WO2006095708A1 - ポルフィリン化合物及びその利用 - Google Patents

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WO2006095708A1
WO2006095708A1 PCT/JP2006/304317 JP2006304317W WO2006095708A1 WO 2006095708 A1 WO2006095708 A1 WO 2006095708A1 JP 2006304317 W JP2006304317 W JP 2006304317W WO 2006095708 A1 WO2006095708 A1 WO 2006095708A1
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compound
group
salt
same
different
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PCT/JP2006/304317
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English (en)
French (fr)
Inventor
Yoshiaki Kobuke
Kazuya Ogawa
Original Assignee
National University Corporation NARA Institute of Science and Technology
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Filing date
Publication date
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/22—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7135—Compounds containing heavy metals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K41/00—Medicinal preparations obtained by treating materials with wave energy or particle radiation ; Therapies using these preparations
    • A61K41/0057—Photodynamic therapy with a photosensitizer, i.e. agent able to produce reactive oxygen species upon exposure to light or radiation, e.g. UV or visible light; photocleavage of nucleic acids with an agent
    • A61K41/008—Two-Photon or Multi-Photon PDT, e.g. with upconverting dyes or photosensitisers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • the present invention relates to a porphyrin metal complex that provides a drug for two-photon absorption photodynamic therapy, a photosensitizer composition for photodynamic therapy containing the same, a method and use thereof, and a singlet using the complex.
  • the present invention relates to a method for generating oxygen, a method for damaging tumor cells, a method for improving or treating cancer, and a method for causing photosensitization.
  • Photodynamic therapy (hereinafter, also referred to as “PDT”) has started clinical application as a treatment that can save function while reducing the burden on patients, and has achieved high therapeutic results.
  • PDT photodynamic therapy
  • current photosensitizers for PDT hematoporphyrin derivatives, photofurin
  • Two-photon absorbers are based on nonlinear optical characteristics that, when irradiated with intense near-infrared laser light that does not inherently absorb, two-photons are absorbed simultaneously and the absorption band in the visible region is efficiently excited. It is. Therefore, if a two-photon absorber can be applied to PDT (two-photon PDT), (1) it can be applied to deep tumors because it can use a near-infrared laser that is highly permeable to tissues. Since two-photon excitation can be performed only in the vicinity of the focal point, an advantage of being able to attack a tumor in which a two-photon absorber is accumulated pinpointed can be expected.
  • Patent Document 1 JP 2004-168690
  • the present invention relates to a water-soluble porphyrin compound having a large two-photon absorption cross section or a salt thereof, a photosensitizer composition for PDT containing the Borfilinich compound or a salt thereof, and a photosensitizer for two-photon PDT.
  • the present invention includes the following items:
  • R is the same or different and represents a carboxyalkyl group (the carboxyalkyl
  • the alkyl group of the group has 1 to 20 carbon atoms) or a substituted aryl group having 7 to 60 carbon atoms having a carboxyl-terminal substituent,
  • R represents a methyl group or a hydrogen atom.
  • M and M may be the same or different and may be the central metal of the porphyrin ring, and Im
  • L is the same or different, and (one C ⁇ C one) [wherein, m represents an integer of 1 to 3. ]so
  • a is the same or different and is a hydrogen atom, a C to C alkyl group or C
  • X is the same or different and represents an alkylene group or a carbonyl group of c to
  • r is the same or different and represents an integer of 0 to 4.
  • Item 2 A porphyrin compound or a salt thereof according to Item 1, which is an ion of a metal selected from the group consisting of ruthenium and gallium;
  • the R force is a carboxyalkyl group represented by the following general formula (a), a 4-carboxyphenyl group represented by the following structural formula (b), and the following structural formula (c) 3,5-dicarboxyphenyl group represented by the formula, 3,5-bis (tris (carboxyalkyl) methylcarboxamido) phenyl group represented by the following general formula (d), represented by the following structural formula (e) 4_carboxy_2,6_bis (carboxymethoxy) phenyl group, and 4_ (tris (carboxyalkyl) methylcarboxamide) -1,2,6_bis ( Item 3.
  • the porphyrin compound or a salt thereof according to Item 1 or 2 which is selected from the group consisting of tris (carboxyalkyl) methylcarboxyamidomethoxy) phenyl group;
  • m ′ represents an integer of 1 to 6, p is the same or different, and represents an integer of 2 to 4.
  • Im represents 1-methyl-2-imidazolyl, and M and M are
  • a photosensitizer composition for photodynamic therapy containing the porphyrin compound or salt thereof according to any one of Items 1 to 4;
  • Sensitizing composition comprising at least one component selected from the group consisting of a pharmaceutically acceptable buffer, a soothing agent, a diluent and an isotonic agent.
  • a photosensitizer composition for two-photon photodynamic therapy comprising the porphyrin compound or a salt thereof according to any one of Items 1 to 4;
  • Item 8 The two-photon photodynamic therapy according to Item 7, further comprising at least one component selected from the group consisting of a pharmaceutically acceptable buffer, soothing agent, diluent and isotonic agent.
  • Photosensitizer composition a pharmaceutically acceptable buffer, soothing agent, diluent and isotonic agent.
  • Item 9 is a method for ameliorating or treating cancer
  • Item 9 A step of administering the porphyrin compound or salt thereof according to any one of Items 1 to 4 to a human or an animal;
  • a method for ameliorating or treating cancer comprising
  • the present invention is further a method for providing photosensitization at a tumor site.
  • Item 10 In photodynamic therapy for damaging a tumor by irradiating a human or animal tumor site with light.
  • Item 11 The method according to Item 10, wherein the photosensitization is based on two-photon excitation.
  • Item 12 is a method for generating singlet oxygen from the compound or a salt thereof present at a tumor site
  • Item 12 Damage to a tumor by irradiating a human or animal tumor site with light
  • Item 13 is a method for damaging tumor cells
  • Item 13 A step of administering the porphyrin compound or salt thereof according to any one of Items 1 to 4 to a human or an animal;
  • a method of damaging tumor cells comprising:
  • the present invention further relates to the use of the Borfulin compound of the present invention or a salt thereof in Items 14 to 16;
  • Item 14 Use of the porphyrin compound or salt thereof according to any one of Items 1 to 4 as a photosensitizer for photodynamic therapy;
  • Item 15 Use of the porphyrin compound or salt thereof according to any one of Items 1 to 4 for producing a photosensitizer composition for photodynamic therapy;
  • the present invention is also a method for producing a porphyrin compound or a salt thereof, wherein the following item 17 is a general formula (22):
  • R ′ represents a carboxyalkyl group (a carbon of an alkyl group of the carboxyalkyl group).
  • R represents a methyl group or a hydrogen atom.
  • M and M may be the same or different and may be the central metal of the porphyrin ring, and Im
  • M and M are the same
  • L is the same or different and (_C3C_) [wherein, m represents an integer of 1 to 3. ]so
  • a is the same or different and is a hydrogen atom, a C to C alkyl group or a C to C alkyl group.
  • X is the same or different and represents an alkylene group or carbonyl group of c to c.
  • n represents an integer from 0 to 100,
  • q is the same or different and represents an integer of 0 to 6,
  • r is the same or different and represents an integer of 0 to 4.
  • R represents a carboxyalkyl group (carbon of the alkyl group of the carboxyalkyl group)
  • the present invention further provides the following items 18 to 23 as a method for producing the compound (22) that is a raw material of the above method:
  • 1 c represents an alkylene group or a carbonyl group
  • q represents an integer of 0 to 6
  • r represents an integer of 0 to 4.
  • R represents a methyl group or a hydrogen atom.
  • TMS represents a trimethylsilyl group, and s represents an integer of 0 to 3
  • Item 21 Compound (7) and tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0) (Pd (dba)) and
  • the compound (8) is converted to a salt of a metal ion M and an acid.
  • [M can be a central metal of the porphyrin ring and coordinated with an imidazolyl group represented by Im
  • X, m, n, q and r are the same or different.
  • M is the same or different and
  • R ′ represents a metal ion that can be a central metal of a ring and can form a coordination bond with an imidazolyl group represented by Im.
  • R ′ may be the same or different, and the terminal of a substituted aryl group having 7 to 60 carbon atoms having a carboxyalkyl group (the alkyl group of the carboxyalkyl group has 1 to 20 carbon atoms) or a carboxyl-terminal substituent. It has a structure in which a carboxyl group is protected with a protecting group.
  • n is an integer from 0 to 100.
  • the present invention also provides an intermediate in each step of the production method of these compounds (A).
  • the two-photon absorption cross-section of the Borphylin compound or salt thereof of the present invention shows a very high two-photon absorption cross-section as compared with a conventional two-photon absorber.
  • the degree is about 1 to 3 orders of magnitude or more compared to that of conventional two-photon absorbers.
  • the Borfulin compound of the present invention is characterized by being water-soluble while having a large two-photon absorption cross section as described above. Therefore, a photosensitizer composition for PDT in the form of an aqueous solution or the like can be prepared using the vorfilin compound of the present invention or a salt thereof.
  • the photosensitizer composition for PDT of the present invention contains the porphyrin compound of the present invention which is a two-photon absorber or a salt thereof, (1) a near-infrared light laser having high transmittance to the tissue is used. Since it can be used, it can be applied to deep tumors. (2) It can excite only the vicinity of the focal point by the lens, so it has the advantage of being able to attack a pinpointed tumor with a two-photon absorber.
  • FIG. 1 is a gel filtration chromatogram (GPC chart) in step 15.
  • FIG. 2 is an analytical gel filtration chromatogram (GPC chart) of compound (21-1) after isolation in step 16.
  • FIG. 3 is a MALDI-TOF Mass spectrum of compound (21-1) after isolation in Step 16.
  • FIG. 4 is a Z-scan curve measured in an aqueous solution of compound (Aa).
  • Figure 5 shows the maximum permeability T and peak of the Z_scan curve measured in an aqueous solution of compound (Aa).
  • FIG. 6 is a two-photon absorption spectrum measured in an aqueous solution of compound (Aa).
  • Fig. 7 shows the emission time of singlet oxygen around 1270 nm measured in aqueous solution after compound (Aa) (top), TPPS (middle) and sodium azide were placed (bottom). It is a change.
  • FIG. 8 shows the time change of the decrease in absorption at 378 nm of ADPA when singlet oxygen is generated by two-photon excitation.
  • Fig. 9 shows a pattern of an anti-tumor experiment on HeLa cells. The photographs of the cells before and after the two-photon irradiation are shown.
  • FIG. 10 shows the visible and ultraviolet absorption spectrum (upper) of the compound (22a) in the black mouth form and the visible and ultraviolet absorption spectrum (lower) of the compound (Aa) in water.
  • the borfilin compound of the present invention has a bis (imidazolyl porphyrin metal complex) linked by a bisacetylene bond having a large two-photon absorption property represented by the general formula (A) as a structural unit, and has a hydrophilic substitution at the terminal.
  • a porphyrin compound in which an imidazolyl porphyrin metal complex having a group is linked hereinafter also referred to as “porphyrin compound of the present invention”).
  • M and M are central metals of the porphyrin ring
  • the metal ion which can form a coordination bond with the imidazolyl group represented is represented.
  • Specific examples of metal ions include Zn (II), Ga (III), Fe (ll / lll), Co (ll / lll), Ru (ll / lll), etc.
  • Strength As long as it can be a central metal of a porphyrin ring and can form a coordination bond with an imidazolyl group represented by Im, it is not limited to these.
  • M and M are the same but different
  • R represents a carboxyalkyl group or a substituted aryl group.
  • the carboxyalkyl group represented by R includes linear, branched and cyclic carboxy groups.
  • An alkyl group is included.
  • the number of carbon atoms of the alkyl residue of the carboxyalkyl group is not particularly limited as long as the porphyrin compound can be formed. However, considering ease of production, solubility, etc., it is usually about:! -20, preferably About 1 to 6, more preferably about 2 to 5.
  • R is a carboxyalkyl group
  • examples of when R is a carboxyalkyl group include carboxyethyl, carbo
  • the substituted aryl group represented by R includes a single ring or a condensed ring.
  • the number of carbon atoms in the substituted aryl group is not particularly limited as long as the porphyrin compound can be formed, but is usually about 7 to 60, preferably about 7 to 30.
  • the number of carbon atoms in the aryl moiety of the substituted aryl group is not particularly limited as long as the porphyrin compound can be formed, but about 6 to 20 is preferable in view of ease of production and solubility. : 10 is more preferred.
  • Examples of aryl residues are phenyl, naphthyl, pyridyl
  • R is a substituted aryl group
  • the substituent for substituting the aryl group is a carboxyl end
  • Such carboxyl terminal substituents include, but are not limited to, carboxyl groups, carboxyalkoxy groups, tris (carboxyalkyl) methylcarboxyamide groups, tris (carboxyalkyl) methylcarboxyamidealkoxy groups, and the like. Nare ,. These carboxyl terminal substituents are bonded to one aryl group by 1-5, preferably:!-3.
  • Examples of the carboxyalkoxy group include, but are not limited to, a carboxymethoxy group, a 2_carboxyethoxy group, a 3_carboxypropoxy group, and a 4_carboxybutoxy group.
  • the tris (carboxyalkyl) methylcarboxamide group includes tris (2carboxyethyl) methylcarboxyamide group, tris (3-carboxypropyl) methylcarboxyamide group, and tris (4carboxybutyl) methylcarboxyamide group. For example, but not limited to.
  • Tris (carboxyalkyl) methylcarboxamidoalkoxy groups include tris (2-carboxyethyl) methylcarboxyamidomethoxy group, tris (3-carboxypropynole) methylcarboxyamidomethoxy group, tris (4-carboxybutyl) ) Methylcarboxy amidomethoxy group, but not limited thereto.
  • the number of carbon atoms, such as a carboxyl group and a tris (carboxyalkyl) methylcarboxamide group, which is a substituent for substituting these aryl groups is not particularly limited as long as a porphyrin compound can be formed, but is easy to produce. Considering the properties, solubility, etc., about 1 to 55 is preferred, about 1 to 35 is preferred, and about 2 to 22 is more preferred.
  • the volfilin compound of the present invention in which the number of carbon atoms of the substituent for substituting the aryl group is within this range is relatively easy to produce, easy to incorporate into cells, and sufficient for water. Shows solubility.
  • Examples of the substituted aryl group represented by R include 4 carboxyphenyl group, 3, 5
  • Im is the same or different, and the following Im or Im:
  • R may be either a methyl group or a hydrogen atom.
  • n represents an integer of 0 or more.
  • the upper limit of n is not particularly limited as long as a porphyrin compound can be formed, but it is considered that synthesis up to about 100 is possible.
  • n is preferably about 0 to 5.
  • the Borfilin compound of the present invention in which n is within these ranges exhibits sufficient solubility in water.
  • L is the same or different and (one C ⁇ C one), wherein m is:
  • m 3
  • the polyacetylene group which exceeds and other groups may be sufficient.
  • the imidazolyl ring of the imidazolyl group substituted for the porphyrin in the imidazolyl porphyrin dimer that is the structural unit of the present invention is a plane constituted by a pyrrole ring and a methine group. They are arranged so as to spread on a plane that is almost perpendicular to the surface. The two porphyrin rings are connected by an acetylene bond and are arranged on the same plane.
  • the bond with the nitrogen atom of the mononuclear is a coordination bond.
  • the bond to the nitrogen atom of the ryl group is also a coordination bond.
  • a is the same or different and is a hydrogen atom
  • a is an alkyl group
  • Examples include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, and a butyl group.
  • Examples of the case where a is an aryl group include a phenyl group, a naphthyl group, a pyridinole group, an anthracel group, an azulenyl group and the like.
  • X is the same or different and represents a C to C alkylene group or a carbonyl group.
  • An example of the case of a 1 5 1 5 alkylene group is a methylene group.
  • q are the same or different and each represents an integer of 0 to 6. q is preferably 2 in consideration of easiness of synthesis of the raw material compound and functions expected of the product.
  • r are the same or different and each represents an integer of 0 to 4. r is the ease of synthesis of the raw material compound
  • porphyrin compound or salt thereof of the present invention is obtained when a nanosecond pulse laser is used.
  • it has a large two-photon absorption cross section of at least about 10,000 GM.
  • the present invention provides a photosensitizer composition for PDT containing the porphyrin compound of the present invention or a salt thereof.
  • This composition is usually an aqueous composition.
  • the porphyrin compound of the present invention or a salt thereof functions as a photosensitizer for PDT.
  • the concentration of the Borfilin compound of the present invention in the PDT photosensitizer composition of the present invention is usually about 0.5 mmol / L to 10 mmol / L, preferably about 1 mmol / L. L-5 mmol / L.
  • concentration of the Borfilin compound of the present invention is usually used at the above concentration, precipitation does not occur, and the amount of solution does not become too large at the time of intravenous injection, and administration at one time does not become difficult.
  • the photosensitizer composition for photodynamic therapy of the present invention contains any pharmaceutically acceptable additive as a component other than the Borfilin compound of the present invention or a salt thereof. Also good.
  • the photosensitizer composition for photodynamic therapy of the present invention can be prepared in any pharmaceutically acceptable form.
  • Examples of the form of the photosensitizer composition for PDT of the present invention include, but are not limited to, injections, tablets, pills, capsules, suppositories and the like.
  • the form of the PDT photosensitizer composition of the present invention is an injection. Injections include powers such as solutions, emulsions, suspensions, etc.
  • the solution, emulsion, suspension, etc. are preferably sterilized and isotonic with blood.
  • water, ethyl alcohol, macrogol, propylene glycol, xylethylene sorbitan fatty acid ester salts and the like can be used as a diluent.
  • Isotonic agents that may be used include, but are not limited to, sodium chloride salt, glucose, ratatose, glycerol and the like.
  • the photosensitizer composition for PDT of the present invention has a pharmaceutically acceptable. You may add buffering agents, soothing agents, etc.
  • Examples of the photosensitizer composition for PDT of the present invention in the form of an injection include, but are not limited to, an injection in which the porphyrin compound of the present invention or a salt thereof is dissolved in physiological saline. .
  • the tumor existing in the deep part of the body in addition to the tumor in the surface layer part of the body is destroyed. And can be treated.
  • the photosensitizer composition for photodynamic therapy of the present invention can also be used as a photosensitizer composition for two-photon photodynamic therapy under the same conditions.
  • a method for ameliorating or treating cancer according to the present invention comprises administering a porphyrin compound of the present invention or a salt thereof to human (which may be an animal); and irradiating a tumor site with light. including.
  • the tumor site is irradiated with light in pulses in about 1 to 72 hours.
  • the irradiated light is collected at the tumor site using a lens.
  • the dose of the compound of the present invention and the time until light irradiation after administration are not limited to the above ranges, but vary depending on the type, severity, age, weight, etc. of the target tumor.
  • the term "light” as used in the present invention is intended to encompass all electromagnetic radiation.
  • Light suitable for use in activating the compounds of the present invention is typically generated by, for example, arc lamps, LEDs or laser light sources.
  • a laser light source is preferable, and a light source that instantaneously generates a large peak power, such as a Norlas laser, is preferable.
  • the wavelength of the irradiation light is usually about 750 to 1500 nm. Irradiation light with a wavelength in this range has a high tissue transmittance. By using such irradiation light, it is possible to destroy and treat a tumor existing in the deep part of the body, not just the tumor in the surface layer.
  • the focusing intensity at the focal point is usually about 10 6 to 10 8 mWZcm 2 for a nanosecond pulse and about 10 9 to 10 12 mW / cm 2 for a femtosecond pulse. Condensing light within this range Therefore, sufficient two-photon absorption can be caused, and there is little risk of damaging the body by the irradiated light.
  • the pulse width of the irradiation light is usually about 10 fs to 50 ns. If the pulse width is too long, there is a risk of damage to the body by the irradiated light. By using irradiation light with a pulse width in this range, PDT can be performed with little damage to the patient's body. In addition, it is technically difficult to generate irradiation light with a pulse width shorter than this range, and the device is expensive, but it can be used for PDT.
  • the present invention relates to a porphyrin compound of the present invention or a salt thereof in photodynamic therapy that damages a tumor by irradiating a human or animal tumor site with light. And a method for generating singlet oxygen from a compound of the present invention present at a tumor site.
  • the photosensitization provided according to the method of the present invention is based on, for example, two-photon excitation.
  • the present invention relates to a method of damaging tumor cells, comprising the step of administering to a human or animal a vorfilin compound of the present invention or a salt thereof; and irradiating the tumor site with light.
  • a method of damaging tumor cells comprising the step of administering to a human or animal a vorfilin compound of the present invention or a salt thereof; and irradiating the tumor site with light.
  • the use of the Borfilin compound or salt thereof of the present invention is its use as a photosensitizer for photodynamic therapy.
  • the use of the vorfilin compound or a salt thereof of the present invention is its use for producing a photosensitizer composition for photodynamic therapy.
  • the use of the vorfilin compound or salt thereof of the present invention is its use for photodynamic therapy.
  • the present invention provides a compound of the general formula (22): wherein a, Im, L, M, M,
  • the protective group of the carboxyl group of the porphyrin compound represented by R ′, X, n, q and r is the same as above is deprotected, and the above general formula (A) [wherein a, Im, L, M , M, R, X, n, q and
  • a method for producing a porphyrin compound or a salt thereof, wherein r is the same as above, is provided.
  • R and R are the same or different, and the terminal carboxyl group of R is a protecting group.
  • the protecting group for the terminal carboxyl group any commonly used protecting group can be used.
  • the protecting group for the terminal carboxyleno group include, but are not limited to, an ethyl group, a methylol group, a propyl group, an n_butyl group, a t_butyl group, and the like.
  • the deprotection reaction can be carried out by reacting the compound (22) dissolved in a solvent with an alkali such as sodium hydroxide and reacting with formic acid in the case of the protective group tert-butyl group.
  • an alkali such as sodium hydroxide
  • formic acid in the case of the protective group tert-butyl group.
  • Reaction solvents that can be used include formic acid in the case of protecting group ⁇ -butyl group, and methanol, tetrahydrofuran, ethanol, dioxane, etc. in the case of deprotection with an alkali such as sodium hydroxide with other protecting groups. It is not limited.
  • a known catalyst used for the deprotection reaction can be used.
  • catalysts include, but are not limited to, potassium hydroxide and barium hydroxide.
  • the amount of the catalyst to be used is generally about 0.01 to 100 mol, preferably about 0.1 to 10 mol, per 1 mol of compound (22).
  • the reaction time can be generally set to about 10 minutes to 10 hours, preferably about 30 minutes to 2 hours.
  • the reaction temperature can be set to about 20-50 ° C.
  • R is 3, 5 ⁇
  • m is 1_methyl_2_imidazolyl
  • both M and M force S are zinc ions
  • L ((— C3 C_)
  • 4-aryloxybutyraldehyde (a compound (1)) as a raw material is, for example, R. W.
  • a compound other than the compound in which a is a hydrogen atom, X is methylene, q is 2, and r is 1 can be synthesized.
  • the raw material The compound (1) can be synthesized with reference to known methods (for example, A. Ohashi, A. Satake, and Y. Kobuke, Bull. Chem. Soc. Jpn. 77, 365-374 (2004 )).
  • the ratio of compound (1) to compound (2) should be such that the latter is usually about 25-100 mol, preferably about 35-50 mol, relative to 1 mol of the former. ,.
  • a reaction solvent is not particularly required, but the reaction may be carried out by adding a reaction solvent such as chlorophenol, methyl chloride, toluene, or benzene.
  • a known catalyst can be used in addition to trifluoroacetic acid. Examples of catalysts that can be used include trichlorodiacetic acid, BF-EtO, propionic acid, and the like.
  • the amount of the catalyst to be used is generally about 0.01 to 5 mol, preferably about 0.1 to 1 mol, per 1 mol of compound (1).
  • the reaction temperature is not limited to room temperature and can be set to about 20 to 50 ° C.
  • the reaction time can be generally set to about 10 minutes to 20 hours, preferably about 30 minutes to 5 hours.
  • 1_methyl_2_formylimidazole which is a starting material, can be obtained from, for example, the following documents Carlsson, Hkan; HauKka, Matti; Bousseksou, Azzedine; Latour, Jean-Marc; Nordl ander, Ebbe Inorganic Chemistry (2004), 43 (26), 8252-8262.
  • 1-Trimethylsilylethyluraldehyde can be synthesized by, for example, the following literature: Harris, Nathan J .; Gajews ki, Joseph J. Journal of the American Chemical Society (1994), 116 ( 14), 6121-9.
  • porphyrin chain of the present invention which is a 12 acetyl group can be obtained.
  • Compound (4) can be synthesized with reference to known methods. For example, if Im is Im and R is H, Aldabbagh, Fawaz; Bowman, W. Russell; Mann, Emma; Slaw
  • TMS represents a trimethylsilyl group, and s represents an integer of 0 to 3]
  • the porphyrin chain of the present invention in which m is 1 or 3 can be obtained.
  • the starting compound (5) is a known one. Law (e.g. Fitzgerald, Mark; Bowie, John H .; Dua, Suresh. Organic & Biomolecular
  • Compound (3) can be obtained by using compound (1) in place of compound (la) in step 1 above.
  • the proportion of compound (3) and compound (4) used is usually about 0.2 to 1 mol, preferably about 0.4 to 0.6 mol for the latter with respect to 1 mol for the former.
  • the proportion of compound (3) and compound (5) used is usually about 0.2 to 1 mol, preferably about 0.4 to 0.6 mol for the latter with respect to 1 mol for the former.
  • a known solvent can be widely used as a reaction solvent as long as it dissolves the raw material compound and the target compound and does not adversely influence the reaction.
  • Reaction solvents that can be used include, but are not limited to, halogenated hydrocarbons such as chloroform, methyl chloride and the like, acetonitrile, benzene, toluene and the like. These solvents can be used alone or in combination of two or more.
  • a known catalyst can be used in addition to trifluoroacetic acid. Examples of catalysts that can be used include trichlorodiacetic acid, BF-EtO, pro
  • Examples include, but are not limited to, pionic acid.
  • the amount of the catalyst to be used is generally about 1.1-5 mol, preferably about 1.5-3 mol, per 1 mol of compound (3).
  • a known oxidizing agent can be used in place of p-chloranil. Examples of the oxidizing agent include dichlorodisiano-p-benzoquinone (DDQ) and the like.
  • the amount of the oxidizing agent to be used is generally about 1.5 to 2 mol, preferably about 1.5 to 1.7 mol, per 1 mol of compound (3).
  • the reaction time from the addition of the catalyst to the addition of the oxidizing agent can be generally set to about 30 minutes to 20 hours, preferably about 1 hour to 5 hours. Add oxidizer The reaction time of the oxidation reaction after the addition is usually about 1 hour to 20 hours, preferably about 1 hour to 12 hours.
  • the reaction temperature is not limited to room temperature and can be set to about 15 to 50 ° C. 3) Process 3
  • Compound (6) is obtained by using Compound (3), Compound (4) and Compound (5) in Step 3, instead of Compound (3a), Compound (4a) and Compound (5a), respectively. You can get power by.
  • reaction solvents that can be used include, but are not limited to, halogenated hydrocarbons such as chloroform, methylene chloride, benzene, toluene, tetrahydrofuran, and the like. These solvents can be used alone or in combination of two or more.
  • fluoride ions can be used. Fluoride ions that can be used include force S, including but not limited to tetrapropyl ammonium fluoride, tetraethyl ammonium fluoride, and the like.
  • the amount of the catalyst to be used is generally about 0.1 to 5 mol, preferably about 0.5 to 3 mol, per 1 mol of compound (6).
  • the reaction temperature is not limited to room temperature, and can be set to about 10-50 ° C.
  • the reaction time can be generally set to about 5 minutes to 2 hours, preferably about 20 minutes to 1 hour.
  • reaction in Step 3 can also be carried out by subjecting Compound (6) to acidic conditions instead of adding fluoride ions.
  • compound (7-1) and compound (7-2) can be used.
  • Compound (7-1) can be obtained by using Compound (6) in place of Compound (6a) in Step 3 above.
  • Compound (7-2) is prepared by using Compound (3) in place of Compound (3a), Compound (4) in place of Compound (4a), and Paraformaldehyde in place of Compound (5a). And then reacting the obtained compound with an equimolar amount of N-halogenosuccinimide in chloroform from 40 ° C to room temperature for about 30 minutes. That power S.
  • a mixed solvent other than the ratio power of 5: 1 of THF and triethylamine which is a reaction solvent
  • the use ratio of THF and triethylamine should be about 0.01 to 1 mol, preferably about 0.1 to 0.5 mol, with the latter being usually about 1 mol with respect to the former.
  • a known solvent can be widely used as a reaction solvent as long as it dissolves the raw material compound and the target compound and does not adversely affect the reaction.
  • Reaction solvents that can be used include THF, triethylamine, dioxane, dimethylformamide, dimethoxyethane, jetylamine, and the like. These solvents can be used alone or in combination of two or more.
  • catalysts In addition to AsPh, known catalysts can be used. Examples of catalysts include PdCl (d
  • the amount of the catalyst to be used is generally about 0.01 to 2 mol, preferably about 0.1 to 0.8 mol, per 1 mol of compound (7), and the reaction time is usually about 1 to 30 hours, preferably The reaction temperature can be set to about 1 to 15 hours, and the reaction temperature is not limited to 35 ° C., but can be set to about 20 to 50 ° C. 5) Step 5
  • Compound (8) can be obtained by using compound (7-1) and / or (7-2) in place of compound (7a) in the above step (4).
  • a compound (8) in which m in L ((—C ⁇ C—)) is 2 is obtained in the above step (4).
  • a salt of zinc and a known acid may be used instead of zinc acetate.
  • Acids that can be used include, but are not limited to, zinc chloride, zinc sulfate, zinc nitrate and the like.
  • the porphyrin chain of the present invention which is a metal ion other than M force n in the general formula (A) can be obtained. Asia
  • Examples of the salt of a metal other than lead and an acid include, but are not limited to, cobalt chloride (11), iron chloride (11), gallium chloride (III), and the like.
  • the proportion of compound (10a) and ethanol used is usually about 10 to 100 mol, preferably about 40 to 60 mol, with respect to 1 mol of the former.
  • a reaction solvent is not particularly required, but the reaction may be carried out by adding a reaction solvent such as benzene or toluene.
  • a known catalyst can be used in addition to concentrated sulfuric acid. Examples of catalysts include p-toluenesulfonic acid, hydrogen chloride, and the like S, not limited to these.
  • the amount of the catalyst to be used is generally about 0.01 to 2 mol, preferably about 0.1 to 1.5 mol, per 1 mol of compound (10a).
  • the reaction time can be set usually from about 30 minutes to 20 hours, preferably from about 1 hour to 12 hours.
  • reaction solvents that can be used include, but are not limited to, THF, jetyl ether, dioxane, dimethoxyethane, and the like. Also, instead of LiBH, LiAlH etc.
  • the amount of compound such as LiBH used is generally The amount is usually about 1 to 3 mol, preferably about 1.5 to 2.5 mol.
  • the reaction time can be generally set at about 30 minutes to 5 hours, preferably about 30 minutes to 2 hours.
  • reaction solvents that can be used include, but are not limited to, halogenated hydrocarbons such as black mouth form and methylene chloride. These solvents can be used alone or in combination of two or more.
  • the amount of PCC to be used is generally about 1-5 mol, preferably about 2-3 mol, per 1 mol of compound (12a).
  • the reaction time can be generally set to about 30 minutes to 5 hours, preferably about 30 minutes to 2 hours.
  • the reaction temperature is not limited to room temperature, and can be set to about 10 to 50 ° C.
  • Step 8 can be performed by Swern oxidation or the like instead of the so-called PCC oxidation as described above.
  • a is a hydrogen atom
  • q is 2
  • r is 1.
  • Other than the porphyrin chain of the invention can be obtained.
  • Step 9 the proportion of compound (3) and compound (4) used is usually about 0.2 to 1 mol, preferably about 0 ⁇ 4 to 0 ⁇ 6 mol, with respect to 1 mol of the former.
  • Compound (3) and compound The ratio of the compound (13a) to be used is usually about 0.2 to 1 mol, preferably about 0.4 to 0.6 mol, with respect to 1 mol of the former.
  • a known solvent can be widely used as a reaction solvent as long as it dissolves the raw material compound and the target compound and does not adversely affect the reaction.
  • Reaction solvents that can be used include, but are not limited to, halogenated hydrocarbons such as chlorophenol and methylene chloride, acetonitrile, propionic acid, benzene, toluene and the like. These solvents can be used alone or in combination of two or more.
  • a known catalyst can be used in addition to trifluoroacetic acid. Examples of the catalyst include, but are not limited to, triclonal acetic acid, BF-Et0, propionic acid and the like.
  • the amount of the catalyst to be used is generally about 1.1 to 5 mol, preferably about 1.5 to 3 mol, per 1 mol of compound (3).
  • a known oxidizing agent can be used instead of p-chlorael.
  • the oxidizing agent examples include, but are not limited to, dichlorodisiano-P-benzoquinone (DDQ) and the like.
  • the amount of the oxidizing agent to be used is generally about 1.5 to 2.0 mol, preferably about 1.5 to 1.7 mol, per 1 mol of compound (3).
  • the reaction time from the addition of the catalyst to the addition of the oxidizing agent can be generally set to about 30 minutes to 20 hours, preferably about 1 hour to 5 hours.
  • the reaction time of the oxidation reaction after adding the oxidizing agent can be generally set to about 1 hour to 20 hours, preferably about 1 hour to 12 hours.
  • the reaction temperature is not limited to room temperature and can be set to about 15-50 ° C.
  • Compound (14-1) can be obtained by using Compound (3) and Compound (4) in Step 9 instead of Compound (3a) and Compound (4a), respectively.
  • a salt of zinc and a known acid may be used instead of zinc acetate.
  • Acids that can be used include, but are not limited to, zinc chloride, zinc sulfate, zinc nitrate and the like.
  • the porphyrin chain of the present invention which is a metal ion other than the M force ⁇ in the general formula (A) can be obtained. Asia
  • the amount of the metal salt used is usually about 1 to 1000 mol, preferably about 10 to 100 mol, per 1 mol of compound (14-1).
  • a known solvent can be widely used as a reaction solvent as long as it dissolves the raw material compound and the target compound and does not adversely influence the reaction.
  • Reaction solvents that can be used include, but are not limited to, halogenated hydrocarbons such as chloroform, methylene chloride, methanol, ethanol, benzene, toluene and the like. These solvents may be used alone or in combination of two or more.
  • the reaction time can be generally set to about 10 minutes to 10 hours, preferably about 30 minutes to 2 hours.
  • the reaction temperature is not limited to room temperature, and can be set to about 10-100 ° C.
  • the dimer of the compound represented by these can be used.
  • the dimer of compound (15-1) is obtained in step 1 In 0, instead of using the compound (14a) and zinc acetate, the compound (14-1) and a salt of a metal ion M and an acid can be used, respectively.
  • reaction solvent which has a ratio of 13: 8 between THF and MeOH.
  • the use ratio of THF and MeOH is usually about 0.2 to 1 mol, preferably about 0.5 to 0.8 mol, with respect to 1 mol of the former.
  • a known solvent can be widely used as a reaction solvent as long as it dissolves the raw material compound and the target compound and does not adversely influence the reaction.
  • Reaction solvents that can be used include forces such as THF, MeOH, EtOH, dioxane, acetonitrile, and the like. These solvents can be used alone or in combination of two or more.
  • a known catalyst used for hydrolysis can be used.
  • Such catalysts include, but are not limited to, potassium hydroxide and barium hydroxide.
  • the amount of the catalyst to be used is generally about 1-500 mol, preferably about 20-400 mol, per 1 mol of compound (15-1).
  • the reaction time can be generally set to about 30 minutes to 5 hours, preferably about 30 minutes to 3 hours.
  • the reaction temperature is not limited to room temperature and can be set to about 10-50.
  • Triton B was added (95 mg twice), then stirred at 70 ° C for 1 hour and concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in 20 mL of chloroform and washed with 5 mL of 4N aqueous hydrochloric acid.
  • the compound represented by these can also be used.
  • the compound (17a) and the compound (17b) may be used in an amount of about 3 to 4 mol, preferably about 3 to 3.2 mol for the latter with respect to 1 mol of the former.
  • a known solvent can be widely used as a reaction solvent as long as it dissolves the raw material compound and the target compound and does not adversely influence the reaction.
  • Reaction solvents that can be used include, but are not limited to, dimethoxyethane, THF, dioxane, acetonitrile, and the like. These solvents can be used alone or in combination of two or more.
  • Triton B a known catalyst can be used.
  • catalysts include power S, including but not limited to tetramethyl ammonium hydroxide, tetraethyl ammonium hydroxide, and the like.
  • the amount of the catalyst to be used is generally about 0.05 to 0.5 mol, preferably about 0.05 to 0.15 mol, relative to 1 mol of compound (17a).
  • the reaction time can usually be set to about 1 hour to 10 hours, preferably about 2 hours to 5 hours.
  • the reaction temperature is not limited to 70 to 80 ° C, but can be set to about 40 to 150 ° C.
  • reaction solvents that can be used include, but are not limited to, ethanol, methanol, propanol, n-butanol, and the like. These solvents can be used alone or in combination of two or more.
  • Raney nickel catalysts known catalysts can be used. Examples of catalysts include Pd / C -H, SnCl / HC1, etc.
  • the amount of the catalyst to be used is generally about 0.5 to 20 mol, preferably about 1 to 10 mol, per 1 mol of compound (18).
  • the reaction time can usually be set to about 10 to 50 hours, preferably about 20 to 30 hours.
  • the reaction temperature is not limited to 60 ° C, and can be set to about 40-100 ° C.
  • Compound (16-1) can be obtained by using the dimer of compound (15-1) in Step 11 instead of compound (15a_D).
  • step 14 the proportion of compound (16-1) and compound (19) used is usually about 2 to 3 moles, preferably about 2.2 to 2 moles per mole of the former. 2.6 mol is enough.
  • a known solvent can be widely used as a reaction solvent as long as it dissolves the raw material compound and the target compound and does not adversely affect the reaction. Reaction solvents that can be used include forces such as DMF, THF, dimethoxyethane, dioxane, and the like.
  • the amount of the compound such as DIPEA to be used is generally about 4 to 6 mol, preferably about 4 to 5 mol, per 1 mol of compound (16-1).
  • the reaction time can be generally set to about 1 hour to 5 hours, preferably about 2 hours to 3 hours.
  • the reaction temperature is not limited to room temperature and can be set to about 10 to 50 ° C.
  • a chain of compounds represented by the formula can be used.
  • Compound (9) can be obtained by using Compound (8) in Step 4 instead of Compound (8a).
  • R ' is a carboxyalkyl
  • Compound (20) can be appropriately synthesized from the compounds described herein and known compounds.
  • R ' is the formula (a'):
  • a compound having a group represented by the formula (1) uses terephthalic acid instead of compound (10a), compound (3) instead of compound (3a) in steps 6 to 10: and It can be obtained by using compound (4) instead of compound (4a).
  • R ' is a formula ():
  • a compound having the group represented by the formula (1) is a compound (3a) instead of compound (3a) in steps 6 to 10:
  • R ' is a formula (d'):
  • step 14 the compound (16-1) is used instead of the compound (16a), and the compound (19-1) is used instead of the compound (19a) in Step 14. be able to.
  • R ' is a formula (e'):
  • a compound having a group represented by the following formula (hereinafter referred to as compound (20b)) is represented by the above structural formula (e ′ ′) in place of compound (13a) in steps 9 and 10.
  • This compound can be synthesized with reference to Mizutani, Tadashi; Wada, Kenji; Kitagawa, Susumu. Journal of the American Chemical Society (1999), 121 (49), 11425-11431.)
  • the compound (3) can be used instead of the compound (3a), and the compound (4) can be used instead of the compound (4a).
  • R ' is a formula (f):
  • step 11 the compound (20b) was deprotected using the above compound (20b) instead of the compound (15a_M) in Step 11, and then the obtained compound was converted to the compound (16a).
  • step 14 it can be obtained by reacting in step 14 using compound (19) instead of compound (19a).
  • the proportion of compound (9) and compound (20) used is usually about 1 to 5 mol, preferably about 1.5 to 2.5 mol, with respect to 1 mol of the former.
  • a wide range of known solvents can be used as a reaction solvent as long as the starting compound and the target compound can be dissolved and coordinated to the porphyrin-centered zinc and do not adversely affect the reaction.
  • Reaction solvents that can be used include pyridine, methanol, Forces including ethanol and the like. These solvents can be used alone or in combination of two or more.
  • the time for the dissociation reaction is usually about 5 minutes to 2 hours, preferably about 30 minutes to 1 hour.
  • the reaction temperature is not limited to room temperature, and can be set to about 10 to 80 ° C.
  • the porphyrin chain compound represented by these can be used.
  • a known solvent can be widely used as a reaction solvent as long as it dissolves the starting compound and the target compound and does not adversely affect the reaction.
  • Reaction solvents that can be used include, but are not limited to, halogenated hydrocarbons such as chloroform, methylene chloride, benzene, toluene and the like. These solvents may be used alone or in combination of two or more.
  • the amount of the catalyst to be used is generally about 0.01 to 0.9 mol, preferably about 0.1 to 0.5 mol, per 1 mol of compound (21).
  • the reaction time is usually about 1 to 10 hours, Preferably, it can be set to about 2 to 4 hours.
  • the reaction temperature is not limited to room temperature and can be set to about 10 to 60 ° C.
  • Fig. 10 shows the visible and ultraviolet absorption spectrum (upper) of compound (22a) in black mouth form and the visible and ultraviolet absorption spectrum (lower) of compound (A a) in water.
  • the porphyrin chain compound represented by these can be used.
  • Compound (22) can be obtained by using Compound (21) instead of Compound (21a) in Step 15.
  • Each target compound obtained in each step shown above is obtained by separating the reaction product from the reaction mixture by a known isolation operation such as filtration, concentration, extraction, etc. It can be isolated and purified from the reaction mixture by known purification operations such as crystallization.
  • the two-photon absorption cross section of compound (Aa) was determined using an open Z-scan method using a YAG: Nd laser with a pulse width of 5 nanoseconds in an aqueous solution with a molar concentration of 0.4 mmolZl.
  • the wavelength was varied from 780 nm to 920 nm using an optical parametric oscillator (OP ⁇ ).
  • the average power of the laser is 20 mW (the peak power at the focal point using a flat lens with a focal length of 10 cm is 1.7 X
  • the repetition is 10 Hz.
  • the measurement was performed using a 1 mm cell and scanning 60 mm before and after the incident light focus. There was no change in the visible UV absorption spectrum before and after the Z-scan measurement.
  • Figure 4 shows the Z-scan curve measured at a wavelength of 890 nm.
  • L is the effective optical path length (m) and T is the Z-scan curve shown in Fig. 4 with Gaussian fitting eff 0
  • the maximum transmission, I is the laser density.
  • Figure 5 shows a plot of T and I. Two lights from the linear least squares fit of this plot
  • ⁇ (2) h V ⁇ / N (2)
  • V is the wave number of the incident light, and corresponds to c / ⁇ (c is the speed of light, is the wavelength).
  • N is the number density, the molecular density per cubic meter, and the molar concentration multiplied by Avogadro's number multiplied by 10 3 .
  • ⁇ (2) values are summarized in Table 1 below in Fig. 5, and the two-photon absorption spectrum plotted against the wavelength is shown in Fig. 6.
  • the maximum is 24100 GM obtained at 780 nm. This value is very large when using a nanosecond laser.
  • the measurement used a pulsed Nd: YAG laser of 5 ns similar to Z-scan, and the excitation wavelength was set to 608 nm using an OP ⁇ (optical parametric oscillator).
  • compound (Aa) and 5, 10, 15, 20-tetraphenylporphyrin tetrasulfonic acid (TPPS) were used as the sample.
  • TPPS 20-tetraphenylporphyrin tetrasulfonic acid
  • a four-sided quartz cell with an optical path length of 1 cm was used, and the absorbance at 608 nm was 0.6 for both samples.
  • a 1270 nm bandpass filter was passed in front of the detector to detect the emission of singlet oxygen.
  • Figure 7 shows the time variation of emission at 1270 nm.
  • singlet oxygen generated from the compound of the present invention when irradiated with laser beams having wavelengths of 890 nm and 780 nm that generate two-photon excitation was measured.
  • the emission of singlet oxygen is very weak, and it is difficult to measure singlet oxygen by two-photon excitation. Therefore, in this example, a trapping agent was used to measure the generation of singlet oxygen.
  • 9.10-anthracenedipropionic acid (ADPA) was used as a trapping agent. ADPA reacts with singlet oxygen to form peroxides and loses absorption in the visible ultraviolet region. By measuring this decrease in absorption, the generation of singlet oxygen can be monitored (BA Lindig, ⁇ AJ Rodgers, and AP Schaap, J. Am. Chem. So, 5590-5593, 102, (1980 ).).
  • Pulse energy was 4.3 mj at 890 nm, 3.0 mj at 780 nm, and irradiation was repeated at 10 Hz.
  • the laser beam was collected by a lens with a focal length of 100 mm.
  • the focal spot radius was about 0.035 mm.
  • a quartz cell with an optical path length of 5 mm was used, the height of the solution was set to 2 cm, laser light was irradiated from directly above the solution, and the focal point was connected to the center of the solution.
  • Figure 8 shows the results.
  • the horizontal axis in the figure is the time, and the vertical axis is the change in ADPA absorption at 378 nm.
  • the absorbance at time 0 is subtracted from the absorbance at each time.
  • a) is the result of excitation at 780 nm
  • b) is the result of excitation at 890 nm.
  • the square is ADPA alone
  • the diamond is a mixture of ADPA and TPPS
  • the triangle is the mixture of ADPA and compound (Aa).
  • ADPA absorption was not changed in the ADPA alone solution or the ADPA and TPPS mixed solution, indicating that singlet oxygen was not generated under the two-photon excitation conditions.
  • HeLa cells human uterine cancer
  • MEM Minimum Essential Medium
  • compound (Aa) and hematoporphyrin were added to a concentration of 1 ⁇ each and incubated for another 2 hours.
  • Cells were washed with phosphate buffered saline. Just before laser irradiation, the chamber was removed and the cells on the slide were covered with a cover glass.
  • Light irradiation was pulse-titanium: using a sapphire laser (pulse width 100 fs, wavelength 780 nm, repetition rate 76 MHz, average output 2 mW, peak power 8.4 GW m 2 , lens focal length 1 cm, focal length Spot diameter 1 ⁇ m, irradiation time 5 minutes, irradiation energy 0.6 J). While observing with a CCD camera, approximately 30 ⁇ m cells were irradiated with light under the above conditions.
  • Figure 9 shows the results.
  • execution 1 above in Fig. 9 the place where the arrow is attached in the figure before the irradiation of the force where two cells are observed is the position where the laser was irradiated.
  • the irradiation spot diameter is 1 / im for a cell size of about 30 / im.
  • the right image is after irradiation under the above conditions (after irradiation). Cell wall damage was seen in the circled area, and PDT effect was observed.
  • Run 2 is the result of a similar experiment with another cell. After laser irradiation, obstacles were found in the circled areas. With hematoporphyrin and blank, no cell damage was observed even when the irradiation time was doubled. From the above, it became clear that compound (Aa) shows PDT effect under two-photon irradiation conditions.

Abstract

　本発明は、大きな二光子吸収断面を示すアセチレン結合により連結されたビス（イミダゾリルポルフィリン金属錯体）を構成単位とし、末端に親水性置換基を有するイミダゾリルポルフィリン金属錯体が共有結合によって固定化されたポルフィリン連鎖体またはその塩を提供する。

Description

明 細 書
ボルフイリンィヒ合物及びその利用
技術分野
[0001] 本発明は、二光子吸収光線力学療法用の薬剤を提供するポルフィリン金属錯体、 これを含む光線力学療法用光増感剤組成物、これらの製造方法及び使用ならびに 当該錯体を用いる一重項酸素発生方法、腫瘍細胞の損傷方法、癌の改善又は治療 方法及び光増感を起こさせる方法に関する。
背景技術
[0002] 悪性腫瘍の治療は主に外科手術、化学療法、放射線療法によって行われているが 患者の体力的負担や副作用、正常組織の破壊をいかに抑えられるかが課題である。 光線力学療法 (以下、「PDT」ということもある）は患者負担が軽ぐ機能温存が可能 な治療法として臨床応用が始まっており、高い治療成績を挙げてきている。しかし、 現在の PDT用光増感剤（へマトポルフィリン誘導体、フォトフリン）は、その光吸収特 性から、組織の透過率が高い 700nmより長波長の近赤外光を使って治療を行うこと ができず、そのため表層部の腫瘍にしか適用できない欠点を持つ。
[0003] 二光子吸収剤は、本来吸収の無い近赤外の強いレーザー光が照射されると、二光 子を同時に吸収して可視部の吸収帯が効率よく励起される非線形光学特性に基づ いている。そのため、二光子吸収剤を PDTに応用することができれば（二光子 PDT) 、（1)組織に対する透過性の高い近赤外光レーザーを利用できるため深部の腫瘍へ 適用できる、 (2)レンズによる焦点近傍だけを二光子励起できるためピンポイントで二 光子吸収剤を集積した腫瘍を攻撃できるという利点が期待できる。
[0004] 本発明者らは、アセチレン基でポルフィリン同士をメソ位で連結した化合物が非常 に大きな二光子吸収断面積を示すことを見出した (特許文献 1)。しかし当該化合物 は非水溶性であるため、それを PDT用光増感剤として使うことはできなかった。
特許文献 1 :特開 2004— 168690
発明の開示
発明が解決しょうとする課題 [0005] 本発明は、大きな二光子吸収断面積を有する水溶性のポルフィリン化合物または その塩、当該ボルフイリンィヒ合物またはその塩を含む PDT用光増感剤組成物及び 二光子 PDT用光増感剤組成物、これらの製造方法、当該ポルフィリン化合物または その塩を用いる癌の改善または治療のための方法、当該ポルフィリン化合物または その塩を用いて腫瘍部位において光増感をもたらす方法、当該ボルフイリンィ匕合物 またはその塩から一重項酸素を発生させる方法、当該ポルフィリン化合物またはその 塩を用いて腫瘍細胞に損傷を与える方法、当該ポルフィリン化合物またはその塩の P DT用光増感剤としての使用、当該ポルフィリン化合物またはその塩の PDT用光増 感剤組成物を製造するための使用ならびに当該ボルフイリンィ匕合物またはその塩の PDTのための使用を提供することを目的とする。
課題を解決するための手段
[0006] 本発明者らは、上記目的を達成すべく鋭意研究を重ねた結果、下記一般式 (A)で 表されるポルフィリン化合物及びその塩が、非常に大きな二光子吸収断面積を示す 水溶性化合物であり、当該化合物が PDT効果を示すという知見を得た。本発明は、 斯カる知見に基づき完成されたものである。
[0007] 本発明は、以下の項：
項 1.次の一般式 (A) :
[0008] [化 1]
Figure imgf000004_0001
[0009] [式中、 Rは、同一または異なって、カルボキシアルキル基（該カルボキシアルキル
1
基のアルキル基の炭素原子数は 1〜20である）またはカルボキシル末端の置換基を 有する炭素原子数 7〜60の置換ァリール基を表し、
Imは、同一または異なって、次の Imあるいは Im ：
1 2
[0010] [化 2]
('mi) -^¾R2 (
R2
[0011] [式中、 Rは、メチル基または水素原子を表す。 ]で表されるイミダゾリル基を表し、
2
M及び Mは、同一または異なって、ポルフィリン環の中心金属となり得、かつ Imで
1 2
表されるイミダゾリル基と配位結合を形成し得る金属イオンを表し、
Lは、同一または異なって、（一 C≡C一） [式中、 mは、 1〜3の整数を表す。 ]で
1 m
表される連結基を表し、
aは、同一または異なって、水素原子、 C〜Cのアルキル基または C
1 5 6〜C のァリ
20 一ル基を表し、
Xは、同一または異なって、 c〜 のアルキレン基またはカルボ二ル基を表し
1 c 5
nは、 0〜： 100の整数を表し、 qは、同一または異なって、 0〜6の整数を表し、
rは、同一または異なって、 0〜4の整数を表す。 ]
で表される、ポルフィリン化合物またはその塩；
項 2.—般式 (A)において、 M及び M力 同一または異なって亜鉛、鉄、コバルト
1 2
、ルテニウム及びガリウムからなる群から選択される金属のイオンである項 1に記載の ポルフィリン化合物またはその塩；
項 3.—般式 (A)において、 R力 下記一般式（a)で表されるカルボキシアルキル 基、下記構造式 (b)で表される 4一カルボキシフエニル基、下記構造式 (c)で表され る 3， 5—ジカルボキシフエニル基、下記一般式（d)で表される 3， 5 _ビス（トリス（カル ボキシアルキル)メチルカルボキシアミド)フヱニル基、下記構造式 (e)で表される 4 _ カルボキシ _ 2， 6 _ビス（カルボキシメトキシ）フエ二ル基、及び下記一般式（f)で表 される 4 _ (トリス（カルボキシアルキル)メチルカルボキシアミド）一 2, 6 _ビス（トリス（ カルボキシアルキル)メチルカルボキシアミドメトキシ）フエニル基からなる群から選択 されるものである項 1または 2に記載のポルフィリン化合物またはその塩；
[化 3]
Figure imgf000005_0001
[式中、 m'は 1〜6の整数を表し、 pは同一または異なって、 2〜4の整数を表す。 ]； 項 4·一般式 (A)において、 Imが 1ーメチルー 2—イミダゾリルを示し、 M及び Mが
1 2 共に亜鉛イオンを示し、 mが 1、 aが水素原子、 Xカ チレン、 n力 SO〜： 100、 qが 2、 rが 1である、項 3に記載のポルフィリン化合物またはその塩；
項 5·項 1〜4のいずれかに記載のポルフィリン化合物またはその塩を含有する光 線力学療法用光増感剤組成物；
項 6.薬学的に許容される緩衝剤、無痛化剤、希釈剤及び等張剤からなる群より選 択される少なくとも 1つの成分をさらに含有する、項 5に記載の光線力学療法用光増 感剤組成物；
項 7.項 1〜4のいずれかに記載のポルフィリン化合物またはその塩を含有する二 光子光線力学療法用光増感剤組成物；
項 8.薬学的に許容される緩衝剤、無痛化剤、希釈剤及び等張剤からなる群より選 択される少なくとも 1つの成分をさらに含有する、項 7に記載の二光子光線力学療法 用光増感剤組成物、
を提供する。
[0014] 本発明はさらに、癌の改善または治療のための方法である項 9 ;
項 9.ヒトまたは動物に項 1〜4のいずれかに記載のポルフィリン化合物またはその 塩を投与する工程;及び
腫瘍部位に光照射する工程、
を含む、癌の改善または治療のための方法、
を提供する。
[0015] 本発明はさらに、腫瘍部位において光増感をもたらす方法である項 10及び項 11； 項 10.ヒトまたは動物の腫瘍部位に光線を照射することにより腫瘍に損傷を与える 光線力学療法において、ヒトまたは動物に項 1〜4のいずれかに記載のポルフィリン 化合物またはその塩を投与することにより腫瘍部位において光増感をもたらす方法； 及び
項 11.前記光増感がニ光子励起に基づくものである、項 10に記載の方法、 を提供する。
[0016] 本発明はさらに、腫瘍部位に存在する該化合物またはその塩から一重項酸素を発 生させる方法である項 12 ;
項 12.ヒトまたは動物の腫瘍部位に光線を照射することにより腫瘍に損傷を与える 光線力学療法において、ヒトまたは動物に項 1〜4のいずれかに記載のポルフィリン 化合物またはその塩を投与することにより腫瘍部位に存在する該化合物またはその 塩から一重項酸素を発生させる方法、
を提供する。
[0017] 本発明はさらに、腫瘍細胞に損傷を与える方法である項 13 ;
項 13.ヒトまたは動物に項 1〜4のいずれかに記載のポルフィリン化合物またはその 塩を投与する工程;及び
腫瘍部位に光照射する工程、
を含む、腫瘍細胞に損傷を与える方法、
を提供する。
[0018] 本発明はさらに、本発明のボルフイリンィ匕合物またはその塩の使用に関する項 14 〜項 16 ;
項 14.項 1〜4のいずれかに記載のポルフィリン化合物またはその塩の光線力学療 法用光増感剤としての使用；
項 15.項 1〜4のいずれかに記載のポルフィリン化合物またはその塩の光線力学療 法用光増感剤組成物を製造するための使用；及び
項 16.項 1〜4のいずれかに記載のポルフィリン化合物またはその塩の光線力学療 法のための使用、
を提供する。
[0019] 本発明はまた、ポルフィリン化合物またはその塩を製造する方法である以下の項 17 項 17.—般式 (22) :
[0020] [化 4]
Figure imgf000008_0001
[0021] [式中、 R 'は、カルボキシアルキル基（該カルボキシアルキル基のアルキル基の炭
1
素原子数は 1〜20である）またはカルボキシル末端の置換基を有する炭素原子数 7 〜60の置換ァリール基の末端カルボキシノレ基が保護基で保護された構造を有する 基を表し、
Imは、次の Imあるいは Im：
1 2
[0022] [化 5] ( ）
Figure imgf000008_0002
[0023] [式中、 Rは、メチル基または水素原子を表す。 ]で表されるイミダゾリル基を表し、
2
M及び Mは、同一または異なって、ポルフィリン環の中心金属となり得、かつ Imで
1 2
表されるイミダゾリル基と配位結合を形成し得る金属イオンを表し、 M及び Mは同じ
1 2 であっても異なっていてもよぐ
Lは、同一または異なって、（_ C三 C _ ) [式中、 mは、 1〜3の整数を表す。 ]で
1 m
表される連結基を表し、
aは、同一または異なって、水素原子、 C〜Cのアルキル基または C〜C のァリ
1 5 6 20 一ル基を表し、
Xは、同一または異なって、 c〜cのアルキレン基またはカルボ二ル基を表し nは、 0〜100の整数を表し、
qは、同一または異なって、 0〜6の整数を表し、
rは、同一または異なって、 0〜4の整数を表す。 ]
で表されるボルフイリンィ匕合物のカルボキシル基の保護基を脱保護して、一般式 (A)：
[0024] [化 6]
Figure imgf000009_0001
[0025] [式中、 Rは、カルボキシアルキル基（該カルボキシアルキル基のアルキル基の炭素
1
原子数は 1〜20である）またはカルボキシル末端の置換基を有する炭素原子数 7〜 60の置換ァリール基を表す。
[0026] a、 Im、 L、 M、 M、 R、 X、 n、 q、及び rは、上記定義と同じ。 ]
1 1 2 1
で表されるボルフイリンィ匕合物またはその塩を製造する方法、
を提供する。
[0027] 本発明はさらに、上記方法の原料である化合物 (22)を製造する方法として、以下の 項 18〜項 23を提供する：
項 18.触媒の存在下で一般式 (1)
[0028] [化 7]
Figure imgf000009_0002
[0029] [式中、 aは、水素原子、 C〜Cのアルキル基または C〜C のァリール基を表し、
1 5 6 20
Xは、 c〜
1 cのアルキレン基またはカルボ二ル基を表し、
5
qは、 0〜6の整数を表し、
rは、 0〜4の整数を表す。 ]
で表される化合物と、式 (2)
[0030] [化 8]
Figure imgf000010_0001
[0033] [式中、 a、 X、 q及び rは上記一般式 (1)における定義に同じ。 ]
で表される化合物を製造する方法：
項 19.触媒及び p—クロラニルの存在下で、上記化合物 (3)、下記一般式 (4) :
Im-CHO
[式中、 Imは、次の Imあるいは Im ：
1 2
[0034] [化 10]
Figure imgf000010_0002
[0035] (式中、 Rは、メチル基または水素原子を表す。 )
2
で表されるイミダゾリル基を表す。 ]
で表される化合物及び下記一般式 (5)：
TMS- (C≡C) -CHO (5)
[式中、 TMSは、トリメチルシリル基を表し、 sは、 0〜3の整数を表す] で表される化合物を反応させることよって、下記一般式 (6)：
[0036]
Figure imgf000011_0001
[0037] [式中、 a、 Im、 X、 q、 r及び sは、上記一般式 (3)、 (4)及び（5)に同じ。 a、 X、 q及び r は、夫々、同一または異なる。 ]
で表される化合物を製造する方法：
項 20.前記化合物 (6)とフッ化物イオンとを反応させる力、、または前記化合物 (6)を酸 性条件に供して下記一般式 (7)：
[0038] [化 12]
Figure imgf000011_0002
[0039] [式中、 a、 Im、 X、 q、 r及び sは上記一般式 (6)に同じ。 ]
で表される化合物を製造する方法：
項 21.前記化合物 (7)とトリス (ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム (0)(Pd (dba) )及
2 3 びトリフエニルアルシン (AsPh )とを反応させて、下記一般式 (8) :
3
[0040] [化 13]
Figure imgf000012_0001
[0041] [式中、 a、 Im、 X、 q及び rは上記一般式 (7)に同じ。 a、 Im、 X、 q及び rは、夫々、同一 または異なる。 Lは、（― C≡C— ) [式中、 mは、：!〜 3の整数を表す。 ]で表される
1 m
連結基を表す。 ]
で表される化合物を製造する方法：
項 22.前記化合物 (8)を、金属イオン Mと酸との塩
2
[Mは、ポルフィリン環の中心金属となり得、かつ Imで表されるイミダゾリル基と配位
2
結合を形成し得る金属イオンを表す]
と反応させて、下記一般式 (9) :
[0042] [化 14]
Figure imgf000012_0002
[0043] [式中、 a、 Im、 L、 X、 q、 r及び sは上記一般式 (8)に同じ。 Mは、同一または異なり
1 2
、上記に同じ。 ]
で表される化合物を製造する方法：
項 23.下記一般式 (21) : [0044] [化 15]
Figure imgf000013_0001
[0045] [式中、 a、 Im、 L、 M、 X、 m、 n、 q及び rは上記一般式 (9)に同じ。 a、 Im、 L、 M、
1 2 1 2
X、 m、 n、 q及び rは、夫々、同一または異なる。 Mは、同一または異なり、ボルフイリ
1
ン環の中心金属となり得、かつ Imで表されるイミダゾリル基と配位結合を形成し得る 金属イオンを表す。 R 'は、同一または異なり、カルボキシアルキル基（該カルボキシ アルキル基のアルキル基の炭素原子数は 1〜20である）またはカルボキシル末端の 置換基を有する炭素原子数 7〜60の置換ァリール基の末端カルボキシル基が保護 基で保護された構造を有する。 nは、 0〜： 100の整数である。 ]
で表されるボルフイリンィ匕合物を反応させて、下記一般式 (22)：
[0046] [化 16]
Figure imgf000014_0001
[0047] [式中、 a、 Im、 L、 M、 M、 R '、 X、 m、 n、 q及び rは、上記一般式 (21)に同じ。 ]で
1 1 2 1
表されるポルフィリン化合物を製造する方法。
[0048] 尚、本発明は、これらの化合物 (A)の製造方法の各工程における中間体も提供する 発明の効果
[0049] 本発明のボルフイリンィ匕合物またはその塩が有する二光子吸収断面積は、従来の 二光子吸収剤に比べて極めて高い二光子吸収断面積を示す。その程度は、従来の 二光子吸収剤のものと比較して、約 1〜3桁またはそれ以上に大きい。さらに、本発 明のボルフイリンィ匕合物は、上記のような大きい二光子吸収断面積を有しながら水溶 性を示すという特徴を有する。従って、本発明のボルフイリンィ匕合物またはその塩を 用いて、水溶液等の形態の PDT用光増感剤組成物を調製することができる。
[0050] 本発明の PDT用光増感剤組成物は、二光子吸収剤である本発明のポルフィリン化 合物またはその塩を含むため（1)組織に対する透過性の高い近赤外光レーザーを 利用できるため深部の腫瘍へ適用できる、 （2)レンズによる焦点近傍だけを二光子 励起できるためピンポイントで二光子吸収剤を集積した腫瘍を攻撃できるという利点 を有する。
図面の簡単な説明 [0051] [図 1]図 1は、工程 15におけるゲルろ過クロマトグラム (GPCチャート)である。
[図 2]図 2は、工程 16で単離した後の化合物（21-1)の分析ゲルろ過クロマトグラム (G PCチャート)である。
[図 3]図 3は、工程 16で単離した後の化合物（21-1)の MALDI-TOF Massスペクトル である。
[図 4]図 4は、化合物 (Aa)の水溶液中で測定した Z-scanカーブである。
[図 5]図 5は、化合物 (Aa)の水溶液中で測定した Z_scanカーブの最大透過度 Tとピー
0 クパワー Iをプロットしたものである。
0
[図 6]図 6は、化合物 (Aa)の水溶液中で測定した二光子吸収スペクトルである。
[図 7]図 7は、化合物 (Aa)(上)と TPPS (中)およびアジ化ナトリウムをカ卩えた後の（下）水 溶液中で測定した 1270 nm付近の一重項酸素の発光の時間変化である。
[図 8]図 8は、二光子励起により一重項酸素を発生させた際の ADPAの 378 nmの吸収 の減少の時間変化である。
[図 9]図 9は、 HeLa細胞に対する抗腫瘍実験の模様である。二光子照射前と二光子 照射後の細胞の写真を示す。
[図 10]図 10は、化合物 (22a)のクロ口ホルム中の可視.紫外吸収スペクトル（上）と化合 物 (Aa)の水中の可視 ·紫外吸収スペクトル（下）を示す。
発明を実施するための最良の形態
[0052] 以下、本発明を詳細に説明する。
[0053] (I)ポルフィリン化合物またはその塩
本発明のボルフイリンィ匕合物は、一般式 (A)で表される、大きな二光子吸収特性を 示すビスアセチレン結合により連結されたビス (イミダゾリルポルフィリン金属錯体）を 構成単位とし、末端に親水性置換基を有するイミダゾリルポルフィリン金属錯体が連 結されたポルフィリン化合物（以下、「本発明のポルフィリン化合物」ともいう。）である
[0054] 上記一般式 (A)において、 M及び Mは、ポルフィリン環の中心金属となり、 Imで
1 2
表されるイミダゾリル基と配位結合を形成し得る金属イオンを表す。金属イオンの具 体例を挙げると、 Zn (II)、 Ga (III)、 Fe (ll/lll)、 Co (ll/lll)、 Ru (ll/lll)等がある 力 ポルフィリン環の中心金属となり得、かつ Imで表されるイミダゾリル基と配位結合 を形成し得る限りこれらに限定されるものではなレ、。 Mと Mは同じであっても異なつ
2 1
ていてもよい。
[0055] 上記一般式 (A)におレ、て、 Rは、カルボキシアルキル基または置換ァリール基を表 す。
[0056] Rにより表されるカルボキシアルキル基には、直鎖、分岐及び環状のカルボキシァ
1
ルキル基が含まれる。
[0057] カルボキシアルキル基のアルキル残基の炭素原子数は、ポルフィリン化合物が形 成できる限り特に制限はないが、製造の容易性、溶解性等を考慮すると、通常約:!〜 20、好ましくは約 1〜6、より好ましくは約 2〜5である。
[0058] Rがカルボキシアルキル基である場合の例を挙げると、カルボキシェチル、カルボ
1
キシプロピル、カルボキシブチル、カルボキシペンチルがある。
[0059] Rにより表される置換ァリール基には、単環または縮合環のものが含まれる。
1
[0060] 置換ァリール基の炭素原子数は、ポルフィリン化合物が形成できる限り特に制限は ないが、通常約 7〜60、好ましくは約 7〜30である。
[0061] 置換ァリール基のァリール残基の炭素原子数も、ポルフィリン化合物が形成できる 限り特に制限はないが、製造の容易性、溶解性を考慮すると、約 6〜20が好ましぐ 約 6〜： 10がより好ましレ、。ァリール残基の例を挙げると、フエニル、ナフチル、ピリジル
、ァズレニル、アントラセニルなどがある。
[0062] Rが置換ァリール基である場合、ァリール基を置換する置換基は、カルボキシル末
1
端を有する。そのようなカルボキシル末端置換基としては、カルボキシル基、カルボキ シアルコキシ基、トリス（カルボキシアルキル）メチルカルボキシアミド基、トリス（カルボ キシアルキル)メチルカルボキシアミドアルコキシ基等が挙げられる力 これらに限定 されるものではなレ、。これらのカルボキシル末端置換基は、 1つのァリール基に、 1〜 5つ、好ましくは:!〜 3つ結合している。
[0063] カルボキシアルコキシ基としては、カルボキシメトキシ基、 2 _カルボキシエトキシ基 、 3_カルボキシプロポキシ基、 4_カルボキシブトキシ基等が挙げられるがこれらに 限定されない。 [0064] トリス (カルボキシアルキル)メチルカルボキシアミド基としては、トリス (2 カルボキシ ェチル)メチルカルボキシアミド基、トリス (3—カルボキシプロピル)メチルカルボキシァ ミド基、トリス (4 カルボキシブチル)メチルカルボキシアミド基が挙げられるがこれらに 限定されない。
[0065] トリス（カルボキシアルキル)メチルカルボキシアミドアルコキシ基としては、トリス（2 —カルボキシェチル）メチルカルボキシアミドメトキシ基、トリス（3—カルボキシプロピ ノレ）メチルカルボキシアミドメトキシ基、トリス（4—カルボキシブチル）メチルカルボキシ アミドメトキシ基が挙げられるがこれらに限定されない。
[0066] これらのァリール基を置換する置換基である、カルボキシル基、トリス（カルボキシァ ルキル)メチルカルボキシアミド基等の炭素原子数は、ポルフィリン化合物が形成でき る限り特に制限はないが、製造の容易性、溶解性等を考慮すると、約 1〜55が好まし ぐ約 1〜35が好ましぐ約 2〜22がより好ましい。ァリール基を置換する置換基の炭 素原子数がこの範囲をとる本発明のボルフイリンィ匕合物は、製造が比較的容易であり 、細胞への取り込みも容易であり、そして水に対して十分な溶解性を示す。
[0067] Rにより表される置換ァリール基の例を挙げると、 4 カルボキシフヱニル基、 3, 5
1
ージカルボキシフエニル基、 4 カルボキシ 2, 6 ビス（カルボキシメトキシ）フエ二 ル基、 3, 5—ビス（トリス（カルボキシェチル）メチルカルボキシアミド）フエニル基、 4 (トリス（カルボキシェチル）メチルカルボキシアミド） 2, 6 ビス（トリス（カルボキシ ェチル)メチルカルボキシアミドメトキシ）フエニル基がある。
[0068] 上記一般式 (A)において、置換基 Rは 2個ある。これらは互いに同じでも異なって いてもよいが、製造の容易性等を考慮すると、同じであることが好ましい。以下、一般 式 (A)において、同一の記号で表された置換基が複数個ある場合についても同じで ある。
[0069] Rで表される各残基を提供する化合物は、いずれも市販されているか、文献等を
1
参照し、市販品から合成することができる。
[0070] 上記一般式 (A)において、 Imは、同一または異なって、下記の Imあるいは Im ：
1 2
[0071] [化 17] ~ 〕 1)
R2 "A¾R2
[0072] のいずれでもよぐ Rはメチル基あるいは水素原子のいずれでもよい。
2
[0073] 一般式 (A)において、 nは、 0以上の整数を表す。 nの上限値は、ポルフィリン化合 物を形成できる限り特に制限はなレ、が、例えば、 100程度のものまで合成が可能で あると考えられる。 nは、好ましくは 0〜5程度である。 nがこれらの範囲にある本発明 のボルフイリンィ匕合物は、水に対して十分な溶解性を示す。
[0074] 一般式 (A)において、 Lは、同一または異なって、（一 C≡C一） [式中、 mは、：!〜
1 m
3の整数を表す。 ]で表される連結基を表すが、本発明の一般式 (A)で表されるポル フィリン化合物が PDT用光増感剤として実用できる程度の大きな二光子吸収特性を 有する限り mが 3を超えるようなポリアセチレン基や、その他の基でもよい。
[0075] 上記一般式 (A)に示すように、本発明の構成単位であるイミダゾリルポルフィリン二 量体におけるポルフィリンに置換するイミダゾリル基のイミダゾール環は、ピロール環 とメチン基とにより構成される平面に対してほぼ垂直な平面上に広がるように配置さ れている。また二つのポルフィリン環はアセチレン結合で連結されておりお互いに同 じ平面上に配置される。上記一般式 (A)において、金属 M のそれぞれとピロ
1、 M
2 一 ル核の窒素原子との結合は配位結合である。中心金属 M、 Mのそれぞれとイミダゾ
1 2
リル基の窒素原子との結合も配位結合である。
[0076] 上記一般式 (A)において、 aは、同一または異なって、水素原子、 C
1〜Cのアルキ 5 ル基または C〜C のァリール基を表す。 aがアルキル基である場合の例を挙げると
6 20
メチル基、ェチル基、プロピル基、ブチル基等がある。 aがァリール基である場合の例 を挙げるとフエニル基、ナフチル基、ピリジノレ基、アントラセル基、ァズレニル基等が ある。
[0077] Xは、同一または異なって、 C〜Cのアルキレン基またはカルボ二ル基を表す。 X
1 5
は C〜Cのアルキレン基またはカルボニル基のいずれでもよいが、 Xが c〜cのァ
1 5 1 5 ルキレン基である場合の例を挙げるとメチレン基がある。
[0078] qは、同一または異なって、 0〜6の整数を表す。 qは、原料化合物の合成の容易性 、生成物に期待される機能等を考慮すると、 2が好ましい。 [0079] rは、同一または異なって、 0〜4の整数を表す。 rは、原料化合物の合成の容易性
、生成物に期待される機能等を考慮すると、 1が好ましい。
[0080] 本発明のポルフィリン化合物またはその塩は、ナノ秒パルスレーザーを用いた場合
、通常最低でも約 10000 GM以上という大きい二光子吸収断面積を有する。
[0081] (II) 力 去 吝 II 成 , )
また、別の実施形態において、本発明は、上記本発明のポルフィリン化合物または その塩を含有する PDT用光増感剤組成物を提供する。この組成物は、通常水性組 成物である。この組成物中で、本発明のポルフィリン化合物またはその塩は、 PDT用 光増感剤として機能する。
[0082] ここで、本発明の PDT用光増感剤組成物中の、本発明のボルフイリンィ匕合物の濃 度は、通常約 0.5 mmol/L〜 10 mmol/L、好ましくは約 1 mmol/L〜 5 mmol/Lである。 本発明のボルフイリンィ匕合物を上記濃度で用いれば、沈殿は生じず、また静脈内注 射の際に溶液量が多くなりすぎ一回での投与が難しくなることもない。
[0083] 本発明の光線力学療法用光増感剤組成物は、本発明のボルフイリンィ匕合物または その塩以外の成分として、薬学的に許容される、任意の添加物等を含有していても 良い。
[0084] 本発明の光線力学療法用光増感剤組成物は、薬学的に許容される任意の形態で 調製され得る。本発明の PDT用光増感剤組成物の形態としては、注射剤、錠剤、丸 剤、カプセル剤、坐剤等が挙げられるがこれらに限定されない。好ましくは、本発明 の PDT用光増感剤組成物の形態は、注射剤である。注射剤としては、溶液、乳液、 懸濁液等が挙げられる力 これらに限定されなレ、。
[0085] 本発明の PDT用光増感剤組成物を注射剤として用いる場合、溶液、乳液、懸濁液 等は、好ましくは、殺菌され、かっ血液と等張である。このような形態で用いる場合、 希釈剤として、例えば、水、エチルアルコール、マクロゴール、プロピレングリコール、 キシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類塩等を用いることができる。用いられ得る等 張剤としては、塩ィ匕ナトリウム、グルコース、ラタトース、グリセロール等が挙げられるが これらに限定されなレ、。また、本発明の PDT用光増感剤組成物には、薬学的に許容 される緩衝剤、無痛化剤等を添加してもよレヽ。
[0086] 注射剤の形態の、本発明の PDT用光増感剤組成物としては、例えば、生理食塩水 に本発明のポルフィリン化合物またはその塩を溶解した注射剤が挙げられるがこれ に限定されない。
[0087] 上記のような本発明の PDT用光増感剤組成物を、患者に投与し、光照射すること によって、体の表層部にある腫瘍だけでなぐ体の深部に存在する腫瘍を破壊して 治療することができる。
[0088] また、本発明の光線力学療法用光増感剤組成物は、これと同様の条件で、二光子 光線力学療法用光増感剤組成物として用いることもできる。
[0089] (III)癌の改善または治療のための方法
1つの実施形態において、本発明に従う、癌の改善または治療のための方法は、ヒ ト（動物でもよい）に本発明のポルフィリン化合物またはその塩を投与する工程;及び 腫瘍部位に光照射する工程を含む。
[0090] より詳細には、例えば、本発明の化合物を体重 1 kg当り 2 mg〜20 mg程度の量投与 した後、 1〜72時間程度で腫瘍部位にパルス状に光照射する。照射した光はレンズ を用いて腫瘍部位に集められる。尚、本発明の化合物の投与量、投与後の光照射ま での時間は、上記範囲に限られず、対象とする腫瘍の種類、重篤度、患者の年齢、 体重等により変化する。
[0091] 本発明において用いられる用語「光」は、すべての電磁線を包含することを意図し ている。本発明の化合物を活性化する上で使用に適した光は、典型的には、例えば アークランプ、 LEDまたはレーザー光源により発生される。光源としては、レーザー光 源が好ましぐ特に、ノ ルスレーザーのように瞬間的に大きなピークパワーを生じるも のが好ましい。
[0092] また、照射光の波長は、通常約 750〜1500 nmとすればよい。この範囲の波長の照 射光は組織透過率が高いので、このような照射光を用いることで、表層部の腫瘍だけ でなぐ体の深部に存在する腫瘍を破壊して治療することができる。
[0093] 焦点での集光強度は、通常ナノ秒のパルスで約 106〜108mWZcm2、フェムト秒の パルスで約 109〜1012mW/cm2とすればよレ、。この範囲の集光強度に集光すること によって、十分な二光子吸収を生じさせることができ、かつ照射光によって身体を損 傷する危険性が少ない。
[0094] 照射光のパルス幅は、通常約 10 fs〜50 nsとすればよい。パルス幅が長すぎると、 照射光によって身体を損傷する危険性がある。この範囲のパルス幅の照射光を用い ることによって、患者の身体をほとんど損傷することなぐ PDTを行うことができる。ま た、この範囲より短レ、パルス幅の照射光を発生させることは技術的に困難であり、そ の装置は高価であるが、それを PDTに用いることは可能である。
[0095] 別の実施形態において、本発明は、ヒトまたは動物の腫瘍部位に光線を照射するこ とにより腫瘍に損傷を与える光線力学療法において、ヒトまたは動物に本発明のポル フィリン化合物またはその塩を投与することにより腫瘍部位において光増感をもたら す方法及び腫瘍部位に存在する本発明の化合物から一重項酸素を発生させる方法 を提供する。
[0096] 当該実施形態において、本発明の方法に従いもたらされる光増感は、例えば、二 光子励起に基づくものである。
[0097] これらの方法には、上記の本発明の癌の改善または治療方法と同様の条件を用い ること力 Sできる。
[0098] 別の実施形態において、本発明は、ヒトまたは動物に本発明のボルフイリンィ匕合物 またはその塩を投与する工程;及び腫瘍部位に光照射する工程を含む、腫瘍細胞に 損傷を与える方法を提供する。
[0099] 当該方法にも、上記の本発明の癌の改善または治療方法と同様の条件を用いるこ とができる。
[0100] (IV)ポルフィリン化合物またはその塩の使用
1つの実施形態において、本発明のボルフイリンィ匕合物またはその塩の使用とは、 光線力学療法用光増感剤としてのその使用である。
[0101] 1つの実施形態において、本発明のボルフイリンィ匕合物またはその塩の使用とは、 光線力学療法用光増感剤組成物を製造するためのその使用である。
[0102] 1つの実施形態において、本発明のボルフイリンィ匕合物またはその塩の使用とは、 光線力学療法のためのその使用である。 [0103] (V)ポルフィリン化合物またはその塩の製造方法
別の実施形態において、本発明は、上記一般式 (22) [式中、 a、 Im、 L、 M、 M、
1 1 2
R '、 X、 n、 q及び rは上記に同じ]で表されるポルフィリン化合物のカルボキシル基の 保護基を脱保護して、上記一般式 (A) [式中、 a、 Im、 L、 M、 M、 R、 X、 n、 q及び
1 1 2 1
rは上記に同じ]で表されるポルフィリン化合物またはその塩を製造する方法を提供 する。
[0104] ここで、 R，は、同一または異なって、上記の Rの末端カルボキシル基が保護基で
1 1
保護された構造を有する基を表す。この末端カルボキシル基の保護基として、通常 用いられる任意の保護基を用いることができる。末端カルボキシノレ基の保護基の例と しては、ェチル基、メチノレ基、プロピル基、 n_ブチル基、 t_ブチル基等が挙げられ るが、これらに限定されない。
[0105] 脱保護反応は、溶媒に溶解した化合物 (22)に、水酸化ナトリウム等のアルカリを加 えて反応させることによって実施することができ、また保護基カ^ーブチル基の場合ギ 酸と反応させることによつても実施することができる。反応溶媒として、原料化合物及 び目的化合物を溶解しかつ反応に悪影響を及ぼさないものである限り、公知の溶媒 を広く用いることができる。用いられ得る反応溶媒としては、保護基力^—ブチル基の 場合ギ酸、その他の保護基で水酸化ナトリウム等のアルカリによって脱保護する場合 はメタノーノレ、テトラヒドロフラン、エタノール、ジォキサン等が挙げられる力 これらに 限定されない。これらの溶媒は、一種単独でまたは二種以上を混合して用いることが できる。また、水酸化ナトリウム以外にも、脱保護反応に用いられる公知の触媒を用 レ、ることができる。このような触媒としては、水酸化カリウム、水酸化バリウム等が挙げ られる力 これらに限定されない。触媒の使用量は、化合物 (22)1モルに対して、通常 約 0.01〜100モル、好ましくは約 0.1〜10モルとすればよレ、。反応時間は、通常約 10 分〜 10時間、好ましくは約 30分〜 2時間に設定できる。また反応温度は、約 20〜50°C に設定できる。
[0106] この反応の材料となる化合物 (22)は、下記の実施例に記載されるように製造するこ とができる。
[0107] 実施例 次に、実施例をあげて本説明をさらに説明する。但し、本発明は、その要旨を逸脱 しない限り以下の実施例に限定されるものではない。
[0108] 実施例 1
日月のポルフィリン化 ^^またはその の 成，
以下に、本発明の一般式 (A)で表されるポルフィリン化合物において、 Rが 3， 5 -
1 ビス（トリス（2—カルボキシェチル）メチルカルボキシアミド）フエニル、 Imが 1 _メチル _ 2 _イミダゾリル、 M及び M力 Sともに亜鉛イオン、 L ( (-C≡C-) )の111が 1、 aが
1 2 1 m
水素原子、 Xがメチレン、 qが 2、 rが 1であるものまたはその塩の合成方法を説明する が、その他の置換基を有する本発明のポルフィリン化合物またはその塩もこれに準じ て合成すること力 Sできる。
[0109] Rが 3, 5 _ビス（トリス（2—カルボキシェチル）メチルカルボキシアミド）フエニル、 I
1
mが 1 _メチル _ 2_イミダゾリル、 M及び M力 Sともに亜鉛イオン、 L ( (— C三 C_)
1 2 1
)の111が 1、 aが水素原子、 Xがメチレン、 qが 2、 rが 1であるものは次の工程 1〜工程 m
17を経て合成することができる力 S、これに限定されるものではない。
[0110] [化 18]
Figure imgf000024_0001
Figure imgf000025_0001
[0112] [化 20]
Figure imgf000026_0001
Figure imgf000027_0001
[0114] 1) 工程 meso— (3—ァリロ ンプロピノレ)ジピロメタン (meso— ( 3― allvloxypropyl)—dip vrromethane) (化合物 (3a))の合成
4ーゾリロキシプチノレアノレデヒド (4 allyloxybutylaldehyde, 7g, 55mmol) (ィ匕 合物 (la))を 148g (2. 2mol)のピロール (ィ匕合物 (2))に溶解し、この溶液に窒素ガス を 15分間バブリングした。この溶液にトリフルォロ酢酸（0. 623g, 55mmol)を加え、 室温で 3時間攪拌した。反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、飽和 食塩水とクロ口ホルムを加えて抽出した。有機相を集め無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒とピロールを減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液 へキサ ン/酢酸ェチル = 5： 1)で精製し目的物（ィ匕合物 (3a))を得た。収量 7. 18g、収率 54 %。
JH NMR (270 MHz, CDC1 ) δ 7.881 (broad s， 2H, NH)， 6.627 (s， 2H, pyrrole -NHC
H―)， 6.138 (q, 2H, J =2.7 Hz, pyrrole -NHCHCH— ), 6.058 (broad, 2H, pyrrole -N
H(CH) CH-), 5.962-5.860 (m, 1H， allyl C H)， 5.265 (dd， 1H, J =17.28, 1.62 Hz, all yl C H trans), 5.172 (dd, 1H， J =10.53, 1.62 Hz, allyl C H cis), 4.031 (t, 1H， J =7
.83 Hz, ether C H)， 3.946 (dt, 2H， J =5.67, 1.35 Hz, allyl C H )， 3.466 (t, 2H， J =
6.21 Hz, ether C H ), 2.083-1.998 (m, 2H, ether C H )， 1.641-1.584 (m, 2H， ethe r C H )。
[0115] ここで、原料となる 4ーァリロキシブチルアルデヒド（ィ匕合物 (1))は、例えば、 R. W.
Hoffmann, I. Muenster, Liebigs Ann. , Reel. 6, 1143— 1150 (1997)の記 載に従って合成することができる。
[0116] また、工程 1において化合物 (la)の代わりに、下記の式 (1) :
[0117] [化 22]
Figure imgf000028_0001
[0118] [式中、 a、 X、 r及び qは、一般式 (A)における定義と同じ。 ]
で表される化合物を用いることによって、一般式 (A)において aが水素原子、 Xがメチ レン、 qが 2、及び rが 1である化合物以外のものを合成することができる。尚、原料とな る化合物 (1)は、公知の方法を参考にして合成することができる（例えば、 A. Ohashi, A. Satake, and Y. Kobuke, Bull. Chem. Soc. Jpn. 77, 365-374 (2004))。
また、工程 1において、化合物（1)と化合物 (2)との使用割合は、前者 1モルに対して 後者が、通常、約 25〜100モル、好ましくは約 35〜50モルとすればよレ、。化合物 (2)は 化合物 (1)を溶解するため、反応溶媒は特に必要とされないが、クロロホノレム、塩化メ チレン、トルエン、ベンゼン等の反応溶媒を加えて反応を行ってもよレ、。また、このェ 程において、トリフルォロ酢酸以外にも、公知の触媒を用いることができる。用いられ 得る触媒の例としては、トリクロ口酢酸、 BF - Et〇、プロピオン酸等が挙げられるが、こ
3 2
れらに限定されなレ、。触媒の使用量は、化合物 (1)1モルに対して、通常約 0.01〜5モ ル、好ましくは約 0.1〜1モルとすればよレ、。また反応温度は室温に限られず、約 20〜 50 °Cに設定できる。反応時間は、通常約 10分〜 20時間、好ましくは約 30分〜 5時間 に設定できる。
2) 工程 2
5. 15 ビス（2 ァリロキシプロピル） 10 （トリメチルシリルプロパギル） 20— (1ーメチルー 2 イミダゾリル）ポルフィリン (化合物 (6a))の合成
0. 5Lのクロ口ホルムに meso— (3—ァリロキシプロピル）ジピロメタン（ィ匕合物 (3a)) ( 0. 5g, 2. 046mmol)、 1ーメチノレー 2 ホノレミノレイミダゾーノレ（ィ匕合物 (4a)) (113mg , 1. 023mmol)、 1 トリメチルシリルェチニルアルデヒド（ィ匕合物 (5a)) (129mg, 0. 5375mol)を加え、反応溶液を N置換後、トリフノレオ口酢酸（350mg, 3. 07mmol)
2
をカ卩えた。室温で 4時間撹拌した後、 2, 3, 5, 6—テトラクロロー 1 , 4一べンゾキノン（ p—クロラエル， 755mg, 3. 07mmol)を加えた。反応液を 12時間撹拌した後、飽和 重曹水を加え、クロ口ホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液 クロ 口ホルム Zアセトン（10： 1) )で分取することにより、純粋な化合物 (6a)を収量 53mg、 7. 6。/。の収率で得た。
MALDト TOF Mass with Dithranol m/z = 683.65 (M + H+), calcd for C H N O Si 68
41 46 6 2
2.93; λ (chloroform) 427, 527, 567, 665 nm^H NMR (270 MHz, CDC1 ) δ 9.740 (d abs 3
， J = 4.86 Hz, 2H, Por β ), 9.525 (d, J = 4.86 Hz, 2H, Por β ), 9.449 (d, J = 4.86 Hz, 2H， Por β ), 8.729 (d, J = 4.86 Hz, 2H， Por jS ), 7.669 (d, J = 1.35 Hz, 1H, Im4), 7. 453 (d, J = 1.35 Hz, 1H， Im5), 6.081 (m, 2H, allyl C H )， 5.427 (trans, dt, J = 17.82
Hz and J = 1.62 Hz, 2H， allyl C H ), 5.277 (cis, dd， J = 10.26 Hz and J = 1.62 Hz,
2H, allyl C H ), 5.050 (t， J = 5.4 Hz, 4H, ether C H ), 4.082 (m, 4H, C H ), 3.644
(t， J = 5.67 Hz, 4H， allyl C H )， 3.377 (s， 3H， NCH )， 2.760 (m， 4H， ether C H )，
0.648 (s， 9H， CH )， -2.437 (s， 2H, inner H)
ここで、出発原料である 1 _メチル _ 2 _ホルミルイミダゾールは、例えば以下の文 献 Carlsson, Hkan; HauKka, Matti; Bousseksou, Azzedine; Latour, Jean-Marc; Nordl ander, Ebbe Inorganic Chemistry (2004), 43(26), 8252- 8262.を参考に合成でき、 1 —トリメチルシリルェチュルアルデヒドは例えば以下の文献 Harris, Nathan J.; Gajews ki, Joseph J. Journal of the American Chemical Society (1994), 116(14), 6121-9. 、を参考に合成できる。
[0120] また、化合物 (4a)の代わりに、一般式 (4) :
Im- CHO (4)
[式中、 Imは、一般式 (A)における定義と同じ。 ]
で表される化合物を用いることによって、一般式 (A)において Imが Imでありかつ R
1 2 カ チル基である本発明のポルフィリン連鎖体以外のものを得ることができる。
[0121] 化合物 (4)は、公知の方法を参考にして合成することができる。例えば、 Imが Imで ありかつ Rが Hのものは Aldabbagh, Fawaz; Bowman, W. Russell; Mann, Emma; Slaw
2
in, Alexandra M. Z., Tetrahedron (1999), 55(26), 8111-8128·を参考に合成するこ とができる。 Imが Imでありかつ R力 Sメチル基のものは Chiu, Yu-Hung; Canary, Jame s W. Inorganic Chemistry (2003), 42(17), 5107-5116.を参考に合成することができ る。
[0122] また、化合物 (5a)の代わりに一般式 (5)
TMS - (C≡C) - CHO (5) :
[式中、 TMSは、トリメチルシリル基を表し、 sは、 0〜3の整数を表す]
で表される化合物を用いることによって、一般式 (A)において mが 1または 3である本 発明のポルフィリン連鎖体を得ることができる。尚、原料となる化合物 (5)は、公知の方 法 (例えば、 Fitzgerald, Mark; Bowie, John H. ; Dua, Suresh. Organic & Biomolecular
Chemistry (2003), 1(10)， 1769-1778·等）を参考に合成することができる。
[0123] さらに、化合物 (3a)の代わりに、下記の式 (3) :
[0124] [化 23]
Figure imgf000031_0001
[0125] [式中、 a、 X、 r及び qは、一般式 (A)における定義と同じ]
で表される化合物を用いることもできる。化合物 (3)は、上記工程 1において化合物 (la )の代わりに化合物 (1)を用いることによって得ることができる。
[0126] また、工程 2において、化合物（3)と化合物 (4)との使用割合は、前者 1モルに対して 後者が、通常、約 0.2〜1モル、好ましくは約 0.4〜0.6モルとすればよレ、。化合物（3)と 化合物 (5)との使用割合は、前者 1モルに対して後者が、通常、約 0.2〜1モル、好まし くは約 0.4〜0.6モルとすればよい。この工程においては、反応溶媒として、原料化合 物及び目的化合物を溶解しかつ反応に悪影響を及ぼさないものである限り、公知の 溶媒を広く用いることができる。用いられ得る反応溶媒としては、クロ口ホルム、塩化メ チレン等のハロゲン化炭化水素、ァセトニトリル、ベンゼン、トルエン等が挙げられる が、これらに限定されない。これらの溶媒は、一種単独でまたは二種以上を混合して 用いることができる。また、工程 2において、トリフルォロ酢酸以外にも、公知の触媒を 用いることができる。用いられ得る触媒の例としては、トリクロ口酢酸、 BF - Et〇、プロ
3 2 ピオン酸等が挙げられるが、これらに限定されない。触媒の使用量は、化合物 (3)1モ ノレに対して、通常約 1.1〜5モル、好ましくは約 1.5〜3モルとすればよい。また工程 2 において、 p—クロラニルの代わりに、公知の酸化剤を用いることができる。酸化剤と しては、ジクロロジシァノ -p-ベンゾキノン (DDQ)等が挙げられる力 これらに限定され なレ、。酸化剤の使用量は、化合物 (3)1モルに対して、通常約 1.5〜2モル、好ましくは 約 1.5〜1.7モルとすればよレ、。触媒を添加してから酸化剤を添加するまでの反応時 間は、通常約 30分〜 20時間、好ましくは約 1時間〜 5時間に設定できる。酸化剤を添 加した後の酸化反応の反応時間は、通常約 1時間〜 20時間、好ましくは約 1時間〜 1 2時間に設定できる。また反応温度は室温に限られず、約 15〜50 °Cに設定できる。 3) 工程 3
5. 15—ビス（ 2—ァリロキシプロピル）一 10—ェチュル - 20- (1 -メチル一 2—ィ ミダゾリル)ポルフィリン (化^ I 7a))の 成，
化合物 (6a) (53 mg, 77. 6 μ mol)のクロ口ホルム（4 mL)溶液中に、窒素雰 囲気下でテトラプチルアンモニゥムフロリド（TBAF)の 1M THF溶液（0. 233 mL , 233 μ mol)を加えた。室温で 30分間撹拌後、反応溶液に水をカ卩え、クロロホノレ ムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧溜去することで、化 合物 (7a)を収量 40 mg, 80%で得た。
MALDト TOF Mass with Dithranol m/z = 611.4 (M + H+), calcd for C H N O 610.7
5; λ (chloroform) 424, 524, 623, 662 nm; 'H NMR (270 MHz, CDC1 ) δ 9.727 (d， J
= 4.86 Hz, 2H， Por iS ), 9.515 (d, J = 4.86 Hz, 2H, ΡΟΓ ^3 ), 9.457 (d, J = 4.86 Hz, 2 H, Por β ), 8.743 (d, J = 4.86 Hz, 2H, ΡΟΓ ^3 )， 7.671 (d, J = 1.08 Hz, 1H, Im4), 7.45 0 (d, J = 1.35 Hz, 1H， Im5), 6.072 (m, 2H, allyl C H )， 5.428 (trans, dd， J = 17.28
Hz and J = 1.62 Hz, 2H， allyl C H ), 5.276 (cis, dd, J = 10.26 Hz and J = 1.62 Hz,
2H， allyl C H ), 5.038 (t, J = 7.425 Hz, 4H, ether C H ), 4.195 (s, 1H, C≡CH)， 4
.073 (m, 4H, ether C H )， 3.631 (t, J = 5.805 Hz, 4H, C H ), 3.370 (s, 3H, NCH )，
2.756 (m, 4H, ether C H )， -2.533 (s, 2H， inner H)
ここで、化合物 (6a)の代わりに、下記の一般式 (6) :
[化 24]
Figure imgf000032_0001
[0128] [式中、 a、 Im、 X、 q及び rは、一般式 (A)における定義と同じ。 sは、上記一般式 (5)に 同じ。 ]
で表される化合物を用いることができる。化合物 (6)は、工程 3において、化合物 (3a)、 化合物 (4a)及び化合物 (5a)の代わりに、夫々、化合物 (3)、化合物 (4)及び化合物 (5)を 用レ、ることによって得ること力できる。
[0129] この工程においては、反応溶媒として、原料化合物及び目的化合物を溶解しかつ 反応に悪影響を及ぼさなレ、ものである限り、公知の溶媒を広く用いることができる。用 いられ得る反応溶媒としては、クロ口ホルム、塩化メチレン等のハロゲンィ匕炭化水素、 ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン等が挙げられる力 これらに限定されなレ、。これ らの溶媒は、一種単独でまたは二種以上を混合して用いることができる。また、 TBA F以外にも、公知のフッ化物イオンが用いられ得る。用いられ得るフッ化物イオンとし ては、テトラプロピルアンモニゥムフロリド、テトラエチルアンモニゥムフロリド等が挙げ られる力 S、これらに限定されなレ、。触媒の使用量は、化合物 (6)1モルに対して、通常 約 0.1〜5モル、好ましくは約 0.5〜3モルとすればよレ、。また反応温度は室温に限られ ず、約 10〜50°Cに設定できる。反応時間は、通常約 5分〜 2時間、好ましくは約 20分 〜1時間に設定できる。
[0130] また、工程 3の反応は、フッ化物イオンを添加するかわりに、化合物 (6)を酸性条件 に供することによつても実施することができる。
4) 工程 4
1. 4 ビス（5— (15— (1—メチル 2—イミダゾリル）一 10, 20 ビス（2 ァリロキ シプロピル）ポルフィリニル））ブタジイン（化合物 (8a))の合成
化合物（7a) (99 mg， 162 μ mol)をテトラヒドロフラン（THF)とトリエチルァミン の 5： 1混合溶液（11. 4 mL)に溶解し、凍結脱気をおこなレ、窒素置換した。トリス（ ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（0) (Pd (dba) , 1. 36 mg， 8. 1 μ mo
2 3
1)と卜リフエニノレアノレシン（AsPh， 3. 22 mg, 64. 8 μ mol)をカロ免 35度で 12
3
時間撹拌した。水を加えてクロ口ホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾 燥し、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー (溶出 液 クロ口ホルム/メタノール（10 ： 1) )で精製することにより、 目的とする化合物 (8 a)を収量 63. 5 mg、 64%の収率で得た。
MALDI-TOF Mass with Dithranol m/z = 1219.8 (M + H+), calcd for C H N O 121
76 74 12 4
9.48; λ (chloroform) 444, 475, 607, 714 nm; λ ( λ = 444 nm， chloroform) 721, abs em ex
800 nm; 'H NMR (270 MHz, CDC1 ) δ 9.952 (d, J = 4.86 Hz, 2H, Por β ), 9.531 (d,
3
J = 4.86 Hz, 2H, Por β ), 9.432 (d, J = 4.86 Hz, 2H, Por β )， 8.749 (d， J = 4.86 Hz, 2H, Por β ), 7.722 (d， J = 1.35 Hz, 1H, Im4), 7.481 (d， J = 1.08 Hz, 1H, Im5)， 6.116 (m, 2H, allyl C H), 5.454 (trans, dd, J = 17.55 Hz and J = 1.62 Hz, 2H, allyl C H )
0 2
， 5.299 (cis, dd, J = 10.53 Hz and J = 1.62 Hz, 2H, allyl C H )， 4.967 (broad s， 4H,
2
ether C H ), 4.099 (m, 4H, ether C H ), 3.647 (t， J = 5.67 Hz, 4H, allyl C H ), 3.
2 γ 2 2
396 (s， 3H, NCH )， 2.762 (m, 4H, ether C H )， -2.350 (s， 2H, inner H)
3 β 2
この工程において、化合物 (7a)の代わりに、一般式 (7-1)及び Zまたは一般式 (7-2)
[0131] [化 25]
Figure imgf000034_0001
[0132] [式中、 a、 Im、 X、 q、及び rは上記一般式 (A)に同じ。 sは上記一般式 (5)に同じ。 Yは 、ハロゲンを表す。 ]
で表される化合物（以下、夫々、化合物 (7-1)、化合物 (7-2)と示す）を用いることがで きる。化合物 (7-1)は、上記工程 3において化合物 (6a)の代わりに化合物 (6)を用いるこ とによって得ることができる。化合物 (7-2)は、化合物 (3a)の代わりに化合物 (3)を、化 合物 (4a)の代わりに化合物 (4)を、化合物 (5a)の代わりにパラホルムアルデヒドを用い て工程 2の反応を実施し、次いで、得られた化合物と等モル量の N-ハロゲノスクシン イミドとをクロ口ホルム中、 40°Cから室温で 30分間程度反応させることによって得る こと力 Sできる。
[0133] 工程 4において、反応溶媒である、 THFとトリエチルァミンとの割合力 5 : 1以外の 混合溶液を用いることもできる。 THFとトリエチルァミンとの使用割合は、前者 1モル に対して後者が、通常、約 0.01〜1モル、好ましくは約 0.1〜0.5モルとすればよレ、。こ の工程においては、反応溶媒として、原料化合物及び目的化合物を溶解しかつ反 応に悪影響を及ぼさないものである限り、公知の溶媒を広く用いることができる。用い られ得る反応溶媒としては、 THF、トリェチルァミン、ジォキサン、ジメチルホルムアミ ド、ジメトキシェタン、ジェチルァミン等が挙げられる力 これらに限定されなレ、。これ らの溶媒は、一種単独でまたは二種以上を混合して用いることができる。また、 Pd (d
2 ba)、 AsPh以外にも、公知の触媒を用いることができる。触媒の例としては、 PdCl (d
3 3 2 ppf) ([1，1しビス (ジフヱニルホスフイノ)フヱロセン]ジクロロパラジウム)、 Pd(PPh ) (テト ラキス (トリフエニルホスフィン)パラジウム (0》等が挙げられる力 これらに限定されない 。触媒の使用量は、化合物 (7)1モルに対して、通常約 0.01〜2モル、好ましくは約 0.1 〜0.8モルとすればよい。反応時間は、通常約 1時間〜 30時間、好ましくは約 1時間〜 15時間に設定できる。また反応温度は 35°Cに限られず、約 20〜50°Cに設定できる。 5) 工程 5
1. 4 ビス（5— (15— (1—メチル 2—イミダゾリル）一 10, 20 ビス（2 ァリロキ シプロピル）ポルフィリニル））ブタジインジ亜鉛錯体（化合物 (9a_M))の合成
化合物 (8a) (15 mg, 12. 3 /i mol)のクロ口ホルム（20 mL)溶液に、飽和酢酸 亜鉛メタノール溶液 (4 mL)をカ卩えた。室温で 2時間撹拌後、反応溶液に水をカロえ、 クロ口ホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した 。収量 15 mg, 91%。この化合物はクロ口ホルムのような非極性溶媒中ではポリマ 一（ィ匕合物 (9a_P))として存在する。
[0134] この工程において、化合物 (8a)の代わりに、一般式 (8) :
[0135] [化 26]
Figure imgf000036_0001
[0136] [式中、 a、 Im、 L、 X、 q及び rは、上記一般式 (A)に同じ。 ]
1
で表される化合物を用いることができる。化合物 (8)は、上記工程 (4)において、化合 物 (7a)の代わりに化合物 (7-1)及び/または (7— 2)を用いることによって得ることができ る。例えば、 L ( (— C≡C— ) )における mが 2である化合物 (8)は、上記工程 (4)にお
1 m
いて、 s = lである化合物 (7— 1)を用いることによって得ることができる。また、 Lにお
1 ける mが 1である化合物 (8)は、例えば、 s = lである化合物 (7— 1)及び化合物 (7— 2)を 用いることによって得ることができる。また、 Lにおける mが 3である化合物 (8)は、例え ば、 s = lである化合物 (7— 1)と s = 2である化合物 (7— 2)を用いることによって得ること ができる。
[0137] ここで、酢酸亜鉛の代わりに、亜鉛と公知の酸との塩を用いることもできる。用いられ 得る酸としては、塩化亜鉛、硫酸亜鉛、硝酸亜鉛等が挙げられるが、これらに限定さ れない。また、亜鉛以外の金属と酸との塩を用いることによって、一般式 (A)において M力 n以外の金属イオンである本発明のポルフィリン連鎖体を得ることができる。亜
2
鉛以外の金属と酸との塩としては、塩化コバルト (11)、塩化鉄 (11)、塩ィ匕ガリウム (III)等 が挙げられるが、これらに限定されない。
6) 工程 6
ベンゼン— 1. 3. 5 _トリカルボン酸トリェチルエステル（化合物 (11a))の合成 ベンゼン一 1 , 3, 5—トリカルボン酸（9 g, 42. 8 mmol) (ィ匕合物 (10a)と濃硫酸 (3 mL, 56. 3 mmol)を 100 mLのエタノールに溶解し 12時間加熱還流した。 室温に戻し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液をカ卩えて中和し、クロ口ホルムで抽出し た。有機相を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し 得られた白色固体をエタノールから再結晶し、 目的の化合物 (11a)を 8· 81 g, 70
%で得た。
また、工程 6において、化合物（10a)とエタノールとの使用割合は、前者 1モルに対 して後者が、通常、約 10〜100モル、好ましくは約 40〜60モルとすればよレ、。このェ 程において、エタノールは化合物 (10a)を溶解するため、反応溶媒は特に必要とされ ないが、ベンゼン、トルエン等の反応溶媒をカ卩えて反応を行ってもよい。また、工程 2 において、濃硫酸以外にも、公知の触媒を用いることができる。触媒の例としては、 p 一トルエンスルホン酸、塩化水素等が挙げられる力 S、これらに限定されなレ、。触媒の 使用量は、化合物 (10a)lモルに対して、通常約 0.01〜2モル、好ましくは約 0.1〜1.5 モルとすればよい。反応時間は、通常約 30分〜 20時間、好ましくは約 1時間〜 12時 間に設定できる。
7) 工程 7
5 ヒドロキシメチルイソフタル酸ジェチルエステル（化合物 (12a))の合成
窒素雰囲気下、化合物 (11a) (7· 0 g, 23. 8 mmol)を乾燥 THF (250 mL) に溶解し、 LiBH (1 g, 46 mmol)の THF (20 mL)溶液を滴下した。反応
4
溶液を 1時間加熱還流した後、 0度に冷却し、 40 mLの水をカ卩えた。生じた沈殿が 溶解するまで 5%の硫酸水溶液を滴々加えた。減圧下、有機溶媒を留去し飽和炭酸 水素ナトリウム水溶液で中和しジェチルエーテルで二回抽出した。溶媒を留去後、シ リカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し （溶出液 へキサン/酢酸ェチル = 1 : 1) 、白色固体を得た。収量 4 g, 67%。 NMR (270 MHz, CDC1 ) δ 8.608 (t, J =
3
1.62 Hz, 1H, p-Ph), 8.232 (t, J = 0.81 Hz, 2H, o— Ph)， 4.819 (d, J = 6.21 Hz, 2H， - CH OH), 4.416 (q, J = 14.31 Hz and J = 7.02 Hz, 4H, CH )， 1.816 (t, J = 5.94 Hz,
2 2
1H， OH), 1.420 (t, J = 7.02 Hz, 6H， CH )
3
この工程においては、反応溶媒として、原料化合物及び目的化合物を溶解しかつ 反応に悪影響を及ぼさなレ、ものである限り、公知の溶媒を広く用いることができる。用 いられ得る反応溶媒としては、 THF、ジェチルエーテル、ジォキサン、ジメトキシエタ ン等が挙げられるが、これらに限定されなレ、。また、 LiBHの代わりに、 LiAlH等を
4 4 用いることができる。 LiBH等の化合物の使用量は、化合物 (l la)lモルに対して、通 常約 1〜3モル、好ましくは約 1.5〜2.5モルとすればよい。反応時間は、通常約 30分 〜5時間、好ましくは約 30分〜 2時間に設定できる。
8) 工程 8
5-ホルミルイソフタル酸ジェチルエステル（化合物 (13a))の合成
化合物 (12a) (3. 6 g， 14. 27 mmol)をクロ口ホルム（100 mL)に溶解し、モレ キュラーシーブス（4A) 8粒を加えた。ピリジニゥムクロ口クロメイト （PCC, 8. 4 g , 39 mmol) を窒素雰囲気下加え、室温で一時間攪拌した。反応混合物を攪拌 しながらジェチルエーテル（200 mL)に加え、 PCCを凝固させた。溶媒をデカンテ ートで除き、残渣をジェチルエーテルで二回洗浄した。有機相を合わせセライトを用 いてろ過した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し （溶出液 へ キサン/酢酸ェチル = 2 : 1)、白色固体として化合物 (13a)を得た。収量 2. 45 g, 69%。 'Η NMR (270 MHz, CDC1 ) δ 10.138 (s， 1H, CH〇), 8.923 (t， J = 1.62 Hz,
1H， p-Ph), 8.714 (t, J = 0.81 Hz, 2H， o— Ph), 4.459 (q, J = 14.31 Hz and J = 7.29 H z, 4H, CH ), 1.445 (t, J = 7.29 Hz, 6H, CH )
この工程においては、反応溶媒として、原料化合物及び目的化合物を溶解しかつ 反応に悪影響を及ぼさなレ、ものである限り、公知の溶媒を広く用いることができる。用 いられ得る反応溶媒としては、クロ口ホルム、塩化メチレン等のハロゲンィ匕炭化水素 等が挙げられる力 これらに限定されない。これらの溶媒は、一種単独でまたは二種 以上を混合して用いることができる。 PCCの使用量は、化合物 (12a)lモルに対して、 通常約 1〜5モル、好ましくは約 2〜3モルとすればよい。反応時間は、通常約 30分〜 5時間、好ましくは約 30分〜 2時間に設定できる。反応温度は、室温に限られず、約 1 0〜50 °Cに設定できる。
また、工程 8は、上記のようないわゆる PCC酸化の代わりに Swern酸化等により行う ことちできる。
9) 工程 9
5. 15—ビス（2—ァリロキシプロピル）一 10— (3. 5—ジエトキシカルボユルフェ二 ル） _ 20_ (1—メチル _ 2_イミダゾリル）ポルフィリン（化合物 (14a))の合成
0. 5 Lのクロ口ホルムに meso— (3—ァリロキシプロピル）ジピロメタン（ィ匕合物 (3a) ) (579 mg, 2· 37 mmol)、 1—メチル 2 ホルミルイミダゾール（ィ匕合物 (4a)) (130 mg, 1. 19 mmol)、 5 ホルミルイソフタル酸ジェチルエステル（ィ匕合物 ( 13a)) (297 mg, 1. 19 mmol)を加え、反応溶液を N置換後、トリフルォロ酢酸
2
(540 mg, 4. 74 mmol)をカロえた。室温で 3. 5時間撹拌した後、 2, 3， 5, 6— テトラクロ口一 1， 4—ベンゾキノン （p クロラニル， 1165 mg, 4. 74 mmol) をカロえた。反応液を 12時間撹拌した後、飽和重曹水を加え、クロ口ホルムで抽出した 。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成 物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液 クロ口ホルム/アセトン（5 ： 1) )で分取 することにより、純粋な化合物 (14a)を収量 101 mg、 10. 6%の収率で得た。 MALDI -TOF Mass with Dithranol m/z = 807.7 (M + H+)， calcd for C H N〇 806.95; 'H N
48 50 6 6
MR (270 MHz, CDC1 ) δ 9.540 (d， J = 4.86 Hz, 2H, Por β ), 9.504 (d, J = 4.86 Hz,
2H, Por ), 9.159 (t, J = 1.62 Hz, 1H, p-Ph), 9.603 (t, J = 0.81 Hz, 1H， o— Ph)， 8.9 63 (t, J = 0.81 Hz, 1H, o— Ph), 8.790 (d, J = 4.86 Hz, 2H， Por jS ), 8.733 (d, J = 4.86 Hz, 2H， Por jS ), 7.722 (d, J = 1.35 Hz, 1H， Im4), 7.481 (d, J = 1.08 Hz, 1H， Im5), 6 .150 (m, 2H， allyl C H)， 5.411 (trans, dd, J = 17.28 Hz and J = 1.62 Hz, 2H， allyl C H )， 5.257 (cis, dd, J = 10.53 Hz and J = 1.35 Hz, 2H， C H ), 5.096 (t, J = 7.29 H z， 4H, ether C H )， 4.506 (q, J = 7.29 Hz and J = 1.35 Hz, 4H，—〇CH -)， 4.075 (q,
J = 7.29 Hz and J = 1.35 Hz, 4H， ether C H )， 3.656 (t, J = 5.67 Hz, 4H, allyl C
H )， 3.406 (s， 3H， NCH )， 2.785 (m， 4H, ether C H )， 1.430 (td， J = 7.02 Hz and J
= 1.35 Hz, 6H， CH )， -2.700 (s， 2H, inner H)
ここで、化合物 (3a)の代わりに上記の化合物 (3)を用いることによって、一般式 (A)に おいて aが水素原子、 X力 Sメチレン、 qが 2、及び rが 1である本発明のポルフィリン連鎖 体以外のものを得ることができる。
[0140] また、化合物（4a)の代わりに、上記の化合物 (4)を用いることによって、一般式 (A) において Im力 Simでありかつ Rカ^チル基である本発明のポルフィリン連鎖体以外
1 2
のものを得ることができる。
[0141] 工程 9において、化合物（3)と化合物 (4)との使用割合は、前者 1モルに対して後者 、通常、約 0.2〜1モル、好ましくは約 0·4〜0·6モルとすればよレ、。化合物（3)と化合 物 (13a)との使用割合は、前者 1モルに対して後者が、通常、約 0.2〜1モル、好ましく は約 0·4〜0·6モルとすればよい。この工程においては、反応溶媒として、原料化合物 及び目的化合物を溶解しかつ反応に悪影響を及ぼさないものである限り、公知の溶 媒を広く用いることができる。用いられ得る反応溶媒としては、クロロホノレム、塩化メチ レン等のハロゲン化炭化水素、ァセトニトリル、プロピオン酸、ベンゼン、トルエン等が 挙げられる力 これらに限定されない。これらの溶媒は、一種単独でまたは二種以上 を混合して用いることができる。また、工程 9において、トリフルォロ酢酸以外にも、公 知の触媒を用いることができる。触媒の例としては、トリクロ口酢酸、 BF - Et 0、プロピ オン酸等が挙げられるが、これらに限定されない。触媒の使用量は、化合物 (3) 1モル に対して、通常約 1.1〜5モル、好ましくは約 1.5〜3モルとすればよレ、。また工程 2に おいて、 p—クロラエルの代わりに、公知の酸化剤を用いることができる。酸化剤として は、ジクロロジシァノ -P-ベンゾキノン (DDQ)等が挙げられる力 これらに限定されない 。酸化剤の使用量は、化合物 (3)1モルに対して、通常約 1.5〜2.0モル、好ましくは約 1.5〜1.7モルとすればよレ、。触媒を添加してから酸化剤を添加するまでの反応時間 は、通常約 30分〜 20時間、好ましくは約 1時間〜 5時間に設定できる。酸化剤を添カロ した後の酸化反応の反応時間は、通常約 1時間〜 20時間、好ましくは約 1時間〜 12 時間に設定できる。また反応温度は室温に限られず、約 15〜50°Cに設定できる。
10) 工程 10
5, 15 ビス（2 ァリロキシプロピル）一 10— (3 , 5 ジエトキシカルボユルフェ二 ル） 20—（1ーメチルー 2 イミダゾリル）ポルフィリン亜鉛錯体（15a_M) )の合成 化合物 (14a) (55 mg, 74. 35 /i mol)のクロ口ホルム（30 mL)溶液に、飽和 酢酸亜鉛メタノール溶液 (4 mL)をカ卩えた。室温で 1時間撹拌後、反応溶液に水を 加え、クロ口ホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留 去した。得られた固体をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液 クロ口ホルム Zアセトン (20 ： 1 ) )で分取することにより収量 46. 4 mg， 78%で目的物を得た。この化 合物はクロ口ホルムのような非極性溶媒中ではダイマー（ィ匕合物 (15a-D))として存在 する。 MALDト TOF Mass with Dithranol m/z = 870.23 (M + H+), calcd for C H N
〇 Zn 870.32; λ (chloroform) 621 , 568, 439, 416 nm; λ ( λ = 439 nm, chlorofor m) 624, 680 nm; H NMR (270 MHz, CDC1 ) δ 9.668 (d, J = 4.32 Hz, 2H, Por β ), 9
.546 (t, J = 1.08 Hz, 1H， p-Ph), 9.216 (t, J = 1.08 Hz, 1H, o-Ph), 8.987 (d, J = 4.32 Hz, 2H, Por iS ), 8.936 (d, J = 1.08 Hz, 1H， o-Ph), 8.895 (d, J = 4.59 Hz, 2H, Por β )， 6.174 (m, 2H, allyl C H), 5.558 (trans, s， 2H, allyl C H ), 5.492 (d, J = 1.35 H z, 1H， Im5), 5.443 (d， J = 4.59 Hz, 2H, Por β ), 5.340 (cis, d, J = 10.53 Hz, 2H, C a
H )， 5.249 (m, 4H, ether C H )， 4.582 (dq, J = 56.7 Hz and J = 7.02 Hz, 4H, -〇CH
―), 4.237 (d, J = 5.4 Hz, 4H, allyl C H ), 3.943 (d, J = 3.78 Hz, 4H, ether C H )，
3.125 (m, 4H, ether C H )， 2.144 (t, J = 0.81 Hz, 3H， Im4), 1.691 (s， 3H, NCH )， 1
.504 (dt， J = 65.88 Hz and J = 7.02 Hz, 6H, CH )
この工程において、化合物 (14a)の代わりに、下記の一般式 (14-1) :
[0142] [化 27]
Figure imgf000041_0001
[0143] [式中、 a、 Im、 X、 q及び rは一般式 (A)に同じ。 ]
で表される化合物を用いることができる。化合物（14-1)は、工程 9において、化合物（ 3a)及び化合物 (4a)の代わりに、夫々、化合物 (3)及び化合物 (4)を用いることによって 得ること力 Sできる。
[0144] ここで、酢酸亜鉛の代わりに、亜鉛と公知の酸との塩を用いることもできる。用いられ 得る酸としては、塩化亜鉛、硫酸亜鉛、硝酸亜鉛等が挙げられるが、これらに限定さ れない。また、亜鉛以外の金属と酸との塩を用いることによって、一般式 (A)において M力 ¾η以外の金属イオンである本発明のポルフィリン連鎖体を得ることができる。亜
2
鉛以外の金属と酸との塩としては、塩化コバルト (11)、塩化鉄 (11)、塩ィ匕ガリウム (III)等 が挙げられるが、これらに限定されない。 [0145] また、工程 10において、上記金属塩の使用量は、化合物 (14-1)1モルに対して、通 常約 1〜1000モル、好ましくは約 10〜100モルとすればよい。この工程においては、反 応溶媒として、原料化合物及び目的化合物を溶解しかつ反応に悪影響を及ぼさな いものである限り、公知の溶媒を広く用いることができる。用いられ得る反応溶媒とし ては、クロ口ホルム、塩化メチレン等のハロゲン化炭化水素、メタノーノレ、エタノール、 ベンゼン、トルエン等が挙げられる力 これらに限定されなレ、。これらの溶媒は、一種 単独でまたは二種以上を混合して用いることができる。反応時間は、通常約 10分〜 1 0時間、好ましくは約 30分〜 2時間に設定できる。また反応温度は室温に限られず、 約 10〜100 °Cに設定できる。
11) 工程 11
5. 15—ビス（2—ァリロキシプロピル）一 10— (3. 5—ジカルボキシフエ二ル）一 20 一（1一メチル _ 2 _イミダゾリル)ポルフィリン 鉛錯体 (化合物 (16a-M))の合成 化合物 (15a-D)(81 mg、 93 μ mol)を 20 mLのテトラヒドロフラン（THF) /Me〇 H (13 : 8)に溶解し、 5 mLの 8規定水酸化ナトリウム水溶液をカ卩えた。室温で 3時 間攪拌し、 4規定の塩酸水溶液を加えて pHを 4に調整し、クロ口ホルムで抽出した。 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した（68 mg, 90%) 0 MALDI-TOF Mass with Dithranol m/z = 814.07 (M + H+)， calcd for C H N O Zn 814.22
44 40 6 6
ここで、化合物 (15a_D)の代わりに、以下の一般式 (15-1) :
[0146] [化 28]
Figure imgf000042_0001
[式中、 a、 Im、 M、 X、 q及び rは一般式 (A)に同じ]
1
で表される化合物の二量体を用いることができる。化合物 (15-1)の二量体は、工程 1 0において、化合物 (14a)及び酢酸亜鉛を用いる代わりに、夫々、化合物 (14-1)及び 金属イオン Mと酸との塩を用いることによって得ることができる。
反応溶媒である、 THFと Me〇Hとの割合力 13： 8以外の混合溶液を用いることも できる。 THFと MeOHとの使用割合は、前者 1モルに対して後者力 通常、約 0.2〜1 モル、好ましくは約 0·5〜0·8モルとすればよレ、。この工程においては、反応溶媒として 、原料化合物及び目的化合物を溶解しかつ反応に悪影響を及ぼさないものである限 り、公知の溶媒を広く用いることができる。用いられ得る反応溶媒としては、 THF、 M eOH、 Et〇H、ジォキサン、ァセトニトリル等が挙げられる力 これらに限定されなレ、。 これらの溶媒は、一種単独でまたは二種以上を混合して用いることができる。また、 水酸化ナトリウム以外にも、加水分解に用いられる公知の触媒を用いることができる。 このような触媒としては、水酸化カリウム、水酸化バリウム等が挙げられる力 これらに 限定されない。触媒の使用量は、化合物 (15-1)1モルに対して、通常約 1〜500モル、 好ましくは約 20〜400モルとすればよい。反応時間は、通常約 30分〜 5時間、好ましく は約 30分〜 3時間に設定できる。また反応温度は室温に限られず、約 10〜50でに 設定できる。
12) 工程 12
トリス「2— (tert ブトキシカルボニル）ェチル Ίニトロメタン（化合物 (18a))の合成 ニトロメタン（0. 61 g, 10 mmol)と水酸化べンジルトリメチルアンモニゥム（Trit on B, 95 mg, 0. 57 mmol)をジメトキシェタン（2 mL)に溶解し、 70度にカロ 熱した。温度を 70— 80度に保ちながら tert ブチルアタリレート（3· 97 g, 31 m mol)を加え、温度が下がりだしたら Triton Bを追加した（95 mgを二回）。その後 7 0度で 1時間攪拌し、減圧濃縮した。残渣をクロ口ホルム 20 mLに溶解し、 4規定の 塩酸水溶液 5 mLで洗浄し、飽和食塩水で洗浄した後硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去した後エタノールから再結晶した。収量 3. 3 g, 74%。 NMR (600 MHz, CDC1 ) δ 2.206 (m, 12H, CH ), 1.441 (s， 27H, CH ); 1 C NMR (67.7 MH z, CDC1 ) δ 170.907 (C=〇) 92.172 (〇 NC), 81.162 (C(CH ) )， 30.446 (CH CH CO)
， 29.902 (CH CO), 28.122 (CH ); IR (film, KBr) 2976.13-2934.27 (medium, CH ), 1
723.77 (strong, C=0), 1536.41 (sharp, strong, NO ) この工程において、 tert ブチルアタリレートの代わりに、下記の一般式 (17b) : H C = CH (CH ) COO'Bu (17b)
2 2 p' -2
[式中、 ¾ιιは、 tert ブチル基を表し、 p'は、 2〜4の整数を表す。 ]
で表される化合物を用いることもできる。
工程 12において、化合物（17a)と化合物 (17b)との使用割合は、前者 1モルに対し て後者が、通常、約 3〜4モル、好ましくは約 3〜3.2モルとすればよレ、。この工程にお いては、反応溶媒として、原料化合物及び目的化合物を溶解しかつ反応に悪影響を 及ぼさないものである限り、公知の溶媒を広く用いることができる。用いられ得る反応 溶媒としては、ジメトキシェタン、 THF、ジォキサン、ァセトニトリル等が挙げられる力 これらに限定されなレ、。これらの溶媒は、一種単独でまたは二種以上を混合して用い ること力 Sできる。また、 Triton B以外にも、公知の触媒を用いることができる。触媒の 例としては、水酸化テトラメチルアンモニゥム、水酸化テトラエチルアンモニゥム等が 挙げられる力 S、これらに限定されなレ、。触媒の使用量は、化合物 (17a)lモルに対して 、通常約 0.05〜0.5モル、好ましくは約 0·05〜0·15モルとすればよい。反応時間は、通 常約 1時間〜 10時間、好ましくは約 2時間〜 5時間に設定できる。また反応温度は 70 〜80°Cに限られず、約 40〜150 °Cに設定できる。
13) 工程 13
トリス「2— (tert ブトキシカルボニル）ェチル Ίメチルァミン（化合物 (19a))の合成 化合物 (18a) (446 mg, 1 mmol)とラネーニッケル触媒（0· 4 g)をエタノール にカロえ、オートクレーブ中で水素圧を 8 kg/cm2として 60度で 24時間反応させた。 触媒をセライトを用いてろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ 溶出液 酢酸ェチル）で生成することにより収量 300 mg, 72%で化合物 (19a)を 得た。 'Η NMR (600 MHz, CDC1 ) δ 2.216 (t， J = 3.78 Hz, 6H, CH CO), 1.577 (t, J
= 3.78 Hz, 6H, CH CH CO) 1.417 (s, 27H, CH ); 1 C NMR (600 MHz, CDC1 ) δ 17
3.233 (C=0)， 80.495 (C(CH ) ), 52.489 (H NC), 34.564 (CH CH CO), 30.154 (CH
CO), 28.238 (CH ); IR (film, KBr) 3378.52-3316.76 (sharp, medium, NH ), 2974.1 (s trong, CH ), 1723.77 (strong, C=〇）
ここで、化合物 (18a)の代わりに、以下の一般式 (18) : O N - C ( (CH ) COO'Bu) (18)
2 2 p' 3
[式中、 ¾u、 p'は一般式 (17b)に同じ]
で表される化合物を用いることができる。化合物 (18)は、工程 12において、 tert ブ チルアタリレートの代わりに、化合物 (17b)を用いることによって得ることができる。 この工程においては、反応溶媒として、原料化合物及び目的化合物を溶解しかつ 反応に悪影響を及ぼさなレ、ものである限り、公知の溶媒を広く用いることができる。用 いられ得る反応溶媒としては、エタノール、メタノーノレ、プロパノール、 n -ブタノール等 が挙げられるが、これらに限定されなレ、。これらの溶媒は、一種単独でまたは二種以 上を混合して用いることができる。また、ラネーニッケル触媒以外にも、公知の触媒を 用いることができる。触媒の例としては、 Pd/C -H、 SnCl /HC1等が挙げられる力
2 2
これらに限定されなレ、。触媒の使用量は、化合物 (18)1モルに対して、通常約 0.5〜2 0モル、好ましくは約 1〜10モルとすればよレ、。反応時間は、通常約 10〜50時間、好ま しくは約 20〜30時間に設定できる。また反応温度は 60°Cに限られず、約 40〜100 °C に設定できる。
14) 工程 14
5. 15 ビス（2 ァリロキシプロピル）ー 10— (3, 5 ビス（トリス（2— (tert ブトキ シカルボニル）ェチル）メチルカルボキシアミド）フエニル） 20—（1ーメチノレー 2—ィ ミダゾリル）ポルフィリン亜鉛錯体（20M)の合成
化合物 (16a-M) (95 μ mol),ベンゾトリアゾール 1 イロキシ一トリス（ジメチルアミ ノ）ホスホニゥムへキサフノレオ口ホスフェート （benzotriazol— 1— yloxy— tris (di methylammo) phosphomum nexafluorophosphate (BOP) , 84. 6mg, 1 91. 4 μ mol)とジイソプロピノレエチノレアミン (DIPEA, 37. 1 mg， 287. 1 μ mol)を乾燥 DMF (8 mL)に溶解し、室温で攪拌した。一時間後、化合物 (19a) (1 00 mg, 239 μ mol)と DIPEA (24. 7 mg， 191 μ mol)をカロえ 2時間携枠し た。減圧濃縮し、残渣をクロ口ホルムに溶解し飽和食塩水で洗浄して硫酸ナトリウム で乾燥した。溶媒を減圧留去し、 シリカゲルクロマトグラフィー（溶出液 クロロホノレ ム/アセトン = 20 : 1)で生成することにより収量 138. 2 mg, 90%で目的物を得 た。クロ口ホルム中では二量体（ィ匕合物 (20a_D))として存在する。 MALDI-TOF Mass with Dithranol m/z = 1610.52 (M + H+), calcd for C H N O Zn 1609.31 ; λ (chlo
88 118 8 16 abs roform) 416, 426, 438, 565， 621 nm; λ ( λ = 438 nm, chloroform) 623， 680 nm; 1 em ex
H NMR (600 MHz, CDC1 ) δ 9.641 (d, J = 4.8 Hz, 2H， Por ;3 ), 9.329 (s, 1H， p-Ph),
3
8.977 (d, J = 4.2 Hz, 2H, Por β ), 8.917 (d, J = 4.2 Hz, 2H, Por β )， 8.726 (s， 1H, o -Ph), 8.546 (s， 1H, o-Ph), 7.247, 7.181 (s, 2H， NH ), 6.187 (m, J = 5.4 Hz, 2H, ally
2
1 C H), 5.555 (dd, J = 10.8 Hz and J = 1.8 Hz, 6H， allyl C H trans), 5.580 (d， J =
2
1.8 Hz, 1H, Im5), 5.443 (d, J = 4.2 Hz, 2H, Por β ), 5.340 (d, J = 10.8 Hz, 2H, allyl C H cis), 5.231 (m, 4H, ether C H )， 4.237 (dd, J = 5.4 Hz and J = 1.2 Hz, 4H, all 2 2
yl C H )， 3.950 (m, 4H, ether C H ), 3.066 (dm, J = 63.6 Hz, 4H, ether C H )， 2.4 2 γ 2 2
24 (dt， J = 103.8 Hz and J = 7.8 Hz, 12H, amide CH ), 2.189 (dt， J = 93.6 Hz and J
2
= 7.8 Hz, 13H, amide CH and Im4), 1.690 (s， 3H, NCH ), 1.526 (s, 27H, CH )， 1.21
2 3 3
7 (s, 27H, CH )
3
ここで、化合物 (16a-M)の代わりに、下記の一般式 (16-1) :
[0151] [化 29]
Figure imgf000046_0001
[0152] [式中、 a、 Im、 M、 X、 q及び rは一般式 (A)に同じ]
1
で表される化合物を用いることができる。化合物 (16-1)は、工程 11において、化合物 (15a_D)の代わりに化合物 (15-1)の二量体を用いることによって得ることができる。
[0153] また、化合物 (19a)の代わりに、下記の一般式 (19)
H N-C ( (CH ) COO'Bu) (19) :
[式中、 ¾ ι、 p'は一般式 (18)に同じ]を用いることができる。化合物 (19)は、工程 13に おいて、化合物 (18a)の代わりに化合物 (18)を用いることによって得ることができる。 [0154] 工程 14におレ、て、化合物（16-1)と化合物 (19)との使用割合は、前者 1モルに対し て後者が、通常、約 2〜3モル、好ましくは約 2.2〜2.6モルとすればよい。この工程に おいては、反応溶媒として、原料化合物及び目的化合物を溶解しかつ反応に悪影 響を及ぼさないものである限り、公知の溶媒を広く用いることができる。用いられ得る 反応溶媒としては、 DMF、 THF、ジメトキシェタン、ジォキサン等が挙げられる力 こ れらに限定されなレ、。これらの溶媒は、一種単独でまたは二種以上を混合して用いる こと力 Sできる。また、 DIPEAの代わりに、トリエチノレアミン、ジイソプロピルメチルァミン 等を用いることができる。 DIPEA等の化合物の使用量は、化合物 (16-1)1モルに対 して、通常約 4〜6モル、好ましくは約 4〜5モルとすればよレ、。反応時間は、通常 約 1時間〜 5時間、好ましくは約 2時間〜 3時間に設定できる。また反応温度は室温に 限られず、約 10〜50 °Cに設定できる。
15) 工程 15
ポルフィリン 4量体 (化合物 (21a-l))の合成
化合物 (9a-P) (30 mg, 22. 3 /i mol)とィ匕合物 (20a_D) (72 mg, 44. 6 μ mol )を 400 mLのピリジンに溶解し、化合物 (9a_M)と化合物 (20a_M)へと解離した。一 時間後、ピリジンを減圧留去し、ポルフィリン連鎖体の混合物である化合物（21a-(n+l ))を得た。クロ口ホルムを溶出液としてゲルろ過クロマトグラフィー（HPLC— GPC, J AIGEL 3Hカラム）を行レ、、化合物 (21a_l)を含むフラクションを分取した。図 1に GP Cチャートを示す。
[0155] ここで化合物 (9a_P)の代わりに、以下の一般式 (9) :
[0156] [化 30]
Figure imgf000047_0001
[0157] [式中、 a、 Im、 L、 M、 X、 q、 r及び sは一般式 (A)に同じ。 ]
1 2
で表される化合物の連鎖体を用いることができる。化合物 (9)は、工程 4において、化 合物 (8a)の代わりに、化合物 (8)を用いることによって得ることができる。また、化合物 (2 0a_D)の代わりに、以下の一般式 (20) :
[0158] [化 31]
Figure imgf000048_0001
[0159] [式中、 a、 Im、 L、 M、 X、 q、 r及び sは一般式 (A)に同じ。 R 'は、カルボキシアルキ
1 2 1 ル基（該カルボキシアルキル基のアルキル基の炭素原子数は 1〜20である）または力 ルポキシル末端の置換基を有する炭素原子数 7〜60の置換ァリール基の末端カル ボキシル基が保護基で保護された構造を有する基を表す。 ]
で表される化合物を用いることができる。化合物 (20)は、本明細書中の記載の化合物 及び公知の化合物から適宜合成することができる。
[0160] 例えば、上記一般式 (20)において R 'が式 (a' ) :
- (CH ) COOC H (a，）
2 m' 2 5
[式中、 m'は、：!〜 6の整数を表す]
で表される基を示す化合物は、工程 6〜： 10において、化合物 (10a)の代わりに下記の 式 (10b) :
HOOC- (CH ) -COOH (10b)
2 m'
[式中、 m'は、：!〜 6の整数を表す]
で表される化合物を用い、化合物 (3a)の代わりに化合物 (3)を用い、そして化合物 (4a) の代わりに化合物 (4)を用いることによって得ることができる。
[0161] また、例えば、上記一般式 (20)において R 'が式 (b' ) : [0162] [化 32]
Figure imgf000049_0001
[0163] で表される基を示す化合物は、工程 6〜： 10において、化合物 (10a)の代わりにテレフ タル酸を用レ、、化合物 (3a)の代わりに化合物 (3)を用い、そして化合物 (4a)の代わりに 化合物 (4)を用いることによって得ることができる。
[0164] また、例えば、上記一般式 (20)において R 'が式 ( ）：
1
[0165] [化 33]
Figure imgf000049_0002
[0166] で表される基を示す化合物は、工程 6〜： 10において、化合物 (3a)の代わりに化合物 (
3)を用レ、、そして化合物 (4a)の代わりに化合物 (4)を用いることによって得ることができ る。
[0167] また、例えば、上記一般式 (20)において R 'が式 (d' ) :
1
[0168] [化 34]
Figure imgf000049_0003
[0169] [式中、 ¾ιιは、 tert_ブチル基を表し、 pは、 2〜4の整数を表す。 ]
で表される基を示す化合物は、工程 14において、化合物 (16a)の代わりに化合物 (16 —1)を用レ、、化合物 (19a)の代わりに化合物 (19— 1)を用いることによって得ることがで きる。
[0170] また、例えば、上記一般式 (20)において R 'が式 (e' ) :
1
[0171] [化 35]
Figure imgf000050_0001
[0172] で表される基を示す化合物（以下、化合物（20b)と示す）は、工程 9、 10において、化 合物 (13a)の代わりに、上記構造式 (e ' ' )で表される化合物（当該化合物は、 Mizutani , Tadashi; Wada, Kenji; Kitagawa, Susumu. Journal of the American Chemical Societ y (1999), 121(49), 11425-11431.を参考に合成することができる）を用レ、、化合物 (3 a)の代わりに化合物 (3)を用い、そして化合物 (4a)の代わりに化合物 (4)を用いることに よって得ることができる。
[0173] さらに、例えば、上記一般式 (20)において R 'が式 (f ) :
1
[0174] [化 36]
Figure imgf000050_0002
[0175] [式中、 ¾ιιは、 tert_ブチル基を表し、 pは、 2〜4の整数を表す。 ]
で表される基を示す化合物は、工程 11において化合物 (15a_M)の代わりに上記化合 物 (20b)を用いて化合物 (20b)を脱保護し、次いで、得られた化合物を化合物 (16a)の 代わりに用い、化合物 (19a)の代わりに化合物 (19)を用いて、工程 14の反応をさせる ことによって得ることができる。
[0176] 工程 15において、化合物（9)と化合物 (20)との使用割合は、前者 1モルに対して後 者力 通常、約 1〜5モル、好ましくは約 1.5〜2.5モルとすればよい。この工程におい ては、反応溶媒として、原料化合物及び目的化合物を溶解し、ポルフィリン中心の亜 鉛に配位することができ、かつ反応に悪影響を及ぼさないものである限り、公知の溶 媒を広く用いることができる。用いられ得る反応溶媒としては、ピリジン、メタノーノレ、 エタノール等が挙げられる力 これらに限定されない。これらの溶媒は、一種単独で または二種以上を混合して用いることができる。解離反応の時間は、通常約 5分〜 2 時間、好ましくは約 30分〜 1時間とすればよい。反応温度は、室温に限られず、約 10 〜80 °Cに設定できる。
また、溶媒を取り除くことによって、化合物 (20)2分子に対して n+ 1個の化合物 (9)が 配位結合した化合物を得ることができる。（ここで、 nは 0〜： 100の整数を表す。） 16) 工程 16
ポルフィリン 4 {本 (化 ?(22a))の 成，
化合物 (21a-l)を含む工程 15の混合物（8. 9 mg， およそ 1. 95 μ mol)をクロ口 ホルム（2 mL)に溶解し、 Gmbbs触媒（RuCl ( = CH_p _ C H ) (PCy ) (P. S
2 6 5 3 2 chwab, R. H. Gmbbs, J. W. Ziller, J. Am. Chem. So ， 1996， 118, 100 一 110) )の 0. 72 mg (0. 81 μ mol)をカロ免た。室温で 4時間 禅し、水をカロ免て洗 浄し、クロ口ホルムで抽出した。溶媒を減圧留去後、クロ口ホルムを溶出液としてゲル ろ過クロマトグラフィー（HPLC— GPC, JAIGEL 3Hカラム）を行い目的物を単離 し 5 mg (1.1 μ ΐηοΐ)を得た。図 2に単離後の分析 GPCチャートを、図 3に MALDI— TOFマススペクトルを示す。 MALDI-TOF Mass peaks with Dithranol m/z = 4453.11 (target tetramer), calcd for C H N O Zn 4452.64 (target tetramer) ; ¾ NMR (
244 290 28 36 4
600 MHz, CDC1 ) δ 10.35—10.28 (trans and cis, three d, J = 4.2 Hz, 4H, Por β 4),
3
9.83-9.81 (trans and cis, three d, J = 4.2 Hz, 4H, Por 4), 9.59—9.56 (trans and cis ， three d, J = 4.2 Hz, 4H, Por 1), 9.37*(trans- trans, s, 54% x2H, Ph4), 9.35，（cis— tr ans, s, 40% x 2H, Ph4), 9.33，（cis- cis, s, 6% x 2H, Ph4) 9.20—8.98 (trans and cis, six d, 2 x 4H, Por /3 2,3), 8.96-8.90 (trans and cis, three d， 4H, Por /3 1), 8.74 (broad t ， J = 1.8 Hz, 2H, Ph2,6), 8.57 ' (cis— cis, s, 6% x 2H, Ph2,6)， 8.53 ' (cis— trans, s， 40% x2H, Ph2,6), 8.49* (trans-trans, s, 54% x 2H, Ph2,6)， 7.19 ' (cis-cis, s, 6% x 2H, C 〇NH), 7.15 ' (cis— trans, s, 40% x 2H, CONH), 7.11* (trans-trans, s, 54% x 2H， CO NH), 6.51*(trans, s， 78% x8H, _CH=)， 6.16 ' (cis, s， 22% x 8H， _CH=)， 5.69—5.44 (m ， 19H, Im5(4H), Por j3 2,3 (2 x 4H), C H2 ' (44% x 16H))
5.33-5.11* (broad, 56% x 16H, C H2), 4.75 ' (cis, broad, 24% xl6H, -〇CH2CH=), 4 .55-4.42 (trans, m， 76% x 16H, _OCH2CH=), 4.4-4.16 (m, 16H, C H2), 3.46-2.94 (broad m, 16H, C H2), 2.59-2.04 (m, 52H, amide ester -CH2CH2- (48H), Im4(4H) )， 1.83-1.73 (trans and cis, three d, J = 25.2 Hz, 12H, NCH3), 1.54 (broad s, 54H, CH3)， 1.24-1.20 (trans and cis, three s, 54H, CH
3
この工程において、化合物 (21a_l)の代わりに、下記の一般式 (21) :
[0178] [化 37]
Figure imgf000052_0001
[0179] [式中、 a、 Im、 L 、 M 、 M 、 R ，X、 m、 n、 q及び rは上記に同じ。 ]
1 1 2 1
で表されるポルフィリン連鎖体化合物を用いることができる。
[0180] この工程においては、反応溶媒として、原料化合物及び目的化合物を溶解しかつ 反応に悪影響を及ぼさなレ、ものである限り、公知の溶媒を広く用いることができる。用 いられ得る反応溶媒としては、クロ口ホルム、塩化メチレン等のハロゲンィ匕炭化水素、 ベンゼン、トルエン等が挙げられる力 これらに限定されなレ、。これらの溶媒は、一種 単独でまたは二種以上を混合して用いることができる。また、本反応で用いた Grubb s触媒以外にも、公知の触媒を用いることができる。触媒の例としては、同じく Grubbs 触媒である RuCl ( = CH- CH = C(p - C H ) ) (PPh ) 等が挙げられる力 これら
2 6 5 2 3 2
に限定されない。触媒の使用量は、化合物 (21)1モルに対して、通常約 0.01〜0.9モ ノレ、好ましくは約 0.1〜0.5モルとすればよい。反応時間は、通常約 1時間〜 10時間、 好ましくは約 2時間〜 4時間に設定できる。また反応温度は室温に限られず、約 10〜6 0 °cに設定できる。
17) 工程 17
^^^月のポルフィリン;車謝本 (4 mまたはその塩 (^ΜΑώ)の 成， 化合物 (22a) (4. 13 mg， 0. 93 mmol)を 1 mLのギ酸に溶解した。 12時間室 温で攪拌した後、ギ酸を減圧留去した。残渣にカルボキシノレ基に対して当量の Na〇 ίί (22に対して 12当量、 0. 445 mg, 1 1. 14 mmol)をカロ免た。 MALDI—TOF マス測定より少量の脱亜鉛が認められたため、酢酸亜鉛（6. 12 mg, 27. 81 μ mol)の水溶液（2 mL)を加えた。生じた沈殿をろ取し、 Na〇H (1 mg)の水溶液 (5 mL)に溶解させた。 0. 1 N塩酸水溶液をゆっくり加え、 pHを 5とした。生じた沈 殿をろ取し、水で洗浄した。沈殿を再び NaOH (0. 445 mg, 11. 14 mmol)の 水溶液に溶解し、溶媒を減圧留去した。収量 3. 5 mg、 0. 93 mmol。 MALDI-TO F Mass peaks with -Cyano-4-hydroxy cmammic acid, m/z = 3780.9 (M + Hノ， cal cd for C H N O Zn 3779.36; λ (water) 429, 490, 571, 619， 670, 735 nm; λ
196 194 28 36 4 abs em
( λ = 429 nm, water) 615, 754 nm。この化合物は有機溶媒に不溶であり、水に可溶 であるため D〇中で1 H NMRの測定を試みた力 ブロードなスペクトルを与え解析する
2
ことができな力 た。ポルフィリンやフタロシアニン等の比較的会合しやすレ、色素化合 物は NMRスペクトルがブロードして解析ができないことが多々あり、このような場合は 有機合成の専門雑誌でも NMRデータの免除が認められる。カルボキシレートへの変 換は MALDI-TOF Massの結果から明らかであり、前駆体の 22aの1 H NMRの同定が 十分行われていることを考慮すると化合物 Aaが生成していることは明らかである。
[0181] 図 10に、化合物 (22a)のクロ口ホルム中の可視.紫外吸収スペクトル（上）と化合物 (A a)の水中の可視 ·紫外吸収スペクトル（下）を示す。
[0182] 図 10 (上）における化合物 (22a)のクロ口ホルム中の可視.紫外吸収スペクトルにお いて、化合物 (20a)に由来する末端ポルフィリン部分の特徴的な、亜鉛とイミダゾール との配位に由来するソーレー帯力 12 nmと 420nmに重なって観測された（Y. Kobuke and K. Ogawa, Bull. Chem. Soc. Jpn, 76， 689-708 (2003)·)。またこの部分に特徴的 な Q帯の吸収が 570 nmと 619 nmに観測され、化合物 (20a)に由来する末端ボルフイリ ン部分の存在が確認できる。一方、化合物 (9a)に由来するビスアセチレンで連結され たビスポルフィリンに特徴的な長波長シフトしたソーレー帯が 490 nmに観測され、同 じく長波長シフトした Q帯が 670 nmと 735 nmに観測された。これはビスアセチレンで連 結された二つのポルフィリン同士の励起子相互作用と二つのポルフィリン間のパイ共 役系の拡張に由来する特徴的な吸収ピークである (Anderson, H.し Inorg. Chem. 19 94, 33, 972. Anderson, H. L. Chem. Commun. 1999， 2323.)。図（下）における化合 物 (Aa)の水中の可視 ·紫外吸収スペクトルにおいても、それぞれ同様の特徴的な吸 収帯が観測された。これらの吸収スペクトルから脱保護した化合物 (Aa)は化合物 (22a )と同じ骨格、すなわちビスアセチレンで連結されたビスポルフィリンの両端に単量体 ポルフィリンが亜鉛とイミダゾールとの配位によって連結されたポルフィリン 4量体骨格 を有すると結論付けられる。
[0183] またここで、化合物 (22a)の代わりに、下記の一般式 (22)：
[0184] [化 38]
Figure imgf000054_0001
[式中、 a、 Im、 L、 M、 M、 R，X、 m、 n、 q及び rは上記に同じ。 ]
1 1 2 1
で表されるポルフィリン連鎖体化合物を用いることができる。化合物 (22)は、工程 15 において、化合物 (21a)の代わりに、化合物 (21)を用いることによって得ることができる [0186] 上記に示す各工程で得られる各々の目的化合物は、反応混合物を、例えば、濾過 、濃縮、抽出等の公知の単離操作によって反応生成物を分離し、カラムクロマトダラ フィ一、再結晶等の通常行われる公知の精製操作によって、反応混合物から単離、 精製すること力 Sできる。
[0187] 実施例 2
二光子吸収断 精の測定
化合物 (Aa)の二光子吸収断面積を、 0. 4 mmolZlのモル濃度の水溶液中、 5ナ ノ秒のパルス幅を持つ YAG:Ndレーザーを用い、オープン Z-スキャン法を用いて求め た。波長は光学パラメトリックオシレーター (OP〇)を用いて 780 nmから 920 nmまで変 化させた。レーザーの平均出力は 20 mW (焦点距離 10 cmの平とつレンズを用いた焦 点でのピークパワーは 1.7 X
Figure imgf000055_0001
繰り返しは 10 Hzである。測定は 1 mmセルを 用レ、、入射光焦点の前後を 60 mmスキャンして行った。 Z -スキャン測定前後で可視' 紫外吸収スペクトルに変化はなかった。図 4に 890 nmの波長で測定した Z-scanカー ブを示す。
[0188] 次いで、二光子吸収断面 σ (2)を、式（1 ) (2)を用いる以下の解析から得た。
[0189] Ύ = β L I / 23/2 (1)
0 eff 0
ここで L は有効光路長 (m)、 Tは図 4で示す Z-scanカーブをガウシアンフィッティング eff 0
して得られる最大透過度、 Iはレーザー密度である。
0
[0190] 図 5に Tと Iをプロットしたものを示す。このプロットの線形最小二乗フィットから二光
0 0
子吸収係数 βを得た。得られた βを (2)式に代入して σ (2)を求めた。
[0191] σ (2) = h V β / N (2)
ここで hはプランク定数、 Vは入射光の波数であり c/ λに対応する (cは光速、 は 波長)。 Nは number densityで、 1立方メートル当たりの分子密度であり、モル濃度にァ ボガドロ数と 103を掛けた値である。
[0192] 得られた σ (2)の値を図 5下の表 1にまとめ、波長に対してプロットした二光子吸収ス ぺクトルを図 6に示す。最大値は 780 nmで得られた 24100 GMである。この値は、ナノ 秒のノ ルスレーザーを用いた値として非常に大きい。
[0193] 一 の洵 I定 光線力学療法では光励起したポルフィリンカ 励起三重項を経由して一重項酸素 を生成し、これが腫瘍を破壊する。従って、開発したポルフィリンが光線力学療法用 薬剤として使えるか否かを光照射による一重項酸素発生を確認する必要がある。一 重項酸素は 1270匪に発光を示すためこれを測定することで検討した。この発光の遷 移は禁制であるため微弱な発光しか出さないため高感度の検出器を用いる必要があ る。
[0194] 測定は Z- scanと同様の 5 nsのパルス Nd:YAGレーザーを使用し、 OP〇 (optical para metric oscillator)によって励起波長を 608 nmとした。サンプルは化合物（Aa)と 5, 10, 1 5，20-テトラフエ二ルポルフイリンテトラスルホン酸 (TPPS)を用いた。 1 cmの光路長の 4 面石英セルを用レ、 608 nmでの吸光度を両サンプルともに 0.6とした。検出器の手前に 1270 nmのバンドパスフィルターを通し、一重項酸素の発光を検出した。図 7では 1270 nmの発光の時間変化を示してレ、る。化合物 (Aa) (図上）と TPPS (図中）では時間 0か ら発光が見られ、数マイクロ秒で減衰してほぼ同程度のシグナル強度の発光プロファ ィルが得られた。これらの溶液に消光剤であるアジィ匕ナトリウムを加えると (図下)シグ ナルが消失したことから、一重項酸素に由来する発光であると帰属できる。以上から 本発明の化合物 (Aa)は、水溶液中において、波長 608 nmのレーザー光によって従 来のポルフィリンと同等の一重項酸素発生能を有することが示された。
[0195] 二光子励起による発生した一重項酸素の測定
次いで、二光子励起が生じる 890 nmと 780 nmの波長のレーザー光を照射した際に 本発明の化合物から発生する一重項酸素を測定した。上記のように、一重項酸素の 発光は非常に微弱であり、二光子励起による一重項酸素の測定は難しい。そこで本 実施例においては、一重項酸素の発生を測定するためにトラップ剤を用いた。トラッ プ剤としては 9.10-anthracenedipropionic acid (ADPA)を用いた。 ADPAは一重項酸 素と反応して過酸化物を生成し、可視紫外領域の吸収を失う。この吸収の減少量を 測定することで一重項酸素の発生をモニターすることができる (B. A. Lindig, Μ· A. J. Rodgers, and A. P. Schaap, J. Am. Chem. So ， 5590-5593， 102, (1980).)。
[0196] [化 39]
Figure imgf000057_0001
ADPA 過酸化物
[0197] ADPAの濃度を 1〜2 x 10— 4 mol/L、ポルフィリンの濃度を 1〜2 x 10— 5 mol/Lとし、溶 媒として重水を用いた。ポルフィリンは化合物 (Aa)と比較化合物として 5，10，15，20-tetr aphenylporphyrintetrasulfonic acid (TPPS)を用いた。厉カ起光源は 5 nsのパルス Nd:YA Gレーザーを使用し、 OPO (optical parametric oscillator)によって励起波長を変え、 8 90 nmと 780 nmで励起した。パルスのエネルギーは 890 nmでは 4.3 mj、 780 nmでは 3· 0 mjで、繰り返し 10 Hzで照射した。レーザー光を焦点距離 100 mmのレンズで集光し た。焦点のスポット半径は約 0.035 mmであった。 5 mmの光路長の石英セルを用い溶 液の高さを 2 cmとし、レーザー光を溶液の真上から照射し、焦点は溶液の中央に結 ばせた。
[0198] 図 8に結果を示した。図の横軸は時間で縦軸は 378 nmにおける ADPAの吸収変化 であり、各時間の吸光度から時間 0の吸光度を差し引いている。 a)は 780 nm、 b)は 890 nmで励起した結果であり、それぞれ、四角は ADPA単独、ひし形は ADPAと TPPSの 混合物、三角は ADPAと化合物 (Aa)の混合物である。いずれの励起波長においても ADPA単独の溶液、 ADPAと TPPSを混合した溶液では ADPAの吸収は変化しておら ず、二光子励起の照射条件においては一重項酸素が生成していないことを示した。 一方、 ADPAと化合物 (Aa)を混合した溶液では時間とともに顕著な ADPAの吸収の減 少が観測された。これは化合物 (Aa)が二光子吸収を起こして励起一重項を生成し、 項間交差による励起三重項を経てエネルギー移動によって基底三重項酸素を励起 し、一重項酸素を生成してこれ力 SAD PAを ADPAの過酸化物に変換したことを示す。
[0199] 以上から従来のポルフィリンは二光子励起によって一重項酸素を発生しないが、本 発明の化合物 (Aa)は二光子励起によって一重項酸素を発生することが示された。
[0200] 二光子照射による杭 瘍実験
HeLa細胞（人子宮ガン）を一晩 37度でインキュベートし細胞を活性化した。詳細に は、スライドチャンバ一に MEM(Minimum Essential Medium)培地約 2 mlを加え、そこ へ約 100個の HeLa細胞を加えた。そしてー晚 37度でインキュベートした。次いで化合 物 (Aa)とへマトポルフィリンをそれぞれ 1 μ Μの濃度になるように加え、さらに 2時間ィ ンキュペートした。細胞をリン酸緩衝食塩水で洗浄した。レーザー照射の直前にチヤ ンバーを外し、スライド上の細胞にカバーガラスをかぶせた。光照射はパルス-チタン ：サフアイャレーザーを用いた (パルス幅 100 fs、波長 780 nm,繰り返し 76 MHz,平均 出力 2 mW,ピークパワー 8.4 GWん m2，レンズの焦点距離 1 cm、焦点のスポット径 1 μ m,照射時間 5分，照射エネルギー 0.6 J)。 CCDカメラで観察しながら、約 30 μ m の細胞に上記の条件で光照射した。
[0201] 図 9に結果を示した。図 9上の実行 1では二つの細胞が観測されている力 照射前 の図で矢印を付けている場所がレーザーを照射した位置である。細胞の大きさ約 30 /i mに対して照射スポット径 1 /i mの関係にある。上記条件で照射を行った後の画像 が右図である (照射後)。丸で囲った部位に細胞壁の損傷が見られ PDT効果が認めら れた。実行 2は別の細胞について同様の実験を行なった結果である。レーザー照射 後には丸で囲った部分に障害が認められた。へマトポルフィリン及びブランクでは照 射時間を二倍にしても細胞の損傷は認められなかった。以上から化合物 (Aa)は二光 子照射条件で PDT効果を示すことが明らかとなった。

Claims

Figure imgf000059_0001
[式中、 Rは、同一または異なって、カルボキシアルキル基（該カルボキシアルキル
1
基のアルキル基の炭素原子数は 1〜20である）またはカルボキシル末端の置換基を 有する炭素原子数 7〜60の置換ァリール基を表し、
Imは、同一または異なって、次の Imあるいは Im ：
1 2
[化 2]
Figure imgf000059_0002
[式中、 Rは、メチル基または水素原子を表す。 ]で表されるイミダゾリル基を表し、
2
M及び Mは、同一または異なって、ポルフィリン環の中心金属となり得、かつ Imで
1 2
表されるイミダゾリル基と配位結合を形成し得る金属イオンを表し、
Lは、同一または異なって、（_C三 C_) [式中、 mは、 1〜3の整数を表す。 ]で
1 m
表される連結基を表し、
aは、同一または異なって、水素原子、 C 〜Cのアルキル基または C 〜C のァリ 一ル基を表し、
Xは、同一または異なって、 c〜cのアルキレン基またはカルボ二ル基を表し
1 5
nは、 0〜： 100の整数を表し、
qは、同一または異なって、 0〜6の整数を表し、
rは、同一または異なって、 0〜4の整数を表す。 ]
で表される、ボルフイリンィ匕合物またはその塩。
[2] 一般式 (A)におレ、て、 M及び M力 同一または異なって亜鉛、鉄、コバルト、ルテニ
1 2
ゥム及びガリウムからなる群から選択される金属のイオンである請求項 1に記載のポ ルフィリン化合物またはその塩。
[3] 一般式 (A)において、 Rが、下記一般式 (a)で表されるカルボキシアルキル基、下記 構造式 (b)で表される 4_カルボキシフエニル基、下記構造式 (c)で表される 3， 5 - ジカルボキシフエ二ル基、下記一般式（d)で表される 3， 5 _ビス（トリス（カルボキシァ ルキル)メチルカルボキシアミド）フエ二ル基、下記構造式（e)で表される 4 カルボキ シ 2, 6 ビス（カルボキシメトキシ)フエニル基、及び下記一般式 (f)で表される 4 (トリス（カルボキシアルキル）メチルカルボキシアミド）—2, 6—ビス（トリス（カルボキシ アルキル)メチルカルボキシアミドメトキシ）フエニル基からなる群から選択されるもの である請求項 1に記載のボルフイリンィ匕合物またはその塩。
[化 3]
Figure imgf000060_0001
[式中、 m'は 1〜6の整数を表し、 pは同一または異なって、 2〜4の整数を表す。 ]。
[4] 一般式 (A)において、 Imが 1ーメチルー 2—イミダゾリルを示し、 M及び Mが共に亜
1 2 鉛イオンを示し、 mが 1、 aが水素原子、 Xがメチレン、 n力 SO〜： 100、 qが 2、 rが 1である
、請求項 3に記載のポルフィリン化合物またはその塩。
[5] 請求項 1に記載のポルフィリン化合物またはその塩を含有する光線力学療法用光増 感剤組成物。
[6] 薬学的に許容される緩衝剤、無痛化剤、希釈剤及び等張剤からなる群より選択され る少なくとも 1つの成分をさらに含有する、請求項 5に記載の光線力学療法用光増感 剤組成物。
[7] 請求項 1に記載のポルフィリン化合物またはその塩を含有する二光子光線力学療法 用光増感剤組成物。
[8] 薬学的に許容される緩衝剤、無痛化剤、希釈剤及び等張剤からなる群より選択され る少なくとも 1つの成分をさらに含有する、請求項 7に記載の二光子光線力学療法用 光増感剤組成物。
[9] ヒトまたは動物に請求項 1に記載のボルフイリンィ匕合物またはその塩を投与する工程 ；及び
腫瘍部位に光照射する工程、
を含む、癌の改善または治療のための方法。
[10] ヒトまたは動物の腫瘍部位に光線を照射することにより腫瘍に損傷を与える光線力学 療法において、ヒトまたは動物に請求項 1に記載のポルフィリン化合物またはその塩 を投与することにより腫瘍部位において光増感をもたらす方法。
[11] 前記光増感がニ光子励起に基づくものである、請求項 10に記載の方法。
[12] ヒトまたは動物の腫瘍部位に光線を照射することにより腫瘍に損傷を与える光線力学 療法において、ヒトまたは動物に請求項 1に記載のポルフィリン化合物またはその塩 を投与することにより腫瘍部位に存在する該化合物またはその塩から一重項酸素を 発生させる方法。
[13] ヒトまたは動物に請求項 1に記載のボルフイリンィ匕合物またはその塩を投与する工程 ；及び 腫瘍部位に光照射する工程、
を含む、腫瘍細胞に損傷を与える方法。
[14] 請求項 1に記載のポルフィリン化合物またはその塩の光線力学療法用光増感剤とし ての使用。
[15] 請求項 1に記載のポルフィリン化合物またはその塩の光線力学療法用光増感剤組成 物を製造するための使用。
[16] 請求項 1に記載のポルフィリン化合物またはその塩の光線力学療法のための使用。
[17] 一般式 (22) :
[化 4]
Figure imgf000062_0001
[式中、 R 'は、カルボキシアルキル基（該カルボキシアルキル基のアルキル基の炭
1
素原子数は 1〜20である）またはカルボキシル末端の置換基を有する炭素原子数 7 〜60の置換ァリール基の末端カルボキシノレ基が保護基で保護された構造を有する 基を表し、
Imは、次の Imあるいは Im ：
1 2
[化 5]
N、 N¾
ぐ NJ (lmi)
- NR2 (lm2)
R2 [式中、 Rは、メチル基または水素原子を表す。 ]で表されるイミダゾリル基を表し、
2
M及び Mは、同一または異なって、ポルフィリン環の中心金属となり得、かつ Imで
1 2
表されるイミダゾリル基と配位結合を形成し得る金属イオンを表し、 M及び Mは同じ
1 2 であっても異なっていてもよぐ
Lは、同一または異なって、（_C三 C_) [式中、 mは、 1〜3の整数を表す。 ]で
1 m
表される連結基を表し、
aは、同一または異なって、水素原子、 C〜Cのアルキル基または C〜C のァリ
1 5 6 20 一ル基を表し、
Xは、同一または異なって、 c〜cのアルキレン基またはカルボ二ル基を表し
1 5
nは、 0〜： 100の整数を表し、
qは、同一または異なって、 0〜6の整数を表し、
rは、同一または異なって、 0〜4の整数を表す。 ]
で表されるボルフイリンィ匕合物のカルボキシル基の保護基を脱保護して、一般式 (A)： [化 6]
Figure imgf000063_0001
[式中、 Rは、カルボキシアルキル基（該カルボキシアルキル基のアルキル基の炭素
1
原子数は 1〜20である）またはカルボキシル末端の置換基を有する炭素原子数 7〜 60の置換ァリール基を表す。 a、 Im、 L、 M、 M、 R、 X、 n、 q、及び rは、上記定義と同じ。 ]
1 1 2 1
で表されるボルフイリンィ匕合物またはその塩を製造する方法。
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JPH04500953A (ja) * 1988-07-06 1992-02-20 ヘルス　リサーチ，インコーポレイテッド 光力学的な治療法に有用な精製されたヘマトポルフィリン二量体および三量体
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