ES2319008B1 - Uso de derivados de porficeno en terapia fotodinamica bifotonica. - Google Patents
Uso de derivados de porficeno en terapia fotodinamica bifotonica. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2319008B1 ES2319008B1 ES200603192A ES200603192A ES2319008B1 ES 2319008 B1 ES2319008 B1 ES 2319008B1 ES 200603192 A ES200603192 A ES 200603192A ES 200603192 A ES200603192 A ES 200603192A ES 2319008 B1 ES2319008 B1 ES 2319008B1
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- alkyl
- substituted
- halogen
- hydrogen
- amino
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 title abstract description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 20
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 13
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 12
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract description 12
- 238000002428 photodynamic therapy Methods 0.000 claims abstract description 10
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N hydroxidooxidocarbon(.) Chemical group O[C]=O ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N palladium(2+) Chemical group [Pd+2] MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N Cu2+ Chemical group [Cu+2] JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N Zinc dication Chemical group [Zn+2] PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000005518 carboxamido group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 4
- -1 nitro, hydroxy Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- GBXQPDCOMJJCMJ-UHFFFAOYSA-M trimethyl-[6-(trimethylazaniumyl)hexyl]azanium;bromide Chemical compound [Br-].C[N+](C)(C)CCCCCC[N+](C)(C)C GBXQPDCOMJJCMJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 11
- 239000003504 photosensitizing agent Substances 0.000 claims description 9
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 abstract description 4
- 239000002184 metal Substances 0.000 abstract description 4
- 150000004033 porphyrin derivatives Chemical class 0.000 abstract description 4
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 11
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 10
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000004032 porphyrins Chemical class 0.000 description 7
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 5
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 3
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009021 linear effect Effects 0.000 description 3
- 239000003642 reactive oxygen metabolite Substances 0.000 description 3
- OYINILBBZAQBEV-UWJYYQICSA-N (17s,18s)-18-(2-carboxyethyl)-20-(carboxymethyl)-12-ethenyl-7-ethyl-3,8,13,17-tetramethyl-17,18,22,23-tetrahydroporphyrin-2-carboxylic acid Chemical compound N1C2=C(C)C(C=C)=C1C=C(N1)C(C)=C(CC)C1=CC(C(C)=C1C(O)=O)=NC1=C(CC(O)=O)C([C@@H](CCC(O)=O)[C@@H]1C)=NC1=C2 OYINILBBZAQBEV-UWJYYQICSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N benzene Substances C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010064930 age-related macular degeneration Diseases 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000254 damaging effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000011846 endoscopic investigation Methods 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000005462 in vivo assay Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001678 irradiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 1
- 150000002678 macrocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000000258 photobiological effect Effects 0.000 description 1
- 230000002165 photosensitisation Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000012088 reference solution Substances 0.000 description 1
- 229910052594 sapphire Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010980 sapphire Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K41/00—Medicinal preparations obtained by treating materials with wave energy or particle radiation ; Therapies using these preparations
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Uso de derivados de porficeno en Terapia
Fotodinámica Bifotónica.
La presente invención se refiere al uso en
Terapia Fotodinámica Bifotónica de derivados de porficeno de
fórmula general (1) y de sus complejos metálicos de estructura
general (2) en donde:
R_{1} y R_{2}, que pueden ser iguales o
diferentes, se seleccionan independientemente de entre hidrógeno;
alquilo C_{1}-C_{12}; alquilo sustituido
C_{1}-C_{12}; C_{6}-C_{12}
arilo, el cual puede estar no sustituido o sustituido por uno o
varios grupos alquilo, alcoxilo C_{1}-C_{6},
halógeno, amino, mono- o dialquilamino o hidroxicarbonilo;
C_{3}-C_{12} heteroarilo, el cual puede estar
no sustituido o sustituido por uno o varios grupos alquilo
C_{1}-C_{6}, alcoxilo, halógeno, amino, mono- o
dialquilamino o hidroxicarbonilo.
G se selecciona del grupo formado por hidrógeno,
alquilo C_{1}-C_{12}, alquilo sustituido,
C_{6}-C_{12} arilo,
C_{3}-C_{12} heteroarilo, amino, alquilamino,
acilamino, nitro, hidroxi, alcoxi, aciloxi, halógeno, carboxi o
carboxamido.
M se selecciona de entre paladio (II), cobre
(II) o zinc (II).
Description
Uso de derivados de porficeno en Terapia
Fotodinámica Bifotónica.
La presente invención se refiere al uso en
Terapia Fotodinámica Bifotónica de derivados de porficeno de
fórmula general (1)
así como de sus complejos metálicos
(2), donde M puede ser de paladio (II), cobre (II) o zinc
(II).
El objetivo de cualquier tratamiento contra el
cáncer es eliminar los tumores de forma no invasiva al mismo tiempo
que se minimizan los importantes efectos secundarios generados por
los tratamientos convencionales, como son quimio y radioterapia. La
terapia fotodinámica (TFD) es una emergente modalidad terapéutica
para el tratamiento del cáncer (Dougherty et al.
Photochem. Photobiol. 1993, 58, 895; Dolmans
et al. Nat. Rev. Cancer, 2003, 3, 380)
aunque también puede usarse para combatir otras enfermedades como
puede ser la degeneración macular asociada a la edad
(Schmidt-Erfurth et al. Surv.
Opthalmol., 2000, 45, 195).
La TFD se basa en la administración de un
compuesto fotosensibilizador que se acumula preferentemente en
tejidos tumorales. La irradiación del área tumoral con luz visible
de longitud de onda apropiada produce el efecto fotodinámico, que
ocasiona la formación de especies altamente reactivas de oxígeno
(ROS), principalmente oxígeno singlete (^{1}O_{2}), con efectos
citotóxicos que llevan a la muerte selectiva de las células en el
tejido tumoral.
Desgraciadamente, la piel presenta gran
capacidad dispersante y escasa transparencia frente a la luz
visible (Driver et al Phys. Med. Biol. 1991,
36, 805; Wilson et al Phys. Med, Biol. 1996,
31, 327), lo que actualmente limita los tratamientos con TFD
a algunos tumores muy superficiales y/o accesibles mediante
técnicas endoscópicas.
Una alternativa que permite solventar este
problema se basa en generar oxígeno singlete mediante la absorción
simultánea de dos fotones de luz infrarroja (Frederiksen et al
J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 1215). La energía
conjunta de estos dos fotones debe ser la misma que se necesita
para generar oxígeno singlete con luz visible. Esta modificación en
la forma y naturaleza de la irradiación da lugar a lo que se conoce
como Terapia Fotodinámica Bifotónica (TFD-B)
(Bhawalkar et al J. Clin. Laser Med. Sur. 1997,
15, 201) y le aporta dos ventajas fundamentales respecto a
la TFD:
- -
- permite tratar tumores localizados a mayor profundidad puesto que la piel presenta mucha mayor transparencia a la luz infrarroja que a la visible. En la mayoría de tejidos únicamente se puede penetrar 5 mm al irradiar con luz visible mientras que se pueden alcanzar 1 o 2 cm de profundidad con luz infrarroja (Driver et al. Phys. Med. Biol. 1991, 36, 805; Wilson et al. Phys. Med. Biol. 1996, 31, 327; Cheong et al. IEEE J. Quantum. Electron. 1990, 26, 2166).
- -
- aumenta la selectividad del tratamiento y minimiza los efectos secundarios porque la irradiación se realiza con precisión tridimensional mientras que en TFD la precisión sólo es posible en dos dimensiones.
\vskip1.000000\baselineskip
Existe un gran número de compuestos con
capacidad para fotosensibilizar especies reactivas de oxígeno pero
para TFD es fundamental que estos compuestos se localicen
selectivamente en las células cancerosas. Esta propiedad es una de
las características que presentan las porfirinas y otros miembros
de la familia de los tetrapirroles y que los ha convertido en los
fotosensibilizadores más utilizados en TFD. Con el reciente
desarrollo de la TFD-B se han realizado múltiples
estudios sobre la capacidad de absorción bifotónica (\delta) de
diversos tetrapirroles y fármacos en fases clínicas.
Así, se ha encontrado que el porfimero sódico
(3), el primer fármaco aprobado y más usado actualmente para TFD,
presenta un valor de \delta=7.4 GM (1
GM=10-^{50}
cm^{4}\cdots\cdotfoton^{-1}\cdotmolécula^{-1}) a 850 nm
(Karotki et al. Photochem. Photobiol. 2006,
82, 443); y el Photosens (4) y la clorina-e6
(5) (principio activo del Npe6), ambos en fases clínicas, presentan
\delta=5 GM a 1064 nm y \delta=29.1 GM a 800 nm respectivamente
(Meshalkin et al. Quant. Electron, 1999,
29, 821; Chen et al. Proc. SPIE, 2005, 5639,
209).
Los estudios realizados empleando macrociclos
tetrapirrólicos revelan que estos compuestos presentan valores de
\delta entre 1-100 GM cuando son irradiados en la
región 750-1000 nm (Karotki et al. J.
Opt. Soc. Am. B, 2003, 20, 321; Drobizhev et al.
Chem. Phys. Lett., 2002, 361, 504). Estos valores no
son suficientemente elevados como para permitir el uso de estos
compuestos en TFD-B ya que serian necesarias
exposiciones muy prolongadas a la luz infrarroja que podrían
producir quemaduras y efectos perjudiciales en los tejidos
colindantes. (Goyan et al. Photochem. Photobiol.
2001, 123, 1215). Una estrategia para aumentar los
valores de \delta es la unión de dos o más unidades de porfirina
para lograr la interacción de sus respectivos sistemas electrónicos
\pi. En dendrimeros y algunos dímeros de porfirina esta estrategia
ha permitido aumentar los valores de \delta hasta un máximo de
\sim 11000 GM (Drobizhev et al. J. Am. Chem. Soc.
2004, 126, 15352; Drobizhev et al. J. Phys.
Chem. B., 2004, 109, 7223; Spangler et al.
Proc. SPIE 2004, 5331, 84) aunque no se conocen
ensayos in vitro y/o in vivo que justifiquen la
viabilidad de estos compuestos altamente voluminosos como
fotosensibilizadores para TFD.
Por otra parte, en 1986 el grupo de E. Vogel
(Vogel et al. Angew. Chem. Int. Ed. Engl.
1986, 25, 257) describió por primera vez el porficeno
(1a), estructura 1 donde R^{1}=R^{2}=G=H, isómero estructural
de las porfirinas con menor grado de simetría.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En 1990, un grupo de investigadores que
comprende algunos de los autores de la presente invención (Nonell
et al. Tetrahedron Lett. 1995, 36,
3405-3408) sintetizó el
2,7,12,17-tetrafenilporficeno (1b, TPPo), estructura
1 donde R^{1}=Ph, R^{2}=G=H, cuyas propiedades fotofisicas
lineales y las de su complejo con Pd han sido estudiadas (Rubio
et al. New J. Chem. 2005, 29, 378) y lo
convierten en un firme candidato para la TFD a la vista de su
actividad fotobiológica (Villanueva et al.
Anti-Cancer Drug Des., 1996,
11, 89; Cañete et al. Anti-Cancer Drug
Design., 1997, 12, 543; Cañete et al.
Anti-Cancer Drug Design., 2000,
15, 143; Cañete et al. Int. J. Oncol.
2004, 24, 1221).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los estudios realizados hasta la fecha indican
que el comportamiento de los fotosensibilizadores excitados
bifotónicamentees el mismo que si son excitados monofotónicamente
(Fisher et al Photochem. Photobiol. 1997,
66, 141) y, por tanto, los estudios in vitro e in
vivo llevados a cabo para determinar la viabilidad de un
compuesto como fotosensibilidador para TFD son igualmente válidos
para TFD-B.
Con objeto de comprobar si los porficenos son
buenos candidatos para TFD-B se procedió al estudio
de sus propiedades de absorción bifotónica. Sorprendentemente, los
resultados indican que su capacidad fotosensibilizante en
TFD-B es muy superior a la de los fármacos y
tetrapirroles ya mencionados.
La presente invención describe el uso en Terapia
Fotodinámica Bifotónica de una serie de derivados de porficeno de
fórmula general (1) y de sus complejos metálicos (2), donde
R^{1}, R^{2}, G y M tienen el significado que se indica a
continuación.
\newpage
La presente invención se refiere al uso en
Terapia Fotodinámica Bifotónica de derivados de porficeno de
fórmula general (1) y de sus complejos metálicos de estructura
general (2)
en
donde:
- \quad
- R^{1} y R^{2}, que pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan independientemente de entre hidrógeno; alquilo C_{1}-C_{12}; alquilo sustituido C_{1}-C_{12}; C_{6}-C_{12} arilo, el cual puede estar no sustituido o sustituido por uno o varios grupos alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxilo C_{1}-C_{6}, halógeno, amino, mono- o dialquilamino o hidroxicarbonilo; C_{3}-C_{12} heteroarilo, el cual puede estar no sustituido o sustituido por uno o varios grupos alquilo C^{1-6}, alcoxilo C_{1-6}, halógeno, amino, mono- o dialquilamino o hidroxicarbonilo
- \quad
- G se selecciona del grupo formado por hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{12}, alquilo substituido, C_{6}-C_{12} arilo, C_{3}-C_{12} heteroarilo, amino, alquilamino, acilamino, nitro, hidroxi, alcoxi, aciloxi, halógeno, carboxi o carboxamido
- \quad
- M se selecciona de entre paladio (II), cobre (II) o zinc (II).
\vskip1.000000\baselineskip
Por el término "alquilo
C_{1}-C_{12}" y "alquilo sustituido" se
entiende cualquier cadena hidrocarbonada saturada o insaturada,
lineal o ramificada conteniendo entre
C_{1}-C_{12} átomos de carbono. Ejemplos de
sustituyentes alquílicos usados aquí son: -CH_{3},
-CH_{2}-CH_{3}, -CH_{2}-
CH_{2}-CH_{3},
-CH(CH_{3})_{2}, -C(CH_{3})_{3},
-(CH_{2})_{3}-CH_{3},
-CH_{2}-CH(CH_{3})_{2},
-CH(CH_{3})-CH_{2}-CH_{3}
y -CH=CH_{2}.
Por el término
"C_{6}-C_{12} arilo" se entiende un sistema
aromático carbonado conteniendo 6 o 12 átomos. Ejemplos de arilos
son: fenilo, bifenilo y naftilo.
Por el término
"C_{3}-C_{12} heteroarilo" se entiende un
sistema monocíclico o policíclico aromático conteniendo entre 3 y
12 átomos y opcionalmente conteniendo entre uno y tres
heteroátomos. Ejemplos de sistemas heteroarílicos son: pirrol,
furilo, tienilo, tiazol, pirazol, imidazol, piridina,
pirimidina.
Por el término "alcoxilo
C_{1}-C_{6}" se entiende -Oalquilo donde
alquilo es como se ha indicado antes.
Por el término "aciloxi" se entiende -OCOR
donde R es alquilo como se ha indicado antes,
C_{6}-C_{12} arilo,
C_{3}-C_{12} heteroarilo.
Po el término "acilamino" se entiende
-NHCOR donde R es alquilo como se ha indicado antes,
C_{6}-C_{12} arilo,
C_{3}-C_{12} heteroarilo.
Por el término "mono y dialquilamino" se
entiende -NHAlquilo y -N(Alquilo)_{2} donde alquilo
es como se ha indicado antes.
Por el término "heteroátomo" se entiende
oxígeno, nitrógeno o azufre.
Por el término "halógeno" se entiende un
sustituyente seleccionado de entre flúor, cloro, bromo y yodo.
Los compuestos de fórmula general (1) se pueden
sintetizar según los procedimientos descritos en varias solicitudes
de patentes, entre las que figuran WO 9300087, WO 9631451, WO
9631452, WO 9815271, US 6107326, algunas de las cuales han sido
solicitadas por autores de la presente invención (ES 200501764).
Los porficenos, como isómeros estructurales de
las porfirinas comparten algunas de sus propiedades lineales con
las de dichos tetrapirroles. Así, el espectro de absorción
monofotónico de las porfirinas (Figura 1) presenta una banda de
absorción muy intensa (banda de Soret o B) entre 350 y 430 nm así
como varias bandas de menor intensidad entre 500 y 700 nm,
denominadas bandas Q. Por su parte, el espectro de absorción de los
porficenos (Figura 1) presenta estas características aunque la
intensidad de la banda de Soret es aproximadamente igual que en las
bandas Q, a diferencia de lo que sucede en las porfirinas.
Para la obtención del espectro de absorción
bifotónica se ha irradiado a los fotosensibilizadores en el margen
de longitudes de onda que comprende la banda de Soret. Según el
espectro de absorción monofónica, esta banda se encuentra entre 350
y 430 nm. Por tanto, los experimentos de excitación bifotónica se
deberían llevar a cabo entre 700 y 860 nm. La débil absorción
monofotónica correspondiente a las bandas Q y presente por debajo
de 750 nm ha limitado el margen de estudio, tal y como sucede en
otros tetrapirroles (Drobizhev et al Chem. Phys.
Lett. 2002, 355, 175; Kruk et al J.
Luminescence 2003, 105, 45).
En todas las longitudes de onda estudiadas se ha
verificado que la señal de intensidad registrada presenta
dependencia cuadrática con la intensidad del láser incidente, tal y
como corresponde a los procesos bifotónicos. Además, se ha asignado
inequívocamente la señal registrada a la fosforescencia de oxígeno
singlete mediante experimentos control. En primer lugar, se ha
visto como la señal desaparecía tras burbujear nitrógeno en las
disoluciones de sensibilizador y referencia y que ésta volvía a
aparecer tras reequilibrar la disolución con aire (Figura 2). En
segundo lugar, el transitorio resuelto en el tiempo de la señal
registrada (Figura 2) proporciona un tiempo de vida \tau\sim30
\mus, perfectamente de acuerdo con el tiempo de vida descrito del
oxígeno singlete en tolueno (Wilkinson et al J. Phys.
Chem. Ref. Data 1995, 24, 663). Por último, se ha
verificado que la irradiación del disolvente no proporciona ninguna
señal atribuible al oxígeno singlete.
Se han calculado los valores de sección de
absorción bifotónica (\delta) relativos a un compuesto de
referencia, el
2,5-diciano-1,4-bis(2-(4-difenil-aminofenil)-vinil)-benceno
(CNPhVB), cuyos valores absolutos de 6 ya han sido determinados con
anterioridad (Arnbjerg et al J. Phys. Chem A
2006, 110, 7375). Los porficenos estudiados,
tetrafenil porficeno (1b, TPPo) y su complejo de paladio (II) (2b,
PdTPPo), presentan un valor máximo de \delta entorno a 2000 GM.
Concretamente, el TPPo presenta \delta_{TPPo} = 1750 GM (Figura
3) mientras que el PdTPPo presenta \delta_{PdTPPo} = 2280 GM
(Figura 4), ambos a 770 nm. Sorprendentemente, dichos valores son,
aproximadamente, dos órdenes de magnitud superiores a los
encontrados para otros tetrapirroles análogos (Karotki et al
J. Opt. Soc. Am. B, 2003, 20, 321; Drobizhev
et al Chem. Phys. Lett., 2002, 361,
504).
Si bien los estudios previos posicionan a los
porficenos como prometedores candidatos para TFD, la magnitud de
los valores de \delta obtenidos sitúa a los porficenos en una
posición privilegiada para su uso como sensibilizadores en
TFD-B.
A continuación, para una mejor comprensión de la
presente invención, sin que deba ser interpretado como limitaciones
a la misma, se expone el siguiente.
Ejemplo
Se irradia una disolución del sensibilizador de
concentración 2 x 10^{-4} M con la salida de un láser de
femtosegundos (fs) de Ti:zafiro, que se ha amplificado
regenerativamente mediante un láser de Nd:YLF, dando lugar a pulsos
sintonizables (\sim120 fs, 500 \mum) en el margen
\sim765-850 nm, con una frecuencia de repetición
de 1 kHz y una intensidad de pico en el foco de
1-10 GW/cm^{2}. La fosforescencia de oxígeno
singlete generado tras la absorción simultánea de dos fotones se
aísla mediante un filtro de interferencia de 1270 nm y se detecta
con un fotomultiplicador.
Se calculan los valores de la sección de
absorción bifotónica por comparación de los valores de intensidad
de fosforescencia de ^{1}O_{2} obtenidos para el sensibilizador
y la referencia, ambos en el mismo disolvente y con la misma
concentración, normalizados por sus respectivos rendimientos de
formación de oxígeno singlete. Como referencia se ha utilizado el
2,5-diciano-1,4-bis(2-(4-difenil-aminofenil)-vinil)-benceno
(CNPhVB), cuyos valores absolutos de sección de absorción
bifotónica ya han sido determinados con anterioridad.
Se miden los valores de sección de absorción
bifotónica para sensibilizador y referencia en intervalos de 10 nm,
que es aproximadamente el ancho de los pulsos de fs utilizados, en
el margen \sim765-850 nm. La representación de
estos valores frente a la longitud de onda proporciona el espectro
de absorción bifotónica para un sensibilizador dado.
Claims (6)
1. Uso de un compuesto de fórmula (1) para
preparar un fotosensibilizador para Terapia Fotodinámica
Bifotónica
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde
R^{1} y R^{2}, que pueden ser iguales o
diferentes, se seleccionan independientemente de entre hidrógeno;
alquilo C_{1}-C_{12}; alquilo sustituido
C_{1}-C_{12}; C_{6}-C_{12}
arilo, el cual puede estar no sustituido o sustituido por uno o
varios grupos alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxilo
C_{1}-C_{6}, halógeno, amino, mono- o
dialquilamino o hidroxicarbonilo; C_{3}-C_{12}
heteroarilo, el cual puede estar no sustituido o sustituido por uno
o varios grupos alquilo C_{1-6}, alcoxilo
C_{1-6}, halógeno, amino, mono- o dialquilamino o
hidroxicarbonilo
G se selecciona del grupo formado por hidrógeno,
alquilo C_{1}-C_{12}, alquilo substituido,
C_{6}-C_{12} arilo,
C_{3}-C_{12} heteroarilo, amino, alquilamino,
acilamino, nitro, hidroxi, alcoxi, aciloxi, halógeno, carboxi o
carboxamido.
2. Uso según la reivindicación 1,
caracterizado porque R^{2} es hidrógeno.
3. Uso según la reivindicación 2,
caracterizado porque G es hidrógeno.
4. Uso de un compuesto de fórmula (2) para
preparar un fotosensibilizador para Terapia Fotodinámica
Bifotónica
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde
R^{1} y R^{2}, que pueden ser iguales o
diferentes, se seleccionan independientemente de entre hidrógeno;
alquilo C_{1}-C_{12}; alquilo sustituido
C_{1}-C_{12}; C_{6}-C_{12}
arilo, el cual puede estar no sustituido o sustituido por uno o
varios grupos alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxilo
C_{1}-C_{6}, halógeno, amino, mono- o
dialquilamino o hidroxicarbonilo; C_{3}-C_{12}
heteroarilo, el cual puede estar no sustituido o sustituido por uno
o varios grupos alquilo C_{1-6}, alcoxilo
C_{1-6}, halógeno, amino, mono- o dialquilamino o
hidroxicarbonilo
G se selecciona del grupo formado por hidrógeno,
alquilo C_{1}-C_{12}, alquilo substituido,
C_{6}-C_{12} arilo,
C_{3}-C_{12} heteroarilo, amino, alquilamino,
acilamino, nitro, hidroxi, alcoxi, aciloxi, halógeno, carboxi o
carboxamido
M se selecciona de entre paladio (II), cobre
(II) o zinc (II).
5. Uso según la reivindicación 4,
caracterizado porque R^{2} es hidrógeno.
6. Uso según la reivindicación 5,
caracterizado porque G es hidrógeno.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES200603192A ES2319008B1 (es) | 2006-12-12 | 2006-12-12 | Uso de derivados de porficeno en terapia fotodinamica bifotonica. |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES200603192A ES2319008B1 (es) | 2006-12-12 | 2006-12-12 | Uso de derivados de porficeno en terapia fotodinamica bifotonica. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2319008A1 ES2319008A1 (es) | 2009-05-01 |
| ES2319008B1 true ES2319008B1 (es) | 2010-02-15 |
Family
ID=40560374
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES200603192A Active ES2319008B1 (es) | 2006-12-12 | 2006-12-12 | Uso de derivados de porficeno en terapia fotodinamica bifotonica. |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| ES (1) | ES2319008B1 (es) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2012001194A1 (es) * | 2010-07-02 | 2012-01-05 | Institut Quimic De Sarria Cets, Fundacio Privada | Derivados cationicos de 2,7,12,17-arilporficenos, procedimiento de preparación y uso como fotosensibilizadores en terapia fotodinámica antimicrobiana |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2015197510A1 (en) * | 2014-06-23 | 2015-12-30 | Institut Químic De Sarriá, Cets Fundació Privada | Near-infrared fluorogenic porphycene derivatives as fluorescent labels for photodiagnosis and phototherapeutic use |
-
2006
- 2006-12-12 ES ES200603192A patent/ES2319008B1/es active Active
Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| CAÑETE, M. y col. Photosensitizing properties of palladium - tetraphenylporphycene on cultured tumor cells. Anti-Cancer Drug Design. 2000, Vol. 15, N$^{o}$ 2, páginas 143-150, ISSN 0266-9536. Todo el documento. * |
| NONELL, S. y col. Synthesis of 2,7,12,17-tetraphenylporphycene (TPPo). First aryl-substituted porphycene for the photodynamic therapy of tumors. Tetrahedron Letters. 1995, Vol. 36, N$^{o}$ 19, páginas 3405-8, ISSN 0040-4039. Todo el documento. * |
| RUBIO, M. y col. A comparison between the photophysical and photosensitizing properties of tetraphenyl porphycenes and porphyrins. New Journal of Chemistry. 2005, Vol. 29, N$^{o}$ 2, páginas 378-384, ISSN 1144-0546. Todo el documento. * |
| RUBIO, M. y col.Photochemical production and characterization of the radical ions of tetraphenylporphycenes. Photochemical & Photobiological Sciences. 2006, Vol. 5, N$^{o}$ 4, páginas 376-380, ISSN 1474-905X. Todo el documento. * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2012001194A1 (es) * | 2010-07-02 | 2012-01-05 | Institut Quimic De Sarria Cets, Fundacio Privada | Derivados cationicos de 2,7,12,17-arilporficenos, procedimiento de preparación y uso como fotosensibilizadores en terapia fotodinámica antimicrobiana |
| ES2372854A1 (es) * | 2010-07-02 | 2012-01-27 | Institut Quimic De Sarria Cets, Fundacio Privada | Derivados catiónicos de 2, 7, 12, 17-arilporficenos. procedimiento de preparación y uso como fotosensibilizadores en terapia fotodinámica antimicrobiana. |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES2319008A1 (es) | 2009-05-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Zhang et al. | An updated overview on the development of new photosensitizers for anticancer photodynamic therapy | |
| Gorman et al. | In vitro demonstration of the heavy-atom effect for photodynamic therapy | |
| Hamblin et al. | Advances in photodynamic therapy: basic, translational, and clinical | |
| Dolmans et al. | Photodynamic therapy for cancer | |
| O’Connor et al. | Porphyrin and nonporphyrin photosensitizers in oncology: preclinical and clinical advances in photodynamic therapy | |
| Pervaiz et al. | Art and science of photodynamic therapy | |
| Fisher et al. | Clinical and preclinical photodynamic therapy | |
| Kaye et al. | Photoradiation therapy and its potential in the management of neurological tumors | |
| Lei et al. | Optical properties of hematoporphyrin monomethyl ether (HMME), a PDT photosensitizer | |
| ES2450136T3 (es) | Proceso para la preparaci�n de clorinas y sus usos farmace�ticos | |
| Meng et al. | Chlorin p6-based water-soluble amino acid derivatives as potent photosensitizers for photodynamic therapy | |
| M. Scherer et al. | New approaches to photodynamic therapy from types I, II and III to type IV using one or more photons | |
| Uzdensky et al. | Photodynamic effect of novel chlorin e6 derivatives on a single nerve cell | |
| Nowak-Sliwinska et al. | Verteporfin, photofrin II, and merocyanine 540 as PDT photosensitizers against melanoma cells | |
| Douillard et al. | In vitro and in vivo evaluation of Radachlorin® sensitizer for photodynamic therapy | |
| US20040147501A1 (en) | Photodynamic therapy | |
| US20040171601A1 (en) | Photodynamic and sonodynamic therapy | |
| Kong et al. | A facile strategy to realize a single/double photon excitation-dependent photosensitizer for imaging-guided phototherapy against HeLa cancer cells at separate irradiation channels | |
| Kawauchi et al. | Differences between cytotoxicity in photodynamic therapy using a pulsed laser and a continuous wave laser: study of oxygen consumption and photobleaching | |
| Juvekar et al. | Two-photon excitation photosensitizers for photodynamic therapy: From small-molecules to nano-complex systems | |
| Gunduz et al. | Dual laser activatable brominated hemicyanine as a highly efficient and photostable multimodal phototherapy agent | |
| Zhang et al. | Evaluation of a bacteriochlorin-based photosensitizer’s anti-tumor effect in vitro and in vivo | |
| ES2319008B1 (es) | Uso de derivados de porficeno en terapia fotodinamica bifotonica. | |
| Lilge | Use of ruthenium complexes as photosensitizers in photodynamic therapy | |
| Zhang et al. | Synthesis and antitumor activity evaluation of a novel porphyrin derivative for photodynamic therapy in vitro and in vivo |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| EC2A | Search report published |
Date of ref document: 20090501 Kind code of ref document: A1 |
|
| FG2A | Definitive protection |
Ref document number: 2319008B1 Country of ref document: ES |