JPH089621B2 - 光力学的な治療法に有用な精製されたヘマトポルフィリン二量体および三量体 - Google Patents

光力学的な治療法に有用な精製されたヘマトポルフィリン二量体および三量体

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JPH089621B2
JPH089621B2 JP1507576A JP50757689A JPH089621B2 JP H089621 B2 JPH089621 B2 JP H089621B2 JP 1507576 A JP1507576 A JP 1507576A JP 50757689 A JP50757689 A JP 50757689A JP H089621 B2 JPH089621 B2 JP H089621B2
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ケイ． パンディ，ラビンドラ
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ヘルス リサーチ，インコーポレイテッド
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Description

【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明は，光力学的な治療法（PDT）を使用した腫瘍
の処置に関する。さらに詳しくは，本発明は，この処置
方式に有用なヘマトポルフィリンの三量体，およびそれ
らの脱水型に関する。
背景技術 いつしか知られているように，ポルフィリン関連化合
物は，正常な組織に比べると，比較的高濃度で腫瘍組織
中に蓄積し，これら化合物に適切な波長の光を照射する
と，分解して細胞毒性を示す励起型に変化する。ポルフ
ィリンまたは関連物質を励起すると，事実上毒物である
一重項酸素が発生すると考えられる。
「ヘマトポルフィリン誘導体」（HPD）の使用に関す
る広範囲な文献には,Lipson,R.L.ら（J National Cance
r Inst（1961）26:1−８）の方法を用いて，ヘマトポル
フィリンジクロライドを処理した場合に得られる調製物
を利用したこの方法が記載されている。さらに最近で
は，このヘマトポルフィリン誘導体を適当なpHで処理す
ると，凝集が起こり，混合物中の活性物質が，ある大き
さで分離した凝集物として粗製形態で調整され得ること
が示されている（例えば，米国特許第4,649,151号を参
照されたい。この米国特許は，参考文献として，ここに
採用する）。この調製物は，フォトフリン （Photofri
n）IIの商品名で市販されている。
フォトフリン II組成物として市販されている調製物
が，それ自体，混合物であることは明白である。この混
合物が，エーテル結合で結合したポルフィリンを含有す
ることは知られている（Dougherty,T.J.ら,Adv Exp Med
Biol（1983）160:3−13）。さらに最近では,Kessel,D.
らが，エステル結合したポルフィリンもまた，この混合
物中に含有されていることを示している（Photochem Ph
otobiol（1987）46:463−568）。Scourides,P.A.らは，
ヘマトポルフィリンジメチルエステルから出発して，エ
ーテル結合したポルフィリンのオリゴマー混合物を合成
している（Cancer Res（1987）47:3439−3445）。この
混合物は,PDTにおいて活性を示したが，フォトフリン
II調製物と同様に，複雑な混合物であった。Pandey,R.
K.らはまた，エステル結合で結合したヘマトポルフィリ
ンの二量体を調製している（Cancer Res（印刷中））。
調製された二量体は，フォリフリンII組成物の混合物中
には存在しないこと，およびインビトロ分析では不活性
であることが示された。
このように,HPDが凝集および分離して，さらに高分子
量の成分となる場合に調製される混合物のいくつかの成
分が，光力学的な治療法において活性であることは，当
該技術分野において知られている。しかしながら，これ
ら活性成分のすべてが何であるかは，決定されてもいな
いし，知られてもいない。しかも,PDTに有用な単一化合
物の組成物を調製することは可能ではなかった。この治
療法においては，効果があっても，完全には理解されて
はいない複雑な混合物を利用するよりも，精製され特定
された組成物を利用するほうが有利なことは明白であ
る。
発明の開示 本発明は,PDTにおいて活性であり，かつ有効なヘマト
ポルフィリン系の特定された三量体の複合体を提供す
る。特に，本発明は，エーテル結合で結合した単離形態
の三量体を提供する。
類似の二量体型も記載される。式（１）は二量体を表
し式（２）は三量体を表す。
従って、ある局面では，本発明は，式（２）の化合物
に関する。
または ここで，各Ｘは，独立して，CH3CHOH−またはCH2＝CH−
であり,RはＨまたは低級アルキル（C1−C4）である。こ
の化合物は，精製され単離された形態である。本発明は
また，上記化合物の１つが活性成分であるような薬剤組
成物と，本発明の化合物および組成物を使用して光力学
的な治療を行う方法とに関する。
他の局面では，本発明は，抗体または細胞受容体のよ
うな特異的受容体に結合し得るリガンドと複合した式
（２）の化合物と，これら複合物を含有する組成物と，
これら複合物およびその組成物を使用して光力学的な治
療を行う方法とに関する。
発明を実施するための様式 本発明は，式１または２の化合物を単離された形態で
含有する純粋な組成物の合成を提供する。このように，
「単離された形態」とは，この組成物のすべてのポルフ
ィリン成分が式（１）または（２）で示されるものと同
じ構造式を有するか，あるいはＡ環結合およびＢ環結合
の様々な組合せにより二量体化が起こる表示構造式の異
性体を有することを意味する。しかしながら，キラル中
心を含むこれらの化合物に対して，立体異性体の混合物
もまた，「単離された形態」という用語の範囲内に包含
される。本発明のこれら組成物は，ただ１つまたは数個
の立体異性体を含有し得る。
さらに，これら組成物は，ただ１つまたは数個のA/B
環結合異性体を含有し得る。式（１）に示されているよ
うに，エーテル結合は，一方のポルフィリンの環Ａと，
他方の環Ａとの間に存在する。結合もまた,A−Ｂまたは
Ｂ−Ｂであり得る。同様に，式（２）に示されているよ
うに，結合はＡ−ＡおよびＢ−Ａである。結合はまた,B
−ＡとＢ−ＢまたはＢ−Ａとの組合せであるか，あるい
はＢ−ＢとＢ−Ａとの組合せであるか，あるいはＡ−Ａ
とＢ−Ｂとの組合せであり得る。
本発明の化合物は，ジアルキルエステルである。2,4
−ジアセチルデューテロポルフィリン（2,4−diacetyld
euteroporphyrin）を出発原料として使用して合成され
る。まず，水素化ホウ素ナトリウムのような適当な還元
性水素化物を使用して，この化合物を部分的に還元し
て,4、アセチル−２−（１−ヒドロキシエチル）デュー
テロポリフィリン−IX（４−acetyl−２−（１−hydrox
yethyl）deuteroporphyrin−IX）およびその２−アセチ
ル−４−（１−ヒドロキシエチル）異性体（２−acetyl
−４−（１−hydroxyethyl）異性体）の対応するアルキ
ルジエステルを得る。この混合物を次の合成に使用す
る。この混合物の一方の異性体は式（Ａ）で表される。
式（１）で表される二量体の合成は，反応スキーム１に
示されている。
表示のように，β（トリメチルシリル）−エトキシメ
チルクロライド（β（trimethyl−silyl）−ethoxymeth
yl chloride）のような適当な保護剤を使用して水酸基
を保護した後，水素化ホウ素ナトリウムのような適当な
水素化物で還元すると，残存するアセチル部分が対応す
るアルコールおよびその対応する2,4−異性体に変化す
る。
40℃より低い温度のジクロロメタン中で，臭素を用い
て処理すると，ブロモ誘導体（Ｂ）が得られる。この誘
導体は，単離されていないが，溶媒を蒸発させた後，式
（３）の化合物と共にジクロロメタン中で濃縮すると，
式（５）の二量体を与える。シリル保護基を除去する
と，式（１）の所望化合物が得られる。
式（１）の二量体もまた，反応スキーム２に示す方式
を用いて合成され得る。
この調製においては，式（Ａ）の４−アセチル−２−
（１−ヒドロキシメチルデューテロポルフィリン）ジア
ルキルエステル（４−acetyl−２−（１−hydroxymethy
ldeuteroporphyrin）dialkyl ester）およびその異性体
を，ジクロロメタン中で，メタンスルホニルクロライド
を用いて，窒素雰囲気下，−70℃より低い温度にて,1時
間にわたって処理し，次いで臭化リチウムで処理するこ
とにより，式（Ｃ）の対応するブロモ誘導体を得る。こ
のブロモ誘導体を，式（Ａ）の未処理のポルフィリン出
発原料と縮合させて式（６）の二量体を得る。この二量
体を，次いで水素化ホウ素ナトリウムで処理して，式
（１）の所望二量体化合物を得る。両方のＸがCH3CHOH
−であるような式（２）の三量体の調製は，反応スキー
ム３に示されている。
この反応系列においては，式（Ａ）ポルフィリンを，
式（10）のヘマトポルフィリンのジブロモ化型と縮合さ
せると，式（11）の三量体が得られる。この三量体は，
式（２）の所望化合物の酸化型である。式（11）の化合
物を，例えば，水素化ホウ素ナトリウムで還元すると，
所望の三量体が得られる。
両方のＸがビニルであるような式（２）の三量体を調
製するには,2−（１−ヒドロキシエチル）−４−ビニル
デューテロポルフィリンジメチルエステル（２−（１−
hydroxyethyl）−４−vinyl deuteroporphyrin dimethy
l ester）および４−（１−ヒドロキシエチル）−２−
ビニル デューテロポルフィリンジメチルエステル（４
−（１−hydroxyethyl）−２−vinyl deuteroporphyrin
dimethyl ester）の混合物である市販の材料Hvdを化合
物Ａの代わりに用いること以外は，反応の順序は同じで
ある。このスキームの残りの部分は，最後の還元工程が
不要であること以外は，類似している。
同様にして，一方のＸがビニルであり，他方のＸが１
−ヒドロキシエチルであるような式（２）の実施態様を
調製するには，式Ａの化合物とHydとの等モル混合物
を，最初の縮合工程において使用する。アセチル置換基
を１−ヒドロキシエチル基に変換するために，縮合物を
還元することが必要である。
上記のすべての調製においては，表示された式の化合
物か，またはそのＡ−Ｂ環構造異性体，あるいはその混
合物を用いることができる。従って，表示された式は，
すべてのこれら選択肢を例示するものである。
さらに，すべての前記場合において,1Nの水酸化ナト
リウムおよびTHFの1:1混合物を使用して，エステル化さ
れたカルボキシル基を加水分解して，対応するジカルボ
ン酸を得るか，あるいは部分的に加水分解して，モノカ
ルボン酸を得ることができる。
活性成分としての上記化合物から実質的になる組成物
を用い得ることは，特定のターゲッティング機構を提供
するために含有される二量体または三量体の誘導体化を
可能にする。通常用いられる標的特異的成分としては，
例えば，モノクローナル抗体と，細胞受容体に結合する
リガンドとが挙げられる。これら組成物はまた，都合よ
く標識することができる。
次いで，標的特異的成分は，例えば，免疫グロブリン
またはその一部，あるいは特定の受容体に対して特異的
なリガンドであり得る。免疫グロブリン成分は，種々の
材料の中のいずれでもあり得る。それは，ポリクロナー
ル抗体調製物またはモノクローナル抗体調製物から誘導
され得るし，また，全抗体，あるいは,F（ab′）,Fab,
またはFab′フラグメントのような，これら抗体の免疫
学的に活性なフラグメントを含有し得る。このような免
疫学的に活性なフラグメントを全抗体の代わりに用いる
ことは，当該技術分野においてよく知られている。例え
ば,Spiegelberg,H.L.,「Immunoassays in the Clinical
Laboratory」（1978）３:1−23を参照されたい。
ポリクローナル抗血清は，抗体が必要とされる抗原
を，適当な哺乳動物に注射し，この抗原に対する血清中
の抗体レベルを分析し，力価が高い場合に抗血清を調製
することにより，従来の方法で調製される。モノクロー
ナル抗体調製物はまた，通常，例えば，免疫された動物
の末梢血液リンパ球または膵臓細胞を用い，ウイルス感
染，骨髄腫細胞との融合，または他の従来の方法によ
り，これら細胞を永久増殖化し，そして単離されたコロ
ニーによる所望抗体の産生をスクリーニングする,Koehl
erおよびMilsteinの方法により，調製され得る。モノク
ローナル調製物またはポリクローナル調製物からフラグ
メントの形成は,Spiegelberg,H.L.（前出）に述べられ
ている従来の手段により行われる。
特に有用な抗体としては，例えば,Malcolm,A.ら,Ex H
ematol（1984）12:539−547に述べられているように調
製し得るモノクローナル抗体調製物CAMAL1;Mew,D.ら,J
Immunol（1983）130:1473−1477（前出）に述べられて
いるような，抗M1抗体のポリクローナル調製物またはモ
ノクローナル調製物；および,Maier,T.ら,J Immunol（1
983）131:1843;Steele,J.K.ら,Cell Immunol（1984）9
0:303に述べられているように調製されるB16G抗体が挙
げられる。
上に列挙されたものは単なる例示であり，限定するも
のではない。標的組織がわかれば，この組織に特異的な
抗体は，従来の方法により調製し得るのである。したが
って，本発明は，どのような所望の標的に対しても毒性
をもたらすように適用し得る。
受容体に特異的なリガントは，細胞表面の受容体に結
合する部分に関連しており，したがって，この受容体の
輪郭形状および荷電パターンに相補的な輪郭形状および
荷電パターンを有する。多種多様な細胞型が，ホルモ
ン，成長因子，または神経伝達物質に結合するように設
計された特異的な受容体を有することは，よく理解され
ている。しかしながら，受容体に特異的なリガンドのこ
れら実施態様が，知られ，理解されてはいるものの，
「受容体に特異的なリガンド」という用語は，ここで用
いられているように，受容体に対して特異的に結合す
る，いかなる天然物質にも合成物質にも関連している。
このようなリガンドの例としては，ステロイドホルモ
ン類（例えば，プロゲステロン，エストロゲン，アンド
ロゲン，および副腎皮質ホルモン）；成長因子類（例え
ば、，表皮成長因子，神経成長因子，繊維芽細胞成長因
子など）；他のタンパクホルモン類（例えば，ヒト成長
ホルモン，上皮小体ホルモンなど）；および，神経伝達
物質類（例えば，アセチルコリン，セロトニン，および
ドーパミン）が挙げられる。受容体に結合し得るよう
な，これら物質のいかなる類似体も包含される。
標的細胞に特異的な成分の二量体または三量体への複
合体化は，従来のいかなる方法によっても行われ得る。
Igおよびある種の受容体リガンドのような，タンパクに
対しては，例えば，カルボジイミドのような脱水剤を用
いて，これらの部分の間に，直接的な共有結合を形成さ
せ得る。二量体または三量体を，免疫グロブリン部分に
共有結合させる特に好ましい方法は，ジメチルスルホキ
シド（DMSO）から実質的になる反応媒体の存在下にて,1
−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボ
ジイミド（１−ethyl−３−（３−dimethylamino propy
l）carbodiimide）（EDCI）で処理することである。
もちろん，ジシクロヘキシルカルボジイミド（dicycl
ohexylcarbodiimide）またはジエチルエルボジイミド
（diethylcarbodiimide）のような他の脱水剤もまた，
従来の水性媒体および部分的に水性の媒体と同様に使用
し得る。
非タンパク性の受容体リガンドは当該技術分野におい
て知られている手段により，関連する官能基にしたがっ
て，二量体または三量体と複合体を形成し得る。
複合体の活性部分はまた，二官能性であり，かつ２つ
の活性成分の各々に共有結合子得る，リンカー化合物に
よって複合体を形成し得る。これらリンカーの多種多様
なものが，市販されており，典型的なものとしては，例
えば,Pierce Chemical Co.のカタログに見い出されるも
のが挙げられる。これらリンカーは，同種または異種の
二官能性部分であり，ジスルフィルド，アミド，ヒドラ
ゾン，および多種多様な他の結合を形成し得る官能性を
含む。
他のリンカーとしては，ケトン類，酸類，アルデヒド
類，イソシアネート類などの様々な基により上記成分に
誘導体化されるようなポリマー類（例えば，ポリアミン
類，ポリエーテル類，ポリアミンアルコール類）が挙げ
られる。
複合体の活性部分を標的特異的部分に結合させるのに
用いられる方法は標準的ないかなる方法をも包含する
が，複合体を形成する方法は本発明の一部を形成するも
のではない。したがって，このような複合体を製造する
のに有効な当該技術分野で周知のいかなる方法も，本発
明の範囲内に含まれるので，広義のリンカー部分は，共
有結合であるか，あるいは当該技術分野で入手可能なリ
ンカー部分または標準的な方法を使用して，それらから
誘導可能なリンカー部分であり得る。
二量体化合物または三量体化合物それ自体，あるいは
その複合体は，さらに，医薬品を標識する化合物または
イオンで誘導体化され得る。放射同位元素および螢光標
識を包含する，多種多様な標識部分を用い得る。放射性
同位元素による標識化が好ましい。インビボで容易に検
出され得るからである。
二量体または三量体の単独である化合物，あるいは特
異的な結合物質と二量体または三量体との複合体である
化合物は，ポルフィリン系に適当な放射性カチオンを配
位させることにより，放射性同位元素で標識され得る。
有用なカチオンとしては，テクネチウムおよひインジウ
ムが挙げられる。複合体の場合には，特異的な結合物質
を標識に結合させることもできる。
投与および用途 本発明の，特定された二量体および三量体組成物，な
らびに，それらの標的特異的な物質との複合体は，一般
に，当該技術分野で知られているように，ヘマトポルフ
ィリン誘導およびフォトフリン II組成物に有用であ
る。これら組成物は，可視光を用いて照射することによ
り，腫瘍細胞または他の異常組織を感作して破壊するの
に有用である−−光活性化により，これら組成物は，な
んら直接的な作用を示さず，また，いかなる生物学的な
現象にも関与しない；しかしながら，光活性化のエネル
ギーが，内在する酸素に転移し，この酸素を一重項酸素
に変化させると考えられる。この一重項酵素が，細胞毒
性作用の原因であると考えられる。さらに，螢光を発す
る光活性化型のポルフィリンの螢光は腫瘍の位置を特定
するのに役立ち得る。このように，本発明の二量体化合
物および三量体化合物は，その生物学的作用を行う際
に，消費されることもないし，変化することもない。
当該技術分野で知られている典型的な用途としては，
充実腫瘍内における腫瘍を破壊したり，血管内における
プラークを溶解したり（例えば，米国特許第4,512,762
号を参照されたい）；局所的な症状（例えば，にきび，
みずむし，いぼ，乳頭腫，および乾癬）を処置したり，
感染因子における膜の存在が薬剤の蓄積を促進するの
で，このような感染因子に対して生物学的生産物（例え
ば，輸血用血液）を処理することが挙げられる。
上記の組成物は，患者に投与するための薬剤組成物に
処方されるか，あるいは当該技術分野で一般的に知られ
ている方法を用いて，インビトロの標的に塗布される。
このような薬剤組成物をまとめたものは，例えば,Remin
gton's Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing C
o.,Easton,Pennsylvaniaの最新版に見い出され得る。標
識された組成物または標識されていない組成物は，全身
に，特に注射により，投与され得るか，あるいは局所的
に用いられ得る。
注射は，静脈注射，皮下注射，筋肉注射，あるいは腹
腔内注射でさえあり得る。注射可能剤は，従来の形態
で，すなわち溶液または懸濁液，注射に先立って液体内
に入れて溶液または懸濁液とするのに適当な固形物とし
て，あるいは乳濁液として調製され得る。適当な賦形剤
は，例えば，水，生理食塩水，デキストロース，グリセ
リンなどである。もちろん，これらの組成物はまた，少
量の無毒性補助物質（例えば，浸潤剤または乳化剤,pH
緩衝剤など）を包含し得る。
全身投与はまた，緩徐放出系または持続放出系の移植
により，座剤により，あるいは適切に処方される場合に
は，経口口的に行われ得る。これらの投与形態による処
方物は当該技術分野でよく知られており，このような方
法のまとめは，例えば,Remington's Pharmaceutical Sc
iences（前出）に見い出され得る。
局所的に処置を行わなければならない場合には，例え
ば，表在性腫瘍または皮膚障害を処置するには，上記の
組成物は，ローション剤，懸濁剤，またはペースト剤を
包含する，標準的な局所用組成物を用いて，局所的に投
与し得る。
投与すべき二量体または三量体の量は，活性成分の選
択，処置すべき症状，投与の形態，個々の患者，および
開業医の判断に依存している。調製物の特異性によって
は，より少量の投与量またはより多量の投与量が必要と
なり得る。標的組織に対して非常に特異的な組成物，例
えば，上記の二量体または三量体と，非常に特異的なモ
ノクローナル免疫グロブリン調製物または特異的な受容
体リガンドとの複合体を含有する組成物の場合には,0.0
5〜1mg/kgの範囲内の投与量が推奨される。標的組織に
対してそれほど特異的ではない組成物の場合には,1〜10
mg/kgまでの，より多量の投与量が必要となり得る。個
々の処方箋に関連する変数の数は多く，これらの推奨値
からかなり逸脱することも考えられるので，上記の範囲
は単なる目安にすぎない。
実施例 以下の実施例は，本発明を例示することを意図するも
のであり，本発明の範囲を限定することを意図するもの
ではない。
実施例１ 二量体の調製 二量体を調製する方法は，概して，反応スキーム１に
示されているものである。本実施例では，ジメチルエス
テルを用いた。
したがって,2,4−ジアセチルデューテロポルフィリン
（2,4−diacetyldeuteroporphyrin）（Smith.K.M.ら,J
Am Chem Soc（1983）105:6638−6646）を水素化ホウ素
ナトリウムで部分的に還元することにより,4−アセチル
−２−（１−ヒドロキシエチル）デューテロポルフィリ
ンIXジメチルエステル（Ａ）（４−acetyl−２−（１−
hydroxyethyl）deuteroporphyrin IX dimethyl ester
（Ａ））およびその２−アセチル−４−（１−ヒドロキ
シエチル）異性体（２−acetyl−４−（１−hydroxyeth
yl））異性体を75％の収率で調製した。この混合物は，
二量体（１）および三量体（２）を全合成するために，
そのまま用いられた。次いで，β（トリメチルシリル）
−エトキシメチルクロライド（beta（trimethylsilyl）
−ethoxymethyl chloride）（Lipshutz,B.H.ら,Tetrahe
dron Lett（1980）21:3343−3346）で処理することによ
り，水酸基を保護した。保護されたポルフィリンを,90
％の収率で単離した。水素化ホウ素ナトリウムで処理す
ることにより，還元されたアセチル化ポルフィリンを，
ほぼ定量的な収率で得た。次いで，このアセチル化ポル
フィリンを，（不活性雰囲気下，−40℃より低い温度
で）クロロメタン中にて臭素で処理することにより，ブ
ロモ誘導体（Ｂ）に変化させた。このブロモ誘導体を単
離することはなく，溶媒を蒸発させた後，このブロモ誘
導体を，ジクロロメタン中で，ポルフィリン（３）と縮
合させることにより，所望のポルフィリン二量体（５）
を32％の収率で，プロトポルフィリンIXジメチルエステ
ル（protoporphyrin IX dimethyl ester）と共に得た。
テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオライド（tetra
−ｎ−butyl ammonium fluoride）を用いて，室温で，
シリル基を開裂させるには，問題があったが，より高温
では，多量の分解生成物を伴って，少量の（１）しか得
られなかった。
実施例２ 二量体の他の調製 反応スキーム２に示されている他のアプローチでは，
異性体の混合物として，ポリフィリン（Ａ）を，（窒素
雰囲気下，−70℃より低い温度で）ジクロロメタン中に
て，メタンスルホニルクロライド（methanesulfonyl ch
loride）で一時間処理した。このようにして得られたメ
シレートを，ブロモ誘導体（Ｃ）を合成するために用い
た条件と同様の条件下にて，臭化リチウム（Corey,E.J.
ら,J Am Chem Soc（1980）102:1742−1744）で処理し
た。ブロモ誘導体を単離することなく，ポルフィリン
（Ａ）と直ちに縮合させて，二量体（６）を28％の収率
で製造した。［m/e 1232,50％;607,10％;307,100％；1
Ｈ NMR,−CH（Me）Ｏ−,m,6.6〜6.9ppm］。（６）を水
素化ホウ素ナトリウムで処理すると，所望の二量体
（１）が，テトラメチルエステル［m/e 1236,100％；1
Ｈ NMR,−CH（Me）Ｏ−,m,6.5〜6.8ppm］として，定量
的な収率で得られた。次いで，このメチルエステルを，
テトラヒドロフラン中にて,1Nの水酸化ナトリウムで処
理することにより，加水分解して，対応するカルボン酸
（m/e 1180）を得た。
実施例３ Ｘがヒドロキシエチルであるような三量体の調製 反応スキーム３に示されているように，同様の経路に
沿って，ポリフィリン（Ａ）を，（10）と縮合させるこ
とにより，ジアセチル三量体（11）を31％の収率で合成
した。［m/e 1840,100％；1Ｈ NMR,−CH（Me）Ｏ−,
m,6.5〜6.9ppm］。この三量体を水素化ホウ素ナトリウ
ムで処理すると,Hp三量体がヘキサメチルエステル
（２）として98％の収率で得られた。［m/e 1184,100
％；1Ｈ NMR,−CH（Me）Ｏ−,m,6.6〜7.0ppm］。この
エステルは，塩基による加水分解により，対応するカル
ボン酸［m/e,1760］を与えた。
実施例４ Ｘがビニルであるような三量体の合成 プロトポルフィリン−９−ジメチルエステル（protop
orphyrin−９−dimethylester）（15mg）を,30％のHBr/
酢酸（2ml）で,2時間処理した。2,4−（１−ブロモエチ
ル）誘導体（2,4−（１−bromoethyl）誘導体）を，高
真空下で乾燥させ，次いで，窒素雰囲気下で，室温に
て,10分間攪拌しながら，乾燥ジクロロメタン（10mg）
中に溶解したHvd（35mg）と縮合させた。反応混合物を
水中に注ぎ入れ，そして精製した。得られた式（２）の
化合物（両方のＸがビニルである）を，そのメチルエス
テルとして,HpおよびHvdと共に32.6％（15mg）の収率で
単離した。MS:m/e 1809（Ｍ＋1,20％）1873（銅錯体,M
＋2,25％）,591（100％）。HPLCの結果は，様々な位置
誘導体による３つのピークを示した。
実施例５ 生物学的試験 生物学的試験は,DBA/2マウスの皮下に移植されたSMT
−Ｆ腫瘍からなる標準系に基づいて行われた。試験物質
を腹腔内に注射した後,20〜24時間にわたって，フィル
ター付アーク灯（600〜700mm）からの288J/cm2の光を,
4.5〜5.5mmの腫瘍に照射した。この試験の結果を下記の
表１に示す。
表１に示されているように，式（１）のヘマトポルフ
ィリン二量体は，ごくわずかな活性しか示さないが，位
置異性体の両方の三量体混合物は，フォトフリン II組
成物と同様に有効である。

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】次式で表される化合物： ここで、各Ｘは、独立して、CH3CHOH−またはCH2＝CH−
    であり、ＲはＨまたは低級アルキルである。
  2. 【請求項２】各Ｘがビニルである、請求項１の化合物。
  3. 【請求項３】一方のＸがビニルであり、他方のＸがCH3C
    HOH−である、請求項１の化合物。
  4. 【請求項４】両方のＸがCH3CHOH−である、請求項１の
    化合物。
  5. 【請求項５】薬学的に許容可能な賦形剤と共に活性成分
    として請求項１の化合物から実質的になる薬剤組成物で
    あって、標的である生物学的基質の機能を破壊または損
    傷する方法に用いられる、薬剤組成物。
  6. 【請求項６】標的であるヒトを除く動物の生物学的基質
    の機能を破壊または損傷する方法、あるいは標的である
    生物学的基質の機能をインビトロで破壊または損傷する
    方法であって、該標的を、請求項１の化合物またはその
    薬剤組成物の効果的な量と接触させること、および該化
    合物により吸収される光を該標的に照射することを包含
    する、方法。
  7. 【請求項７】実質的に請求項１の化合物および標的に特
    異的に結合する成分からなる複合体であって、該化合物
    と該標的に特異的に結合する成分とが共有結合してい
    る、複合体。
  8. 【請求項８】前記成分が免疫グロブリンである、請求項
    ７の複合体。
  9. 【請求項９】前記成分が受容体に特異的なリガンドであ
    る、請求項７の複合体。
  10. 【請求項１０】請求項１の化合物を含有する薬剤組成物
    であって、該化合物は標識され、該標識された化合物は
    悪性組織に蓄積して悪性組織を標識する、薬剤組成物。
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