JP2011051900A - 組込み型光活性ペプチドおよびその使用 - Google Patents

組込み型光活性ペプチドおよびその使用 Download PDF

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Abstract

【課題】ペプチド又は擬似ペプチドの組込み型光活性類似体、前述のものを製造する方法、並びにその診断及び治療上の使用を提供すること。
【解決手段】一局面において、上記の非光活性ペプチド又は擬似ペプチドの組込み型光活性類似体を生成する方法が提供され、この方法は、非光活性ペプチド又は擬似ペプチドの非光活性官能基を光活性官能基で置換する工程を含む。他の態様において、患者に対する診断手順を実施する方法が提供され、この方法は、有効な診断量の非光活性ペプチド又は擬似ペプチドの組込み型光活性類似体を患者に投与する工程を含む。他の態様において、患者に対する光線治療手順を実施する方法が提供され、この方法は、治療上有効な量の非光活性ペプチド又は擬似ペプチドの組込み型光活性類似体を患者に投与する工程、及び分子の光フラグメント化を引き起こす波長の光を患者に照射する工程を含む。
【選択図】なし

Description

本発明は、一般的に光学イメージング、視覚化及び光線療法に関する。特に、本発明は、光活性機能単位の生物活性ターゲティングペプチド又は擬似ペプチドへの構造的組込みに関する。
刊行物は、本明細書を通して括弧内に記載する。各参考文献に対応する完全な引用は、詳細な説明の後に示す。これらの刊行物の開示は、本発明が関係する最新技術を完全かつ明確に記述するためにそれらの全体を参考として本明細書に援用される。
可視、近赤外（ＮＩＲ）又は電磁スペクトルの長波長（ＵＶ−Ａ、＞３００ｎｍ）領域の光を吸収、放射又は散乱する分子は、光断層撮影技術、光干渉断層撮影技術、蛍光内視鏡検査法、光音響技術、音波蛍光技術、光散乱技術、レーザー支援ガイド下手術（ｌａｓｅｒ ａｓｓｉｓｔｅｄ ｇｕｉｄｅｄ ｓｕｒｇｅｒｙ）（ＬＡＧＳ）及び光線療法に有用である。蛍光現象に関連する高い感度は、核医学のそれと同様であり、電離放射線の負の影響を伴うことなく臓器及び組織の視覚化を可能にする。フルオロフォア（ｆｌｕｏｒｏｐｈｏｒｅ）、光増感剤、放射性核種、常磁性物質などの診断及び治療薬（「ハプテン」、「エフェクター」又は「機能単位」と一般的に呼ばれる）の体内の特定の部位への標的送達は、様々な病変の診断、予後及び治療におけるかなりの需要があり続けている（非特許文献１、非特許文献２、非特許文献３、非特許文献４及び非特許文献５）。「生体複合体（ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ）アプローチ」又は「ペンダントデザイン」と呼ばれている従来のターゲティング法は、体内の特定の部位を標的とする生物活性担体へのこれらの薬剤の化学結合を伴う。生体複合体アプローチにおいて、２つの単位が存在し、独立に機能することができ、ターゲティング及びイメージング／療法の機能は独立していてよい。生物活性担体としては、小分子薬物、ホルモン、ペプチド擬似体、酵素阻害薬、受容体バインダー、受容体拮抗薬、受容体作動薬、受容体調節薬、ＤＮＡバインダー、転写因子、細胞周期機構の阻害薬、形質導入分子、タンパク質−タンパク質相互作用の阻害薬、タンパク質−生体巨大分子相互作用の阻害薬、高分子タンパク質、多糖、ポリヌクレオチドなどがある。生体複合体アプローチは、過去数十年間にわたって広範に探究され、中型及び大型担体（おおよその分子量＞１０００ダルトン）を用いる場合に特に腫瘍検出においてそこそこの成功を収めた（非特許文献２及び非特許文献３）。これは、抗体、抗体フラグメント又は大型ペプチドなどの巨大分子担体への色素、薬物、金属錯体又は他のエフェクター分子の結合が生物活性ターゲティング特性をさほど変化させない、すなわち、生体複合体が依然として受容体に効率よく結合できるためである。しかし、このアプローチは、腫瘍細胞への高分子量生体複合体の拡散が、非常に不利であり、充実性腫瘍における正味の陽圧によりさらに複雑になる点でいくつかの重大な制約を有する（Ｊａｉｎら）。さらに、多くの色素は、水性媒体中で蛍光消光につながる凝集体を形成する傾向がある。
したがって、生物活性ターゲティング能力も有する小さな光活性分子の必要がある。しかし、小分子生体複合体を設計するに際しての問題は、診断又は治療薬と生物活性ターゲティング担体のサイズが同様である場合に、標的受容体に対する診断又は治療薬の結合が著しく障害を受けることがしばしば認められることである（Ｈｕｎｔｅｒら）。したがって、色素又は光増感剤のような大きい機能単位の代わりに小分子薬物、ペプチド、擬似ペプチド（ｐｓｅｕｄｏｐｅｐｔｉｄｏ）又はペプチド模倣物を用いることは、難しい挑戦である。この問題を克服するために、元の薬物と対応する放射性核種模倣物の分子位相幾何学が非常に類似するように放射性核種金属イオンをステロイド又はモルヒネアルカロイド骨格に組み込む方法（「組込みアプローチ」又は「内部２官能性アプローチ（ｉｎｔｅｒｎａｌ ｂｉｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ａｐｐｒｏａｃｈ）」と呼ばれる）が実施された（Ｒａｊａｇｏｐａｌａｎ、特許文献１；Ｒａｊａｇｏｐａｌａｎ、特許文献２及びＨｏｍら）。上述の生体複合体アプローチとは異なり、組込み単位の両機能（例えば、ターゲティング及びイメージング／療法）が非分離的である。組込みアプローチは、抗体、酵素及び受容体が多特異的であり、天然抗原、基質又はリガンドに位相幾何学的に類似しているという原理に基づいている。ステロイド模倣物に関する以前の研究で、金属イオンを天然受容体リガンドに組み込むことは標的組織への診断上及び治療上有用な放射性核種の選択的送達のための実行可能な戦略であることが確認されている（Ｈｏｍら及びＳｋａｄｄａｎら）。この組込みデザインは、機能単位の単一原子等配電子置換を分子骨格に組み込む。しかし、色素又は光増感剤のような大きい機能単位の代わりに小分子薬物、ペプチド、擬似ペプチド又はペプチド模倣物を用いることは、難しい挑戦である。ヌクレオシドの蛍光ヌクレオシドへの変換が以前に報告された（Ｍｉｙａｔａら）が、ピーク電子スペクトル（吸収、励起及び発光）はＵＶ領域に留まっていた。さらに、この変換は、この１つのヌクレオシドの使用に限られている。
米国特許第５，３３０，７３７号明細書 米国特許第５，６０２，２３６号明細書
Ｈａｓｓａｎ，Ｍ．；Ｋｌａｕｎｂｅｒｇ，Ｂ．Ａ． Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ ｉｍａｇｉｎｇ ｉｎ ｖｉｖｏ． Ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ２００４，５４（６），６３５−６４４ Ｌｉｃｈａ，Ｋ．；Ｏｌｂｒｉｃｈ，Ｃ． Ｏｐｔｉｃａｌ ｉｍａｇｉｎｇ ｉｎ ｄｒｕｇ ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ａｎｄ ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ． Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ ２００５，５７（８），１０８７−１１０８ Ｓｈａｈ，Ｋ．；Ｗｅｉｓｓｌｅｄｅｒ，Ｒ． Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｏｐｔｉｃａｌ ｉｍａｇｉｎｇ： ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｌｅａｄｉｎｇ ｔｏ ｔｈｅ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ｐｒｅｓｅｎｔ ｄａｙ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ． ＮｅｕｒｏＲｘ ２００５，２（２），２１５−２２５ Ｖａｓｑｕｅｚ，Ｍ．Ｅ．ら、６−Ｎ，Ｎ−Ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ−２，３−ｎａｐｈｔｈａｌａｍｉｄｅ： Ａ ｎｅｗ ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ−ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔ ｐｒｏｂｅｓ ｉｎ δ− ａｎｄ μ−ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｏｐｉｏｉｄ ｐｅｐｔｉｄｅｓ． Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２００６，４９，３６５３−３６５８ Ｓｏｌｂａｎ Ｎ．；Ｏｒｔｅｌ，Ｂ．；Ｐｏｇｕｅ，Ｂ．；Ｈａｓａｎ，Ｔ． Ｔａｒｇｅｔｅｄ ｏｐｔｉｃａｌ ｉｍａｇｉｎｇ ａｎｄ ｐｈｏｔｏｄｙｎａｍｉｃ ｔｈｅｒａｐｙ． Ｅｒｎｓｔ Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ Ｗｏｒｋｓｈｏｐ ２００５，４９，２２９−２５８
本発明の様々な態様のうちの主なものは、ペプチド又は擬似ペプチドの組込み型光活性類似体、前述のものを製造する方法、並びにその診断及び治療上の使用の提供である。
１つの態様において、本発明は、非光活性ペプチド又は擬似ペプチドの組込み型光活性類似体を生成する方法を対象とする。該方法は、非光活性ペプチド又は擬似ペプチドの非光活性官能基を光活性官能基で置換する工程を含む。
他の態様において、本発明は、患者に対する診断手順を実施する方法を対象とする。該方法は、有効な診断量の非光活性ペプチド又は擬似ペプチドの組込み型光活性類似体を患者に投与する工程を含む。
他の態様において、本発明は、患者に対する光線治療手順を実施する方法を対象とする。該方法は、治療上有効な量の非光活性ペプチド又は擬似ペプチドの組込み型光活性類似体を患者に投与する工程、及び分子の光フラグメント化を引き起こす波長の光を患者に照射する工程を含む。
他の態様において、本発明は、非光活性ペプチド又は擬似ペプチドの組込み型光活性類似体を対象とする。
本発明の他の態様及び特徴は、一部は明らかであり、一部は下に示す。
したがって、本発明は、以下の項目を提供する：
（項目１）
非光活性ペプチド又は擬似ペプチドの組込み型光活性類似体を生成する方法であって、この非光活性ペプチド又は擬似ペプチドの非光活性官能基を光活性官能基で置換する工程を含む方法。
（項目２）
上記光活性官能基が、オレフィン、ベンゼン、ナフタレン、ナフトキノン、フルオレン、アントラセン、アントラキノン、フェナントレン、テトラセン、ナフタセンジオン、ピリジン、キノリン、キナジン、キノキサリン、キニジン、プテリジン、イソキノリン、インドール、イソインドール、ピロール、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、ピラゾール、ピラジン、プリン、ベンゾイミダゾール、フラン、ベンゾフラン、ジベンゾフラン、カルバゾール、アクリジン、アクリドン、フェナントリジン、チオフェン、ベンゾチオフェン、ジベンゾチオフェン、キサンテン、キサントン、フラボン、アンタシリン、アズレン及びアザアズレン、インドシアニン、ベンゾポルフィリン、スクアライン、コリン、クマリン並びにシアニンから選択される、項目１に記載の方法。
（項目３）
上記光活性官能基が、アジド、アゾ、ジアゾ、スルフェナート、チアジアゾール、ペルオキシド、フタロシアニン、ポルフィリン、伸長ポルフィリン、ベンゾポルフィリン、及びフリーラジカル又はその反応性中間体生成基から選択される光反応性部分である、項目１に記載の方法。
（項目４）
上記非光活性官能基が芳香族又は複素芳香族である、項目１から３のいずれかに記載の方法。
（項目５）
上記非光活性官能基が、ヒドロキシフェニル、インドリル又はフェニルである、項目１から４のいずれか一項に記載の方法。
（項目６）
上記非光活性官能基が、チロシン、トリプトファン、フェニルアラニン又はヒスチジン残基の側鎖部分である、項目１から５のいずれかに記載の方法。
（項目７）
上記光活性官能基が以下：
Figure 2011051900
の式の部分から選択され、ここで、
Ｒ １ 〜Ｒ ３ は、水素、アルキル、アリール、−ＯＲ ４ 、−ＳＲ ５ 、−ＮＲ ６ Ｒ ７ 、−ＣＮ、−ＣＯ ２ Ｒ ８ 、−ＮＯ ２ 、−ＣＯＲ ９ 、−ＣＮＲ １０ Ｒ １１ 、−ＳＯＲ １２ 又は−ＳＯ ２ Ｒ １３ であり、
ＷはＮ又は−ＣＲ １６ であり、
Ｘは、−（ＣＨ ２ ） ｎ −、−Ｎ（Ｒ １７ ）ＣＯ（ＣＨ ２ ） ｎ −、−ＣＯＮ（Ｒ １８ ）（ＣＨ ２ ） ｎ −、−Ｎ（Ｒ １９ ）ＳＯ ２ （ＣＨ ２ ） ｎ −、−ＮＨＣＯＮＨ（ＣＨ ２ ） ｎ −、−Ｏ（ＣＨ ２ ） ｎ −、−ＣＯ ２ （ＣＨ ２ ） ｎ −、−Ｓ（ＣＨ ２ ） ｎ −、−ＳＯ（ＣＨ ２ ） ｎ −、−ＳＯ ２ （ＣＨ ２ ） ｎ −又は−ＳＯ ２ Ｎ（Ｒ ２０ ）（ＣＨ ２ ） ｎ −であり、
Ｒ ４ 〜Ｒ ２０ は、独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル又はＣ１〜Ｃ６アルコキシアルキルであり、
ｎは０から１０まで変化する、
項目１に記載の方法。
（項目８）
上記組込み型光活性類似体が以下：
Figure 2011051900
の式を有し、ここで、
Ｒ ２１ は光活性官能基であり、
Ｒ ２２ は、水素、α−アミノ酸残基、或いは２つ又はそれ以上のα−アミノ酸残基の配列であり、
Ｒ ２３ は、−ＯＨ、α−アミノ酸残基及び２つ又はそれ以上のα−アミノ酸残基の配列である、
項目１に記載の方法。
（項目９）
Figure 2011051900
が、チロシン、トリプトファン、フェニルアラニン又はヒスチジン残基の光活性類似体である、項目８に記載の方法。
（項目１０）
上記組込み型光活性類似体が、罹患組織、細胞又は受容体を標的にするペプチド又は擬似ペプチドターゲティング基を含む、項目８に記載の方法。
（項目１１）
上記罹患組織又は細胞が、癌性組織、白血病細胞、線維症性上皮、嚢胞性線維症組織及び子宮内膜症性組織から選択される、項目１０に記載の方法。
（項目１２）
上記ペプチド又は擬似ペプチドターゲティング基がＳＴ受容体ターゲティング基を含む、項目１０に記載の方法。
（項目１３）
上記ペプチド又は擬似ペプチドターゲティング基が、配列番号７、配列番号８及び配列番号９から選択される配列である、項目１０に記載の方法。
（項目１４）
上記ペプチド又は擬似ペプチドターゲティング基がテネイシンＣターゲティング基を含む、項目１０に記載の方法。
（項目１５）
上記ペプチド又は擬似ペプチドターゲティング基が、配列番号１１、配列番号１２及び配列番号１３から選択される配列である、項目１０に記載の方法。
（項目１６）
上記ペプチド又は擬似ペプチドターゲティング基が子宮内膜症ターゲティング基を含む、項目１０に記載の方法。
（項目１７）
上記ペプチド又は擬似ペプチドターゲティング基が、配列番号１５、配列番号１６及び配列番号１７から選択される配列である、項目１０に記載の方法。
（項目１８）
上記ペプチド又は擬似ペプチドターゲティング基が白血病細胞ターゲティング基を含む、項目１０に記載の方法。
（項目１９）
上記ペプチド又は擬似ペプチドターゲティング基が、配列番号１９、配列番号２０及び配列番号２１から選択される配列である、項目１０に記載の方法。
（項目２０）
医療診断手順に使用するための、項目１から１９のいずれか一項に記載の組込み型光活性類似体。
（項目２１）
上記診断手順が約３５０ｎｍから約１２００ｎｍまでの波長を有する光に患者を曝露する工程を含む、項目２０に記載の類似体。
（項目２２）
上記診断手順が約４００ｎｍから約９００ｎｍまでの波長を有する光に患者を曝露する工程を含む、項目２０に記載の類似体。
（項目２３）
上記診断手順が患者から放射される光を観測する工程を含む、項目２０から２２のいずれかに記載の類似体。
（項目２４）
医学的光線療法手順に使用するための、項目１から２３のいずれかに記載の組込み型光活性類似体。
（項目２５）
上記光線療法手順が、癌性組織、白血病細胞、線維症性上皮、嚢胞性線維症組織及び子宮内膜症性組織から選択される罹患組織又は細胞の治療手順である、項目２４に記載の類似体。
本発明は、非光活性ペプチド又は擬似ペプチドの非光活性官能基が同様なサイズ及び分子位相幾何学の光活性部分で置換されている、非光活性ペプチド又は擬似ペプチドの組込み型光活性ペプチド又は擬似ペプチド類似体（以後「組込み型光活性類似体」又は単に「類似体」と呼ぶ）を製造する方法及びその使用に関する。本発明はまた、既知の非光活性ペプチド又は擬似ペプチド配列内で非光活性官能基を光活性部分で置換することにより組込み型光活性類似体を合成する方法に関する。組込み型光活性類似体は、患者に投与し、生体光学診断造影剤及び／又は光線療法剤として用いることができる。１つの実施形態において、組込み型光活性類似体は、生物活性を示し、患者における特定の組織、細胞、受容体などを標的にする。１つの例において、類似体は、患者における罹患した組織、細胞、受容体などを標的にする。
本発明の組込み型光活性類似体は、３５０ｎｍ又はそれ以上の近赤外（ＮＩＲ）又は可視スペクトルにおける吸収、励起及び発光最大波長を有する。可視及びＮＩＲ光は生体光学診断及び治療手順に用いる場合に組織を損傷する可能性はより低いので、これは、患者の診断及び治療手順に有用である。これに対して、３５０ｎｍより短い波長を有する紫外（ＵＶ）光は、組織の損傷をもたらし得る。３５０ｎｍ又はそれ以上のより長い波長の光はまた、組織中により深く浸透することができ、それにより、３５０ｎｍより短い波長によって到達されない問題の組織における診断又は治療手順を行うことを可能にする。１つの実施形態において、組込み型光活性類似体は、約４００ｎｍから約９００ｎｍまでの吸収、励起及び発光最大波長を有する。
構造及び機能部分を単一分子類似体に組み込む２つの一般的アプローチは、（ａ）既知の生物活性ペプチド又は擬似ぺプチドを組込み型光活性類似体に変換すること、及び（ｂ）光活性部分を生物活性を示す組込み型光活性類似体に変換することを含む。いずれのアプローチにおいても、結果として生ずる分子は、光活性及び生物学的機能の基本的特性を有する。構造及び機能によって、本発明の組込み型光活性類似体は、「組込み型フルオロフォア」、「組込み型発色団」「組込み型光増感剤」などと記述することができる。組込み型光活性類似体を設計する一般的方法は、主として（ａ）所望の生物活性ペプチド又は擬似ペプチドを選択する工程、（ｂ）置換可能な部分（例えば、芳香族、複素芳香族又は脂肪族）を含むペプチド又は擬似ペプチドの領域を特定する工程、及び（ｃ）前記部分を同様なサイズの光活性官能基で置換する工程又は前記部分を修飾してそれを光活性にする工程を含む。本発明の結果として生ずる組込み型光活性類似体は、診断及び治療適用の両方に有用である。
組込み型光活性類似体の合成及び使用は、様々な方法で行うことができる。１つの実施形態において、既知又は所望の構造及び機能を有するペプチド又は擬似ペプチドを選択する。例えば、選択される光活性ペプチド又は擬似ペプチドは、患者における問題の特定の組織又は細胞を標的にするものであってよい。ペプチド又は擬似ペプチドの分子構造内の非光活性官能基を特定し、光活性官能基で置換して、組込み型光活性類似体を生成する。得られた組込み型光活性類似体を診断上有効な量で患者に投与して、患者における光活性ペプチド又は擬似ペプチドを検出する。類似体がその標的部位に結合するための時間が経過した後に、患者の全身又は標的組織を３５０〜１２００ｎｍの波長を示す光に曝露させる。１つの実施例において、患者の全身又は標的組織を４００〜９００ｎｍの範囲の波長を示す光に曝露させる。次いで、組込み型光活性類似体の吸収及び励起の結果として患者から放出される光を検出する。患者から放出される光の位置及び強度を評価することにより、組込み型光活性類似体のターゲティング特性の結果としての診断を行うことができる。
組込み型光活性類似体はまた、類似体により標的にされる罹患組織又は細胞（例えば、腫瘍、線維症性組織、白血病細胞など）を示す状態に罹患した患者を治療的に処置するのに用いることができる。組込み型光活性類似体を患者に投与した後、類似体は、問題の組織、細胞、受容体又はタンパク質を標的にし、結合する。組込み型光活性類似体を反応性種に光分解／光励起する適切な波長の光を、結合した類似体が位置する患者の部位に投与する。組込み型光活性類似体の光分解／光励起により生成する反応性種は、結合した類似体の近傍に位置する罹患組織又は細胞を損傷又は殺滅し、それにより、患者の状態を有益に治療する。
組込み型光活性類似体の開発には、特定の組織、臓器、病変部、細胞などを標的にする適切な生物活性ペプチド又は擬似ペプチドを選択することを必要とする。これらは、組織、又は脳、心臓、肝臓、肺若しくは腎臓などの臓器、癌性腫瘍、白血病細胞、線維症性上皮、嚢胞性線維症組織、子宮内膜症組織などの罹患組織、テネイシンＣ受容体又はＳＴ受容体などの特定の疾患に関連する受容体、並びに感染又は炎症組織を標的にするペプチド又は擬似ペプチドを含むが、これらに限定されない。結腸癌に関連するＳＴ受容体を標的にするペプチドの非限定的な例は、その全体として本明細書に組み込まれている、米国特許第５，５１８，８８８号に開示されている。アミノ酸配列ＰｒｏＬｅｕＡｌａＧｌｕＩｌｅＡｓｐＧｌｙＩｌｅＧｌｕＬｅｕＴｈｒＴｙｒ（配列番号１）などの他のペプチド又は擬似ペプチドは、嚢胞性線維症、癌の転移及び心筋生存性に関連するテネイシンＣ受容体に結合することが見いだされた（Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒら）。癌、アテローム動脈硬化症、再狭窄、糖尿病性網膜症、血管新生緑内障、慢性関節リウマチ、子宮内膜症及び血管新生に関連する他の状態などの病的障害の診断及び治療に用いることができる生物活性ペプチド又は擬似ペプチドは、その全体として本明細書に組み込まれている、米国公開第２００４００５３８２８号に開示されている。生物活性ペプチド又は擬似ペプチドの例は、ＡｌａＡｓｎＩｌｅＬｙｓＬｅｕＳｅｒＶａｌＧｌｎＭｅｔＬｙｓＬｅｕ（配列番号２）、ＳｅｒＶａｌＧｌｎＭｅｔＬｙｓＬｅｕ（配列番号３）、ＩｌｅＬｙｓＬｅｕＳｅｒＶａｌＧｌｎＭｅｔＬｙｓＬｅｕ（配列番号４）及びＡｓｎＩｌｅＬｙｓＬｅｕＳｅｒＶａｌＧｌｎＭｅｔＬｙｓＬｅｕ（配列番号５）を含むが、これらに限定されない。
特定の組織、臓器、受容体等を標的にする点においても生物活性を示すペプチド及び擬似ペプチドのフラグメント及び／又は誘導体も本発明の光活性分子に修飾又は合成することができる。慣例表示法に従って、ペプチド及び擬似ペプチドを定義するために本明細書で用いる名称は、所定のアミノ酸配列においてＮ末端が左に、Ｃ末端が右に出現するように書かれている。
生物活性ターゲティングペプチド又は擬似ペプチドを選択したならば、ペプチド又は擬似ペプチドにある非光活性部分を特定し、光活性部分で置換する。置換により、得られる光活性ペプチド又は擬似ペプチドの生物学的活性又は生物活性ターゲティング特性の実質的な喪失がもたらされない限り、ペプチド又は擬似ペプチドのあらゆる部分又は一部は、光活性部分で置換することができる。例えば、特定の組織、受容体等を標的にするペプチド又は擬似ペプチドにおける非光活性部分は、得られる光活性ペプチド又は擬似ペプチドも特定の組織、受容体等を選択的に標的にする限り、光活性部分で置換することができる。
１つの実施形態において、非光活性部分は、光活性芳香族又は複素芳香族部分で置換されるペプチド又は擬似ペプチド上にある芳香族又は複素芳香族部分である。１つの例において、非光活性芳香族又は複素芳香族官能基は、ヒドロキシルフェニル基、インドリル基又はフェニル基である。他の例において、ペプチド又は擬似ペプチドは、その側鎖に光活性部分で置換されるチロシン（Ｔｙｒ／Ｙ）、トリプトファン（Ｔｒｐ、Ｗ）、フェニルアラニン（Ｐｈｅ／Ｆ）又はヒスチジン（Ｈｉｓ／Ｈ）などの非光活性芳香族又は複素芳香族部分を有する１つ又は複数のアミノ酸残基を含む。他の例において、非光活性芳香族又は複素芳香族部分を、環構造に非光活性部分と同じ原子数を有する芳香族又は複素芳香族部分で置換する。さらに他の例において、非芳香族又は複素芳香族部分を、ピラジン、アズレン又はアザアズレン部分で置換する。
他の実施形態において、ペプチド又は擬似ペプチド内の非芳香族又は非複素芳香族アミノ酸残基の非光活性側鎖部分を光活性部分で置換する。１つの例において、非芳香族又は非複素芳香族部分をピラジン、アズレン又はアザアズレン部分で置換する。
１つの実施形態において、光活性部分は、以下の式
Figure 2011051900
 を有するピラジン部分を含み、
式中、Ｒ１〜Ｒ３は、水素、アルキル、アリール、−ＯＲ４、−ＳＲ５、−ＮＲ６Ｒ７、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ８、−ＮＯ２、−ＣＯＲ９、−ＣＮＲ１０Ｒ１１、−ＳＯＲ１２及び−ＳＯ２Ｒ１３からなる群から独立に選択され、Ｗは、Ｎ又は−ＣＲ１６であり、Ｘは、−（ＣＨ２）ｎ−、−Ｎ（Ｒ１７）ＣＯ（ＣＨ２）ｎ−、−ＣＯＮ（Ｒ１８）（ＣＨ２）ｎ−、−Ｎ（Ｒ１９）ＳＯ２（ＣＨ２）ｎ−、−ＮＨＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎ−、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−、−ＣＯ２（ＣＨ２）ｎ−、−Ｓ（ＣＨ２）ｎ−、−ＳＯ（ＣＨ２）ｎ−、−ＳＯ２（ＣＨ２）ｎ−及び−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２０）（ＣＨ２）ｎ−からなる群から選択され、Ｒ４〜Ｒ２０は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシアルキルからなる群から独立に選択され、ｎは０から１０まで変化する。
他の実施形態において、光活性部分は、以下の式
Figure 2011051900
 を有するアズレン部分を含み、
式中、Ｘは、−（ＣＨ２）ｎ−、−Ｎ（Ｒ１７）ＣＯ（ＣＨ２）ｎ−、−ＣＯＮ（Ｒ１８）（ＣＨ２）ｎ−、−Ｎ（Ｒ１９）ＳＯ２（ＣＨ２）ｎ−、−ＮＨＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎ−、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−、−ＣＯ２（ＣＨ２）ｎ−、−Ｓ（ＣＨ２）ｎ−、−ＳＯ（ＣＨ２）ｎ−、−ＳＯ２（ＣＨ２）ｎ−及び−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２０）（ＣＨ２）ｎ−からなる群から選択され、Ｒ４及びＲ１７〜Ｒ２０は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシアルキルからなる群から独立に選択され、ｎは０から１０まで変化する。
他の実施形態において、光活性部分は、以下の式
Figure 2011051900
 を有するアザアズレン部分を含み、
式中、Ｘは、−（ＣＨ２）ｎ−、−Ｎ（Ｒ１７）ＣＯ（ＣＨ２）ｎ−、−ＣＯＮ（Ｒ１８）（ＣＨ２）ｎ−、−Ｎ（Ｒ１９）ＳＯ２（ＣＨ２）ｎ−、−ＮＨＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎ−、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−、−ＣＯ２（ＣＨ２）ｎ−、−Ｓ（ＣＨ２）ｎ−、−ＳＯ（ＣＨ２）ｎ−、−ＳＯ２（ＣＨ２）ｎ−及び−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２０）（ＣＨ２）ｎ−からなる群から選択され、Ｒ４及びＲ１７〜Ｒ２０は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシアルキルからなる群から独立に選択され、ｎは０から１０まで変化する。
他の実施形態において、組込み型光活性類似体は、以下の式（Ａ）
Figure 2011051900
 に対応する化合物であり、
式中、Ｒ２１は、光活性官能基を含み、Ｒ２２は、水素、α−アミノ酸残基、及び２つ又はそれ以上のα−アミノ酸残基の配列からなる群から選択され、Ｒ２３は、−ＯＨ、α−アミノ酸残基及び２つ又はそれ以上のα−アミノ酸残基の配列からなる群から選択される。
１つの例において、式（Ａ）の化合物は、以下の構造
Figure 2011051900
 を有するチロシン、トリプトファン、フェニルアラニン又はヒスチジン残基の光活性類似体を含み、
構造中、Ｒ２１は、側鎖光活性官能基を含む。
本発明の光活性部分の非限定的な例は、オレフィン、ベンゼン、ナフタレン、ナフトキノン、フルオレン、アントラセン、アントラキノン、フェナントレン、テトラセン、ナフタセンジオン、ピリジン、キノリン、キナジン、キノキサリン、キニジン、プテリジン、イソキノリン、インドール、イソインドール、ピロール、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、ピラゾール、ピラジン、プリン、ベンゾイミダゾール、フラン、ベンゾフラン、ジベンゾフラン、カルバゾール、アクリジン、アクリドン、フェナントリジン、チオフェン、ベンゾチオフェン、ジベンゾチオフェン、キサンテン、キサントン、フラボン、アンタシリン、アズレン及びアザアズレン、インドシアニン、ベンゾポルフィリン、スクアライン、コリン、クマリン並びにシアニンを含むが、これらに限定されない。これらの光活性部分は、得られる光活性類似体に生物活性又は生物学的ターゲティング特性を保有させるアミノ酸又はペプチド官能基を光活性部分上に付加することにより、生物学的に活性な光活性類似体（例えば、受容体結合剤）に化学的に変換することができる。
本発明の光活性部分は、光線療法手順に有用な反応性種（又は中間体）をさらに含む。光線療法部分は、フリーラジカル、カルベン、ニトレン、一重項酸素などを含むが、これらに限定されない。光線療法類似体を合成する目的のためにペプチド又は擬似ペプチドに組み込むことができるＩ型光活性部分の例は、アジド、アゾ化合物、ジアゾ化合物、スルフェナート、チアジアゾール、ペルオキシド、及び照射により生成するフリーラジカル又は反応性中間体を含むが、これらに限定されない。光線療法類似体を合成する目的のためにペプチド又は擬似ペプチドに組み込むことができるＩＩ型光活性部分の例は、フタロシアニン、ポルフィリン、伸長ポルフィリン及びベンゾポルフィリンを含むが、これらに限定されない。これは、フタロシアニン、ポルフィリン、伸長ポルフィリン及び／又はベンゾポルフィリン系を生物学的に活性な物質（例えば、受容体結合剤）に化学的に変換することにより達成されよう。これは、得られるペプチド又は擬似ペプチドに生物活性又は生物学的ターゲティング特性を保有させる官能基を部分上に付加することにより行うことができる。
１つの実施形態において、本発明の生物活性ペプチド又は擬似ペプチドは、光活性部分と光反応性部分の両方を含む。
組込み型光活性類似体を生成させたならば、類似体を患者に投与する。類似体が患者における標的組織又は細胞などに結合するための適切な時間を与える。本発明の化合物及び組成物の投与は、担当医により適切な医学的判断の範囲内で決定されることは理解されるであろう。任意の特定の患者に対する個別の有効用量レベルは、治療する障害、障害の重症度、用いる特定の化合物の活性、用いる特定の組成物、患者の年齢、体重、全身の健康状態、性及び食事を含む様々な因子に依存する。組込み型光活性類似体の検出は、内視鏡、カテーテル、耳クリップ、手バンド、頭部バンド、表面コイル、指プローブなどの侵襲性又は非侵襲性プローブを用いて当技術分野で知られている光学的な蛍光、吸光度又は光散乱法により達成される（Ｍｕｌｌｅｒら）。画像化は、当技術分野で知られている平面画像化（ｐｌａｎａｒ ｉｍａｇｉｎｇ）、光学的断層撮影（ｏｐｔｉｃａｌ ｔｏｍｏｇｒａｐｈｉｃ）、光干渉断層撮影（ｏｐｔｉｃａｌ ｃｏｈｅｒｅｎｃｅ ｔｏｍｏｇｒａｐｈｉｃ）、内視鏡検査（ｅｎｄｏｓｃｏｐｉｃ）、光音響技術（ｐｈｏｔｏａｃｏｕｓｔｉｃ）、音波蛍光技術（ｓｏｎｏｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔ）、共焦点顕微鏡又は光散乱装置を用いて達成することができる。
上述の診断手順と同様に、組込み型光活性類似体は、治療目的のために患者に投与することができる。組込み型光活性類似体を患者に投与した後に、類似体が患者における標的組織又は細胞などに結合するための適切な時間を与える。上述のように患者を場合によって撮像して、類似体が結合している患者の体内の位置を決定する。類似体が標的部位に結合していることが確認されたならば、患者に組込み型光活性類似体の光分解を引き起こすのに十分な波長及び強度の光を照射する。光分解は、一般的に類似体の均一開裂をもたらし、フリーラジカル中間体の発生をもたらす。発生したフリーラジカルは、次に、組込み型光活性類似体が結合していた標的部位の罹患組織又は細胞を損傷し、それにより、患者の状態を治療的に処置する。
１つの実施形態において、非光活性ペプチドは、以下の式１により表されるＳＴ（熱感受性バクテリオエンテロトキシン）受容体結合配列（Ｗａｌｄｍａｎ、米国特許第５，５１８，８８８号）である。
Figure 2011051900
 式１の非光活性ペプチド配列ＡｓｎＴｈｒＰｈｅＴｙｒＣｙｓＣｙｓＡｓｐＬｅｕＣｙｓＣｙｓＴｙｒＰｒｏＡｌａＧｌｕＡｌａＧｌｙＣｙｓＡｓｎ（配列番号６）は、その側鎖に非光活性ヒドロキシフェニル部分を含むチロシン残基を含む。チロシン残基のヒドロキシフェニル部分をピラジン（式２）ＡｓｎＴｈｒＰｈｅＴｙｒＣｙｓＣｙｓＡｓｐＬｅｕＣｙｓＣｙｓＸａａＰｒｏＡｌａＧｌｕＡｌａＧｌｙＣｙｓＡｓｎ（配列番号７）、アズレン（式３）ＡｓｎＴｈｒＰｈｅＴｙｒＣｙｓＣｙｓＡｓｐＬｅｕＣｙｓＣｙｓＸａａＰｒｏＡｌａＧｌｕＡｌａＧｌｙＣｙｓＡｓｎ（配列番号８）又はアザアズレン（式４）ＡｓｎＴｈｒＰｈｅＴｙｒＣｙｓＣｙｓＡｓｐＬｅｕＣｙｓＣｙｓＸａａＰｒｏＡｌａＧｌｕＡｌａＧｌｙＣｙｓＡｓｎ（配列番号９）光活性部分のいずれかで置換する。式２〜４の得られる類似体は光活性であり、式中、Ｒ１〜Ｒ３は、水素、アルキル、アリール、−ＯＲ６、−ＳＲ７、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ１０、−ＮＯ２、−ＣＯＲ１１、−ＣＮＲ１２Ｒ１３、−ＳＯＲ１４、−ＳＯ２Ｒ１５などの独立に電子供与又は電子吸引基である。Ｗは、−Ｎ又は−ＣＲ１６である。Ｘは、−（ＣＨ２）ｎ−、−Ｎ（Ｒ１７）ＣＯ（ＣＨ２）ｎ−、−ＣＯＮ（Ｒ１８）（ＣＨ２）ｎ−、−Ｎ（Ｒ１９）ＳＯ２（ＣＨ２）ｎ−、−ＮＨＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎ−、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−、−ＣＯ２（ＣＨ２）ｎ−、−Ｓ（ＣＨ２）ｎ−、−ＳＯ（ＣＨ２）ｎ−、−ＳＯ２（ＣＨ２）ｎ−及び−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２０）（ＣＨ２）ｎ−からなる群から選択されるスペーサーであり、ｎは０から１０まで変化する。Ｒ４〜Ｒ２０は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシアルキルからなる群から独立に選択される。この実施形態の組込み型光活性ペプチドは、大腸直腸癌の診断、予後及び光線療法に有用である。
他の実施形態において、非光活性ペプチドは、以下の式５により表されるテネイシンＣ結合配列（Ｅｄｅｌｂｅｒｇら及びＳｃｈｎｅｉｄｅｒら）である。
Figure 2011051900
 式５の非光活性ペプチド配列ＰｒｏＬｅｕＡｌａＧｌｕＩｌｅＡｓｐＧｌｙＩｌｅＧｌｕＬｅｕＴｈｒＴｙｒ（配列番号１０）は、その側鎖に非光活性ヒドロキシフェノール部分を含むチロシン残基を含む。非光活性ヒドロキシフェノール部分をピラジン（式６）ＰｒｏＬｅｕＡｌａＧｌｕＩｌｅＡｓｐＧｌｙＩｌｅＧｌｕＬｅｕＴｈｒＸａａ（配列番号１１）、アズレン（式７）ＰｒｏＬｅｕＡｌａＧｌｕＩｌｅＡｓｐＧｌｙＩｌｅＧｌｕＬｅｕＴｈｒＸａａ（配列番号１２）又はアザアズレン（式８）ＰｒｏＬｅｕＡｌａＧｌｕＩｌｅＡｓｐＧｌｙＩｌｅＧｌｕＬｅｕＴｈｒＸａａ（配列番号１３）光活性部分のいずれかで置換する。式６〜８の得られる類似体は光活性であり、式中、Ｒ１〜Ｒ３は、水素、アルキル、アリール、−ＯＲ６、−ＳＲ７、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ１０、−ＮＯ２、−ＣＯＲ１１、−ＣＮＲ１２Ｒ１３、−ＳＯＲ１４、−ＳＯ２Ｒ１５などの独立に電子供与又は電子吸引基である。Ｗは、−Ｎ又は−ＣＲ１６である。Ｘは、−（ＣＨ２）ｎ−、−Ｎ（Ｒ１７）ＣＯ（ＣＨ２）ｎ−、−ＣＯＮ（Ｒ１８）（ＣＨ２）ｎ−、−Ｎ（Ｒ１９）ＳＯ２（ＣＨ２）ｎ−、−ＮＨＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎ−、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−、−ＣＯ２（ＣＨ２）ｎ−、−Ｓ（ＣＨ２）ｎ−、−ＳＯ（ＣＨ２）ｎ−、−ＳＯ２（ＣＨ２）ｎ−及び−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２０）（ＣＨ２）ｎ−からなる群から選択されるスペーサーであり、ｎは０から１０まで変化する。Ｒ４〜Ｒ２０は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシアルキルからなる群から独立に選択される。この実施形態の組込み型光活性ペプチドは、心筋生存性及び嚢胞性線維症の評価に有用である。
他の実施形態において、非光活性ペプチドは、子宮内膜症組織を標的にし、以下の式９により表される配列（Ｎｏｔｈｉｃｋ及びＭａｙｏら）を有する。
Figure 2011051900
 式９の非光活性ペプチド配列ＡｌａＡｓｎＩｌｅＬｙｓＬｅｕＳｅｒＶａｌＧｌｎＭｅｔＬｙｓＬｅｕ（配列番号１４）は、その側鎖に非光活性脂肪族基を含むグルタミン残基を含む。非光活性脂肪族基をピラジン（式１０）ＡｌａＡｓｎＩｌｅＬｙｓＬｅｕＳｅｒＶａｌＸａａＭｅｔＬｙｓＬｅｕ（配列番号１５）、アズレン（式１１）ＡｌａＡｓｎＩｌｅＬｙｓＬｅｕＳｅｒＶａｌＸａａＭｅｔＬｙｓＬｅｕ（配列番号１６）又はアザアズレン（式１２）ＡｌａＡｓｎＩｌｅＬｙｓＬｅｕＳｅｒＶａｌＸａａＭｅｔＬｙｓＬｅｕ（配列番号１７）光活性部分のいずれかで置換する。式１０〜１２の得られる類似体は光活性であり、式中、Ｒ１〜Ｒ３は、水素、アルキル、アリール、−ＯＲ６、−ＳＲ７、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ１０、−ＮＯ２、−ＣＯＲ１１、−ＣＮＲ１２Ｒ１３、−ＳＯＲ１４、−ＳＯ２Ｒ１５などの独立に電子供与又は電子吸引基である。Ｗは、−Ｎ又は−ＣＲ１６である。Ｘは、−（ＣＨ２）ｎ−、−Ｎ（Ｒ１７）ＣＯ（ＣＨ２）ｎ−、−ＣＯＮ（Ｒ１８）（ＣＨ２）ｎ−、−Ｎ（Ｒ１９）ＳＯ２（ＣＨ２）ｎ−、−ＮＨＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎ−、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−、−ＣＯ２（ＣＨ２）ｎ−、−Ｓ（ＣＨ２）ｎ−、−ＳＯ（ＣＨ２）ｎ−、−ＳＯ２（ＣＨ２）ｎ−及び−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２０）（ＣＨ２）ｎ−からなる群から選択されるスペーサーであり、ｎは０から１０まで変化する。Ｒ４〜Ｒ２０は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシアルキルからなる群から独立に選択される。この実施形態の組込み型光活性ペプチドは、子宮内膜症の診断、予後及び光線療法に有用である。
他の実施形態において、非光活性ペプチドは、白血病細胞を標的にし、以下の式１３により表される配列（Ｊａａｌｏｕｋら）を有する。
Figure 2011051900
 式１３の非光活性ペプチド配列ＳｅｒＰｈｅＰｈｅＴｙｒＬｅｕＡｒｇＳｅｒ（配列番号１８）は、その側鎖に非光活性ヒドロキシフェニル基を含むチロシン残基を含む。非光活性ヒドロキシフェニル基をピラジン（式１４）ＳｅｒＰｈｅＰｈｅＸａａＬｅｕＡｒｇＳｅｒ（配列番号１９）、アズレン（式１５）ＳｅｒＰｈｅＰｈｅＸａａＬｅｕＡｒｇＳｅｒ（配列番号２０）又はアザアズレン（式１６）ＳｅｒＰｈｅＰｈｅＸａａＬｅｕＡｒｇＳｅｒ（配列番号２１）光活性部分のいずれかで置換する。式１４〜１６の得られる光活性類似体は光活性であり、式中、Ｒ１〜Ｒ３は、水素、アルキル、アリール、−ＯＲ６、−ＳＲ７、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ１０、−ＮＯ２、−ＣＯＲ１１、−ＣＮＲ１２Ｒ１３、−ＳＯＲ１４、−ＳＯ２Ｒ１５などの独立に電子供与又は電子吸引基である。Ｗは、−Ｎ又は−ＣＲ１６である。Ｘは、−（ＣＨ２）ｎ−、−Ｎ（Ｒ１７）ＣＯ（ＣＨ２）ｎ−、−ＣＯＮ（Ｒ１８）（ＣＨ２）ｎ−、−Ｎ（Ｒ１９）ＳＯ２（ＣＨ２）ｎ−、−ＮＨＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎ−、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−、−ＣＯ２（ＣＨ２）ｎ−、−Ｓ（ＣＨ２）ｎ−、−ＳＯ（ＣＨ２）ｎ−、−ＳＯ２（ＣＨ２）ｎ−及び−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２０）（ＣＨ２）ｎ−からなる群から選択されるスペーサーであり、ｎは０から１０まで変化する。Ｒ４〜Ｒ２０は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシアルキルからなる群から独立に選択される。この実施形態の組込み型光活性ペプチドは、白血病の診断、予後及び光線療法に有用である。
光活性誘導体の合成
ピラジン、アズレン及びアザアズレン誘導体並びにそれらから得られる組込み型光活性類似体の合成は、一般的にストレッカー（Ｓｔｒｅｃｋｅｒ）法又は当技術分野で知られている他のアミノ酸合成（Ｗｅｎｔｒｏｕｐら、Ｎｏｚｏｅら及びＳｃｈｎｅｉｄｅｒら）により行うことができる。本発明の組込み型光活性類似体の合成は、当技術分野で知られている溶液相又は自動固相ペプチド合成法（Ｂｏｄａｎｓｋｙら）により遂行することができる。後述の実施例で詳細に述べる固相法は、市販用ペプチド合成装置（例えば、Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ Ｍｏｄｅｌ ４３２Ａ ＳＹＮＥＲＧＹペプチド合成装置）において一般的にフルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）保護アミノ酸を用いる。各ペプチドカートリッジは、必要な場合、付加的な側鎖保護基を含むＦｍｏｃ−アミノ酸を結合させたＷａｎｇ樹脂を含む。
製剤
本発明の組込み型光活性薬は、経腸（経口又は直腸）、非経口、局所、経皮又は皮下投与用に調合することができる。局所、経皮及び皮膚送達は、エアゾール剤、クリーム剤、ゲル剤、乳剤、液剤又は懸濁剤も含み得る。皮内及び経皮送達は、既知の方法及び経皮浸透促進剤、例えば、「アゾン」、Ｎ−アルキル環状アミド、ジメチルスルホキシド、長鎖脂肪酸（Ｃ１０）などの薬剤により増大させることができる（Ｇｅｎｎａｒｏ）。
薬剤学的に許容できる製剤を調製する方法は、当技術分野で知られている方法により実現することができる（Ｇｅｎｎａｒｏ）。製剤は、組込み型光活性薬のいずれか並びに薬剤学的に許容できる緩衝剤、界面活性剤、賦形剤、チキソトロピー剤、矯味矯臭剤、安定化剤又は皮膚浸透促進剤を用いて調製する。本発明の化合物が水溶性である場合、生理食塩水溶液を投与することができる。化合物が水溶性でない場合、化合物を生体適合性油（例えば、ダイズ油、魚油、ビタミンＥ、亜麻仁油、植物油、グリセリドエステル、長鎖脂肪酸等）に溶解し、界面活性化合物（例えば、植物又は動物リン脂質、レシチン、長鎖脂肪酸塩及びアルコール、ポリエチレングリコールエステル及びエーテル等）を含む水で乳化し、局所クリーム剤、懸濁剤、水／油乳剤又は水／油マイクロエマルションとして投与することができる。
組込み型光活性薬は、ミセル、リポソーム、ナノ粒子、シェル架橋ナノ粒子、デンドリマー、デンドロン、マイクロカプセル又は他の組織化微粒子中にカプセル封入し、前述の経路のいずれかにより投与することができる。組込み型光活性薬はまた、組込みフォトニック効果及び多価生物学的効果を同時に達成する目的のためにナノ粒子、シェル架橋ナノ粒子、デンドリマー又はデンドロンに化学的に結合させることができる。これらの製剤は、前記薬物の安定性をｉｎ ｖｉｖｏで増大させることができる。カプセル封入法としては、界面活性剤透析法、凍結乾燥法、膜形成法又は注入法などがある（Ｊａｎｏｆｆら）。リポソームを調製し、それらの内部に様々な分子をカプセル封入する方法は、当技術分野でよく知られている（Ｂｒａｕｎ−Ｆａｌｃｏら及びＬａｓｉｃら）。
用量
本発明の組込み型光活性類似体を含む組成物は、有効な診断及び治療目的を達成するために１回又は複数回投与することができる。投与後、組込み型光活性類似体は標的組織に蓄積するので、選択される標的部位を診断及び／又は治療を達成するのに十分な出力及び強度を有する光に曝露する。そのような用量は、用いる個々の組込み型光活性類似体、検査する臓器又は組織、臨床処置に用いられる装置、達成される治療の有効性等に非常に広く依存し得る。化合物の用量は、約０．１ｍｇ／ｋｇ体重〜約５００ｍｇ／ｋｇ体重、一般的に約０．５〜約２ｍｇ／ｋｇ体重であってよい。非経口投与については、無菌液剤又は懸濁剤は、約１ｎＭ〜約０．５Ｍの濃度範囲の組込み型光活性薬を含む。他の例において、無菌液剤又は懸濁剤は、約１μＭ〜約１０ｍＭの濃度範囲の組込み型光活性薬を含む。
本発明は小分子の形で有利に用いることができるが、該方法は、大きい又は小さい、あらゆる生物活性分子にも適用できる。本発明は、平面撮影、光断層撮影、光干渉断層撮影、内視鏡検査、光音響技術、音波蛍光技術、光散乱技術、レーザー支援ガイド下手術（ＬＡＧＳ）、共焦点顕微鏡検査、動的臓器機能モニタリング及び光線療法を含むが、これらに限定されない様々な医用光学適用分野に有用である。
略語及び定義
本発明の理解を促進するために、以下でいくつかの用語を定義する。
遺伝的にコードされた２０種のα−アミノ酸の本明細書で用いるアミノ酸の表記は、慣例的なものであり、以下のように略記する。
アミノ酸 一文字記号 三文字記号
アラニン Ａ Ａｌａ
アルギニン Ｒ Ａｒｇ
アスパラギン Ｎ Ａｓｎ
アスパラギン酸 Ｄ Ａｓｐ
システイン Ｃ Ｃｙｓ
グルタミン Ｑ Ｇｌｎ
グルタミン酸 Ｅ Ｇｌｕ
グリシン Ｇ Ｇｌｙ
ヒスチジン Ｈ Ｈｉｓ
イソロイシン Ｉ Ｉｌｅ
ロイシン Ｌ Ｌｅｕ
リシン Ｋ Ｌｙｓ
メチオニン Ｍ Ｍｅｔ
フェニルアラニン Ｆ Ｐｈｅ
プロリン Ｐ Ｐｒｏ
セリン Ｓ Ｓｅｒ
トレオニン Ｔ Ｔｈｒ
トリプトファン Ｗ Ｔｒｐ
チロシン Ｙ Ｔｙｒ
バリン Ｖ Ｖａｌ 。
特に示さない限り、ペプチド配列を一連の一文字及び／又は三文字略語として表す場合、一般的慣例により、配列をアミノからカルボキシの方向に表す。
「診断上有効な量」は、患者の大多数において、物質を投与した患者に存在する場合に標的組織又は細胞を検出することができるのに十分な量の物質である問題の物質の量を意味する。「有効な量」という用語はまた、物質がそれを投与した患者において軽度の有害影響を引き起こすか、又は全く引き起こさない量で投与されること、或いは物質の投与対象の疾患の重症度を考慮して医学的及び薬剤学的観点から有害な影響に耐えることができることを意味する。
「組込み型非光活性官能基」は、３５０〜１２００ｎｍの範囲内でピーク励起及び発光ピークを示さない生物活性分子内の官能基を意味する。
「光活性機能単位」又は「光活性部分」は、３５０〜１２００ｎｍの波長範囲内で吸収、励起及び発光極大を示す官能基又は部分を意味する。そのような官能基又は部分は、フルオロフォア、発色団、光増感剤及び光反応性部分を含むが、これらに限定されず、「フルオロフォア」、「発色団」、「光増感剤」及び「光反応性」部分は、当技術分野で一般的に理解されている意味を有する。
「光反応性部分」は、３５０〜１２００ｎｍの波長の光で励起したとき、光化学反応を受けて、組織の損傷を引き起こすことができる反応性種を発生する分子の部分を意味する。
「擬似ペプチド」は、ペプチド結合又はアミノ酸側鎖が局所的に修飾されている修飾ペプチド配列である。
「治療上有効な量」は、代替療法に一般的に関連する有害副作用を避けると同時に、各薬剤単独の処置により病的状態の重症度及び発生の頻度を改善する目標を達成する各薬剤の量を意味する。
「処置」は、方法（ｐｒｏｃｅｓｓ）、作用、適用、治療などを意味し、ヒトを含む対象に、対象の状態を直接又は間接的に改善する、或いは対象における病的状態の進行を遅くする目的で医療援助を提供する。
本発明又はその実施形態の要素を導入するとき、冠詞「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、１つ又は複数の要素が存在することを意味することを意図するものである。「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」及び「有する」という用語は、含むことを意図するものであり、列挙された要素以外の追加の要素が存在し得ることを意味する。
以下の実施例では、本発明の特定の実施形態を例示する。当業者には明らかなように、様々な変更及び修正が可能であり、記述した発明の範囲内にあると予想される。
（実施例１）
式２〜４の組込み型光活性ＳＴ受容体結合ペプチドの調製
ＳＴ受容体に結合する組込み型光活性類似体の合成のために、第１のカートリッジは、カルボキシ末端にＦｍｏｃ−Ａｓｎを結合させたＷａｎｇ樹脂を含んでいる。アミノ酸カートリッジ２〜７は、それぞれＦｍｏｃ−Ｃｙｓ（Ａｃｍ）、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｙ、Ｆｍｏｃ−Ａｌａ、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｕ（γ−Ｏ−ｔ−Ｂｕ）、Ｆｍｏｃ−Ａｌａ及びＦｍｏｃ−Ｐｒｏを含み、カートリッジ９〜１８は、それぞれＦｍｏｃ−Ｃｙｓ（Ａｃｍ）、Ｆｍｏｃ−Ｃｙｓ（Ａｃｍ）、Ｆｍｏｃ−Ｌｅｕ、Ｆｍｏｃ−Ａｓｐ（β−Ｏ−ｔ−Ｂｕ）、Ｆｍｏｃ−Ｃｙｓ（Ａｃｍ）、Ｆｍｏｃ−Ｃｙｓ（Ａｃｍ）、Ｆｍｏｃ−Ｔｙｒ（Ｏ−ｔ−Ｂｕ）、Ｆｍｏｃ−Ｐｈｅ、Ｆｍｏｃ−Ｔｈｒ（Ｏ−ｔ−Ｂｕ）及びＦｍｏｃ−Ａｓｎを含んでいる。第８のカートリッジは、光活性Ｆｍｏｃ保護アミノ酸残基を含んでいる。アミノ酸カートリッジをペプチド合成装置上に置き、ペプチドをＣ末端位置からＮ末端位置まで合成する。ヘキサフルオロリン酸２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム（ＨＢＴＵ）／Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）の存在下でカップリング反応を行わせる。Ｆｍｏｃ保護基をジメチルホルムアミド中２０％ピペリジンを用いて除去し、トリフルオロ酢酸：水：フェノール：チオアニソール（８５：５：５：５）を含む開裂混合物を用いて、生成物を固体支持体から分離する。開裂反応は、完結するのに一般的に約６時間を要する。ペプチドをｔ−ブチルメチルエーテルで沈殿させ、ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥する。
（実施例２）
式６〜８の組込み型光活性テネイシンＣ結合ペプチドの調製
光活性テネイシンＣ結合ペプチドの合成のために、アミノ酸カートリッジ２〜１２は、それぞれＦｍｏｃ−Ｔｈｒ（Ｏ−ｔ−Ｂｕ）、Ｆｍｏｃ−Ｌｅｕ、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｕ（γ−Ｏ−ｔ−Ｂｕ）、Ｆｍｏｃ−Ｉｌｅ、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｙ、Ｆｍｏｃ−Ａｓｐ（β−Ｏ−ｔ−Ｂｕ）、Ｆｍｏｃ−Ｉｌｅ、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｕ（γ−Ｏ−ｔ−Ｂｕ）、Ｆｍｏｃ−Ａｌａ、Ｆｍｏｃ−Ｌｅｕ、Ｆｍｏｃ−Ｐｒｏを含んでいる。第１のカートリッジは、光活性Ｆｍｏｃ保護アミノ酸残基を結合させたＷａｎｇ樹脂を含んでいる。ペプチドの合成、開裂及び精製を実施例１で述べたのと同じ方法で行う。
（実施例３）
式１０〜１２の組込み型光活性子宮内膜症ペプチドの調製
光活性子宮内膜症ペプチドの合成のために、第１のカートリッジは、カルボキシ末端にＦｍｏｃ−Ｌｅｕを結合させたＷａｎｇ樹脂を含んでいる。アミノ酸カートリッジ２及び３は、それぞれＦｍｏｃ−Ｌｙｓ（ε−ｔ−Ｂｏｃ）及びＦｍｏｃ−Ｍｅｔを含み、カートリッジ５〜１１は、それぞれＦｍｏｃ−Ｖａｌ、Ｆｍｏｃ−Ｓｅｒ（Ｏ−ｔ−Ｂｕ）、Ｆｍｏｃ−Ｌｅｕ、Ｆｍｏｃ−Ｌｙｓ（ε−ｔ−Ｂｏｃ）、Ｆｍｏｃ−Ｉｌｅ及びＦｍｏｃ−Ａｓｎ及びＦｍｏｃ−Ａｌａを含んでいる。第４のカートリッジは、光活性Ｆｍｏｃ保護アミノ酸残基を含んでいる。ペプチドの合成、開裂及び精製を実施例１で述べたのと同じ方法で行う。
（実施例４）
式１４〜１６の組込み型光活性白血病細胞結合ペプチドの調製
光活性白血病細胞結合ペプチドの合成のために、第１のカートリッジは、カルボキシ末端のＦｍｏｃ−Ｓｅｒ（Ｏ−ｔ−Ｂｕ）を結合させたＷａｎｇ樹脂を含んでいる。アミノ酸カートリッジ２及び３は、それぞれＦｍｏｃ−Ａｒｇ（Ｏ−ｔ−Ｂｕ）及びＦｍｏｃ−Ｌｅｕを含み、カートリッジ５〜７は、それぞれＦｍｏｃ−Ｐｈｅ、Ｆｍｏｃ−Ｐｈｅ及びＦｍｏｃ−Ｓｅｒ（Ｏ−ｔ−Ｂｕ）を含んでいる。第４のカートリッジは、光活性Ｆｍｏｃ保護アミノ酸残基を含んでいる。ペプチドの合成、開裂及び精製を実施例１で述べたのと同じ方法で行う。
参考文献
Figure 2011051900
Figure 2011051900

Claims (1)

  1. 本明細書に記載の方法。
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Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2738035A1 (en) * 2008-09-29 2010-04-01 Mallinckrodt Inc. Dithienopyrrole dyes for imaging and therapy
WO2010037067A1 (en) * 2008-09-29 2010-04-01 Mallinckrodt Inc. Fused ring thiophene dyes for imaging and therapy
WO2010037068A2 (en) * 2008-09-29 2010-04-01 Mallinckrodt Inc. Dithienofuran dyes for imaging and therapy
WO2010129258A2 (en) 2009-04-27 2010-11-11 Mallinckrodt Inc. Tissue sealant compositions, vascular closure devices, and uses thereof
US8492374B2 (en) * 2009-04-29 2013-07-23 Industrial Technology Research Institute Azaazulene compounds
US8731655B2 (en) 2009-05-12 2014-05-20 Mallinckrodt Llc Compounds containing acyclic N-N bonds for phototherapy
WO2010132554A2 (en) 2009-05-12 2010-11-18 Mallinckrodt Inc. Diaza heterocyclic compounds for phototherapy
US8829020B2 (en) 2009-07-16 2014-09-09 Mallinckrodt Llc Compounds and compositions for use in phototherapy and in treatment of ocular neovascular disease and cancers
WO2011031955A2 (en) 2009-09-11 2011-03-17 Mallinckrodt Inc. Optical monitoring of leukemia
ES2398042T3 (es) * 2009-10-21 2013-03-13 Cyanagen Srl Kit y procedimiento para el marcaje de biomoléculas
WO2011060113A1 (en) 2009-11-11 2011-05-19 Mallinckrodt Inc. Sulfenamide compounds for phototherapy
WO2011084571A2 (en) 2009-12-16 2011-07-14 Mallinckrodt Inc. Azide derivatives for phototherapy
WO2011143540A1 (en) 2010-05-14 2011-11-17 Mallinckrodt Llc UNIFORM, FUNCTIONALIZED, CROSS-LINKED NANOSTRUCTURES FOR MONITORING pH
EP2571529A2 (en) 2010-05-14 2013-03-27 Mallinckrodt LLC Functional, cross-linked nanostructures for tandem optical imaging and therapy
US10538808B2 (en) 2017-05-26 2020-01-21 Vibrant Holdings, Llc Photoactive compounds and methods for biomolecule detection and sequencing

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6406713B1 (en) * 1987-03-05 2002-06-18 The Liposome Company, Inc. Methods of preparing low-toxicity drug-lipid complexes
US5330737A (en) 1991-12-06 1994-07-19 Mallinckrodt Medical, Inc. Nitrogen-sulfur ligands as opiate receptor drug mimics
US5518888A (en) * 1993-10-26 1996-05-21 Thomas Jefferson University ST receptor binding compounds and methods of using the same
US5602236A (en) 1994-04-08 1997-02-11 Mallinckrodt Medical, Inc. Metal-containing steroid mimics and ligands useful in the preparation thereof
US5998580A (en) * 1995-10-13 1999-12-07 Fay; Frederick F. Photosensitive caged macromolecules
US5986136A (en) * 1997-04-15 1999-11-16 President And Fellows Of Harvard College Photolabeling reagent
US6747151B2 (en) * 2001-05-04 2004-06-08 Mallinckrodt, Inc. Azo compounds for type I phototherapy
AU2003211163A1 (en) * 2002-02-20 2003-09-09 Regents Of The University Of Minnesota Partial peptide mimetics and methods
WO2005009366A2 (en) * 2003-07-24 2005-02-03 Cornell Research Foundation, Inc. Restoring vascular function

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