WO2012001194A1 - Derivados cationicos de 2,7,12,17-arilporficenos, procedimiento de preparación y uso como fotosensibilizadores en terapia fotodinámica antimicrobiana - Google Patents
Derivados cationicos de 2,7,12,17-arilporficenos, procedimiento de preparación y uso como fotosensibilizadores en terapia fotodinámica antimicrobiana Download PDFInfo
- Publication number
- WO2012001194A1 WO2012001194A1 PCT/ES2011/070460 ES2011070460W WO2012001194A1 WO 2012001194 A1 WO2012001194 A1 WO 2012001194A1 ES 2011070460 W ES2011070460 W ES 2011070460W WO 2012001194 A1 WO2012001194 A1 WO 2012001194A1
- Authority
- WO
- WIPO (PCT)
- Prior art keywords
- compound
- alkyl
- general formula
- same meaning
- aryl
- Prior art date
Links
- 238000002428 photodynamic therapy Methods 0.000 title claims abstract description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 4
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 title abstract description 11
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 title 1
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 24
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 20
- 244000000010 microbial pathogen Species 0.000 claims abstract description 7
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims abstract description 5
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 claims abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 48
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 33
- -1 p- (methoxymethyl) phenyl Chemical group 0.000 claims description 23
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 229910052573 porcelain Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 12
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 9
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims description 9
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 claims description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 7
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 claims description 6
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 6
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 6
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 5
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 claims description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 4
- GPWHDDKQSYOYBF-UHFFFAOYSA-N ac1l2u0q Chemical compound Br[Br-]Br GPWHDDKQSYOYBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 claims description 3
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910052718 tin Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims description 3
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 101000939500 Homo sapiens UBX domain-containing protein 11 Proteins 0.000 claims description 2
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 claims description 2
- 102100029645 UBX domain-containing protein 11 Human genes 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000001678 irradiating effect Effects 0.000 claims description 2
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000002502 liposome Substances 0.000 claims description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 239000007848 Bronsted acid Substances 0.000 claims 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 claims 1
- 244000053095 fungal pathogen Species 0.000 claims 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 claims 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- 239000003504 photosensitizing agent Substances 0.000 description 8
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 6
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 6
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical group NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000235645 Pichia kudriavzevii Species 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 3
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N DMSO Substances CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical class C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002678 macrocyclic compounds Chemical class 0.000 description 3
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 3
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 3
- 230000002165 photosensitisation Effects 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 150000004032 porphyrins Chemical class 0.000 description 3
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 206010007134 Candida infections Diseases 0.000 description 2
- XTEGARKTQYYJKE-UHFFFAOYSA-M Chlorate Chemical compound [O-]Cl(=O)=O XTEGARKTQYYJKE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 201000003984 candidiasis Diseases 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N di-tert-butyl ether Chemical compound CC(C)(C)OC(C)(C)C AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 0 *[C@](CC(N1)=C2N=C(C=C3)C(*)=C2)C1=CC=C(C(*)=C1)N=C1C1=CC(*)[C@]3N1 Chemical compound *[C@](CC(N1)=C2N=C(C=C3)C(*)=C2)C1=CC=C(C(*)=C1)N=C1C1=CC(*)[C@]3N1 0.000 description 1
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Natural products C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNMYNYSCEJBRPZ-UHFFFAOYSA-N 2-[(3-butyl-1-isoquinolinyl)oxy]-N,N-dimethylethanamine Chemical compound C1=CC=C2C(OCCN(C)C)=NC(CCCC)=CC2=C1 XNMYNYSCEJBRPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 2-pyrroline Chemical compound C1CC=CN1 RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVDGUTHABMXVMI-UHFFFAOYSA-N 3-nitro-4-(propylamino)benzoic acid Chemical compound CCCNC1=CC=C(C(O)=O)C=C1[N+]([O-])=O OVDGUTHABMXVMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 1
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical compound C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N Imidazolidine Chemical compound C1CNCN1 WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000004554 Leishmaniasis Diseases 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZYWCYJVHRLUCT-VABKMULXSA-N N-benzyloxycarbonyl-L-leucyl-L-leucyl-L-leucinal Chemical compound CC(C)C[C@@H](C=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 TZYWCYJVHRLUCT-VABKMULXSA-N 0.000 description 1
- TZCCKCLHNUSAMQ-DUGSHLAESA-N NC(=O)C[C@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(=N)N)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(=N)N)NC(=O)[C@H](Cc2ccc(F)cc2)NC(=O)[C@H](Cc3c[nH]c4ccccc34)NC(=O)Cc5cccs5)C(=O)N Chemical compound NC(=O)C[C@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(=N)N)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(=N)N)NC(=O)[C@H](Cc2ccc(F)cc2)NC(=O)[C@H](Cc3c[nH]c4ccccc34)NC(=O)Cc5cccs5)C(=O)N TZCCKCLHNUSAMQ-DUGSHLAESA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 1
- 230000003044 adaptive effect Effects 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003938 benzyl alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000005340 bisphosphate group Chemical group 0.000 description 1
- SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-M bromate Inorganic materials [O-]Br(=O)=O SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-N bromic acid Chemical compound OBr(=O)=O SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229940095731 candida albicans Drugs 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012069 chiral reagent Substances 0.000 description 1
- 235000017168 chlorine Nutrition 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical class Cl* 0.000 description 1
- 230000001332 colony forming effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 208000002925 dental caries Diseases 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N imidazoline Chemical compound C1CN=CN1 MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 1
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N isothiazole Chemical compound C=1C=NSC=1 ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 150000002891 organic anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M perchlorate Inorganic materials [O-]Cl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001245 periodontitis Diseases 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 125000001484 phenothiazinyl group Chemical class C1(=CC=CC=2SC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004344 phenylpropyl group Chemical group 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 231100000760 phototoxic Toxicity 0.000 description 1
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 1
- 108010094020 polyglycine Proteins 0.000 description 1
- 229920000232 polyglycine polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- DNXIASIHZYFFRO-UHFFFAOYSA-N pyrazoline Chemical compound C1CN=NC1 DNXIASIHZYFFRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVJHJDDKYZXRJI-UHFFFAOYSA-N pyrroline Natural products C1CC=NC1 ZVJHJDDKYZXRJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 239000003642 reactive oxygen metabolite Substances 0.000 description 1
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 125000005490 tosylate group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002371 ultraviolet--visible spectrum Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/409—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil having four such rings, e.g. porphine derivatives, bilirubin, biliverdine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/22—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
Definitions
- the present invention relates to 2,7,12, 17-arylporf isolates of general formula 1, and to a process for obtaining them.
- the invention also relates to the use of 2,7,12,17-arylporficennes of general formula 1, as Photosensitizers in Antimicrobial Photodynamic Therapy (TFA).
- TFA Antimicrobial Photodynamic Therapy
- n 1 to 16
- Antibiotics are drugs that selectively eliminate pathogenic bacteria harmful to the body that cause various infections that can be in some cases lethal to man. Since the beginning of the 20th century, more and more effective antibiotics have been developed that have contributed to a control of the most common infectious diseases. However, certain strains of bacteria have developed adaptive mechanisms that have made them resistant to the action of classical chemotherapeutic treatments (A. J. Alanis, Arch. Med. Res. 2005, 36, 697-705).
- a whistling strategy is applicable to fungi that are responsible for diseases such as candidiasis (Candida albicans) (J. C. Junqueira, J. S. Martins, R. L. Faria, C. E. D. Colombo, A. O. C. Jorge, Lasers Med. Sci. 2009, 24, 877-884).
- the Photosensitizing Drugs that have been shown to be effective against both gram positive and gram negative bacteria are compounds containing substituted ammonium cations (- [N + RR'R "]).
- the number and location of these charges are key to the selectivity and internalization capacity of the drug which ultimately determines its antimicrobial activity (M. Merchat, G. Bertolini, P. Giacomini, A. Villanueva, G. Jori. J. Photochem. Photobiol. B.
- PDT Photodynamic Cancer Therapy
- the Photosensitizers described for Porcelain-based Photodynamic Therapy are porous-polymer conjugates.
- This polymer is of the polyamine type, such as polyglycine (L. Polo, A. Segalla, G. Bertoloni, G. Jori, K. Schaffner, E. Reddi, J. Photochem. Photobiol., B 2000, 59, 152-158).
- These conjugates are constructed by forming a single amide, ether or ester bridge between position 9 of the macrocycle and the polymer (3).
- peripheral positions attached to pyrrols, noted as 2, 7, 12, 17, have not been used for the incorporation of amines (- [N + RR'R "]) in the macrocycle.
- the compounds of the present invention have in their structure aryl groups in positions 2, 7, 12, 17 which provides a maximum displacement of the absorption of the photosensitizer to the red zone of the UV-vis spectrum which is beneficial for its practical clinical application given the greater penetration of the red light into the skin.
- Figure 1 shows the photodynamic effect produced by the 2,7, 12-tris (or pyridinium-p-tolyl) -17- (p- (methoxymethyl) phenyl) porphene tribromide on a suspension of 10 7 cells / mL of Candida krusei .
- the present invention relates in one aspect to compounds having the following general formula 1,
- n 1 to 16
- R 3 , R4 and R5 each independently is selected from the group consisting of alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aryl, aralkyl; or R 3 and R 4 taken together and bound to N form a cycloaliphatic heterocycle and R 5 represents an alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aryl or arakyl;
- R 2 represents:
- a " represents an anion with one or two negative charges
- Suitable alkyl groups according to the present invention are linear or branched groups, with 1 to 6 C atoms as long as the contrary is not stated. Examples include methyl, ethyl, n-propyl, / so-butyl, etc.
- Suitable cycloalkyl groups according to the present invention include cycloalkyl groups of from 3 to 7 ring atoms, such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, or cyclohexyl.
- the cycloalkyl group of the present invention may also be optionally substituted with one or more substituents selected from the group consisting of alkyl; alkoxy, amino, ammonium salt of formula N + R 3 R 4 R 5 where R 3 , R 4 , R 5 have the same meaning as mentioned above, ester and carboxylic acid
- Suitable cycloalkylalkyl groups according to the present invention include the cycloalkyl groups defined above attached to a CrC 6 alkylene group.
- a CrC 6 alkylene group refers to a saturated divalent hydrocarbon radical.
- Suitable aryl group according to the present invention includes carbocyclic aryl groups of 6 to 14 carbon atoms such as phenyl, naphthyl, indenyl, fluorenyl, etc., which may also be optionally substituted with one or more substituents selected from the group consisting of alkyl, alkoxy, amino, ammonium salt of formula N + R 3 R 4 R 5 where R 3 , R 4 , R 5 have the same meaning mentioned above as ester and carboxylic acid.
- Suitable aralkyl group includes the aryl groups defined above attached to a dC 6 alkylene group. Examples include benzyl, phenylethyl, phenylpropyl, phenylbutyl, etc.
- the alkyl chain of the aralkyl group may be substituted with one or more substituents selected from the group consisting of alkyl, alkoxy, amino, ammonium salt of formula N + R 3 R 4 R 5 where R 3 , R 4 , R 5 have the same meaning mentioned above, ester and carboxylic acid.
- An aliphatic heterocycle according to the present invention refers to a 3-7 membered saturated or unsaturated aliphatic heterocyclic ring which optionally additionally contains O, NR 7 or S, as a member of the ring where R 7 represents an alkyl group.
- R 7 represents an alkyl group. Examples include: aziridine, pyrroline, pyrrolidine, pyrazoline, pyridazolidine, imidazoline, imidazolidine, piperidine, piperazine, morpholine, etc.
- the aliphatic heterocycle may also be optionally substituted with one or more substituents selected from the group consisting of alkyl, alkoxy, amino, ammonium salt of formula N + R 3 R 4 R 5 where R 3 , R 4 , R 5 they have the same meaning mentioned above, ester and carboxylic acid.
- An aromatic heterocycle according to the present invention refers to a 5- to 6-membered aromatic heterocyclic ring that optionally additionally contains O, N or S as a ring member.
- examples include: pyrrole, isothiazole, isoxazole, thiazole, pyrazole, imidazole, pyridine, pyrimidine, quinolein, isoquinoline, etc.
- the aromatic heterocycle may also be optionally subscribed with one or more substituents selected from the group consisting of alkyl, alkoxy, amino, ammonium salt of formula N + R 3 R 4 R 5 where R 3 , R 4 , R 5 they have the same meaning mentioned above, ester and carboxylic acid.
- an alkoxy is a -OR 6 group where R 6 represents an alkyl group.
- an amino group is a group -NR 8 R 9 where R 8 and R 9 equal or different from each other can be H or alkyl.
- an ester is a -COOR 6 group where R 6 represents an alkyl group.
- a carboxylic acid is a group -
- the anion A may in principle be any anion with one or two negative charges depending on the number of quaternary ammonium groups present.
- the anion is a pharmaceutically acceptable anion such as, for example, chloride, chlorate, perchlorate, sulfate, phosphate, bisphosphate , bromate, bromide, iodide, nitrate, and organic anions such as acetate, benzoate, succinate, bicarbonate, malate, maleate, fumarate, tartrate, citrate, lactate, methanesulfonate, p-toluenesulfonate, salicylate, stearate etc.
- the compounds of the invention are characterized by being symmetrically substituted in the sense that R ⁇ and R 2 have the same meaning.
- Gi and G 2 also have the same meaning between them and optionally the same at their
- G 2 has the same meaning as d;
- Ri and R 2 equal to each other, represent hydrogen, -CH 2 -Gi or a -CH 2 -OR 6 group where R 6 is an alkyl group; Y
- Gi represents an aromatic heterocycle (of formula -N + R 3 R 4 ), optionally substituted with an alkyl group.
- R 1 substituents ; R 2 , -Ch ⁇ d, -CH 2 G 2 are respectively on the ortho, meta or para position, preferably for, in the phenylene radical at positions 2,7,12,17-of the porcelain.
- n + is between 2 and 6.
- G 2 has the same meaning as Gi
- Ri and R 2 equal to each other, represent hydrogen, -CH 2 -Gi or a -CH 2 -OR 6 group where R 6 is an alkyl group; Y
- Gi represents an aromatic heterocycle (of formula -N + R 3 R 4 ), optionally substituted with an alkyl group;
- the substituents Ri, R 2 , -CH 2 Gi, -CH 2 G 2 are respectively on the para position in the phenylene radical at positions 2,7,12,17-of the porcelain and the number n + is between 2 and 6.
- the compound of formula 1 is selected from the group consisting of:
- the invention relates to a process for obtaining the porous compounds of the invention.
- Said process hereinafter the method of the invention, comprises the following two steps:
- R 3 , R 4 and R5 have the same defined meaning for the compound of the invention of general formula 1.
- the first step (i) comprises, simultaneously or consecutively, a) the treatment of a starting compound of general formula 4 with an alcohol deprotection reagent of the benzyl positions and b) the treatment with an activating agent that introduces a group outgoing X in nucleophilic substitution reactions for example a halogen such as Br.
- the compound resulting from step (i) is a porous compound of general formula 5.
- the deprotection reagents of benzyl alcohols are conventional Brónsted or Lewis acids and therefore well known to a person skilled in the art such as, for example, trifluoroacetic acid or BBr 3 .
- an activating agent is a reagent capable of introducing a leaving group X into the benzyl position.
- activating agents are among others PBr 3 , SOCI 2 , (PhO) 3 PCH 3 l and tosyl halides.
- the leaving groups X according to the present invention are good conventional leaving groups well known to a person skilled in the art that are typically used in nucleophilic substitution reactions (March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure. M. Smith, J. March, Wiley 6 th edition, 2007. ISBN: 0471720917).
- Illustrative examples are halogens, preferably Br and I and tosylates, among others. These groups are necessary for the introduction of tertiary amines in the next stage.
- This step (i) generally leads to a more or less enriched mixture in each of the compounds 5a-c which depends, among other factors, on the reaction time of the treatment with the deprotection reagent.
- compounds 5a-c can be isolated and purified by conventional procedures, for example, chromatographic methods to obtain them on a preparative scale.
- compounds 5d and 5e are separated by conventional isolation and purification methods such as preparative chromatographic methods.
- the second step (ii) of the process of the invention comprises treating a porcelain of general formula 5 with a tertiary amine.
- the treatment can be done directly using the tertiary amine itself as a solvent, for example pyridine, or with the tertiary amine in the presence of an inert solvent to yield the corresponding quaternary ammonium salt (Scheme 2).
- the tertiary amine used has the general formula N + R 3 R 4 R 5 where the substituents have the meaning defined above.
- the treatments a) and b) of step (i) are carried out simultaneously with hydrobromic acid in acetic acid solution in an inert solvent.
- the inert solvent is a solvent that does not interfere with the reaction and can be selected from a broad group of conventional organic solvents.
- a chlorinated solvent preferably dichloromethane, is used. The process is preferably carried out at room temperature under stirring.
- the compounds of general formula 1 are obtained in the form of a mixture of stereoisomers, particularly enantiomers or diastereomers, said mixtures can be separated by conventional procedures known to those skilled in the art, for example chromatographic procedures or crystallization with chiral reagents.
- the porficenos in general, can easily form complexes with divalent metals, such as Zn, Mg, Pd, Ni, Pt, Cu or Sn, by treatment with the corresponding metal salts such as acetates or chlorides in a solvent such as glacial acetic acid or dimethylformamide, generally hot.
- the invention also relates to a complex formed by reaction between a compound of the invention and a salt of a divalent metal selected from the group consisting of Zn, Mg, Pd, Ni, Pt, Cu and Sn, preferably with Pd.
- the compounds of general formula 1 of the present invention may conveniently be formulated as therapeutic formulations for administration to patients who need a photodynamic therapy for the treatment of diseases or conditions caused by pathogenic microorganisms.
- the invention relates to a pharmaceutical composition
- a pharmaceutical composition comprising at least one compound of general formula 1 and at least one pharmaceutically acceptable excipient.
- these compositions include compositions comprising liposomes or microvesicles, which incorporate the compound and may be presented as dispersions, solutions, lotions, gels, among others, for topical application. All these pharmaceutical compositions can be prepared by one skilled in the art by well known methods of galenic.
- the invention relates to a compound of general formula 1 for use in the treatment and / or prevention of diseases or conditions caused by pathogenic microorganisms by Photodynamic Therapy (FTA).
- FFA Photodynamic Therapy
- pathogenic microorganisms are among others, those caused by pathogenic bacteria (gram positive or gram negative), fungi and protozoa for example: acne, dental infections such as periodontitis or caries, candidiasis or leishmaniasis among others.
- the area of the affected patient's body is exposed to a therapeutically effective amount of light having the appropriate wavelength to be absorbed by the corresponding porficen.
- the light has a wavelength between 400-800 nm.
- Porcelain irradiation generates reactive oxygen species, including singlet oxygen, which are considered the active species responsible for the destruction of the pathogenic microorganism.
- Photodynamic therapy using a compound of the invention has the advantage that it is selectively and minimally harmful to healthy tissues.
- the invention in another aspect relates to a method for destroying or preventing populations of a pathogenic microorganism which comprises applying a compound of the present invention on an object and irradiating it sequentially or simultaneously with a light in the range of 400-800 nm.
- the object to be sterilized or disinfected can be immersed in a liquid composition comprising the compound of the invention and irradiated with a suitable light source such as a sodium or halogen lamp or a fluorescent tube.
- a suitable light source such as a sodium or halogen lamp or a fluorescent tube.
- the immersion and the application of filing are carried out for a time that can be variable until sterilization is achieved; parameter setting It can be easily determined in each case by the person skilled in the art.
- Said object can be any one in principle, for example a prosthesis or a surgical instrument.
- Amount of microbial cells 10 7 cells / ml
- Irradiation medium phosphate-buffered saline buffer, pH 7.4
- Light source Sorisa Photocare, irradiation with red light LEDs of 635 ⁇ 10 nm
- Irradiation creep 35 mW / cm 2
- FIG. 1 shows the photodynamic effect produced by the porcelain on a suspension of 10 7 cells / mL of Candida krusei. The cell count was performed by serial decimal dilutions of the treated cell suspensions.
- Figure 1 shows the untreated control, control with porcelain without irradiation, control without porficen and irradiation and, finally, the result of irradiation with porficen. While no effect is observed when entering porficen or light individually, the combination of both factors at a concentration of 10 ⁇ and a dose of 15 J / cm 2 was sufficient to reduce the population of Candida krusei more than 5 logarithmic units, thus eliminating > 99.999% of the population.
- Table 1 Colony forming units (log (CFU / mL)) and surviving fraction of Candida krusei incubated for 30 min in the dark with 10 mM porcelain and irradiated with red light at a creep of 35 mW / cm 2 .
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
La presente invención describe nuevos compuestos 2,7,12,17-arilporficenos de fórmula general 1 y complejos metálicos derivados de éstos. Asimismo se describe un procedimiento para su obtención. La invención describe asimismo el empleo de los nuevos 2,7,12,17-arilporficenos como fotosensibilizadores en Terápia Fotodinámica Antimicrobiana para el tratamiento y/o prevención de enfermedades o condiciones causadas por microorganismos patógenos.
Description
DERIVADOS CATIONICOS DE 2.7.12.17-ARILPORFICENOS. PROCEDIMIENTO DE PREPARACIÓN Y USO COMO FOTOSENSIBILIZADORES EN TERAPIA FOTODINÁMICA ANTIMICROBIANA
CAMPO DE LA TÉCNICA
La presente invención se refiere a 2,7,12, 17-arilporf ícenos de fórmula general 1 , y a un procedimiento para su obtención. La invención se refiere asimismo al empleo de los 2,7,12,17-arilporficenos de fórmula general 1 , como Fotosensibilizadores en Terápia Fotodinámica Antimicrobiana (TFA).
n = 1 a 16
ESTADO DE LA TÉCNICA
Los antibióticos son fármacos que eliminan selectivamente bacterias patógenas dañinas para el organismo causantes de diversas infecciones que pueden llegar a ser en algunos casos letales para el hombre. Desde principios del siglo XX se han desarrollado antibióticos cada vez más eficaces que han contribuido a un control de las enfermedades infecciosas más comunes. No obstante, ciertas cepas de bacterias han ido desarrollando mecanismos de adaptación que las han hecho resistentes a la acción de los tratamientos quimioterapéuticos clásicos (A. J. Alanis, Arch. Med. Res. 2005, 36, 697-705).
Por ello, se han propuesto tratamientos alternativos a los que, por su mecanismo de acción, las bacterias no puedan o les sea difícil desarrollar resistencia como la Terapia Fotodinámica (M. R. Hamblin, T. Hasan. Photochem. Photobiol. Sci. 2004, 3, 436-450). En esta modalidad terapéutica, la combinación de
1 ) un fármaco fotosensibilizador que se acumula selectivamente en los microorganismos en presencia de las células del organismo, 2) luz y 3) oxígeno genera especies oxidantes tóxicas para el microorganismo que finalmente lo llevan a la muerte. En principio, es difícil que los microorganismos desarrollen resistencia a estas especies oxidantes dado su gran poder oxidante, su carácter inespefícico y su corto tiempo de vida.
Una estrategia silimar es aplicable a los hongos que son responsables de enfermedades como la candidiasis (Candida albicans) (J. C. Junqueira, J. S. Martins, R. L. Faria, C. E. D. Colombo, A. O. C. Jorge, Lasers Med. Sci. 2009, 24, 877-884).
Estructuralmente, los Fármacos Fotosensibilizadores que han mostrado ser eficaces tanto frente a bacterias gram positivas como gram negativas son compuestos que contienen cationes amonio sustituidos (-[N+RR'R"]). El número y la localización de estas cargas son clave para la selectividad y la capacidad de internalizacion del fármaco lo cual finalmente determina su actividad antimicrobiana (M. Merchat, G. Bertolini, P. Giacomini, A. Villanueva, G. Jori. J. Photochem. Photobiol. B. 1996, 32, 153-157). En la actualidad, diversas familias de Fármacos Fotosensibilizadores se han propuesto para su aplicación en la Terapia Fotodinámica Antimicrobiana, entre ellas cabe destacar las fenotiazinas, los fulerenos, las porfirinas, las clorinas, las ftalocianinas y los porficenos.
Los porficenos (2, R=H) son macrociclos (E.Vogel, M. Kócher, H. Schmickler, J. Lex, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1986, 25, 257-259), isómeros estructurales de la porfirina, cuyas propiedades son muy prometedoras en el campo de la Terapia Fotodinámica del Cáncer (PDT) (E. Vogel, C. Richert, T.
Benninghaus, M. Müller, A. D. Cross, Cytopharm, Inc., U.S. 5,409900) así como en la Terapia Fotodinámica Antimicrobiana (G. Jori, Cytopharm, Inc., U.S. 6,107326).
3
Los Fotosensibilizadores descritos para Terapia Fotodinámica Antimicrobiana basados en porficenos son conjugados de tipo porficeno-polímero. Este polímero es de tipo poliamínico como, por ejemplo, la poli-glicina (L. Polo, A. Segalla, G. Bertoloni, G. Jori, K. Schaffner, E. Reddi, J. Photochem. Photobiol., B 2000, 59, 152-158). Estos conjudados se construyen mediante la formación de un único puente amida, éter o éster entre la posición 9 del macrociclo y el polímero (3). Hasta la fecha las posiciones periféricas unidas a los pirróles, notadas como 2, 7, 12, 17, no se han utilizado para la incorporación de aminas (-[N+RR'R"]) en el macrociclo. La posibilidad de la incorporación, a voluntad, de aminas cuaternizadas (sales de amonio) en estas posiciones en porfirinas (T. Yamashita, T. Uno, Y. Ishikawa, Bioorg. Med. Chem. 2005, 13, 2423-2430) ha abierto la puerta a la obtención de derivados con un número de grupos amino cuaternarios predeterminado y con una geometría fijada en sistemas similares a los porficenos que permitirán la modulación de la actividad Antimicrobiana del Fotosensibilizador.
A diferencia de los porficenos previamente descritos para Terápia Fotodinámica Antimicrobiana (cfr. estructura 3), los compuestos de la presente invención presentan en su estructura grupos arílicos en las posiciones 2, 7, 12, 17 lo cual proporciona un desplazamiento del máximo de absorción del fotosensibilizador hacia la zona roja del espectro de UV-vis lo cual es beneficioso para su aplicación práctica en clínica dada la mayor penetración de la luz roja en la piel.
A pesar del número creciente de compuestos útiles para Terapia Fotodinámica Antimicrobiana propuestos hasta la fecha, existe en el estado de la
técnica la necesidad de proporcionar nuevos porficenos cationicos alternativos con un número de cargas determinado para su uso en Terapia Fotodinámica Antimicrobiana.
DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS
La figura 1 presenta el efecto fotodinámico producido por el tribromuro 2,7, 12-tris(o piridinio-p-tolil)-17-(p-(metoximetil)fenil) porficeno sobre una suspensión de 107 células/mL de Candida krusei.
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
La presente invención se relaciona en un aspecto con compuestos que presentan la siguiente fórmula general 1 ,
n = 1 a 16 donde
Gi representa:
(i) -N+R3R4R5 donde R3, R4 y R5 cada uno independientemente se selecciona del grupo formado por alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo; o R3 y R4 tomados conjuntamente y unidos al N forman un heterociclo cicloalifático y R5 representa un alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo o araquilo;
O
(ii) -N+R3R4 donde R3 y R4 tomados conjuntamente y unidos al N forman un heterociclo aromático; representa -OR6 donde R6 es alquilo o tiene el mismo significado que G-¡
Ri representa hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, ciano, halógeno, OH, o -CH2Gi donde Gi tiene el mismo significado definido arriba;
R2 representa:
a) hidrógeno cuando Ri representa hidrógeno; o
b) un sustituyeme seleccionado entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, ciano, halógeno, OH, teniendo R2 y Ri el mismo significado; o c) -CH2OR6 cuando G2 representa -OR6 y Ri representa -CH2OR6, donde R6 es alquilo; o
d) -CH^ cuando G2 y Gi tienen el mismo significado y R^ representa -
, teniendo Gi el mismo significado definido arriba
y donde
A" representa un anión con una o dos cargas negativas; e
y representa el número de contraaniones entre 1 y 16 necesario para que el compuesto sea neutro.
Grupos alquilo adecuados según la presente invención son grupos lineales o ramificados, con 1 a 6 átomos de C siempre que no se diga lo contrario. Ejemplos incluyen metilo, etilo, n-propilo, /so-butilo, etc.
Grupos cicloalquilo adecuados según la presente invención incluyen grupos cicloalquilo de entre 3 a 7 átomos en el anillo, como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, o ciciohexilo. El grupo cicloalquilo de la presente invención pueden estar además opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo formado por alquilo; alcoxilo, amino, sal de amonio de fórmula N+R3R4R5 donde R3, R4, R5 tienen el mismo significado mencionado anteriormente, éster y ácido carboxílico
Grupos cicloalquilalquilo adecuados según la presente invención incluyen los grupos cicloalquilo definidos arriba unidos a un grupo alquileno CrC6. En el contexto de la presente invención un grupo alquileno CrC6 se refiere a un radical hidrocarbonado divalente saturado.
Grupo arilo adecuado según la presente invención incluye grupos arilo carbocíclicos de 6 a 14 átomos de carbono como por ejemplo fenilo, naftilo, indenilo, fluorenilo, etc., que pueden estar además opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo formado por alquilo, alcoxilo, amino, sal de amonio de fórmula N+R3R4R5 donde R3, R4, R5 tienen el mismo significado mencionado anteriormente éster y ácido carboxílico.
Grupo aralquilo adecuado según la presente invención incluye los grupos arilos definidos arriba unidos a un grupo alquileno d-C6. Ejemplos incluyen bencilo, feniletilo, fenilpropilo, fenilbutilo, etc. La cadena alquílica del grupo aralquilo puede estar susituída con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo formado por alquilo, alcoxilo, amino, sal de amonio de fórmula N+R3R4R5 donde R3, R4, R5 tienen el mismo significado mencionado anteriormente, éster y ácido carboxílico.
Un heterociclo alifático según la presente invención se refiere a un anillo heterocíclico alifático saturado o insaturado de 3-7 miembros que opcionalmente contiene adicionalmente O, NR7 o S, como miembro del anillo donde R7 representa un grupo alquilo. Ejemplos incluyen: aziridina, pirrolina, pirrolidina, pirazolina, piridazolidina, imidazolina, imidazolidina, piperidina, piperazina, morfolina, etc. Según la presente invención el heterociclo alifático puede estar además opcionalmente susitutido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo formado por alquilo, alcoxilo, amino, sal de amonio de fórmula N+R3R4R5 donde R3, R4, R5 tienen el mismo significado mencionado anteriormente, éster y ácido carboxílico.
Un heterociclo aromático según la presente invención se refiere a un anillo heterocíclico aromático de 5 a 6 miembros que opcionalmente contiene adicionalmente O, N o S como miembro del anillo. Ejemplos incluyen: pirrol, isotiazol, isoxazol, tiazol, pirazol, imidazol, piridina, pirimidina, quinoleína, isoquinoleína, etc. Según la presente invención el heterociclo aromático puede estar además opcionalmente susitutido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo formado por alquilo, alcoxilo, amino, sal de amonio de fórmula N+R3R4R5 donde R3, R4, R5 tienen el mismo significado mencionado anteriormente, éster y ácido carboxílico.
Según la presente invención un alcoxilo es un grupo -OR6 donde R6 representa un grupo alquilo. Según la presente invención un grupo amino es un grupo -NR8R9 donde R8 y R9 iguales o diferentes entre sí pueden ser H o alquilo. Según la presente invención un éster es un grupo -COOR6 donde R6 representa un grupo alquilo. Según la presente invención un ácido carboxílico es un grupo -
COOH.
El anión A" puede ser en principio cualquier anión con una o dos cargas negativas en función del número de grupos de amonio cuaternario presentes. Preferiblemente el anión es un anión farmacéuticamente aceptable tal como por ejemplo cloruro, clorato, perclorato, sulfato, fosfato, bifosfato, bromato, bromuro, ioduro, nitrato, y aniones orgánicos tales como acetato, benzoato, succinato, bicarbonato, malato, maleato, fumarato, tartrato, citrato, lactato, metanosulfonato, p- toluensulfonato, salicilato, estearato etc.
Los compuestos de la invención se caracterizan por estar simétricamente sustituidos en el sentido de que R^ y R2 tienen el mismo significado. En algunos compuestos de la invención además de que R^ y R2 tengan el mismo significado, Gi y G2 también tienen el mismo significado entre ellos y opcionalmente el mismo a su
En una realización particular del compuesto de la invención:
G2 tiene el mismo significado que d ;
Ri y R2, iguales entre sí, representan hidrógeno, -CH2-Gi o un grupo -CH2- OR6 donde R6 es un grupo alquilo; y
Gi representa un heterociclo aromático (de fórmula -N+R3R4), opcionalmente sustituido con un grupo alquilo.
En otra realización particular en el compuesto de la invención los sustituyentes R1 ; R2, -Ch^d , -CH2G2 están respectivamente sobre la posición, orto, meta o para, preferiblemente para, en el radical fenileno en las posiciones 2,7,12,17-del porficeno.
En otra realización particular el número n+ está comprendido entre 2 y 6.
En otra realización particular del compuesto de la invención
G2 tiene el mismo significado que Gi ;
Ri y R2, iguales entre sí, representan hidrógeno, -CH2-Gi o un grupo -CH2- OR6 donde R6 es un grupo alquilo; y
Gi representa un heterociclo aromático (de fórmula -N+R3R4), opcionalmente sustituido con un grupo alquilo;
los sustituyentes Ri , R2, -CH2Gi , -CH2G2 están respectivamente sobre la posición para en el radical fenileno en las posiciones 2,7,12,17-del porficeno y el número n+ está comprendido entre 2 y 6.
En una realización preferida el compuesto de fórmula 1 se selecciona del grupo formado por:
[1 ] Tetrabromuro de 2,7,12,17-tetrakis (α-piridinio-p-tolil) porficeno
[2] Tribromuro de 2,7,12-tris(a-piridinio-p-tolil)-17-(p-(metoximetil)fenil) porficeno
[3] Dibromuro de 2,7-bis (a-piridinio-p-tolil)-12,17-difenil porficeno
En otro aspecto la invención se refiere a un procedimiento de obtención de los compuestos porficenos de la invención. Dicho procedimiento, en adelante procedimiento de la invención, comprende las siguientes dos etapas:
(i) desprotección del alcohol bencílico y tratamiento con un agente activante; y
(ii) tratamiento del compuesto obtenido en (i) con una amina terciaria de fórmula general NR3R4R5,
donde R3, R4 y R5 tienen el mismo significado definido para el compuesto de la invención de fórmula general 1.
La primera etapa (i) comprende, de forma simultánea o consecutiva, a) el tratamiento de un compuesto de partida de fórmula general 4 con un reactivo de desprotección del alcohol de las posiciones bencílicas y b) el tratamiento con un agente activante que introduce un grupo saliente X en reacciones de sustitución nucleofila por ejemplo un halógeno como el Br. El compuesto resultante de la etapa (i) es un compuesto porficeno de fórmula general 5.
Los reactivos de desprotección de alcoholes bencílicos son ácidos de Brónsted o Lewis convencionales y por tanto bien conocidos para un experto en la materia como por ejemplo ácido trifluoroacético o BBr3. En el contexto de la presente invención un agente activante es un reactivo capaz de introducir en la posición bencílica un grupo saliente X. Ejemplos de agentes activantes son entre otros PBr3, SOCI2, (PhO)3PCH3l y haluros de tosilo.
Los grupos salientes X según la presente invención son buenos grupos salientes convencionales y bien conocidos para un experto en la materia que se utilizan típicamente en reacciones de sustitución nucleófila (March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure. M. Smith, J. March. Wiley 6th edition. 2007. ISBN: 0471720917). Ejemplos ilustrativos son halógenos, preferiblemente Br y I y tosilatos, entre otros. Estos grupos son necesarios para la introducción de las aminas terciarias en la etapa siguiente.
Esta etapa (i) de desprotección-activación se representa en el Esquema 1 , donde R1 ; R2 y R6 tienen los significados anteriormente definidos.
Esquema 1
Los compuestos de partida de fórmula general 4 se obtienen por métodos convencionales descritos en la literatura (D. Sánchez-García, J. I. Borrell, S. Nonell, Org Lett, 2009, 77, 77-79). Estos compuestos pueden ser: simétricamente sustituidos (Ri = R2 = -CH2OR6) o asimétricamante sustituidos (R1 = R2 = hidrógeno y Ri = R2 = un sustituyeme, que se selecciona de entre alquilo, cicloalquilo,
cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, ciano, halógeno, OH y -OR donde R representa un grupo alquilo).
Los compuestos 5a, 5b y 5c se obtienen después de la etapa (i) cuando se parte de un compuesto de fórmula general 4 simétricamente sustituido donde R^ = R2 = -CH2OR6. Esta etapa (i) conduce en general a una mezcla más o menos enriquecida en cada uno de los compuestos 5a-c lo cual depende, entre otros factores, del tiempo de reacción del tratamiento con el reactivo de desprotección. En general, los compuestos 5a-c se pueden aislar y purificar por procedimientos convencionales por ejemplo, métodos cromatográficos para obtenerlos a escala preparativa.
Por otra parte cuando el producto de partida es un compuesto asimétrico de fórmula general 4 cuyos sustituyentes Ri y R2 son insensibles al tratamiento de la etapa (i), es decir, cuando R^ y R2 iguales entre sí, son hidrógeno o un sustituyeme como se ha definido arriba (R1 = R2 = hidrógeno y R^ = R2 = un sustituyeme, que se selecciona de entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, ciano, halógeno, OH y -OR donde R representa un grupo alquilo), se obtiene en general una mezcla de compuestos 5d y 5e más o menos enriquecida en cada uno de ellos. A continuación, los compuestos 5d y 5e se separan por métodos convencionales de aislamiento y purificación tales como los métodos cromatográficos preparativos.
Esquema 2 La segunda etapa (ii) del procedimento de la invención comprende tratar un porficeno de fórmula general 5 con una amina terciaria. El tratamiento puede hacerse directamente utilizando la propia amina terciaria como disolvente, por ejemplo la piridina, o con la amina terciaria en presencia de un disolvente inerte para rendir la sal de amonio cuaternaria correspondiente (Esquema 2).
La amina terciaria utilizada presenta la fórmula general N+R3R4R5 donde los sutituyentes tienen el significado anteriormente definido.
En una realización particular los tratamientos a) y b) de la etapa (i) se llevan a cabo simultáneamente con ácido bromhídrico en disolución de ácido acético en un disolvente inerte. El disolvente inerte es un disolvente que no interfiere en la reacción y puede seleccionarse de un amplio grupo de disolventes orgánicos convencionales. En una realización particular de la etapa (i) se utiliza un disolvente de tipo clorado, preferentemente diclorometano. El procedimiento se lleva a cabo preferiblemente a temperatura ambiente bajo agitación.
Si los compuestos de fórmula general 1 se obtienen en forma de una mezcla de estereoisómeros, particularmente enantiómeros o diastereómeros, dichas mezclas puede separarse mediante procedimientos convencionales que los expertos en la técnica conocen, por ejemplo procedimientos cromatográficos o cristalización con reactivos quirales.
Los porficenos, en general, pueden formar fácilmente complejos con metales divalentes, tales como Zn, Mg, Pd, Ni, Pt, Cu o Sn, por tratamiento con las sales metálicas correspondientes por ejemplo los acetatos o cloruros en un disolvente como ácido acético glacial o dimetilformamida, generalmente en caliente. En este sentido la invención se relaciona asimismo con un complejo formado por reacción entre un compuesto de la invención y una sal de un metal divalente seleccionado del grupo formado por Zn, Mg, Pd, Ni, Pt, Cu y Sn, preferentmente con Pd.
Los compuestos de fórmula general 1 de la presente invención pueden ser convenientemente formulados como formulaciones terapéuticas para la administración a pacientes que tienen la necesidad de una terapia fotodinámica para el tratamiento de enfermedades o condiciones causadas por microorganismos patógenos.
Por tanto en un aspecto la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de fórmula general 1 y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. Ejemplos de estas composiciones incluyen composiciones que comprenden liposomas o microvesículas, los cuales incorporan el compuesto y pueden presentarse como
dispersiones, soluciones, lociones, geles, entre otras, para su aplicación tópica. Todas estas composiciones farmacéuticas pueden ser preparadas por el experto en la materia mediante procedimientos de galénica bien conocidos. En otro aspecto la invención se relaciona con un compuesto de fórmula general 1 para su uso en el tratamiento y/o prevención de enfermedades o condiciones causadas por microorganismos patógenos mediante Terapia Fotodinámica (FTA). Dichas enfermedades causadas por microorganismos patógenos son entre otras, las causadas por bacterias patógenas (gram positivas o gram negativas), hongos y protozoos por ejemplo: acné, infecciones dentales como periodontitis o caries, candidiasis o leishmaniasis entre otras.
Después de la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más porficenos de la presente invención en una composición farmacéutica o preparación, a un paciente en necesidad de tratamiento que presenta una condición o enfermedad tratable, el área del cuerpo del paciente afectada se expone a una cantidad terapéuticamente eficaz de luz que presente la longitud de onda adecuada para ser absorbida por el porficeno correspondiente. El establecimiento de la misma es algo obvio para un experto en la materia. En general la luz presenta una longitud de onda comprendida entre 400-800 nm. La irradiación del porficeno genera especies reactivas de oxígeno, entre ellas oxígeno singlete, que se consideran las especies activas responsables de la destrucción del microorganismo patógeno.
La terapia fotodinámica utilizando un compuesto de la invención presenta la ventaja de que resulta selectiva y mínimamente nociva para los tejidos sanos.
En otro aspecto la invención se relaciona con un método para destruir o prevenir poblaciones de un microorganismo patógeno que comprende aplicar un compuesto de la presente invención sobre un objeto e irradiar el mismo de forma secuencial o simultánea con una luz en el rango de 400-800 nm. En una realización particular el objeto a esterilizar o desinfectar se puede sumergir en una composición líquida que comprende el compuesto de la invención e irradiar con una fuente de luz adecuada como una lámpara de sodio o halógena o un tubo fluorescente. La inmersión y la aplicación de radicación se llevan a cabo durante un tiempo que puede ser variable hasta conseguir la esterilización; el ajuste de los parámetros
puede ser fácilmente determinado en cada caso por el experto en la materia. Dicho objeto puede ser cualquiera en principio, por ejemplo una prótesis o un instrumento quirúrgico.
A continuación, para una mejor comprensión de la presente invención, sin que deban ser interpretados como limitaciones del alcance de la misma, se exponen los siguientes ejemplos.
EJEMPLOS
Obtención del 2.7.12.17-tetrakis(/ (bromometil)fenil) porficeno (5c) v 2,7,12-tris(/
(bromometil)fenil)-17-( (metoximetil)fenil) porficeno (5b. RR = CH3)
204 mg (0,26 mmol) de 2,7,12,17-tetrakis(/ (metoximetil)fenil) porficeno (preparado según se describe en: D. Sánchez-García, J. I. Borrell, S. Nonell, Org Lett, 2009, 1 1, 77-79) se disuelven en 200 mL de diclorometano anhidro. A continuación, se adicionan gota a gota 43 mL (425 mmol) de solución de bromuro de hidrogeno (33 wt. % en ácido acético) manteniendo la temperatura a 4 5C mediante un baño agua- hielo. Al cabo de 3 horas se añaden a la mezcla de reacción 200 mL de agua a 4 5C. Se separan las fases en un embudo de decantación y la fase orgánica se lava con disolución saturada de NaHC03. El extracto orgánico se seca sobre MgS04 y el disolvente se elimina a presión reducida. Los compuestos 5c y 5b se aislan por cromatografía de columna de gel de sílice utilizando como eluyente una mezcla de ciclohexano/diclorometano (1 :1 v/v). Compuesto 5c: 20 mg, (Rto = 8 %), 1 H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ = 9.91 (s, 4H), 9.69 (s, 4H), 9.70 (s, 4H), 8.32 (d, J = 8.0 Hz, 8H), 7.85 (d, J = 8.0 Hz, 8H), 7.80 (d, 2H), 4.79 (s, 8H), 3.60 (s, 2H). Compuesto 5b: 25 mg, (Rto = 10 %), 1 H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ = 9.93 (s, 1 H), 9.92 (s, 3H),
9.70 (s, 4H), 8.32 (d, J = 8.0 Hz, 8H), 7.85 (d, J = 8.0 Hz, 8H), 7.80 (d, 2H), 4.79 (s, 6H), 4.75 (s, 2H); 3.58 (s, 3H). 13C-NMR (100 MHz, CDCI3): δ = 137.6, 136.8, 132.1 , 132.0, 131 .6, 131 .5, 129.9, 129.4, 128.6, 74.8, 33.7, 29.9. UV/Vis (tolueno): 666 (46060), 631 (47100), 588 (34630), 396 (82680), 380 (102100). HRMS (ESI-TOF) m/z
calculado, 937.0550; experimental, 937.0578.
Obtención del 2,7-bis( (bromometil)fenil)-12,17-difenil porficeno (5d, Rji = R? = H)
5d (R-i R2 = H)
25 mg (0,036 mmol) de 2,7-bis(p-(metoximetil)fenil)-12,17-difenil porficeno (preparado de forma análoga al 2,7,12,17-tetrakis(/ (metoximetil)fenil) porficeno utilizando una mezcla equimolar de los dialdehidos correspondientes según se describe en: D. Sánchez-García, J. I. Borrell, S. Nonell, Org Lett, 2009, 77, 77-79 y S. Nonell, N. Bou, J. I. Borrell, J. Teixidó, A. Villanueva, A. Juarranz and M. Cañete, Tetrahedron Lett, 1995, 36, 3405) se disuelven en 25 mL de diclorometano anhidro. A continuación, se adicionan gota a gota 5 mL de solución de bromuro de hidrogeno (33 wt. % en ácido acético) manteniendo la temperatura a 4 5C mediante un baño agua-hielo. Al cabo de 3 horas se añaden a la mezcla de reacción 50 mL de agua a 4 5C. Se separan las fases en un embudo de decantación y la fase orgánica se lava con disolución saturada de NaHC03. El extracto orgánico se seca sobre MgS04 y el disolvente se elimina a presión reducida. El compuesto 5d se aisla por utilizando cromatografía de columna de gel de sílice utilizando como eluyente una mezcla de ciclohexano/diclorometano (1 :1 v/v). Se obtienen 27 mg del porficeno 5d. (Rto = 95 %). 1 H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ = 9.90 (d, J = 4.0 Hz, 4H), 9.67 (d, J = 4.0 Hz, 4H), 8.32 (m, 8H), 7.83 (m, 8H), 7.69 (m, 2H), 4.79 (s, 4H), 3.73 (s, 2H).
-tris(a-piridinio- tolil)-17-( (metoximetil)fenil)
25 mg de 2,7,12-tris(p-(bromometil)fenil)-17-(p-(metoximetil)fenil) porficeno se disuelve en la mínima cantidad de piridina anhidra (aprox. 2 mL). La solución se calienta a 80 5C durante 2 h. Al cabo de las cuales aparece un sólido que se separa por centrifugación. El producto crudo se lava con éter ter-butílico (3x 5 mL) y se seca a vacío. Se obtienen 25mg del porficeno tricationico 1 b como un polvo verde oscuro (Rto. = 85%).1 H-NMR (400 MHz / ppm, d6-DMSO): 10.19 (sa, 4H), 10.05 (sa, 4H), 9.47 (d, J = 9.2 Hz, 6H), 8.76 (t, 3H), 8.50 (d, 6H), 8.40 (d, J = 8.0Hz, 2H), 8.34 (t, 6H), 8.06 (d, J = 9.2 Hz, 6H), 7.84 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.83 (t, 2H), 8.06 (d, J = 9.2 Hz, 12H); 6.18 (s, 6H), 4.72 (s, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.49 (s, 3H). 13C-NMR (100 MHz / ppm, de-DMSO): 146.7, 145.5, 144.7, 144.1 , 143.8, 143.5, 142.7, 142.4, 142.0, 138.9, 137.0, 135.0, 134.8, 134.5, 134.1 , 132.4, 131 .6, 130.3, 129.1 , 128.9, 125.9, 1 15.3, 73.9, 63.6, 58.3. UV/Vis (MeOH): 656 (1 12200), 624 (99890), 582 (80850), 391 (190700), 375 (232400). HRMS (ESI-TOF) m/z C52H47H404 2+ calculado, 466.7072; experimental, 466.7066.
Obtención del tetrabromuro de 2,7,12,17-tetrakis(a-piridinio-/>tolil) porficeno (1 a,
1a
25 mg de 2J 2-tris(p-(bromometil)fenil)-17-(p-(metoximetil)fenil) porficeno se disuelve en la mínima cantidad de piridina anhidra (aprox. 2 mL). La solución se calienta a 80 5C durante 2 h. Al cabo de las cuales aparece un sólido que se separa por centrifugación. El producto crudo se lava con éter ter-butílico (3x 5 mL) y se seca a vacío. Se obtienen 26 mg del porficeno tetracationico 1 a como un polvo verde oscuro (Rto. = 80%).1 H-NMR (400 MHz / d6-DMSO): 10.19 (s, 4H), 10.05 (s, 4H), 9.44 (d, J = 9.2 Hz, 8H), 8.76 (t, 4H), 8.50 (d, J = 9.2, 8H), 8.40 (t, 8H), 8.06 (d, J = 9.2 Hz, 8H), 6.16 (s, 8H). IR (KBr / cm"1): 3432, 2924, 2854, 1733, 131 , 1483, 1452, 1384, 1 1 10, 965.
Actividad Fototóxica del tribromohidrato 2,7,12-tris(a-piridinio-/>tolil)-17- (p- (metoximetil)fenil) porficeno contra hongos del tipo Candida krusei ATCC 6258
Protocolo experimental
Concentración del porficeno: 10 μηι
Incubación oscura (tiempo anterior a la incubación): 30 min.
Cantidad de células microbianas: 10 7 células/ml
Medio de irradiación: tampon fosfato salino (phosphate-buffered saline), pH 7,4 Fuente de luz: Sorisa Photocare, irradiación con LEDs de luz roja de 635±10 nm Fluencia de irradiación: 35 mW/cm2
Tiempo de irradiación: 10 min.
La figura 1 presenta el efecto fotodinámico producido por el porficeno sobre una suspensión de 107 células/mL de Candida krusei. El contaje celular se realizó mediante diluciones decimales seriadas de las suspensiones celulares tratadas. Se presentan en la figura 1 el control sin tratar, control con porficeno sin irradiación, control sin porficeno e irradiación y, por último, el resultado de la irradiación con porficeno. Mientras que ningún efecto es observado al introducir porficeno o luz individualmente, la combinación de ambos factores a una concentración de 10 μΜ y una dosis de 15 J/cm2 resultó suficiente para reducir la población de Candida krusei más de 5 unidades logarítmicas, eliminando pues > 99,999 % de la población. Estos resultados se resumen en la siguiente Tabla 1 :
Tabla 1 . Unidades formadoras de colonias (log (CFU/mL)) y fracción superviviente de Candida krusei incubada durante 30 min a oscuras con 10 mM porficeno e irradiada con luz roja a una fluencia de 35 mW/cm2.
Condiciones log CFU/mL (Fracción
superviviente)
0 μΜ y 0 J/cm2 7,16 (1 ,00)
10 μΜ y 0 J/cm2 7,09 (0,84)
0 μΜ y 15 J/cm2 7,23 (1 ,17)
10 μΜ y 15 J/cm2 < 2,00 (< 0,000007)
Claims
1 . Un compuesto de fórmula general 1 ,
1 n = 1 a 16 donde
Gi representa:
(i) -N+R3R4R5 donde R3, R4 y R5 cada uno independientemente se selecciona del grupo formado por alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo; o R3 y R4 tomados conjuntamente y unidos al N forman un heterociclo cicloalifático y R5 representa un alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo o araquilo;
o
(ii) -N+R3R4 donde R3 y R4 tomados conjuntamente y unidos al N forman un heterociclo aromático;
G2 representa -OR6 donde R6 es alquilo o tiene el mismo significado que Gi
Ri representa hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, ciano, halógeno, OH, o -CH2G^ donde d tiene el mismo significado definido arriba;
R2 representa:
a) hidrógeno cuando R^ representa hidrógeno; o
b) un sustituyeme seleccionado entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, ciano, halógeno, OH, teniendo R2 y Ri el mismo significado; o c) -CH2OR6 cuando G2 representa -OR6 y Ri representa -CH2OR6, donde R6 es alquilo; o
d) -CH2Gi cuando G2 y G1 tienen el mismo significado y R1 representa - CH2G1 , teniendo G1 el mismo significado definido arriba
y donde
A" representa un anión con una o dos cargas negativas; e
y representa el número de contraaniones entre 1 y 16 necesario para que el compuesto sea neutro.
2. Compuesto según la reivindicación 1 donde:
G2 tiene el mismo significado que d ;
Ri y R2, iguales entre sí, representan hidrógeno, -Ch d o un grupo -CH2- OR6 donde R6 es un grupo alquilo; y
Gi representa un heterociclo aromático, opcionalmente sustituido con un grupo alquilo.
3. Compuesto según la reivindicación 1 o 2 donde los sustituyentes R1 ; R2, -CH2G -CH2G2 están respectivamente sobre la posición, orto, meta o para, preferiblemente para, en el radical fenileno en las posiciones 2,7,12,17-del porficeno.
4. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde el número n+ está comprendido entre 2 y 6.
5. Compuesto según una cualquiera de las reividicaciones 1 a 4 seleccionado entre:
[1 ] Tetrabromuro de 2,7,12,17-tetrakis(a-piridinio-p-tolil) porficeno
[2] Tribromuro 2,7,12-tris(a-piridinio-p-tolil)-17-(p-(metoximetil)fenil) porficeno
[3] Dibromuro del 2,7-bis(a-piridinio-p-tolil)-12,17-difenil porficeno
6. Procedimiento para la preparación de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores que comprende:
(i) desprotección del alcohol bencílico y tratamiento con un agente activante; y
(ii) tratamiento del compuesto obtenido en (i) con una amina terciaria de fórmula general NR3R4R5, donde R3, R4 y R5 tienen el mismo significado definido en la reivindicación 1 .
7. Procedimiento según la reivindicación 6, en el que el reactivo de desprotección de alcohol bencílico es un ácido de Brónsted o Lewis.
8. Procedimiento según la reivindicación 6 o 7, en el que el agente activante es PBr3, SOCI2, (PhO)3PCH3l o un haluro de tosilo.
9. Procedimiento según la reivindicación 6 en el que la etapa (i) se lleva a cabo por tratamiento con ácido bromhídrico en disolución de ácido acético en un disolvente inerte.
10. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 9, en el que amina terciaria de fórmula general NR3R4R5 se utiliza en la etapa (ii) simultáneamente como disolvente de reacción o se utiliza en presencia de un disolvente inerte.
1 1 . Procedimiento según la reivindicación 10, en el que la amina terciaria es el disolvente piridina.
12. Composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de fórmula general 1 y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
13. Composición farmacéutica según la reivindicación 12, en la que el compuesto está incorporado en liposomas o microvesículas.
14. Composición farmacéutica según la reivindicación 12 o 13, para su administración tópica.
15. Compuesto de fórmula general 1 para su uso en el tratamiento y/o prevención de enfermedades o condiciones causadas por microorganismos patógenos mediante Terapia Fotodinámica.
16. Compuesto de fórmula general 1 según la reivindicación 15, para su uso en el tratamiento y/o prevención de enfermedades o condiciones causadas por bacterias patógenas gram positivas o gram negativas, hongos y protozoos.
17. Un método para destruir o prevenir poblaciones de un microbio patógeno que comprende aplicar un compuesto de de fórmula general 1 sobre un objeto e irradiar de forma secuencial o simultánea con una luz que presenta una longitud de onda comprendida entre 400-800 nm.
18. Complejo formado por reacción entre un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 y una sal de un metal divalente seleccionado del grupo formado por Zn, Mg, Pd, Ni, Pt, Cu y Sn.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES201031023A ES2372854B1 (es) | 2010-07-02 | 2010-07-02 | Derivados catiónicos de 2, 7, 12, 17-arilporficenos. procedimiento de preparación y uso como fotosensibilizadores en terapia fotodinámica antimicrobiana. |
| ESP201031023 | 2010-07-02 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| WO2012001194A1 true WO2012001194A1 (es) | 2012-01-05 |
Family
ID=45401426
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PCT/ES2011/070460 WO2012001194A1 (es) | 2010-07-02 | 2011-06-27 | Derivados cationicos de 2,7,12,17-arilporficenos, procedimiento de preparación y uso como fotosensibilizadores en terapia fotodinámica antimicrobiana |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| ES (1) | ES2372854B1 (es) |
| WO (1) | WO2012001194A1 (es) |
Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2511545C1 (ru) * | 2013-02-07 | 2014-04-10 | Федеральное государственное унитарное предприятие "Государственный научный центр "Научно-исследовательский институт органических полупродуктов и красителей" (ФГУП "ГНЦ "НИОПИК") | Способ антимикробной фотодинамической терапии острых воспалительных заболеваний гортаноглотки или их гнойных осложнений |
| US11147984B2 (en) | 2020-03-19 | 2021-10-19 | Know Bio, Llc | Illumination devices for inducing biological effects |
| US11524173B2 (en) | 2015-07-28 | 2022-12-13 | Know Bio, Llc | Systems and methods for phototherapeutic modulation of nitric oxide |
| US11654294B2 (en) | 2021-03-15 | 2023-05-23 | Know Bio, Llc | Intranasal illumination devices |
| US11986666B2 (en) | 2020-03-19 | 2024-05-21 | Know Bio, Llc | Illumination devices for inducing biological effects |
| US12011611B2 (en) | 2020-03-19 | 2024-06-18 | Know Bio, Llc | Illumination devices for inducing biological effects |
| US12029914B2 (en) | 2021-01-13 | 2024-07-09 | Know Bio, Llc | Phototherapeutic light for treatment of pathogens |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0591355A1 (en) * | 1991-06-28 | 1994-04-13 | Cytopharm, Inc. | Porphycene compounds for photodynamic therapy |
| ES2319008B1 (es) * | 2006-12-12 | 2010-02-15 | Institut Quimic De Sarria Cets | Uso de derivados de porficeno en terapia fotodinamica bifotonica. |
-
2010
- 2010-07-02 ES ES201031023A patent/ES2372854B1/es not_active Expired - Fee Related
-
2011
- 2011-06-27 WO PCT/ES2011/070460 patent/WO2012001194A1/es active Application Filing
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0591355A1 (en) * | 1991-06-28 | 1994-04-13 | Cytopharm, Inc. | Porphycene compounds for photodynamic therapy |
| ES2319008B1 (es) * | 2006-12-12 | 2010-02-15 | Institut Quimic De Sarria Cets | Uso de derivados de porficeno en terapia fotodinamica bifotonica. |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| D. SANCHEZ-GARCIA ET AL.: "One-pot synthesis of substituted 2,2-bipyrroles. A straightforward route to aryl porphycenes", ORGANIC LETTERS, vol. 11, no. 1, 2009, pages 77 - 79 * |
Cited By (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2511545C1 (ru) * | 2013-02-07 | 2014-04-10 | Федеральное государственное унитарное предприятие "Государственный научный центр "Научно-исследовательский институт органических полупродуктов и красителей" (ФГУП "ГНЦ "НИОПИК") | Способ антимикробной фотодинамической терапии острых воспалительных заболеваний гортаноглотки или их гнойных осложнений |
| US11524173B2 (en) | 2015-07-28 | 2022-12-13 | Know Bio, Llc | Systems and methods for phototherapeutic modulation of nitric oxide |
| US11617895B2 (en) | 2015-07-28 | 2023-04-04 | Know Bio, Llc | Systems and methods for phototherapeutic modulation of nitric oxide |
| US11147984B2 (en) | 2020-03-19 | 2021-10-19 | Know Bio, Llc | Illumination devices for inducing biological effects |
| US11684798B2 (en) | 2020-03-19 | 2023-06-27 | Know Bio, Llc | Illumination devices for inducing biological effects |
| US11752359B2 (en) | 2020-03-19 | 2023-09-12 | Know Bio, Llc | Illumination devices for inducing biological effects |
| US11986666B2 (en) | 2020-03-19 | 2024-05-21 | Know Bio, Llc | Illumination devices for inducing biological effects |
| US12011611B2 (en) | 2020-03-19 | 2024-06-18 | Know Bio, Llc | Illumination devices for inducing biological effects |
| US12029914B2 (en) | 2021-01-13 | 2024-07-09 | Know Bio, Llc | Phototherapeutic light for treatment of pathogens |
| US11654294B2 (en) | 2021-03-15 | 2023-05-23 | Know Bio, Llc | Intranasal illumination devices |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES2372854B1 (es) | 2012-12-03 |
| ES2372854A1 (es) | 2012-01-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Moan et al. | Oxygen dependence of the photosensitizing effect of hematoporphyrin derivative in NHIK 3025 cells | |
| US7749991B2 (en) | Substituted metal-phthalocyanines, their preparation and the use thereof | |
| WO2012001194A1 (es) | Derivados cationicos de 2,7,12,17-arilporficenos, procedimiento de preparación y uso como fotosensibilizadores en terapia fotodinámica antimicrobiana | |
| ZA200504102B (en) | Meso-substituted porphyrins | |
| CN1158284C (zh) | 卟啉衍生物及其用途 | |
| AU2001272463A1 (en) | Substituted metal-phthalocyanines, their preparation and the use thereof | |
| NO338966B1 (no) | Nye porfyrinderivater, fortrinnsvis kloriner og/eller bakteriokloriner, fremgangsmåte for fremstilling derav, og anvendelse derav som antikreft, og/eller antiviralt og/eller antimikrobielt medikament i fotodynamisk terapi | |
| JP2007512297A (ja) | 生物活性メチレンブルー誘導体（２）における開発 | |
| ES2244694T3 (es) | Composiciones antibacterianas que comprenden analogos de metal ftalocianina. | |
| EP2616062B1 (en) | Use of derivatives of pentaphyrine as antimicrobial and desinfectant agents | |
| US7276494B2 (en) | Photosensitisers | |
| ES2333006T3 (es) | Macrociclos tetrapirrolicos como agentes fotodinamicos. | |
| JPH05194268A (ja) | 放射線増感剤 | |
| CN109160957B (zh) | 一种酞菁锌-壳寡糖偶联物及其制备方法与应用 | |
| US9364537B2 (en) | Transition metal porphyrin complexes and methods of treatment using same | |
| KR101620577B1 (ko) | 클로린 유도체를 함유하는 여드름 치료제 및 피지분비 억제제, 및 이를 포함하는 광역학적 치료용 키트 | |
| JP2022536389A (ja) | 小カチオン性オルト－５，１５－ジ－ヘテロアリールポルフィリン誘導体と微生物の光不活性化におけるそれらの応用 | |
| EP4225759A1 (en) | Tetrapyrrole-based compounds and their formulations for anti-microbial therapy | |
| WO1998015271A1 (en) | 9-substituted porphycenes |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 121 | Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application |
Ref document number: 11800221 Country of ref document: EP Kind code of ref document: A1 |
|
| NENP | Non-entry into the national phase |
Ref country code: DE |
|
| 122 | Ep: pct application non-entry in european phase |
Ref document number: 11800221 Country of ref document: EP Kind code of ref document: A1 |