肽或假肽靶向基团为选自SEQID NO 11、SEQ ID NO 12和SEQ ID NO 13的序列。
16.权利要求10的方法，其中所述肽或假肽靶向基团包含子宫内膜异位靶向基团。
17.权利要求10的方法，其中所述肽或假肽靶向基团为选自SEQID NO 15、SEQ ID NO 16和SEQ ID NO 17的序列。
18.权利要求10的方法，其中所述肽或假肽靶向基团包含白血病细胞靶向基团。
19.权利要求10的方法，其中所述肽或假肽靶向基团为选自SEQID NO 19、SEQ ID NO 20和SEQ ID NO 21的序列。
20.上述权利要求任一项的整合光敏类似物，用于医学诊断程序。
21.权利要求20的类似物，其中所述诊断程序包括使患者暴露于波长为约350nm到约1200nm的光线下。
22.权利要求20的类似物，其中所述诊断程序包括使患者暴露于波长为约400nm到约900nm的光线下。
23.权利要求20-22中任一项的类似物，其中所述诊断程序包括观测从患者发射出的光线。
24.上述权利要求任一项的整合光敏类似物，用于医学光线治疗程序。
25.权利要求24的类似物，其中所述光线治疗是一种对选自癌组织、白血病细胞、纤维化上皮细胞、囊性纤维化组织和子宫内膜异位组织的患病组织或细胞的治疗疗法。
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PB01 Publication
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C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

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