JP2003525942A - Ｐｄｔ用の化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】ポリ（アルキレンオキシド）置換型光増感化合物と癌及びその他疾患組織の光線力学療法におけるその利用方法。 【解決手段】 そのイソシアネートまたはイソチオシアネート基の１つが、ジイソシアネート、ジイソチオシアネートまたはイソシアネート−イソチオシアネートとの付加反応により、その他イソシアネートまたはイソチオシアネート基それ自体がω−アルキル化またはアシル化ポリ（アルキレンオキシド）のヒドロキシ基との付加反応による、または結合残基のヒドロキシル基そのものをこの様なポリ（アルキレンオキシド）の残基を持つ様に誘導化されることにより、１つまたはそれ以上のヒドロキシ基部位で誘導化されているテトラキス（ヒドロキシフェニル）クロリン、バクテリオクロリン、またはイソバクテリオクロリン。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】

本発明はポリ（アルキレンオキシド）置換型光増感化合物、および癌およびそ
の他疾患組織の光線力学療法でのそれらの使用に関する。

【０００２】

【従来の技術】

光線力学療法（ＰＤＴ）は、標的となる疾患組織中に局在する光増感作用物質
を投与すること、続いて化合物を含む標的組織に特異的かつ適当な波長の光を照
射することを含む。その結果生じた光活性化化合物は、酸素存在下に組織を壊死
させる。

【０００３】 この療法の成功は、正常組織に比べ腫瘍組織に選択的に保持される化合物の投
与に依存している。即ち腫瘍への光活性化波長の光を照射したとき、壊死による
損傷量は正常組織よりも比例して高い。しかし一般には一部の正常組織も損傷さ
れ、そして多くの光線感作物質の使用に伴い認められる特異的副作用の１つは、
引き続き標準的な照射レベル、特に日光に曝露したときに皮膚が発赤し、腫脹す
ることである。この様な副作用は、患者を治療後に長時間抑制光下に維持するこ
とで最小化することができるが、結果としては患者の生活の質を制限することに
なる。腫瘍組織内へ光線感作物質をより効果的に供与する、即ち薬物濃度の正常
組織に対する腫瘍の割合をより高くすることで、本治療に伴う皮膚副作用の発生
確率を劇的に下げることができるだろう。

【０００４】 光増感作用物質の１グループは既に欧州特許第ＥＰ０ ３３７ ６０１号およ
び米国特許第４ ９９２ ２５７号の主題であった。これら化合物は次式のジヒ
ドロポルフィリン（クロリン）（１）および対応するテトラヒドロポルフィリン
（バクテリオクロリン）（２）および（３）である：

【化３】 式中各ｎ＝１ないし３であり、各置換基Ｒは同一でも別種でもよく、ヒドロキシ
ル（−ＯＨ）基であり、それぞれはそれ自体遊離型であるかまたはアルキルもし
くはアシル基で置換されている。化合物の塩、内部塩、金属錯体または水化物ま
たはその他溶媒化合物もまたその範囲内である。

【０００５】 上記式は、以下に示すクロリンを含む様々な可能性の中のとりわけ互変異性体
を表すと考えられる（メソフェニル基を持たない形で示されている）；

【化４】 バクテリオクロリン

【化５】 およびイソバクテリオクロリン

【化６】

【０００６】 本発明は上記化合物の互変異性体を包含するが、図面に例示したものに限定さ
れるものではない。

【０００７】 ポリエチレングリコール鎖（ＰＥＧ）および原則的にはその他ポリ（アルキレ
ンオキシド）鎖を直接または間接的に結合させるＰＥＧ化による化合物の修飾は
、有益な性質を導入することが知られている。ＰＥＧは無毒であり、薬物分子に
良好な水溶性を付与し、生体分布を変化させ、その結果良好な薬物動態プロフィ
ールを生ずる。ポリエーテル置換型抗腫瘍剤の一般的主題はＤＫＦＺ明細書ＰＣ
Ｔ ＥＰ ９１／００９９２（ＷＯ ９１／１８６３０）に記載されている。ポ
リエーテル鎖と抗腫瘍剤との関連性の選択に特に注意は払われておらず、開示さ
れた唯一の例はポリエーテルを塩化シアヌル酸で初期活性化することで導入され
たトリアジンである。より最近、ＤＫＦＺはポリエーテルを含むクロリンとバク
テリオクロリンの製造方法を記載した（ＷＯ ９８／０１１５６）。この方法に
はポルフィリンへのポリエーテルの初期結合、およびそれに続く、相当するクロ
リンとバクテリオクロリンの還元を含む。この場合も、ポリエーテルと抗腫瘍剤
との関連性について注意は払われておらず、開示された唯一の例はアミドとの関
連である。

【０００８】 これまでにトリアジン、エーテルおよびエステル結合を介した化合物（１）、
（２）および（３）のＰＥＧ化が我々によりＰＣＴ ＧＢ ９５／００９９８（
ＷＯ ９５／２９９１５）に報告されている。しかしエステル結合が不安定であ
ること、そしてトリアジンおよびエーテル結合成分のスケールアップが極めて困
難であることが、これら化合物の実用を大きく制約している。

【０００９】 エンゾン（Ｅｎｚｏｎ）もまたペプチドあるいは化学療法薬の様な生体作用物
質への共有結合に適したイソシアネートおよび／またはイソチオシアネート基を
含むポリエーテル組成体を報告している（ＷＯ ９４／０４１９３）。しかしイ
ソシアネートおよびイソチオシアネートに関連して、生体作用物質がポリエーテ
ル鎖の両端に結合される化合物を適用範囲にすることを目的としている。

【００１０】 ＰＤＴが提出以外に、ヘキサン−１，６−ジイソシアネートを用いてアトロピ
ン（Ｚａｌｉｐｓｋｙら、Ｅｕｒ．Ｐｏｌｙｍ．Ｊ．１９８３、１９（１２）、
１１７７−１１８３）および５−フルオロウラシル（Ｏｕｃｈｉら、Ｄｒｕｇ
Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ １９９２、９、９３−１０５）に
ＰＥＧが結合されている。バイエル（Ｂａｙｅｒ）（米国特許第４ ６８４ ７
２８号）は、随意に置換されているジイソシアネートおよびポリエーテル鎖の様
な結合基である活性成分を持つ誘導体を形成する反応により、難溶性生物活性化
合物の水溶性を改良するための工程を報告している。水溶性化合物の製剤および
投与に関する簡便性以外、これら化合物の治療的プロフィールに対する利益につ
いては言及されていない。

【００１１】

【発明の解決しようとする課題】

臨床疾患治療、特に癌に関する光線力学療法の進歩は、改良型光増感剤の開発
に依存している。理想的光増感剤に望まれる特性には、選択的な疾患組織への局
在化、最大組織貫通深度を示す長波長での活性化、および増感剤としての高い効
率性が含まれる。製剤および投与の観点からは、水溶性もまた有益属性の１つで
ある。

【００１２】 光線力学療法は光増感剤と光の組み合わせ作用から成る二重治療法である。臨
床実務ではまず薬剤が投与され、次にいくらか遅れて光により活性化される。薬
物投与から光照射間の期間は薬物−光インターバルと呼ばれる。光増感剤が標的
組織内に最大に蓄積され、周囲の正常組織から排除された時点で、光照射するこ
とが望ましい。薬物−光インターバルの主要決定因子は薬物の薬物動態プロフィ
ールであるが、それ自体は組織毎に異なっている。薬物−光インターバルは臨床
実務に好適でなければならない。臨床的観点からは、腫瘍内に可能な限り速やか
に、例えば数時間から最長で３日間、最大薬物濃度をもたらすと共に、その後は
体外に速やかに排除される薬物動態が理想であろう。これにより治療スケジュー
ル作成が柔軟になる。

【００１３】 欧州特許明細書第０ ３３７ ６０１号（米国特許第４ ９９２ ２５７号）
では、出願者は多くの所望特性を持つ、特には極めて高い光効率、換言すれば光
吸収を介した一重項酸素の様な遊離型ラジカル種を生成する能力を持つ化合物を
開示していいる。例えば６５２ｎｍおよび７３４ｎｍといった分子の長い吸収波
長は組織を効率的に貫通するため、その結果増感剤を使って深部の腫瘍を組織す
ることができる。

【００１４】 しかし、開示された化合物はまた同時に必要条件を全て満たしてもいない。未
解決の欠点は、正常組織、特に皮膚に増感剤投与後にかなりの程度の光感受性が
生ずることである。この問題は増感剤が皮膚およびその他正常組織内に不要に蓄
積することによるものであり、薬物による不完全な腫瘍標的化の帰結である。皮
膚の光感受性は投与薬物量に拠るが、４週間まで続くことがある。例えばｍ−Ｔ
ＨＰＣ（各フェニル基がｍ−ヒドロキシ基を持つテトラフェニルクロリン誘導体
）の通常臨床投与量０．１５ｍｇ ｋｇ^−１では、２から３週間続く。このこと
が患者の自由度を制限し、不快な制限となる。

【００１５】 我々は正常組織、特に皮膚の光感受性を、ｍ−ＴＨＰＣをポリエチレングリコ
ール誘導体に変換することで克服する方法を探求し続けている。この「ＰＥＧ化
」は腫瘍標的化を高めると同時に皮膚への取り込みを低下させることで、好まし
い様式にて体内分布を大きく変化させる。化合物が血液中に注射されると、ＰＥ
Ｇ化によってポリエチレングリコール鎖上の酸素に水が水素結合し、その結果化
合物の分布が変わる。「水のエンベロープ」が光増感剤を取り囲み、化合物が血
管内壁の皮細胞に付着し、続いて皮膚を含む周囲組織内に侵入することを阻止す
る。このことは、高い透過・保持（ＥＰＲ）効果による腫瘍への取り込みに適し
ている。腫瘍は張り巡らされた血管系とリンパ液のドレナージを有しており、薬
物の様な物質を正常組織に比べより腫瘍に蓄積させる（Ｒ．ＤｕｎｃａｎとＦ．
Ｓｐｒｅａｆｉｃｏ、Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ．１９９４、２７
、２９０−３０６）。この効果は高分子量化合物で増強できる。ＰＥＧ化の正味
の効果は、化合物が皮膚およびその他正常組織から腫瘍に好ましく方向付け、そ
の結果皮膚感受性の程度を下げることである。

【００１６】 例えばＰＥＧ化により好ましい組織再分布を起こせることが実験的に確かめら
れている。この事は、ＰＤＴ中に筋肉と腫瘍の光感受性に顕著な差があることが
トリアジン結合誘導体について見出されたマウスの実験モデルに示されている（
Ｇｒａｈｎら、Ｐｒｏｃ．ＳＰＩＥ １９９７、３１９１、１８０−６）。ＰＥ
Ｇ化ｍ−ＴＨＰＣ投与３日後には、筋肉にはもはや光感受性はなかったものの、
腫瘍は薬物投与後少なくとも１５日間は光に対する最大感受性を保持することが
見出された。このことは腫瘍選択的治療に必要十分な時間を示しているが、この
誘導体を持ってしても腫瘍に関する不要の特性が残存することも示している。

【００１７】 トリアジン結合ＰＥＧ誘導体を使いこれまでに行われたその他作業（ＰＣＴ特
許出願、ＷＯ ９５／２９９１５、（ＰＣＴ／ＧＢ９５／００９９８））は、ト
リアジン結合により薬物動態が通常の臨床使用に関しむしろ延長され過ぎること
を確認している。具体的には肝臓からの排泄が非常に遅く、薬理学的に好ましく
ない。

【００１８】 アミノＰＥＧを持つグリシドエーテルおよびヘキシルビスカルバメートをも含
む、トリアジン分子に対する代替リンカーが探求された。トリアジンおよびカル
バメートとの結合を有するｍ−ＴＨＰＣのＰＥＧ化誘導体類は互いに、そしてｍ
−ＴＨＰＣとも大きく異なる、予想外の薬物動態を有する。トリアジン結合化合
物（ＳＰＣ ００３８Ｂ）はｍ−ＴＨＰＣに比べよりゆっくりと肝臓から排泄さ
れるのに対し、カルバメート誘導体（ＳＰＣ ０１７２）はｍ−ＴＨＰＣと同等
の期間に排泄される。化合物の可溶性、即ち薬物の製剤化の容易さは、ｍ−ＴＨ
ＰＣが水性溶媒に不溶性であるのに対し、水中５２ｍｇ／ｍＬのレベルまで高め
られた。

【００１９】 このリンカー基はＰＥＧ結合の安定点を提供し、合理的なインビボ循環を可能
にし、実務的な強い合成を可能にするものである。しかしそれは薬物分子のＰＤ
Ｔ効率に影響を及ぼすべきでない。Ｚａｌｉｐｓｋｙの方法は改良が加えられ、
クロリンおよびバクテリオクロリン分子からそれらのＰＥＧ化誘導体への２段階
合成法として用いられている。ゲル濾過クロマトグラフィー（ＧＰＣ）を用いた
これら化合物の分析では僅かにＰＥＧ化型を分離できるだけだが、高性能液体ク
ロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）では改良されピークは０．８ｍｉｎ分離した。反
応産物はまたＵＶ／可視光分光光度計でも分析され、その結果次式を用いた分子
量の定量測定が行われた： 見かけ上のｍｗ（分子量）＝ｍｗ（クロリン）×Ａ（１_{ｍ／ｍ１ｃｍ}）（クロリ
ン）／Ａ（_{１ｍ／ｍ１ｃｍ}）（ＰＥＧクロリン）

【００２０】 これまでの研究に基づき応用研究が行われ、理想的な増感剤の開発が試みられ
た。予想外にも臨床的観点よりカルバメート結合ポリエチレングリコール誘導体
は優れた、好ましい薬物動態プロフィールを有しており、皮膚光過敏症を起こす
潜在能が低い。さらにマウス結腸直腸癌であるｃｏｌｏ２６を有するＢａｌｂ／
ｃマウスは、腫瘍内のカルバメート結合結合誘導体の光力学作用は２日目に最大
であること、そしてｍ−ＴＨＰＣそのものと同じＰＤＴ活性を有することを示す
。これはトリアジン結合化合物に比べ明らかにより活性である。即ち全体として
、ＰＥＧ化カルバメート結合化合物は増感剤の所望特性を高める新たな特性を付
与すると思われる。

【００２１】

【課題を解決するための手段】

即ち、以下に要約されクレームに記載される本発明は、下式のカルバメートま
たはチオカルバメート結合を利用した、ポリ（アルキレンオキシド）による式（
１）、（２）および（３）の化合物のフェノール基の誘導化または部分的誘導化
に関する：

【化７】 （Ｘ＝Ｏ，Ｓ）はジイソシアネート、ジイソチオシアネートまたはイソシアネー
ト−イソチオシアネートイソシアネート（−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ）またはイソチオシアネ
ート（−Ｎ＝Ｃ＝Ｓ）基による化合物の付加反応により形成され、ポリ（アルキ
レンオキシド）鎖はその他の基への付加を介し直接または間接的に結合され、そ
してその末端ヒドロキル基が例えばその中ではメチルが最適であるＣ_１−１２ア
ルキルまたはアシル基によりエーテル化またはエステル化される。

【００２２】 反応は好都合な順番に実施され、次式の化合物：

【化８】 およびイミノ互変異性体を生じるが、式中のｎは１ないし３であり、Ｒ’は同一
または異なってもよいヒドロキシル（−ＯＨ）基であり、それぞれが遊離型また
はアルキルもしくはアシル基により置換されてもよいが、少なくとも１つ、好ま
しくは１例以上のものが次式である。

【化９】 式中、 （ｉ） 各Ｘは同一でも異なっても良いが、ＯおよびＳであり； （ｉｉ） ＹはＯ（カルバメートまたはチオカルバメート結合）であり； （ｉｉｉ）Ａは２ないし４０個の炭素原子、好ましくは４ないし２０個の炭素
原子、そしてより好ましくは６個の炭素原子を含む炭化水素基である。この基は
分岐型または非分岐型、環式または非環式、飽和型または不飽和型、脂肪族また
は芳香族であり； （ｉｖ） Ｂは式中のｐ＝１ないし４；ｑ＝０，１である任意の基（ＣＨ_２） _ｐ −Ｏ）_ｑであり； （ｖ） Ｄはポリ（アルキレンオキシド）、好ましくはポリエチレングリコ
ールであり、平均分子量は少なくとも２００であり４０，０００を越えず、好ま
しくは７５０ないし２０，０００、より好ましくは２，０００ないし５，０００
Ｄａであり； （ｖｉ） Ｅは１ないし１２個の炭素原子を含むアルキルまたはアシル基であ
り、好ましくはメチル基である。

【００２３】

【発明の実施の形態】

無機酸塩（例えば塩酸塩、硫酸塩）の様な上記化合物誘導体の幾つかでは、内
部塩、金属錯体（例えばＺｎ、Ｇａ）または水和物およびその他溶媒化合物が形
成される。

【００２４】 好適ジイソシアネートには、ブタン−１，４−ジイソシアネート、ヘキサン−
１，６−ジイソシアネート、オクタン−１，８−ジイソシアネート、ドデカン−
１，１２−ジイソシアネート、２−メチルペンタン−１，５−ジイソシアネート
、トルエン−２，４−ジイソシアネート、トルエン−２，６−ジイソシアネート
、シクロヘキサン−トランス−１，４−ジイソシアネート、ジシクロヘキシルメ
タン−４，４’−ジイソシアネート、ジフェニルメタン−３，４’−ジイソシア
ネート、キシレンジイソシアネートおよび２，４，４−トリメチルヘキシルメチ
レンジイソシアネートが含まれる。対応するジイソチオシアネート類およびイソ
シアネート−イソチオシアネート類も適当である。最適リンカーはヘキサン−１
，６−ジイソシアネートである。

【００２５】 化学 （１２）、（１３）および（１４）型の化合物は２段階工程で調製される。

【００２６】 （ｉ） 好適不活性無水溶媒（例えばトルエン）中に於ける、触媒存在下また
は非存在下（例えばジブチル錫ジラウレート）、第３有機塩基（例えばトリエチ
ルアミン）存在下または非存在下、０ないし１１０℃の温度範囲での、ジイソシ
アネート、ジイソチオシアネートおよびイソシアネート−イソチオシアネート（
例えばヘキサン−１，６−ジイソシアネート）との反応によるポリ（アルキレン
オキシド）の活性化。

【００２７】 （ｉｉ） 好適不活性溶媒（例えばトルエン）中、触媒（例えばジブチル錫ジ
ラウレート）存在下または非存在下、第３有機塩基（例えばトリエチルアミン）
存在下または非存在下、０ないし１１０℃の温度での、活性化ポリ（アルキレン
オキシド）の還元型ポルフィリンとの共役。

【００２８】 化合物の合成は上記段階の順番を逆にする、即ちジイソシアネート、ジイソチ
オシアネートまたはイソシアネート−イソチオシアネートによる還元型ポルフィ
リンの活性化に続き、ポリ（アルキレンオキシド）を共役させても達成できるだ
ろう。しかし前記方法が好ましい。

【００２９】 投与経路 それ自体既知の方法により腸管外またはその他好適経路により行われる。

【００３０】 薬剤例 好適例は当分野既知であり、以下を含むが、これらに限定されない： ｉ） 注射液 ｉｉ） 溶解、注射用凍結乾燥粉末 ｉｉｉ） 生理食塩水またはその他賦形剤に加えるための注入液 ｉｖ） 経口投与用錠剤またはカプセル

【００３１】 調製例 実施例１ ヘキサン−１，６−ジイソシアネート由来ビスカルバメート結合を介し、ω−
メトキシポリエチレングリコール（平均ＭＷ＝２０００）で誘導された７，８−
ジヒドロ−５，１０，１５，２０−テトラキス（３−ヒドロキシフェニル）ポリ
フォリン。 ［化合物（１２）；ｎ＝１：全アリール基でメタ置換；Ｘ＝０：Ａ＝（ＣＨ_２） _６ ；Ｙ＝Ｏ；ｑ＝０；Ｄ＝ＰＥＧ（平均ＭＷ＝２０００）；Ｅ＝ＣＨ_３］

【００３２】 第１部：活性化ｍＰＥＧ（ω−メトキシポリエチレングリコール）の調製 ｍＰＥＧ（平均ＭＷ＝２０００、４０ｇ）のトルエン溶液を４時間共沸混合的に
乾燥させてから、２時間かけて無水トルエン液（１００ｍＬ）、ヘキサン１，６
−ジイソシアネート（１６．２ｍＬ）およびジブチル錫ジラウレート（０．５ｍ
Ｌ）の混合液に滴下し加えた。一晩無水状態に置いた後、ヘキサン（２００ｍＬ
）を加え産物を沈殿させた。固形分を濾過して集め、トルエン／ヘキサンからの
再沈殿し、真空下に乾燥させた。その結果産物として白色の粉末（３８ｇ）を得
た。非水滴定による分析から、理論値の９５％のイソシアネートアッセイを得た
。ＮＣＯ基滴定により決定された分子量は：ｍＰＥＧ_２０００−ヘキシルカルバ
メートイソシアネート２１６０（要求値２１６８）、ＩＲ（ｎｕｃｏｌ、ｃｍ^{− １} ）３３００（ＮＨ）；２２５０（ＮＣＯ）；１７１５、１５３５（ＨＮ−ＣＯ
Ｏ）；１１１０（ＣＨ_２ＯＣＨ_２）；δ_Ｈ（ＣＣｌ_４）１．３−１．６（ｍ、Ｃ
Ｈ_２）、３．６（ｓ、ＯＣＨ_２）。この物質は直ぐに合成第２部に使用された。

【００３３】 第２部：活性化ｍＰＥＧのｍ−ＴＨＰＣへの結合 ７，８−ジヒドロ−５、１０、１５、２０−テトラキス（３−ヒドロキシフェ
ニル）ポルフィリン（３００ｍｇ）および活性化ｍＰＥＧ（第１部で調製）（８
．９５ｇ）の無水トルエン混合液を一晩、窒素下にて３０から６０℃で攪拌した
。その一部を用いたＨＰＬＣ分析は、＞９５％のテトラＰＥＧ化を示した。産物
は、室温にて混合含有物中にヘキサンを加えることで沈殿させられた。固形物は
濾過して集められ、ヘキサンで洗浄後真空下に乾燥させられた。次に産物はメタ
ノール／水で溶出する逆相クロマトグラフィーにて精製された。減圧下にメタノ
ールを除いた後、溶液を凍結乾燥して暗褐色の固形分として産物を得た。

【００３４】 実施例２ ヘキサン−１，６−ジイソシアネート由来ビスカルバメート結合を介し、ω−
メトキシポリ（エチレングリコール）（平均ＭＷ＝２０００）で誘導された７，
８，１７，１８−テトラヒドロ−５，１０，１５，２０−テトラキス（３−ヒド
ロキシフェニル）ポリフォリン。 ［化合物（１３）；ｎ＝１；全アリール基でメタ置換；Ｘ＝０：Ａ＝（ＣＨ_２ ）_６；Ｙ＝Ｏ；ｑ＝０；Ｄ＝ＰＥＧ（平均ＭＷ＝２０００）；Ｅ＝ＣＨ_３］ ７，８−ジヒドロ−５、１０，１５，２０−テトラキス（３−ヒドロキシフェニ
ル）ポルフィリンを７，８，１７，１８−テトラヒドロ−５，１０，１５，２０
−テトラキス（３−ヒドロキシフェニル）ポルフィリンで置換し、実施例１、第
２部の溶媒のトルエンを１，４−ジオキサンに置換することで、表題化合物が茶
色の粉末として調製された。

【００３５】 実施例３ ヘキサン−１，６−ジイソシアネート由来のビスカルバメート結合を介した、
ω−メトキシポリ（エチレングリコール）（平均ＭＷ＝５０００）で誘導された
７，８−ジヒドロ−５，１０，１５，２０−テトラキス（３−ヒドロキシフェニ
ル）ポリフォリン。 ［化合物（１２）；ｎ＝１：全アリール基でメタ置換；Ｘ＝０：Ａ＝（ＣＨ_２） _６ ；Ｙ＝Ｏ；ｑ＝０；Ｄ＝ＰＥＧ（平均ＭＷ＝５０００）；Ｅ＝ＣＨ_３］ 実施例１、第１部のｍＰＥＧ（平均ＭＷ＝２０００）をｍＰＥＧ（平均ＭＷ＝５
０００）に交換することで［ＮＣＯ基の滴定により決定された分子量：ｍＰＥＧ _５０００ −ヘキするカルバメートイソシアネート４９４４（要求値５１６８）］
、表題化合物が茶色の粉末として調製された。

【００３６】 実施例４ ヘキサン−１，６−ジイソシアネート由来ビスカルバメート結合を介し、ω−
メトキシポリ（エチレングリコール）（平均ＭＷ＝５０００）で誘導された７，
８，１７，１８−テトラヒドロ−５，１０，１５，２０−テトラキス（３−ヒド
ロキシフェニル）ポリフォリン。 ［化合物（１３）；ｎ＝１；全アリール基でメタ置換；Ｘ＝０：Ａ＝（ＣＨ_２ ）_６；Ｙ＝Ｏ；ｑ＝０；Ｄ＝ＰＥＧ（平均ＭＷ＝５０００）；Ｅ＝ＣＨ_３］ 実施例１、第１部にてｍＰＥＧ（平均ＭＷ＝２０００）をｍＰＥＧ（平均ＭＷ＝
５０００）に交換すること、および実施例１、第２部にて７，８−ジヒドロ−５
，１０，１５，２０−テトラキス（３−ヒドロキシフェニル）ポルフィリンを７
，８，１７，１８−テトラヒドロ−５，１０，１５，２０−テトラキス（３−ヒ
ドロキシフェニル）ポルフィリンで置換することで、表題化合物が茶色の粉末と
して調製された。

【００３７】 以下実施の作業では： ＳＰＣ０１７２は、化合物名テトラキス（６’−（メトキシＰＥＧ２０００カル
バメート）１’−イソシアネートヘキサメチレン）の７，８−ジヒドロ−５，１
０，１５，２０−テトラキス（３−ヒドロキシフェニル）ポルフィリン誘導体で
ある、カルバメート結合ＰＥＧ_２０００ｍ−ＴＨＰＣである。

【００３８】 ＳＰＣ００３８Ｂは７，８−ジヒドロ−５，１０，１５，２０−テトラキス（
３−ヒドロキシフェニル）ポルフィリンの対応するトリアジン化合物である、テ
トラキス（ω−メトキシポリエチレングリコール［ＭＷ＝２０００］トリアジン
である。

【００３９】 ｍ−ＴＨＰＣはＳＰＣ０１７２ｏｙｏｂｉＳＰＣ００３８Ｂのベースである、
テモポルフィンまたは７，８−ジヒドロ−５，１０，１５，２０−テトラキス（
３−ヒドロキシフェニル）ポルフィリンである。

【００４０】 ＳＰＣ０１７２の分光光学的特性 ＳＰＣ０１７２はＳＰＣ００３８Ｂの吸光スペクトルに極めて類似した吸光ス
ペクトルを持っており、換言すればｍ−ＴＨＰＣのそれに類似している（ｍ−Ｔ
ＨＰＣの吸光ピークは５００から７００ｎｍ域内、５１６、５４２、５９４およ
び６５０ｎｍにある）。図１（波長、λに対する吸光度、Ａ）は、Ｈｉｔａｃｈ
ｉ Ｕ３０００分光光度計を用い測定された０．２５Ｍ水溶液に於けるＳＰＣ０
１７２およびＳＰＣ００３８ＢのＵＶ−可視光吸光スペクトルを示している。Ｓ
ＰＣ０１７２はｍ−ＴＨＰＣに比べ、赤色ピークに於けるモル吸光係数が若干低
い（約３０，０００Ｌ ｍｏｌ^−１ ｃｍ^−１に対し約２２，０００Ｌ ｍｏｌ ^−１ ｃｍ^−１）。

【００４１】 ＳＰＣ０１７２のエタノール中での蛍光発光スペクトルは同一溶媒中に於ける
ＳＰＣ００３８Ｂおよびｍ−ＴＨＰＣのそれに極めて類似している。これら３種
類の化合物は全て、ソレー帯域の光に（４０５ｎｍ）よって励起されると、６５
５から６６０ｎｍの間に蛍光発光ピークを示す。ｍ−ＴＨＰＣの蛍光は水溶液中
では、凝集体を形成するために大きく低下する。ＳＰＣ００３８ＢおよびＳＰＣ
０１７２の蛍光はエタノール中に比べ水溶液中で弱く（それぞれ４７％および３
６％）、水に溶解された場合には若干の凝集体またはその他立体構造変化が生じ
ることが示唆されている。ＰＥＧ化光増感剤は不溶性であるｍ−ＴＨＰＣに比べ
ると水への溶解性が大きく向上している（少なくとも５０ｍｇ／ｍｌ）。

【００４２】 培養腫瘍細胞による取り込み Ｃｏｌｏ２６マウス直腸結腸腫瘍細胞は標準的方法を用い培養、増殖された。
暗所、３７℃に維持された細胞の集密単層は、インキュベーション培地中に加え
られた１．５μＭのｍ−ＴＨＰＣ、ＳＰＣ００３８ＢまたはＳＰＣ０１７２に３
ないし７２時間曝露された。所定時間終了時に、加えられた光増感剤を含む培地
を取り除き、細胞を冷リン酸緩衝生理食塩水で洗浄した。細胞はトリプシン液で
処理され、培養フラスコから剥がされた。生存細胞数は標準的な血球計数器を用
い決定され、光増感剤はメタノール：ＤＭＳＯ（４：１、ｖ：ｖ）で処理され細
胞から抽出された。細胞抽出物は後の分析に備え液体窒素で凍結され、−７０℃
に保存された。細胞抽出物の光増感剤含有量は、光増感剤の標準曲線を用い、そ
して細胞懸濁液からの抽出効率について補正することで、直接蛍光から決定され
た。

【００４３】 ３種類の光増感剤の取り込みは、腫瘍培養細胞によるテモポルフィンについて
は図２に、腫瘍培養細胞によるＳＰ０１７２の取り込みは図３に、そして腫瘍培
養細胞によるＳＰＣ００３８Ｂの取り込みは図４に示されており、いずれも３７
℃である（時間、ｔ（時間）に対する細胞当たり百万分子数、ｍ）。光増感剤の
量は各時点に於ける細胞１個中に存在する光増感剤の分子数（単位、百万）で表
されている。図２ないし４に示すデータは２回の実験より得た平均値を示してお
り、バーはその幅を示す。ｍ−ＴＨＰＣの取り込みは迅速で、２４時間付近でピ
ークに達し、その後細胞の光増感剤含有量は減少する。これに反しＳＰＣ００３
８Ｂの取り込みは非常に遅く、７２時間目の細胞内薬物濃度は、インキュベーシ
ョン３時間目のそれに比べ殆ど目に見える増加を示さない。７２時間後、細胞の
光増感剤含有量はｍ−ＴＨＰＣのそれに比べ約１００倍より少ない。ＳＰＣ０１
７２の取り込みはＳＰＣ００３８Ｂ同様にゆっくりしており、取り込みは最終測
定点である７２時間インキュベーションに向かって比較的直線的に増加する。し
かし取り込まれた光増感剤量はより多い。インキュベーション７２時間後、各細
胞中のＳＰＣ０１７２はＳＰＣ００３８Ｂに比べ約５倍存在したが、それでもピ
ークの細胞含有ｍ−ＴＨＰＣ量に比べると遙かに少ない。

【００４４】 細胞による光増感剤取り込みのメカニズムはいまだ研究課題である。ｍ−ＴＨ
ＰＣの様な小型の親水性増感剤の場合、一般にそれらは生物系に於いて蛋白質ま
たはリポ蛋白質に結合した細胞に提示され、特異的なリポ蛋白質受容体が役割を
果たしている。蛍光顕微鏡による研究から、初期細胞内分布が原形質膜近傍の細
胞質内局所に限定されていることが示されているが、光増感剤ＰＥＧ共役体の取
り込みのメカニズムについてはあまり注意が払われていない。取り込みメカニズ
ムを研究する１つの方法は、温度の影響を決定することである。一般に能動（エ
ネルギー依存型）の取り込みプロセスは、３７℃に比べ４℃に維持された細胞で
阻害される。受動的（エネルギー非依存的）取り込みプロセスの温度依存性は極
めて小さい。３種類の光増感剤の１．５μＭに於ける取り込みに対する温度の影
響を表１に示す。

【００４５】

【表１】

【００４６】 ｍ−ＴＭＰＣの４℃での取り込みは２５０倍以上阻害されていることが分かる
。この様な強い温度依存性は、この化合物の取り込みが能動的なエネルギー依存
的プロセスで生じていることを示唆している。ＳＰＣ００３８Ｂの取り込みは３
７℃に比べ冷所で２倍高く、一方ＳＰＣ０１７２の取り込みは冷所に於いて３７
℃の約７５％まで減少した。従って両ＰＥＧ化光増感剤の取り込みはｍ−ＴＨＰ
Ｃへの影響に比べ比較的温度により影響されない。このことはＳＰＣ０１７２お
よびＳＰＣ００３８Ｂがエネルギー非依存的メカニズムにより腫瘍細胞内に取り
込まれることを示唆している。ＳＰＣ０１７２は、ＳＰＣ００３８Ｂに比べ、こ
のメカニズムを通し腫瘍細胞内により効率的に取り込まれる。

【００４７】 薬物動態特性 相対的薬物動態特性の評価は、皮下に移植された腫瘍を持つマウスでのＳＰＣ
０１７２、ＳＰＣ００３８Ｂおよびｍ−ＴＨＰＣの血漿濃度−時間プロフィール
を比較し行われた。

【００４８】 皮下に移植された同系のｃｏｌｏ２６腫瘍を持つ成体の雌Ｂａｌｂ／ｃマウス
は、既報の方法（Ａｎｓｅｌｌら、Ｌａｓｅｒｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｃ
ｉｅｎｃｅ １９９７、１２、３３６−４１）を用い作製された。体重１９から
２２ｇのマウスのグループに０．８８μｍｏｌ ｋｇ^−１投与量（ｍ−ＴＨＰＣ
の場合０．６ｍｇ ｋｇ^−１に相当）の光増感剤が尾静脈より注射され、投与さ
れた。各化合物の注射液は、０．３５２μｍｏｌ ｍｌ^−１の濃度に調製されて
おり、従って典型的な２０ｇのマウスでは５０μｌの量が注射される。水に不溶
性であるｍ−ＴＨＰＣの場合、注射液はＰＥＧ４００：エタノール：水賦形剤（
３０：２０：５０、ｗ／ｗ）を用い調製され、一方ＳＰＣ０１７２およびＳＰＣ
００３８Ｂは水を用い注射液が調製された。

【００４９】 各光増感剤の注射から６、２４、７２および１９２時間目に動物を屠殺した。
屠殺直後に血液を心臓穿刺し採取し、１３，０００ｘｇにて３分間遠心分離した
。得られた上清（血漿）を吸引して集め、以後の解析に備え−７０℃に保管した
。各サンプルの光増感剤含有量は、メタノール：ＤＭＳＯ（３：５、ｖ；ｖ）を
用い得た抽出物の蛍光から測定された。各抽出物の一部５０μｌを使い捨ての蛍
光用キュベットに移し、励起波長４１８ｎｍ、発光波長６５０ｎｍ、反応条件８
秒にて蛍光が測定された。このアッセイは、各化合物のメタノール保存溶液をさ
らにメタノール：水（１：１、ｖ／ｖ）で希釈し上記同様メタノール：ＤＭＳＯ
で抽出したものを用いてキャリブレーションされた。各光増感剤に関し、発生し
た蛍光はサンプル濃度２００ｎｍｏｌｅ／ｍｌまで直線的に増加することが見出
された。測定プロトコールは各サンプルを十分に希釈し、内因性の発色団からの
干渉を避ける様工夫された（励起波長に於けるサンプル吸光度＜＜０．１）。得
られた結果は、図５（時間ｔ（時間）に対するナノモル／ｍｌ、ｎ）に生体重１
ｇ当たり０．８８ナノモルの各光増感剤を注射した後の血漿光感受性濃度として
示してある。

【００５０】 データはこれらマウスでは、等モル投与量が静脈投与された場合、ｍ−ＴＨＰ
ＣまたはＳＰＣ０１７２に比べＳＰＣ００３８Ｂの血漿レベルがより高いことを
示している。またｍ−ＴＨＰＣおよびＳＰＣ０１７２はＳＰＣ００３８Ｂに比べ
、その血漿濃度がバックグランドレベルまで、より素早く低下することも明らか
である。実際ＳＰＣ００３８Ｂは、ＳＰＣ０１７２またはｍ−ＴＨＰＣに比べ血
漿中により長く存在し、より長い血漿濃度からの最終排除期間を有している。デ
ータは両ＰＥＧ化光増感剤に関する血漿濃度−時間プロフィールの基本的違いを
示しており、ＳＰＣ０１７２の方がより低い絶対レベルと、より迅速な排除を示
している。

【００５１】 血液サンプルを採取した同一時点に、マウスからその他組織も取り出し、同様
の抽出法および蛍光分析法を用いて処理し、光増感剤のレベルを決定した。各光
増感剤を生体重１ｇ当たり０．８８ナノモル注射した直後の肝臓に於ける光増感
剤濃度を示す図６（時間ｔ（時間）に対するナノモル／ｇ、湿量ｗ）に見られる
様に、３種類の光増感剤の肝臓でのレベルは血漿に観察されたものと同一傾向を
示した。ここでもＳＰＣ００３８Ｂの肝臓レベルはより高くそしてより長期持続
したのに対し、ＳＰＣ０１７２のレベルはより低く、そしてより迅速に排除され
た。

【００５２】 皮膚でのレベルは、各光増感剤を生体重１ｇ当たり０．８８ナノモル注射した
直後の皮膚での光増感剤濃度を示す図７（時間ｔ（時間）に対するナノモル／ｇ
、湿量ｗ）に示されている。投与後２４時間目ではｍ−ＴＨＰＣの皮膚レベルは
比較的高い濃度を示したが、その後７２時間に向かって低レベルに減少した。皮
膚に於けるＳＰＣ０１７２の濃度は６から１９２時間の測定期間中一貫して低く
、皮膚光感受性を起こす効力が低いことが示唆された。ＳＰＣ００３８の皮膚濃
度は、７２から１９２時間までの間ではＳＰＣ０１７２またはｍ−ＴＨＰＣに比
べは高く、この期間皮膚光感受性を引き起こす効力が高いことが示唆された。

【００５３】 腫瘍特異組織分布に関する選択性についても、本研究中で評価された。組織選
択性は観察期間中（４から１９２投与後時間）の腫瘍：筋肉濃度比として評価さ
れた。この比は腫瘍組織に対する正常組織の濃度差を直接示すものであり、ＰＤ
Ｔに関する最適治療時間を選択することを可能にし、その結果正常組織への副次
的損傷を起こす可能性を最小限にする。得られた結果は３種類の光増感剤の腫瘍
：筋肉濃度比を示す図８（時間ｔ（時間）に対する腫瘍：筋肉比、ｒ）に示され
ている。

【００５４】 結果はＳＰＣ０１７２に関する最適腫瘍：筋肉濃度比、即ち腫瘍ＰＤＴが投与
後７２時間後であることを示している。ＳＰＣ０１７２に関し得られた約７．５
の比は、同時点でのＳＰＣ００３８Ｂについて得られた値に近似しており、ｍ−
ＴＨＰＣについて観察された値に比べ２から３倍高い。従って両ＰＥＧ化光増感
剤は、ｍ−ＴＨＰＣに比べ改良された腫瘍標的生を有している。ＳＰＣ０１７２
に比べ、ＳＰＣ０３８Ｂでは良好な腫瘍：筋肉比が７２時間以後も急速に低下す
ることはなく、より長い腫瘍ＰＤＴが示唆されたが、同時に標的組織内にＰＤＴ
生物活性が持続する好ましくない特徴でもある。ＳＰＣ０１７２はこれら２種類
の光増感剤の腫瘍ＰＤＴとしては最適なプロフィールを示し、７２時間の単一最
適時間と低皮膚レベルを持つことから、皮膚光感受性を引き起こす効力が低いこ
とが示唆される。

【００５５】 このモデルでのＳＰＣ００３８Ｂを用いたこれまでの研究（Ｇｒａｈｎら、Ｐ
ｒｏｃ．ＳＰＩＥ １９９７、３１９１、１８０−６）は、この光増感剤がｍ−
ＴＨＰＣに比べよりゆっくりと排除されるという観察結果を支持している。この
研究はまた筋肉内に測定されたＳＰＣ００３８Ｂ濃度が注射後７２時間目、また
はその前にピークを形成するが、腫瘍での濃度は７２時間と１４４時間の間にピ
ークを形成し、その後減少することも示した。このことから、投与７２時間以後
の腫瘍ＰＤＴ特異的組織壊死に最適な薬物−光治療間隔が示された。類似の腫瘍
生物活性測定は、ＳＰＣ００３８Ｂによる持続的ＰＤＴ腫瘍壊死が４から１５日
の範囲のＰＤＴ治療時間に生ずることを示している。この報告はまたＳＰＣ００
３８Ｂの肝臓濃度が持続することも確認している。これらのデータもまた理想的
ＰＤＴ剤の半最適特性であるＳＰＣ００３８Ｂに関する持続的腫瘍レベル現象お
よびＰＤＴ−介在腫瘍壊死に関する持続的効力を描写している。

【００５６】 皮膚光感受性 皮膚光感受性は標準的条件の下に飼育され、食物と水を自由に摂取させた成体
の雌Ｂａｌｂ／ｃマウスで決定された。体重１９から２２ｇのマウスのグループ
に０．８８μｍｏｌ ｋｇ^−１投与量の光増感剤が尾静脈より注射され、投与さ
れた。各化合物の注射液は、０．３５２μｍｏｌ ｍｌ^−１の濃度に調製されて
おり、従って典型的な２０ｇのマウスでは５０μｌの量が注射される。各マウス
は注射直前に体重が測定され、投与量を調節し正確な量投与されるようにした。
ｍ−ＴＨＰＣの場合、注射液は標準のＰＥＧ４００：エタノール：水賦形剤を用
い調製され、一方ＳＰＣ０１７２およびＳＰＣ００３８Ｂは水を用い注射液が調
製された。

【００５７】 光増感剤を注射してから２４または７２時間後に、各マウスの片耳に１ＫＷの
臨床用光照射器（モデルＵＶ−９０、Ａｐｐｌｉｅｄ Ｐｈｏｔｏｐｈｙｓｉｃ
ｓ、Ｌｏｎｄｏｎ）を用い、全スペクトルキセノン光を照射した。光は軽く耳に
押し当てられた直径７ｍｍの光ガイド（Ｓｅｒｉａｌ ＳＵ３）を通じ耳に加え
られた。投光量は４０ジュール／ｃｍ^２であり、この量は０．３８４ｃｍ^２の接
触面積を有する光ガイドからの２４５ｍＷの光に６３秒間耳を曝露することで得
られた。光ガイドには赤外および紫外光フィルターを備えており、その結果紫外
光照射より生ずる耳への加熱と損傷は最小限に留められている。

【００５８】 ２４または７２時間の薬物−光間隔で光処理された動物は、それぞれ耳への照
射した後４８または２４時間目に屠殺された。照射された耳とコントロールの耳
の厚さを測定し、浮腫の有無を調べた。耳の厚さは、バーニア内挿解像度２μｍ
、正確性１０μｍの定圧式マイクロメーター（Ｎｅｉｌｌ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎ
ｔｓ）を使い、耳の上部１／３の３カ所で測定された。

【００５９】 結果は皮膚光感受性の代理エンドポイントである耳の腫脹または肥厚が、光増
感剤投与後２４または７２時間目に光照射するとＳＰＣ００３８Ｂまたはｍ−Ｔ
ＨＰＣに比べＳＰＣ０１７２で低いことを示している（表２）。ＳＰＣ００３８
Ｂはｍ−ＴＨＰＣに比べると優れており、２４時間の薬物−光間隔での光感受性
は低くなるが、その差は否定的であり、７２時間の薬物−光間隔では逆転された
。この様な結果は、先述の光増感剤の皮膚濃度に見られる傾向に一致する。従っ
てＳＰＣ０１７２は、皮膚光感受性の原因となる潜在性という観点より、ＳＰＣ
００３８Ｂまたはｍ−ＴＨＰＣより優れていることが示された。

【００６０】

【表２】

【００６１】 腫瘍ＰＤＴ活性 左後ろ脚上部（脊髄側方約１ｃｍ）の皮下に同系ｃｏｌｏ２６腫瘍を移植され
た上記マウスモデルについて、腫瘍ＰＤＴ活性に関する情報を得た。腫瘍は、そ
の平均直径が８ないし１０ｍｍに達した１２日ないし１６日後に用いた。薬物注
射および光照射するために、動物はＨｙｐｎｏｒｍ水希釈液（１：３）を用い沈
静された。

【００６２】 ＳＰＣ０１７２は薬物注射後１日目に腫瘍壊死を示し、注射後２日目にその程
度は増加した（表３）。薬物注射２日後に観察された影響には完全な腫瘍の壊死
が含まれたが、その作用は同一時間スケールに於いて半投与量のｍ−ＴＨＰＣで
観察されたものに等しかった。ＳＰＣ０１７２による処置部位の検査より、腫瘍
壊死に伴う周囲皮膚および下部筋肉への損傷が、特に２日間の薬物−光間隔に於
いては限定的であることを示した。

【００６３】 同一投与量のＳＰＣ０１７２および２０Ｊ ｃｍ^−２の光量を用いて、広範囲
の薬物−光間隔について更に実験を行った。７２時間までの全ての薬物−光間隔
に於いて、完全な肥厚腫瘍損傷が観察された。

【００６４】 このモデルに於けるその最適薬物−光間隔である７２時間でのＳＰＣ００３８
Ｂの比較データは、ＳＰＣ０１７２およびｍ−ＴＨＰＣと比べ、投与レベルおよ
び腫瘍壊死の程度に及ぼす効力が１０から２０倍低いこと示している。

【００６５】 結果は、腫瘍ＰＤＴ剤としてのＳＰＣ０１７２のインビボ効力が最適投与量（
０．８８μｍｏｌ ｋｇ^−１）のｍ−ＴＰＨＣのそれに近く、一方ＳＰＣ００３
８Ｂは若干効力が劣ることを示している。

【００６６】

【表３】

【００６７】 結論 まとめると、ＰＥＧ化光増感剤は親光増感剤ｍ−ＴＨＰＣに比べ改良された水
溶性を示し、これがＰＥＧ化光増感剤を腸管外投与に関しより薬学的に受け入れ
可能なものにしている。それらはｍ−ＴＨＰＣとは異なるエネルギー非依存型の
メカニズムにより腫瘍細胞に取り込まれるが、その場合ＳＰＣ０１７２はＳＰＣ
００３８Ｂに比べより効率的である。これらＰＥＧ化分子はｍ−ＴＨＰＣをしの
ぐ改良された腫瘍標的能を有するが、ＳＰＣ０１７２はＳＰＣ００３８Ｂに比べ
より優れた薬物動態プロフィールを示し、投与７２時間以内に腫瘍：正常組織比
はピークを形成し、その後組織および血漿からより迅速に排除される。ＳＰＣ０
０３８Ｂまたはｍ−ＴＨＰＣに比べＳＰＣ１０７２では皮膚光感受性を起こす潜
在性が低いことが明らかであり、そしてＳＰＣ０１７２によるＰＤＴ後の腫瘍壊
死はｍ−ＴＨＰＣと同等の効力を持つことが示されたが、一方ＳＰＣ００３８Ｂ
の活性は低かった。従って、ＳＰＣ０１７２により実証されたカルバメート結合
ＰＥＧ化光増感剤は、ＳＰＣ００３８Ｂにより実証されたトリアジン結合ＰＥＧ
化光増感剤に比べより理想的なＰＤＴ剤であり、そしてｍ−ＴＨＰＣに比べ改良
された特徴を持つことは明らかである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 9/00 Ａ６１Ｐ 9/00 9/10 9/10 9/14 9/14 13/12 13/12 17/00 17/00 21/00 21/00 31/04 31/04 31/12 31/12 35/00 35/00 41/00 41/00 Ｃ０８Ｇ 65/321 Ｃ０８Ｇ 65/32 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ， ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 マンク，メハー イギリス、カンブリア シーエイ８ ９エ イイー ニア カーライル、ブランプト ン、ヘッズ ヌーク、サク ダム Ｆターム(参考） 4C076 AA12 AA17 BB13 CC27 DD37 EE23 FF12 FF15 FF16 GG46 4C082 PA02 PC10 PE03 PL05 4C084 AA11 NA05 NA06 NA07 NA13 NA14 ZA361 ZA441 ZA811 ZA891 ZA941 ZB261 ZB331 ZB351 ZC351 ZC752 4C086 AA01 AA02 AA03 CB04 MA01 MA04 NA05 NA06 NA07 NA13 NA14 ZA36 ZA44 ZA81 ZA89 ZA94 ZB26 ZB33 ZB35 ZC35 ZC75 4J005 AA11 BB02 BD03 BD04

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 １つのイソシアネートまたはイソチオシアネート基部位がジ
   イソシアネート、ジイソチオシアネートまたはイソシアネート−イソチオシアネ
   ートの付加反応により誘導化され、その他のイソシアネートまたはイソチオシア
   ネート基自体がω−アルキル化またはアシル化ポリ（アルキレンオキシド）のヒ
   ドロキシル基との付加反応によりそれ自体が誘導化されるか、または結合残基自
   体のヒドロキシル基をこの様なポリ（アルキレンオキシド）残基を持つ様に誘導
   化することにより、１つまたはそれ以上のヒドロキシ基部位が誘導化されている
   テトラキス（ヒドロキシフェニル）クロリン、バクテリオクロリンまたはイソバ
   クテリオクロリン。
2. 【請求項２】 【化１】 式中ｎ＝１ないし３であり、同一でもまたは別種でもよい各置換基Ｒはそれ自体
   遊離型またはＣ_１ないしＣ_１２アルキルまたはアシルで置換された、またはその
   他誘導化されたヒドロキシル（ＯＨ）基であるが、少なくとも１つ、望ましくは
   １つより多いものが式（１５）のものである、 【化２】 式中： （ｉ） 各Ｘは同一でも異なっても良いが、ＯおよびＳであり； （ｉｉ） ＹはＯ（カルバメートまたはチオカルバメート結合）であり； （ｉｉｉ）Ａは２ないし４０個の炭素原子、好ましくは４ないし２０個の炭素原
   子、そしてより好ましくは６個の炭素原子を含む炭化水素基であり、この基は分
   岐型または非分岐型、環式または非環式、飽和型または不飽和型、脂肪族または
   芳香族であり； （ｉｖ） Ｂは式中のｐ＝１ないし４；ｑ＝０，１である任意の基（ＣＨ_２）_ｐ Ｏ）_ｑであり； （ｖ） Ｄはポリ（アルキレンオキシド）、好ましくはポリエチレングリコー
   ルであり、平均分子量は少なくとも２００であり４０，０００を越えず、好まし
   くは７５０ないし２０，０００、より好ましくは２，０００ないし５，０００Ｄ
   ａであり； （ｖｉ） Ｅは１ないし１２個の炭素原子を含むアルキルまたはアシル基であり
   、好ましくはメチル基である、 およびこれらクロリン、バクテリオクロリン、またはイソバクテリオクロリンの
   、鉱物およびその他酸との塩、または金属錯体もしくは水和物またはその他溶媒
   化合物の様な医薬品として許容される誘導体である、式（１２）、（１３）また
   は（１４）のテトラキス（ヒドロキシフェニル）クロリン、バクテリオクロリン
   またはイソバクテリオクロリン、またはそのイミノ互変異性体。
3. 【請求項３】 ヘキサン−１，６−ジイソシアネート由来のビスカルバメー
   ト結合を介しω−メトキシポリエチレングリコール（平均ＭＷ＝２０００）によ
   り誘導化された７，８−ジヒドロ−５，１０，１５，２０−テトラキス（３−ヒ
   ドロキシフェニル）ポルフィリン；ヘキサン−１，６−ジイソシアネート由来の
   ビスカルバメート結合を介しω−メトキシポリ（エチレングリコール）（平均Ｍ
   Ｗ＝２０００）により誘導化された７，８，１７，１８−テトラヒドロ−５，１
   ０，１５，２０−テトラキス（３−ヒドロキシフェニル）ポルフィリン；ヘキサ
   ン−１，６−ジイソシアネート由来のビスカルバメート結合を介しω−メトキシ
   ポリ（エチレングリコール）（平均ＭＷ＝５０００）により誘導化された７，８
   −ジヒドロ−５，１０，１５，２０−テトラキス（３−ヒドロキシフェニル）ポ
   ルフィリン；ヘキサン−１，６−ジイソシアネート由来のビスカルバメート結合
   を介しω−メトキシポリ（エチレングリコール）（平均ＭＷ＝５０００）により
   誘導化された化合物７，８，１７，１８−テトラヒドロ−５，１０，１５，２０
   −テトラキス（３−ヒドロキシフェニル）ポルフィリン。
4. 【請求項４】 請求項１または２に記載のクロリン、バクテリオクロリン、
   イソバクテリオクロリンまたはその他医薬品として許容される化合物を使用する
   、癌性腫瘍またはその他疾患組織の光線力学療法に適した薬剤の調製法およびそ
   の治療法そのもの。
5. 【請求項５】 疾患がバレット（Ｂａｒｒｅｎｔｔ’ｓ）食道、年齢関連筋
   肉変性、ケラチン症、糖尿病性腎疾患、末梢血管病、冠動脈病および細菌または
   ウイルス感染により生ずる障害を含むが、これらに限定されない、請求項３記載
   の化合物の使用。