KR20070086803A - Ｍｒｉ 유도 광역학 암 치료 - Google Patents

Ｍｒｉ 유도 광역학 암 치료 Download PDF

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쩡-롱 루
아나가 비아디아
티엔이 커
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유니버시티 오브 유타 리써치 파운데이션
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Abstract

(자기 공명 영상)-유도 광역학 요법이라고 불리는 MRI를 이용한 향상된 광역학 요법을 위해 진단 수단과 함께 결합된 치료방법을 개시한다. 본 발명의 방법은 MRI 조영제가 라벨링된 폴리머 광감작제 접합체의 투여, 콘트라스트가 향상된 MRI를 이용한 종양 또는 암 조직의 검출 및 국소화, 및 레이저 에너지를 이용한 종양 또는 암세포와 같은 국소화된 표적 조직의 특이적 조사 및 치료를 포함한다. 전달된 레이저 에너지는 표적 조직에 축적된 광감작제를 활성화시켜 치료를 가능하게 한다. 또한, 다기능을 갖는 PLGA-Mce6-DOTA-Gd 복합체와 같은 신규한 접합체 화합물을 개시하며, 그 복합체는 광감작제에 연결된 MRI 조영제를 포함할 수 있다.

Description

ＭＲＩ 유도 광역학 암 치료{MRI guided photodynamic therapy for cancer}
관련 출원에 대한 교차 참조
본 출원은 2004년 12월 3일자로 출원된 미국 가출원 60/633,255에 대한 우선권을 주장하며, 그 가출원의 전체 내용은 참고로 본 명세서에 통합된다.
연방 국가의 지원 연구 또는 개발에 관한 성명
본 명세서에 기재된 연구는 부분적으로 NIH(National Institutes of Health)로부터의 허가(허가번호: CA 097465)를 지원받아 이루어진 것이다. 미국 연방정부는 본 발명에 대한 소정의 권리를 가질 수 있다.
기술분야
본 발명은 생명공학 및 암 치료 분야에 관한 것으로서, 보다 구체적으로는 종양 및 다른 표적 조직 및/또는 부위의 자기공명영상(MRI)-유도 광역학 치료의 용도에 관한 것이다.
내용이 참고로 본 명세서에 통합되어 있는 미국특허출원 20020095197에 개시되어 있는 바와 같이, PDT(즉, 광화학요법, photodynamic therapy)는 가시광선 및 특정 파장의 광선에 노출됨으로 인해 활성화되는 광감작제의 조합 효과에 기초한 신생 암 치료법이다. 광화학요법은 잘 알려져 있으며(Hsi R. A., Rosenthal D. I., Glatstein E., "Photodynamic therapy in the treatment of cancer: current state of the art," Drugs 1999, 57(5):725-734; Moore J. V., West C. M. L., Whitehurst C, "The biology of photodynamic therapy," Phys. Med. Biol. 1997; 42:913-935), 암 치료를 위해 현재 수행되고 있는 바와 같이, 광감작제는 개체에게 전신으로 주사하며, 주사에 의해 종양 세포에서 광감작제의 선택적인 섭취(uptake)가 이루어진다. 그런 다음, 광감작제에 의해 흡수되는 특정 에너지 및 파장을 갖는 가시광선을 종양 부위에 조사(illumination)한다. 이러한 조사는 광감작제를 활성화하여, 예를 들어 광감작제가 국재하는 세포에서 세포독성을 갖는 여기 상태의 산소 분자를 생성시킨다. 이러한 분자는 세포 구성성분과 반응성이 매우 높아, 종양세포의 치료(크기, 수, 또는 질량의 감소)를 제공한다. 광역학 요법은, 포르피린 화합물이 종양에 우선적으로 축적되어 광감작을 유발하며 이러한 화합물의 형광으로 인해 종양 발견에 도움이 된다는 것이 입증되었던 20세기 중반에 임상적 관심이 처음으로 모아졌다. Dougherty는 현대적인 광역학 요법을 가지고 있으며, 1970년대에 종양 치료를 위한 광역학 요법의 잠재력을 인식하고 전이성 종양의 치료에 있어서의 그 용도를 입증하였다(Oleinick N. L., Evans H. H., "The photobiology of photodynamic therapy: cellular targets and mechanisms," Radiat Res. 1998; 150:S146-56).
참고로 본 명세서에 통합되어 있는 미국특허 6,825,343에 개시되어 있는 바와 같이, 광역학 요법("PDT")은 일반적으로 전형적으로 가시광선의 범위(그러나, 자외선 가까이에서도)에서 빛을 흡수할 수 있는 화합물을 투여한 다음, 조절 효과 또는 변경 효과가 요망되는 개체의 부위를 조사하는 것을 포함한다. 헤마토포르피린 화합물은 급속하게 분열하는 세포에 국재하는 것으로 나타났기 때문에, PDT는 초기에는 종양을 치료하기 위해 헤마토포르피린 및 유사 화합물을 이용하여 개발되었다. 그란 다음, 그 종양을 빛으로 조사할 수 있었다. 빛이 헤마토포르피린에 의해 흡수되고 종양은 파괴된다. PDT는 죽상경화판(atherosclerotic plaque), 망막증, 혈류 감염, 류마티스성 관절염, 건선를 치료하는데, 그리고 종양에 반드시 한정되지 않는 안과 질환의 치료에 유용한 것으로 밝혀졌다.
상자성 금속 이온인 란탄족 가돌리늄을 자기공명영상("MRI")에 사용하는 것이 잘 입증되었다. 예를 들어, 참고로 본 명세서에 통합되어 있는 미국특허출원 20040204344 및 그 참고문헌을 참조하라. 상자성 금속 킬레이트 Gd(Ⅲ)-DTPA, Gd(Ⅲ)-DOTA, 및 이들의 유도체는 주위를 둘러싼 수분 프로톤의 완화율(relaxation rate)을 증가시켜서 MRI를 위한 조영제로서 사용된다(1).
그러나, 저분자량의 조영제는 질병이 있는 조직을 정상조직과 효과적으로 차별화시키지 못한다. 거대분자량의 Gd(Ⅲ) 복합체는 이미지 콘트라스트(image contrast) 효과를 증진시키기 위해, 이러한 Gd(Ⅲ) 킬레이트를 바이오-의약 폴리머(예: 폴리(아미노산)(2,3), 폴리사카라이드(4,5), 덴드리머(6-8), 및 단백질(9-10))에 접합시킴으로써 개발되었다. 이러한 거대 분자량의 시약은 동물 모델에서의 혈액 풀(pool) 이미지 및 종양 이미지에 대해 우수한 콘트라스트 효과를 갖는 것으로 입증되었다. 애석하게도, 거대 분자량의 시약을 임상적으로 적용하는 것은 MRI 검사 후에 그러한 시약의 느린 배설(11,12) 및 시약의 대사에 의해 분비되는 Gd(Ⅲ) 이온의 잠재적인 원치 않는 부작용(13-15)에 의해 제한된다.
최근에는, 거대 분자량의 Gd(Ⅲ) 복합체의 클리어런스를 촉진시키기 위한 몇몇 노력이 이루어졌다. 예를 들어, 신 세뇨관 재흡수를 차단함으로써 신 클리어런스를 촉진시키기 위해 라이신을 덴드리머계 거대분자량의 약물과 병용 주사하였다(16). Zheng-Rong Lu는 그러한 폴리(L-글루탐산)Gd(Ⅲ)-DOTA의 분해성 스페이서와의 접합체의 예를 보고하였으며, 이 논문은 참고로 본 명세서에 통합되어 있다(17). 그러나, 이러한 접근법은 상대적으로 분자량인 큰 거대분자의 클리어런스를 촉진시킬 수 없다. MRI 검사 후에 Gd(Ⅲ) 복합체의 클리어런스를 가속화하고 거대 분자량의 조영제의 잠재적인 부작용을 감소시키기 위해, 거대분자량의 Gd(Ⅲ) 복합체의 혁신적인 디자인이 필요하다.
LITT(Lase-Induced Interstitial Thermotherapy) 또는 RFA(Radio Frequency Ablation)과 같은 현재 사용 가능한 암의 MRI-유도 요법은 불균일한 상처를 치료하는데 있어서의 어려움과 같은 단점 및 피부화상으로 인한 안전성의 우려를 갖는다.
또한, 현재 사용되는 저분자량의 조영제는 특히 종양에서 빠른 클리어런스, 낮은 이완성(relaxivity), 및 더 낮은 콘트라스트의 향상을 갖는다. 따라서, 고분자량의 조영제는 (EPR 효과로 인해) 수동적으로 종양을 표적으로 하기 위해 현재 더 널리 사용된다. 이러한 고분자량의 조영제는 더 높은 이완성을 나타내며 종양 에서 결과적으로 더 우수한 콘트라스트의 향상을 갖는다.
발명의 요약
본 발명은 MRI-유도 광역학 암 치료 요법으로 암을 치료하기 위한 새로운 기술에 관한 것이다. 일 구현예에서, 이러한 기술은 MRI 조영제가 라벨링된 폴리머-광감작제 접합체의 투여, 콘트라스트가 향상된 MRI을 이용한 종양 또는 암 조직의 검출 및 국소화, 및 종양 또는 암 조직과 같은 그러나 이에 한정되지 않는 표적 조직을 레이저로 조사하는 것을 포함한다. 전달된 레이저 에너지는 표적 조직에 축적된 광감작제를 활성화시켜, 표적 세포의 사멸 및 치료를 가능하게 한다. 본 명세서에 기재된 이러한 방법은 영상-유도 절제를 포함한 다른 영상-유도 요법에 비해 보다 비침습적이다. 본 발명은 MRI 조영제가 라벨링된 폴리머-광감작제 접합체의 용도 및 콘트라스트가 향상된 MRI의 광역학 요법과의 조합을 포함한다.
본 명세서에서는 폴리머 백본에 공유적으로 부착된 광감작제 약물(Mesochlorin e6) 및 조영제(DOTA-Gd)를 함유하는 고분자량의 폴리-L-글루탐산(PLGA)-가돌리늄("Gd") 복합체의 합성을 개시한다. 이러한 복합체는 현재 당해 기술분야에서 사용되는 다른 복합체에 비해, 지체(delay) 후에 종양에서 현저한 콘트라스트의 향상을 나타내며, MRI-유도 PDT에 사용될 수 있다.
콘트라스트가 향상된 MRI는 비침습적 종양 검출에 효과적인 접근법이다. 광역학 요법(PDT)은 암과 같은 질병 치료에 임상적으로 이용되는 치료법이다. 본 발명의 구현예들은 콘트라스트가 향상된 MRI 및 PDT를 조합하여 MRI-유도 광역학 요법을 제공한다.
본 발명의 일 측면에서, 약물 전달 시스템은 약물 담체(예: 폴리머, 단백질, 리포좀, 나노 입자), MRI 조영제(예: Gd, Fe, Mn 복합체 또는 산화철 입자), 및 광감작제 또는 조직 표적화제(예: 종양 표적화제)를 포함한다. 전달 시스템은 조영제 및 광감작제를 표적 조직에 전달한 다음, 개체의 조직을 콘트라스트가 향상된 MRI에 의해 국소화한다. 레이저 빔을 표적 조직 부위로 향하게 한다. 레이저 에너지는 광감작제를 활성화하고, 이로 인해 일 구현에에서 표적 세포 및 조직을 사멸시키거나 파괴시키는 고반응성의 화학종이 생성된다.
하나의 대표적인 구현예에서, 그러한 방법은 암 또는 종양 세포를 치료하는데 이용된다. 그러나, 본 발명의 방법은 표적 조직의 MRI-표적 광역학 암 치료에 한정되는 것이 아니다. 그것은 또한 양전자방출단층촬영술(positron emission tomography, PET) 및 단일양자방출전산화단층촬영술(single photon emission computed tomography, SPECT)에 사용될 수 있다. PET 및 SPECT-유도 요법에서, 당업자는 전달시스템에서 PET 및 SPECT 프로브를 (MRI 조영제 대신) 사용할 수 있다.
대표적인 일 구현예에서, 광감작제 접합체는 유방암 세포를 탐지하고 치료하는데 이용된다. 다른 대표적인 구현예에서, 본 발명의 방법은 유방암 세포, 췌장암 세포, 전립선암 세포, 피부암 세포, 및 본 발명의 방법을 이용하여 치료될 수 있는 다른 암 세포를 탐지하고 치료하는데 이용된다.
또 다른 일 구현예에서, 개체의 표적 조직을 치료하는데 유용한 광감작제에 접합된 신규한 MRI 조영제의 합성 방법을 제공한다.
발명의 상세한 설명
본 명세서에서 사용된 "치료"란 표적 조직에서의 세포수 감소 또는 표적 조직의 크기, 형태, 또는 질량의 감소를 일으키는 에너지원을 이용하여 조사하는 것과 조합한, 투여량의 폴리머-광감작제 접합체의 제공을 포함하는 것으로 정의한다. 본 명세서에 사용된 종양 또는 암 세포의 치료는, 살아 있는 암 또는 종양 세포의 크기, 형태, 질량, 생존능, 또는 수의 감소를 가능하게 하는 레이저 에너지를 이용하여 조사하는 것과 함께, 투여량의 폴리머-광감작제 접합체의 제공을 포함하는 것으로 정의한다.
본 명세서에 사용된 "유효량"이란 개체의 질병 상태를 향상, 예방, 또는 치료하는데 효과적인 개체에게 투여되는 개체의 폴리머-광감작제 접합체와 레이저 에너지의 양을 의미한다.
본 발명의 목적에 적합한 약제학적 담체는 약물, 호스트, 또는 약물 전달 장치를 포함하는 물질에 불리한 영향을 주지 않는 담체를 포함한다. 적절한 약제학적 담체는 멸균수, 식염수, 덱스트로오스, 덱스트로오스 수용액, 또는 피마자유 및 에틸렌 옥사이드의 식염수 농축물(피마자유 1 몰당 에틸렌옥사이드 약 30 내지 35 몰을 조합), 액체 산, 저급 알칸올, 오일(예: 옥수수유, 땅콩유, 참깨유 등)과 유화제(예: 지방산의 모노- 또는 디글리세라이드, 또는 레시틴과 같은 포스파타이드 등)의 조합, 글리콜, 폴리알킬렌글리콜, 현탁화제(예: 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스, 소듐 알기네이트, 폴리(비닐피롤리돈) 등) 단독 또는 적절한 디스펜싱제(dispensing agent)(예: 레시틴, 폴리옥시에틸렌 스테라이레이트 등)과의 조합의 의 존재 하에서의 수성 매질을 포함한다. 담체는 또한 보존제, 안정화제, 습윤제, 유화제 등과 같은 보조제를 투과 증진제 및 폴리머-광감작제 접합체와 함께 함유할 수 있다.
일반적으로, 본 발명의 다양한 구현예는 광역학 요법을 위한 새로운 폴리머광감작제 약물 접합체에 관한 것이다. 본 발명의 추가적인 구현예는 일반적으로 고분자량의 폴리머-광감작제 약물 접합체에 관한 것이다. 일 구현예에서, 거대 분자 즉, 고분자량의 폴리머는 광역학 요법을 위해 상자성으로 라벨링된 폴리머 접합체이다. 일 구현예에서, 폴리머 상자성으로 라벨링된 접합체는 상자성으로 라벨링된 폴리-(L-글루탐산)-Mce6이다. 일 구현예에서, 상기 접합된 폴리머는 PLGA-Mce6-[(Gd-DOTA)-헥산 디아민]을 포함한다. 그러나, 당업자는 본 발명의 다양한 구현예에서 작용할 수 있는 다른 폴리머-광감작제 약물 접합체를 용이하게 식별할 수 있을 것이다.
앞서 논의한 바와 같이, 광역학 요법(PDT)는 당해 기술분야에 널리 사용되며, 일반적으로 전체가 본 명세서에 기재되어 있는 바와 같이 전체 내용이 참고로 본 명세서에 통합되어 있는 US 5,829,448, US 5,736,563, US 5,630,996, US 5,482,698, 및 US 6,889,723에 개시되어 있는 바와 같은 다양한 PDT 방법이 본 발명의 구현예에서 이용될 수 있다. 일 구현예에서, 본 발명의 PDT는 MRI 유도 요법이며, 폴리머-광감작제 약물 접합체의 구현예는 콘트라스트가 향상된다. 일 구현예에서, 폴리머-광감작제 약물 접합체는 MRI 조영제로 라벨링 된다. 추가적인 구현예는 양전자방출단층촬영술(positron emission tomography, PET) 및 단일양자방출전산화단층촬영술(single photon emission computed tomography, SPECT)- 표적 광역학 요법을 포함한다. PET 및 SPECT-유도 요법에서, 당업자는 전달 시스템에서 MRI 조영제를 대신해서 PET 및 SPECT 프로브를 사용할 수 있다.
본 발명은 조영제 및 광감작제(MRI 조영제와 같은)를 함유하는 전달 시스템; 콘트라스트가 향상된 MRI 또는 다른 영상 양식으로 환자에서 표적 조직의 정확한 탐지(location); 및 표적 조직을 레이저 에너지로 영상 유도 조사하는 것을 포함한다. 이것은 개체에서의 종양 조직의 정확한 탐지 및 PDT를 이용한 표적 조직의 비침습적 치료를 가능하게 한다.
따라서, 일 구현예에서, 본 발명의 약물 전달 시스템은 약물 담체(예: 폴리머, 단백질, 리포좀, 나노입자); Gd, Fe, Mn 복합체 또는 산화철 입자와 같은, 그러나 이에 한정되지 않는 MRI 조영제; 종양 표적화제와 같은 광감작제 또는 다른 조직 표적화제를 포함한다.
일 구현예에서, 전달 시스템은 조영제 및 광감작제를 표적부위에 또는 표적부위에 인접하여 전달하거나 운반한다. 일 구현예에서, 전달 시스템을 표적 조직 및/또는 표적 세포인 표적 부위에 전달한다.
또 다른 구현예는 당해 기술분야에서 통상적인 수단 및/또는 방법에 의해 표적 조직을 국소화한다. 일 구현예에서, 표적 부위를 콘트라스트가 향상된 MRI 또는 다른 형태의 MRI에 의해 국소화한다. 다른 구현예는 전달 시스템을 표적 부위로 인도한다.
그런 다음, 레이저, 다른 에너지 펄스, 빔, 및/또는 광 수단(photo means)과 같은 에너지원을 표적 부위로 향하게 하고/적용하고/조사한다. 에너지 펄스는 광감작제를 활성화시키고, 그럼으로써 표적 부위를 사멸시키고/거나 파괴시킨다. 일 구현예에서, 에너지 펄스는 광감작제가 표적 부위를 사멸시키고/거나 고정화하는 반응성 화학종을 생성시키는 것을 유발시키거나 유도한다.
따라서, 본 발명의 방법의 다양한 구현예는 일반적으로
조영제 및 광감작제를 포함하는 전달 시스템을 약학적으로 유효한 양으로 개체에게 또는 in vitro로 투여하는 단계;
상기 전달 시스템을 표적 조직에 전달하는 단계;
상기 표적 조직을 영상 양식(imaging modality)으로 탐지하는 단계; 및
상기 표적 조직을 조사하여 표적 부위를 사멸시키거나 파괴하는 단계를 포함하는 개체 또는 in vitro에서 표적 조직을 사멸시키거나 파괴시키는 방법을 포함한다. 추가적인 구현예는
조영제 및 광감작제를 포함하는 전달 시스템을 약학적으로 유효한 양으로 개체에게 투여하는 단계;
상기 전달 시스템을 표적 조직에 전달하는 단계; 및
상기 표적 조직을 조사하여 표적 부위를 치료하는 단계를 포함하는 개체의 표적 부위를 미용적으로 치료하는 방법을 포함한다.
본 발명의 전달 시스템은 당해 기술분야에 공지되어 있는 임의의 방법 및/또는 어플리케이터에 의해 투여할 수 있다. 일 구현예에서는, 본 발명의 전달 시스템을 주사기, 주사바늘없는 주사기 등과 같은 주사로 투여한다. 또 다른 구현예에서, 본 발명의 전달 시스템을 붓기, 문지름, 도말 등과 같은 적용에 의해 투여한다. 또 다른 일 구현예에서, 본 발명의 전달 시스템을 경구로 투여한다.
일 구현예에서, 약학적으로 유효한 양의 전달 시스템을 개체에게 투여하는 단계는 자기공명영상 조영제가 라벨링된 폴리머-광감작제 접합체를 약학적으로 유효한 양으로 투여하는 것을 포함한다. 일 구현예에서, 자기공명영상 조영제가 라벨링된 폴리머-광감작제 접합체는 폴리-(L-글루탐산)-(2S,3S)-18-카르복시-20-(카르복시메틸)-8,13-디에틸-3,7,12,17-테트라메틸-클로린-2-프로피오네이트-[(Gd-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-N,N',N",N"'-테트라아세테이트)-헥산디아민]이다.
다양한 구현예는 암 및/또는 종양 세포와 같은 악성 세포, 기태(moles), 사마귀, 증식 등과 같은, 그러나 이에 한정되지 않는 원하는 조직 또는 세포에 치료하는데 이용되는 방법 및/또는 시스템을 포함하거나, 원하는 조직이나 세포에 대한 치료를 제공한다.
본 발명의 또 다른 일 구현예에서, 개체의 표적 조직을 치료하는데 유용한 새로운 광감작제와 접합된 MRI 조영제(들)의 합성 방법을 제공한다. 발명의 일 측면에서, 본 발명의 복합체는 종양 세포 또는 암 세포와 같이 신속하게 분열하는 세포를 표적으로 한다. 본 발명의 또 다른 측면에서, 본 발명의 복합체는 광감작제에 연결된 프로브의 식별에 기초하여 다른 조직 특이적 세포를 표적으로 할 수 있다. 따라서, 본 발명의 일 구현예는 종양 또는 암 조직 또는 암 세포의 치료를 위한 약학적으로 허용 가능한 조성물의 용도를 포함한다.
대표적인 접합체의 합성 방법은
γ-벤질 글루타메이트를 트리포스겐과 반응시켜 γ-벤질 글루타메이트의 N-카르복시 안하이드라이드를 형성시키는 단계;
γ-벤질 글루타메이트의 N-카르복시 안하이드라이드를 트리부틸아민과 반응시켜 폴리-(벤질 글루타메이트)를 형성시키는 단계;
폴리-(벤질 글루타메이트)를 브롬산과 반응시켜 폴리-(L-글루타메이트)를 형성시키는 단계;
폴리(L-글루타메이트)를 N-히드록시숙신이미드와 반응시켜 폴리-(L-글루탐산)-N-히드록시 숙신이미드를 형성시키는 단계;
폴리-(L-글루탐산)-N-히드록시 숙신이미드를 (2S,3S)-18-카르복시-20-(카르복시메틸)-8,13-디에틸-3,7,12,17-테트라메틸-클로린-2-프로피오네이트 및 1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-N,N',N",N"'-테트라아세테이트-헥산 디아민과 반응시키는 단계; 및
폴리-(L-글루탐산)-(2S,3S)-18-카르복시-20-(카르복시메틸)-8,13-디에틸-3,7,12,17-테트라메틸-클로린-2-프로피오네이트-[(Gd-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-N,N',N",N"'-테트라아세테이트)-헥산 디아민]을 가돌리늄 아세테이트와 반응시키는 단계를 포함한다.
당업자는 본 발명의 방법이 암 세포 또는 종양 조직만을 표적으로 하는 것으로 한정되지는 않을 것이며, 오히려 임의의 악성 조직을 표적으로 하는 것을 포함할 것이라는 것을 알 것이다. 개체에서 다른 조직을 표적화하는데 유용한, 본 명세서에 기재된 것과 유사한 다른 화학종이 당해 기술분야에 존재한다. 유사하게, 본 명세서에 구체적인 화합물의 특정 합성예가 기재되어 있다고 하더라도, 본 발명의 다양한 구현예가 수많은 사용가능한 화합물 및 그 합성방법을 포함하는 것이 명백하다는 것을 당업자는 이해할 것이다.
고분자량의 폴리-글루탐산 폴리머는 2 시간 후에 비해 24 시간 후에 종양 조직에서 더 높은 이완성 및 더 높은 축적을 보이며, 이는 콘트라스트 향상의 증가에 의해 나타난다. 종양 내에서의 또는 종양 근처에서의 폴리머의 양은 영상 양식의 사용과 같이 조사되어야 할 정확한 종양 부피를 결정하는데 도움이 될 수 있다. 따라서, 처리 시간은 종양의 크기, 조사 강도, 에너지 빔, 및/또는 펄스, 조직에서의 종양의 깊이, 조직에서의 종양의 조성 등에 따라 달라질 수 있다. 일 구현예에서는, 악성 종양을 약 1 내지 약 25 분동안 650 nm에서 레이저로 치료한다. 그러나, 빔 너비 및/또는 시간과 같은 그러나 이에 한정되지 않는 정확한 파라미터 내에서 사용될 때 레이저가 주위 조직에 과도한 손상을 유발하지 않는다면, 다양한 구현예에서 사용되기 위해 일반적으로 임의의 크기 및/또는 강도 레이저가 이용되고/거나 변경될 수 있다.
다양한 구현예에서, 투여되는 전달 시스템이 표적 조직을 국소화하기 위해 필요한 시간이 경과할 때까지, 표적 조직의 조사는 지연된다. 일 구현예에서, 약 0.1 시간 내지 36 시간의 지연이 일어난다. 택일적인 구현예에서, 약 1 시간 내지 약 24 시간의 지연 일어난다. 택일적인 구현예에서, 약 18 시간의 지연이 일어난다.
일 구현예에서는, 본 발명의 폴리머-광감작제 접합체를 다수의 투여 횟수로 투여한다. 다양한 다른 구현예어서, 표적 부위는 여러 횟수 또는 여러 방법을 통해 조사될 수 있다.
다양한 구현예에서, 표적 조직의 영상을 촬영한다. 일 구현예에서, 전달 매체를 투여하기 전에 영상을 촬영한다. 택일적인 구현예에서, 전달 매체를 투여하하자마자 영상을 촬영한다. 택일적인 구현예에서 다수의 영상을 다양한 시점에서 촬영한다. 다양한 구현예에서, 데이터를 제공하고, 방향을 제공하며, 진행 정도 등을 모니터링 하기 위해, 영상을 이용한다.
본 발명의 또 다른 예시적인 구현예에서, 사용되는 폴리머는 조영제로서 DOTA-Gd 및 광감작제로서 Mse6와 결합된 폴리-(L-글루탐산)이다.
본 발명은 또한 다른 것 중에서도 암을 치료하는데 유용한 약학 조성물을 제조하는 방법을 개시한다. 일 구현예에서, 상기 조성물은 PLGA-Mce6-[(Gd-DOTA)]를 포함한다. 일 구현예에서, 상기 조성물은 화합물 PLGA-Mce6-[-1,6-헥산디아민-(Gd-DOTA)]를 포함한다. 다양한 PLGA-Mce6-(Gd-DOTA) 접합체는 조영제 및 폴리머 담체 간의 디설파이드 결합을 함유하여, 치료 후에 남게 되는 Gd 복합체를 개체로부터 신속하게 청소하는 것을 가능하게 한다(참고문헌 17, Lu, et al. for formation of such disulfide linkages which provide biodegradability characteristics of the conjugates 참조). 이와 유사한 다른 생분해성 링커가 당해 기술분야에 공지되어 있으며, 당업자는 접합체에 생분해성 특징을 부여하기 위해 다른 링커로 대체할 수 있다는 것이 알려져 있다. 본 발명은 그러한 생분해성 폴리머-접합체를 포괄하며, 본 발명의 또 다른 대표적인 구현예를 구성한다.
따라서, 본 발명의 다양한 구현예는 폴리-(L-글루탐산)-(2S,3S)-18-카르복시-20-(카르복시메틸)-8,13-디에틸-3,7,12,17-테트라메틸-클로린-2-프로피오네이트-[(Gd-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-N,N',N",N"'-테트라아세테이트)-헥산 디아민] 화합물을 약제학적으로 허용 가능한 양으로 포함하는, 개체의 표적 조직의 치료에 유용한 약제학적 조성물을 포함한다.
또 다른 구현예는 표적 부위의 치료를 위한 의약을 제조하는데 있어서의, 폴리-(L-글루탐산)-(2S, 3S)-18-카르복시-20-(카르복시메틸)-8,13-디에틸-3,7,12,17-테트라메틸-클로린-2-프로피오네이트-[1,6-헥산디아민-(Gd-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-N,N',N",N"'-테트라아세테이트)]를 포함하는 약제학적으로 허용 가능한 조성물의 용도를 포함한다.
또 다른 구현예는 표적부위를 국소화하거나 탐지하기 위한 약학적으로 유효한 양의 자기공명영상 조영제가 라벨링된 폴리머-광감작제 접합체의 용도를 포함한다. 일 구현예에서, 시약은 폴리-(L-글루탐산)-(2S, 3S)-18-카르복시-20-(카르복시메틸)-8,13-디에틸-3,7,12,17-테트라메틸-클로린-2-프로피오네이트-[1,6-헥산-디아민-(Gd-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-N,N',N",N"'-테트라아세테이트)]이다.
본 발명의 또 다른 구현예는 다양한 시스템을 포함한다. 일 구현예에서는, 자기공명영상 조영제, 광감작제, 및 영상 양식을 포함하는 표적 조직을 국소화하기 위한 시스템을 개시한다. 택일적인 구현예에서, 자기공명영상 조영제, 광감작제, 영상 양식, 및 레이저를 포함하는 표적 부위를 치료하기 위한 시스템을 개시한다. 본 발명의 시스템의 또 다른 구현예는 전달 매체를 적용하기 위한 어플리케이터를 포함할 수 있다.
도 1. 폴리-L-글루탐산의 합성. γ-벤질 글루타메이트를 50℃에서 3 시간동안 테트라하이드로퓨란("THF") 중의 트리포스겐과 반응시킨 다음, 24 시간동안 -20℃로 냉각시켜 γ-벤질 글루타메이트의 N-카르복시 안하이드라이드("NCA")를 생성시켰다. 그런 다음, 이 생성물을 디클로로메탄 및 에틸아세토아세테이트("EtOAc," 1:6, v:v) 중의 트리부틸아민과 반응시켜, 폴리-(벤질 글루탐산)을 생성시켰다. 그런 다음, 폴리-(벤질 글루탐산)을 하이드로겐 브로마이드(Br2 +테트랄린)와 함께 3 시간동안 배양하고, 72 시간동안 교반하여 폴리-(L-글루탐산)을 생성시켰다.
도 2. 폴리-L-글루탐산 활성 에스테르의 합성. 폴리(L-글루탐산)("PLGA,", MW 67 kDa, 810 mg)을 N-히드록시 숙신이미드("NHS,", MW 115, 글루탐산 모노머에 기초하여 3X 몰) 2.166 g과 함께 N,N-디메틸폴름아미드("DMF") 4 mL 중에 용해하였다. 최소량의 DMF를 사용하였다. DMF 중에 PLGA(약 1 시간) 및 NHS를 완전히 녹인 후, 1-에틸-3-(3-디메틸 아미노프로필)카르보디이미드 3.61 g("EDC,", MW 191, 3x 몰)을 부가하였다. 그 반응물을 24 시간동안 교반하고, 반응을 완료시킨 후에 DMF를 증발시켰다. 반응 혼합물을 아세톤 중에 침전시키고 진공 건조하고 핵자기공명("NMR")에 의해 분석하였다.
도 3. PLGA-Mce6-DOTA-Gd 복합체의 합성. PLGA-NHS, 메소클로린 e6((2S, 3S)-18-카르복시-20-(카르복시메틸)-8,13-디에틸-3,7,12,17-테트라메틸-클로린-2-프로피온산, "Mce6") 및1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-N,N',N",N"'-테트라아세테이트("DOTA")-헥산 디아민을 디메틸아미노피리딘("DMAP") 및 DMF 중에서 24 시간동안 배양하였다. DMF를 증발시키고, 접합체를 0.1 N NaOH를 이용하여 물에 용해하고, pH 11로 조정하였다. Mce6 및 다른 미반응의 성분을 추출하고 생성물을 과량의 Gd(OAc)3와 반응시켰다. 24 시간동안 반응시킨 후에, 에틸렌디아민테트라아세트산("EDTA")를 부가하고 생성물을 정제하고 동결건조하였다(하기 실시예 1 참조).
도 4. 폴리머-Gd 복합체의 분자량 결정. 용리 프로파일, 폴리머-Gd 복합체의 용리를 나타내는 밀리-흡광도 유닛("mAU") v. 시간(분). 샘플을 30% 아세토니트릴을 함유하는 Tris 완충액 중에서 0.5 ml/분으로 Sepharose 6 크기배제 겔 FPLC 컬럼(Phamacia)에 적용하였다.
도 5. 폴리머-Gd 복합체의 이완성의 결정. T1 v. [Gd] mM 플랏은 폴리머-Gd 복합체의 이완성 결정을 가능하게 한다. 수용액 중의 다양한 농도의 폴리머-Gd 복합체의 T1을 실온에서 LX 8.4 작동 시스템으로 1.5T GE NV/CVi 스캐너 상에서 B1 균일성 수정 Look-Locker 테크닉을 이용하여 측정하였다(18). 부피가 큰 물 분자의 조정(coordination)은 Gd(Ⅲ) 복합체의 이완성에 중요하다.
도 6. 주사 전, 주사 후 5, 30, 60, 120 분 및 24 시간의 MRI 종양(흉선 제거 nu/nu 마우스). 마우스 1에 대해서는 심장 및 종양 각각에 대해서 단면을 관찰하였으며, 마우스 2에 대해서는 심장 및 종양에 대해서 동시에 단면을 관찰하였다. 두 마우스 모두에서, 24 시간 후의 영상은 프리콘트라스트에 비해 종양을 통해 콘트라스트 증가를 나타낸 반면에 주사 후 5 분에서는 심장에서의 콘트라스트 증가가 있었다.
도 7. Mce6를 갖는 폴리머(Pol l , 상부 패널) 및 대조군(Pol 2 , 하부 패널)을 투여받은 동물들의 종양 세포를 통한 2D 코로날 MR 영상.
도 8. Mce6를 갖는 폴리머(Pol l , 상부 패널) 및 대조군(Pol 2 , 하부 패널)을 투여받은 동물들의 심장 세포를 통한 2D 코로날 MR 영상.
도 9. Mce6를 갖는 폴리머 접합체(Pol l , 상부 패널) 및 대조군(Pol 2 , 하부 패널)을 투여받은 동물들의 3D MIP 영상.
도 10. 치료 후 종양 조직에서의 조영제의 축적을 나타내는 Pol l (상부 패널) 및 Pol 2 ,(하부 패널)에 대한 2D 스핀 에코 영상.
도 11. 광역학 치료의 효능의 도시.
본 발명을 한정하지 않으면서 더욱 상세히 설명하기 위해, 하기 예시적인 실시예를 제공한다.
실시예
물질 및 방법
VWR(West Chester, PA)에서 γ-벤질-글루타메이트를 구입하였다. 거의 수분이 없는 무수 용매: 테트라하이드로퓨란(THF), 에틸 아세테이트, 및 메틸렌클로라이드를 Acros Organics, NJ에서 구입하였다. 메소클로린 e6(Meso chlorin e6) 및 사이클렌(Cyclen)을 Macrocyclic Inc.로부터 구입하였다. Gd(OAc)3 및 di-tert-부틸 디카보네이트(t-boc), tert-부틸 브로모아세테이트, N-에틸 디이소프로필아민, 및 모노-boc-1,6-디아미노 헥산을 Alfa Aesar(Ward Hill, MA)로부터 구입하였다. [1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 HCl](EDC)를 TCI America(Portland, OR)로부터 구입하였다. 메쉬 크기가 230-400인 실리카겔을 Natland International Corp., NC로부터 구입하였다. 모든 용매는 Fisher Scientific으로부터 구입하였으며 달리 언급하지 않았다면 추가적인 정제 없이 사용하였다. 스펙트럼/Por 재생 셀룰로오스 멤브레인(MWCO= 16-18 kDa)은 Spectrum Laboratories(Rancho Dominguez, CA)로부터 구입하였다. PD-10 탈염 컬럼을 Amersham Bioscience(Uppsala, Sweden)으로부터 구입하였다.
세포주(MDA-MB-231), 2μM 글루타민 및 트립신을 함유하는 LH-15 배지를 American Type Culture Collection(ATCC, Manassas VA)로부터 구입하였다. 암컷 nu/nu 흉선 제거 마우스는 NCI(Frederic, MD)로부터 구입하였다. 동물을 Utah 대학 가이드라인, IACUC에 따라 보존하였다.
UV 및 굴절율 검출기가 장착된 Superdex 200/Superose 6 컬럼을 갖는 AKTA FPLC 시스템 상에서 크기 배제 크로마토그래피(SEC)에 의해 분자량 결정을 수행하였다(Amersham Biosciences Corp., Piscataway, NJ). FPLC 컬럼을 폴리[N-(2-히드록시프로필)메타크릴아미드] 표준물질로 캘리브레이션하였다. 1H NMR 스펙트럼을 25℃, 400 MHz 에서 Varian INOVA 400 상에서 획득하였다. ESI-MS 스펙트럼을 Utah Mass Spectrometry and Proteonomic Core Facility 대학에서 PE Sciex API Ⅲ 질량 분광분석기 상에서 획득하였다. 메소 클로린 함량을 Cary Win UV-Vis 분광분석기 상에서 결정하였다. Gd 함량을 유도결합 아르곤 플라즈마 광학방출분광계(ICP-OES)(Perkin Elmer, Norwalk, CT, Optima 3100XL)을 이용하여 결정하였다. 최종 접합체에 대한 T1 이완 측정을 표준 역전 회복 연쇄를 이용하여 Siemens Trio 3T MRI 스캐너 상에서 획득하였다. 광역학 요법을 Diode Odyssey 레이저(650 nm)(CAO Group, UT)를 통해 수행하였다.
A. 상자성으로 라벨링된 약물- 폴리머 복합체의 합성
1. 폴리 -(L-글루탐산)활성 에스테르( PLGA - OSu )의 합성
a. 폴리 -L-글루탐산( PLGA )의 합성.
고분자량의 폴리(L-글루탐산)을 앞서 기재된 방법에 의해 합성하였다. 간략하게, 합성의 제 1 단계는 THF(15 mL) 중에서 γ-벤질 글루타메이트(15 g, 0.06 mol)을 트리포스겐(9.37 g, 0.03 mol)과 반응시켜서 N-카르복시 안하이드라이드를 형성시키는 것을 포함하였다. 상기 반응을 N2 하에서 3 시간동안 50℃에서 수행하였으며, 반응 혼합물을 n-헥산(150 mL)에 부어 NCA를 침전시켰다. 에틸 아세테이트(10 mL) 중에 용해함으로써 생성물을 재결정화한 다음, n-헥산 중에 재침전시켰다. γ-벤질 글루타메이트의 NCA를 높은 수율 및 순도로 얻었다. M.P= 110℃.
고분자량의 폴리-(벤질-γ-글루타메이트)[PBLG]를 합성하기 위해, 개시제로서 디클로로메탄 중에 트리부틸아민 10% 용액(M/I=100/1)을 이용하여 에틸 아세테이트:디클로로메탄 혼합물(1:6 v/v) 중에서의 NCA(3G, 11.4 mol)의 반응에 의해 고리 개열 중합반응을 수행하였다. 그 반응을 30℃에서 3 시간동안, 그리고 실온에서 24 시간동안 유지하였다. PBLG를 메탄올:에테르(2:1) 혼합물 중에 침전시키고, 여과하고, 에테르로 세척한 다음, 진공 건조하였다.
제 1 단계는 폴리-L-글루탐산이 침전되어 나올 때까지 디클로로메탄 중에 용해된 PBLG(300 mL 중의 1.0 g)의 용액을 통해 HBr을 버블링함으로써 PBLG의 벤질기를 제거하는 것을 포함하였다. HBr 기체를 테트랄린(tetraline) 및 브롬의 반응에 의해 생성시켰다. PLGA를 아세톤을 이용하여 추가로 정제하였다. 분자량 결정을 UV 및 굴절율(RI) 검출기가 구비되어 있는 Superdex 200 컬럼 상에서 SEC를 이용하여 수행하였다. RI 피크에 해당하는 UV 피크를 부재는 PLGA의 거의 완전한 탈보호를 확인시켜 주었다.
b. PLGA - OSu 의 합성.
폴리-(L-글루탐산)을 N-히드록시 숙신이미드(NHS)와 반응시켜 숙신산 에스테르를 형성시켰다. 간략하게, PLGA 및 NHS를 DMF 중에 용해하고, 커플링 시약인 EDC를 부가하여 반응을 유발시켰다. 활성 에스테르를 아세톤 중에 침전시키고 진공건조하였다. 에스테르의 존재를 NMR에 의해 확인하였다.
2. Gd - DOTA -1,6- 디아미노헥산(링커)의 합성
a. DO 3 A 의 합성
DO3A를 앞서 기재한 바와 같은 방법을 거의 변경시키지 않은 방법에 따라 2 단계로 사이클렌을 경유하여 합성하여, DO3A를 고순도로 획득하였다.
제 1 단계에서, 사이클렌(1.72 g, 10 mmol) 및 DIPEA(10 eq, 100 mmol, 12.9 g)을 클로로포름 80 mL 중에 용해하였다. 완전히 용해되자마자, 2 단계에서 반응 혼합물을 클로로포름 중의 tert-부틸 브로모아세테이트와 반응시켰다. 제 1의 부가동안, 용액을 계속해서 저어주면서 40 mL 클로로포름 중에 용해된 tert-부틸 브로모아세테이트(2 eq, 20 mmol, 3.92 g)를 적가함으로써 반응시켰다. 모두 부가되었을 때, 반응물을 12 시간동안 교반하였다. 제 2의 부가동안, 20 mL 중에 용해된 tert-부틸 브로모아세테이트(1 eq, 10 mmol, 1.96 g)를 반응 혼합물에 적가하였다. 그 반응 혼합물을 추가로 18 시간동안 더 실온에서 교반하였다. 그 용액을 진공 농축하고, 고체를 최소량의 메틸렌 클로라이드에 용해하고, 추가적인 정제를 위해 실리카겔 컬럼에 적용하였다. 용리액 시스템으로서 에틸 아세테이트:메탄올(100%, 50:1, 20:1, 및 10:1)을 이용한 기울기 용리를 수행하였다. TB-사이클렌(tert-부 틸기가 보호된 사이클렌)을 20:1 분획에서 획득하였다.
최소량의 차가운 트리플루오로아세트산(25℃, 밤새)을 이용하여 TB 사이클렌을 탈보호하여 DO3A를 형성시켰다. 생성물을 디에틸에테르를 이용하여 정제하였다.
b. N- boc -1,6- 디아미노헥산 브로모아세테이트(중간체)의 합성
단일 단계 공정에서, N-boc-1,6-디아미노헥산(1 g, 4 mmol)을 디클로로메탄(30 mL) 중의 브로모아세트산의 N-히드록시 숙신이미드 에스테르(1.32 g, 5 mmol)와 0℃에서 반응시켰다. 완전히 부가한 후에, 반응물을 25℃에서 24시간동안 교반하였다. 그 브로모아세테이트 에스테르를 NaOH(2 X 50 mL) 및 물(2 X 50 mL)로 세척함으로써 정제하고, 유기 용매 중에 추출하고 농축 건조하였다.
c. DOTA -1,6- 디아미노헥산의 합성
DO3A(0.7 g, 2 mmol)을 메탄올:트리에틸아민 용매 혼합물(2:1) 20 mL 중의 N-boc-1,6-디아미노헥산 브로모아세테이트(1.36 g, 4 mmol) 및 과량의 K2CO3(2.76 g, 20 mmol)과 반응시킴으로써 링커를 합성하였다. 그 반응을 실온에서 24 시간동안 수행하였다. 용매를 증발시키고 생성물을 수중에 용해시키고 묽은 염산으로 산성화 하였다. pH를 2-3으로 조정하여 모든 산을 염으로 전환시키고 KBr과 같은 무기 염을 용해하였다. 수용액을 진공 증발시키고, 메탄올:트리에틸아민(2:1) 혼합물로부터 링커를 염으로서 추출하였다.
3. Gd (Ⅲ)- DOTA -링커- PLGA 및 Gd - DOTA -링커- PLGA - Mce 6 복합체의 합성
a. DOTA -링커- PLGA 및 DOTA -링커- PLGA - Mce 6 접합체의 합성
PLGA 활성 에스테르(PLGA-NHS, 200 mg, 542 mmol)을 메소 클로린 e6(24 mg, 37 mmol)과 함께 DMF(3 mL) 중에 용해하고, 30 분간 반응시켰다. 그런 다음, DOTA-링커 (300 mg, 600 mmol)을 용액에 부가하였다. 각각의 부가 후에 과량의 DMAP를 섞어 반응을 유발시켰다. 반응을 24 시간동안 실온에서 수행하였다. 반응을 완료한 후에, DMF를 진공 하에서 증발시키고 잔사를 물에 녹였다. 대조군으로서 사용하기 위해 DOTA-링커-PLGA 접합체를 Mce6를 부가하지 않고 유사한 방법으로 합성하였다. 폴리머 접합체의 Gd(III)와의 복합체화를 추가적인 정제 과정 없이 수행하였다.
b. Gd (Ⅲ)- DOTA -링커- PLGA - Mce 6 ( Pol 1 ) 및 Gd (Ⅲ)- DOTA -링커- PLGA ( Pol 2 )의 합성
증류수 중의 폴리머 접합체의 수용액을 과량의 Gd(Ⅲ) 아세테이트와 pH 8에서 반응하였다. 그것을 밤새 교반한 다음, 묽은 NaOH로 용액의 pH를 11로 증가시킴으로써 과량의 Gd를 Gd2O3로서 침전시켰다. 그 산화물을 침전시키고 용액의 pH를 5.5-6으로 조정하였다. 최종 용액을 진공 하에서 농축하고 컬럼에 적용하였다. 용출물을 동결건조하였다.
B. 상자성으로 라벨링된 폴리머 - 광감작제 접합체의 특징 규명(표 1) 분자량 결정.
AKTA FPLC 시스템(Amersham Inc) 상에서 크기 배제 크로마토그래피를 이용하여 폴리머 복합체의 분자량을 결정하였다. 복합체를 pH 7.4의 TRIS 완충용액 중에 용해하고 컬럼에 적용하기 전에 0.2 μ 멤브레인을 통해 여과하였다.
이완성의 결정
폴리머 복합체, Pol 1 및 Pol 2 의 T1 이완성을 22-1600 ms의 다양한 TI를 갖는 표준 역전 회복 연쇄(standard inversion recovery sequence)를 이용하여 Siemens Trio 3T 스캐너 상에서 결정하였다.
Gd 함량의 결정
Pol 1 및 Pol 2 의 Gd 함량을 표준 곡선을 구축하기 위해 Gd 표준물질을 이용하여 유도결합 플라즈마 광학방출분광계(ICP-OES)에 의해 결정하였다.
Mce 6 함량의 결정
Pol 1 의 메소 클로린 e6 함량을 UV 분광분석법으로 결정하였다. Mce6 표준물질인 폴리머 접합체 용액을 메탄올 중에 제조하고 UV 흡광도를 650 nm에서 측정하였다.
C. 세포 배양
MDA-MB-231(ATCC) 인간 유방암 세포주를 2mM 글루타민 및 10% FBS를 함유하는 LH-15 배양 배지 중에서 5% CO2 하에서 증식시켰다. 세포를 컨플루언스 상태에서 회수하고 트립판블루로 염색한 후에 계수하였다. 2 x 106 세포를 동물에게 각각 주사하여 종양 모델을 생성시켰다.
D. 동물 모델
암컷 흉선 제거 nu/nu 마우스를 6 주령시 NCI(Frederick, MD)로부터 구입하였다. 종양 모델 생산하기 위해, 각각의 마우스에게, EHS 마우스 고형암으로부터 추출된 가용화된 기저막 제제인 BD MATRIGEL 100 ㎕와 혼합한 배양 배지 100 ㎕ 중의 2x106 MB-231 세포를 피하로 측복부에 주사하였다. 평균 종양의 크기가 25-40 mm3인 시점에서, 자기공명영상 및 광역학 요법 연구를 수행하였다.
표 1 (도 6에 나타낸 결과에서 사용된 마우스의 데이터)
Gd ( ICP ) 및 메소 클로린 ( UV ) 함량의 결정
Figure 112007047637671-PCT00001
실시예 I
동물 종양 모델 시험
이종이식(xenograft)를 하기 위해, 여섯 마리의 흉선 제거 nu/nu 마우스에게 MDA-MB231 인간 유방암 세포(ATCC)를 주사하였다. 약 1 내지 3 x 106 세포를 MATRIGEL(BD Biosciences)와 혼합하여 각각의 마우스에게 주사하였다. 마우스에서의 종양 성장에 대해 관찰하였다. 종양 부피를 디지털 캘리퍼스를 이용하여 측정 하였다. 종양 부피가 약 20 mm3일 때, 영상 및 치료를 위해 마우스를 선택하였다.
실시예 Ⅱ
동물 모델의 자기공명영상 및 접합체의 투여
MR 영상을 Simens Trio 3T MRI 스캐너 상에서 수행하였다. 동물을 마취제로 복강내 또는 근육내 주사(케타민-80 mg/kg 체중 및 크실라진-12 mg/kg 체중의 혼합물)에 의해 마취하였다.
영상 목적을 위해, 동물을 인간 손목 코일에 두고, 3D FLASH(Fast Low Angel Shot) 시퀀스를 이용하여 프리콘트라스트 영상(precontrast image)(약물 및 조영제를 함유하는 폴리머 킬레이트 시스템을 주사하기 전에)을 획득하였다.
프리콘트라스트 영상을 획득한 다음, 거대 분자 복합체를 0.09 mmol Gd/kg 체중 및 Mce6 6 mg/kg의 투여량으로 꼬리정맥 주사에 의해 주사하였다. 주사 후 5, 30, 60, 120 분 및 24 시간에 영상을 획득하였다. 동물 영상 획득을 다상 T1 중량 시퀀스(multi-phase T1 weighted sequence)을 이용하여 수행하였다. 반복 시간은 각각 약 6 밀리초 내지 2 밀리초 였으며; 각각의 동물에 대해 선택된 4 내지 8 cm FIV(feild of view) 및 0.5 mm 슬라이스로 일정하게 하였다. 영상 부피는 주사 전에 그리고 주사 후에 신속하게 연속적으로 획득하였다. 각각의 획득은 약 30 초가 소요되었다.
유사한 투여량이 인간과 같은 다른 개체에서 효과적일 것으로 기대된다. 인 간에서, 투여량은 예를 들어 0.01 내지 0.03 mmol Gd/kg 체중을 포함할 수 있다. 유사하게, 그 투여량은 인간과 같은 다른 개체에서 효과적일 것으로 기대되며, 그 투여량은 예를 들어 Mce6 1 내지 10 mg/kg 체중을 포함할 수 있다. 그러나, 투여량은 통상적인 실험에 의해 결정하여 조절할 수 있다.
실시예 Ⅲ
동물 모델에서의 표적 조직의 특이적 조사
일단 콘트라스트 향상이 관찰되면, Mce6의 여기 파장에 해당하는 650 nm 파장의 레이저를 이용하여 종양을 조사하였다.
종양에서의 거대 분자 복합체의 위치 및 축적을 MRI로 관찰하였다. 그런 다음, 종양을 주사 후 2 시간 및 18 시간에 파장 650 nm의 빛(Denlaser)을 이용하여 220 mW/cm2 에너지의 입력 및 0.5 mm의 조사용 구멍으로 조사하였다. 조사 시간은 15 분이었다. 그런 다음, 마우스를 외인성 조사를 피하기 위해 직사광선을 피해서 두고, 종양 크기의 감소를 측정하였다.
결과를 도 6에 자기공명영상으로 도시하였으며, 주사 전, 주사 후 5, 30, 60, 120 분 및 24 시간에서의 흉선 제거 nu/nu 마우스의 종양 영상을 나타내었다. 마우스 1에 대해서는 슬라이스를 심장 및 종양 각각을 통해서 하고, 마우스 2에 대해서는 심장 및 종양을 통해서 동시에 하였다. 둘 모두의 마우스에서, 24 시간 영상은 프리콘트라스트에 비해 종양을 통한 콘트라스트 향상을 나타내었지만, 주사 후 5 분에서도 심장에서의 콘트라스트 향상이 존재하였다. 총 6 마리의 마우스를 상기 방법을 통해 심사하였으며, 모두 유사한 결과를 나타내었다. 이러한 결과는 접합체가 24 시간이내에 표적 조직을 국소화할 수 있다는 것을 나타낸다.
실시예 Ⅳ
폴리머 접합체 및 실시예 Ⅶ의 대조군의 합성 및 물리화학적 특성 규명
Mce6 및 Gd(Ⅲ) DOTA(Pol 1 및 Pol 3) 모두 또는 Gd(Ⅲ) DOTA(Pol 2) 만을 함유하는 폴리-(글루탐산)접합체를 동일한 분자량(Mw= 82 kDa)의 PLGA로부터 합성하였다. 약물 및 조영제의 서로 다른 비율을 평가하여(미도시) 두 가지 활성 모이어티 모두를 최적의 함량으로 갖는 최종 접합체를 생성시켰다. 소수성 특성 및 더 큰 파장의 빛에서 여기되는 포텐셜을 갖는 것으로 인해 메소클로린 e6를 사용하였으며, 그로 인해 더 우수한 광투과도를 나타내었다. 아크릴 금속 킬레이트에 비해 더 높은 안정성으로 인해, 임상적으로 허가된 조영제인 Gd-DOTA를 선택하였다. 분자량, PDI, 메소 클로린 e6 및 Gd 함량, 및 폴리머 접합체 및 대조군의 이완성을 포함한 물리화학적 특성을 하기 표 2에 나타내었다. 약물을 함유하는 폴리머 접합체 및 약물을 함유하지 않는 폴리머 접합체는 저분자량의 반대편에 비해 더 높은 이완성을 나타내었다.
표 2. (결과는 도 7-10의 마우스에 대한 것이다)
Figure 112007047637671-PCT00002
MR 영상
Pol1 및 Pol2를 투여한 6 마리 마우스의 두 그룹에서 콘트라스트 향상이 관찰되었다. 도 7 및 도 8은 종양 및 심장 각각을 통한 2D 코로날 MR 영상(coronal MR image)을 나타낸다. 도 7의 상부 패널은 Pol1을 투여한 마우스를 나타내며, 하부 패널은 Pol2를 투여한 마우스를 나타낸다. 도 8의 상부 패널은 Pol1을 투여한 마우스를 나타내며, 하부 패널은 Pol2를 투여한 마우스를 나타낸다. Pol1 및 Pol2 모두의 경우에 대해서 프리콘트라스트에 비해 주사 후 5분에서, 종양, 심장, 및 간을 포함한 모든 조직에서 콘트라스트가 향상되었다(데이터 미도시). 대조군의 경우 모든 시점에서 종양에서 더 높은 콘트라스트가 나타났으며, 반면에 둘 모두의 경우 종양에서 유사한 향상이 모든 시점에서 나타났다. 심장에서의 더 큰 신호는 대조군 폴리머의 높은 분자량 비율에 기인한 것일 수 있다.
두 가지 폴리머 모두의 경우, 종양 조직에서의 신호 강도의 세미 정량적 평가 결과, 주사 후 2 시간에 콘트라스트가 증가하는 것으로 나타났다. 주사 후 2시 간에 프리콘트라스트와 비교하면 두 개의 그룹 모두에서 종양의 신호 강도 증가가 100% 였다. 주사 후 18 시간에서의 신호 강도는 Pol 1 및 Pol 2 모두에서 프리콘트라스트에 비해 30% 이상 증가하였다. 세미 정량적 분석으로부터 얻어진 데이터를 확인하기 위해, IDL을 이용한 신호 강도의 정량적 평가를 수행하였다.
광역학 치료의 효율성. 제 1 그룹에 속하는 마우스의 종양 부피의 감소, 6마리는 폴리머-약물-CA(약물)을 투여받았으며, 6 마리는 폴리머-CA 접합체 (대조군)을 투여받았다.
도 11은 Pol 1 을 투여받은 마우스에서는 종양 부피의 감소 또는 종양 증식의 감소가 나타난 반면에, Pol 2 (대조군)를 투여받은 마우스에서는 종양의 급속한 증가가 나타나는 것을 보여준다. 약물 투여군에서의 마우스 6 마리 중 4 마리는 실험 기간(90 일)동안 생존하였다. 대조군 중 6 마리 중에서 5 마리는 체중의 10% 보다 큰 종양을 가졌으며 희생되었다.
치료 후 MR 영상. 치료 후 MR 영상을 위해, 치료된 마우스와 비치료된 마우스의 종양 섭취의 차이를 결정하기 위해, 고분자량의 조영제 (Gd-DTPA)-시스틴(cystine) 코폴리머(GDCP)를 이용하였다. 이 약물은 이전의 연구에서 유사한 종양 모델에서 종양 발생 혈관에서 상대적으로 강력한 콘트라스트 증가를 발생시키는 것으로 나타났다. 폴리머의 분자량 및 이완성은 Pol 1 , 34kDa 및 5.33 mM-1sec-1의 그것과 유사하였다.
도 9는 주사 후 2, 5, 10, 15, 30 분에 GDCC를 투여받은 마우스의 3D MIP echo MR 영상을 나타낸다. 도 10은 주사 후 2, 5, 10, 15, 30 분에 GDCC를 투여받은 마우스의 2D 스핀 echo MR 이미지를 나타낸다. 종양은 두 개의 그룹 모두에서 마우스에서의 경계부분의 향상을 나타내었다. 그러나 대조군에서의 마우스는 더 높은 콘트라스트 향상을 나타내었으며,이는 치료가 없었음을 나타낸다.
결과. 약물을 투여받는 마우스에서의 종양 부피의 감소는 대조군과 현저히 차이가 있었다. 또한, 상기 결과는 조사 시간을, 예를 들어 MRI로부터 얻어지는 역동적인 데이터를 이용하여 결정하고 조정할 수 있으며, 그리하여 향상된 표적화된 광역학 치료의 효율을 증가시킬 수 있다는 것을 나타낸다.
본 명세서에 인용된 간행물, 특허, 및 특허출원을 포함한 모든 참고문헌은 각각의 참고문헌이 개별적으로 그리고 구체적으로 나타나 있고 전체가 본 명세서에 나타나 있는 것과 같은 정도로 참고로 본 명세서에 통합된다.
본 발명을 소정의 구현에로 설명하였지만, 본 발명은 이러한 개시의 요지 및 범위 내에서 추가로 변경될 수 있다. 그러므로, 본 출원은 일반적인 원리를 이용하여 본 발명의 임의의 변경, 사용, 또는 적합화를 포괄하기 위한 것이다. 또한, 본 출원은 본 발명이 속하는 기술분야에서 공지되거나 통상적인 실무 내에서 그리고 첨부된 청구항의 범위 내에 해당하는 본 개시로부터 그러한 출발을 포괄하기 위한 것이다.
참고문헌
Figure 112007047637671-PCT00003
Figure 112007047637671-PCT00004
Figure 112007047637671-PCT00005

Claims (13)

  1. 조영제 및 광감작제를 포함하는 전달 시스템을 약학적으로 유효한 양으로 개체에게 또는 in vitro로 투여하는 단계;
    상기 전달 시스템을 표적 조직에 전달하는 단계;
    상기 표적 조직을 영상 양식(imaging modality)으로 국소화하는 단계; 및
    상기 표적 조직을 조사하여 표적 부위를 사멸시키거나 파괴하는 단계를 포함하는 개체 또는 in vitro에서 표적부위를 사멸시키거나 파괴시키는 방법.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 전달 시스템을 약학적으로 유효한 양으로 개체에게 또는 in vitro로 투여하는 단계는 자기공명영상 조영제가 라벨링된 폴리머-광감작제 접합체를 약학적으로 유효한 양으로 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  3. 제 1 항에 있어서, 전달 시스템을 약학적으로 유효한 양으로 개체에게 또는 in vitro로 투여하는 단계는 개체에게 폴리-(L-글루탐산)-(2S, 3S)-18-카르복시-20-(카르복시메틸)-8,13-디에틸-3,7,12,17-테트라메틸-클로린-2-프로피오네이트-[1,6-헥사디아민-(Gd-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-N,N',N",N"'-테트라아세테이트)]를 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 제 1 항에 있어서, 상기 조영제는 자기공명영상 조영제인 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 제 1 항에 있어서, 상기 표적 조직을 국소화하는 단계는 자기공명영상(MRI)을 이용하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  6. PLGA-Mce6-[(Gd-DOTA)]를 포함하는 화합물.
  7. 제 6 항의 화합물 및 생분해성 링커의 조합.
  8. 표적 부위의 치료를 위한 의약의 제조에 있어서의, 조영제 및 광감작제를 포함하는 약학적으로 허용 가능한 전달 시스템의 용도.
  9. 표적 부위를 국소화하거나 탐지하기 위한, 약학적으로 유효한 양의 자기 공명 영상 조영제가 라벨링된 폴리머-광감작제 접합체의 용도.
  10. 표적 부위를 국소화하거나 탐지하기 위한, 폴리-(L-글루탐산)-(2S, 3S)-18-카르복시-20-(카르복시메틸)-8,13-디에틸-3,7,12,17-테트라메틸-클로린-2-프로피오네이트-[1,6-(헥산디아민-(Gd-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-N,N',N",N"'-테트 라아세테이트)]의 용도.
  11. 자기공명영상 광감작 조영제 및 어플리케이터를 포함하는, 표적조직을 국소화하기 위한 시스템.
  12. 자기공명영상 광감작 조영제;
    어플리케이터; 및
    레이저를 포함하는, 표적 부위를 치료하기 위한 시스템.
  13. 조영제 및 광감작제를 포함하는 전달 시스템을 약학적으로 유효한 양으로 개체에게 투여하는 단계;
    상기 전달 시스템을 표적 조직에 전달하는 단계; 및
    상기 표적 조직을 조사하여 표적 부위를 치료하는 단계를 포함하는 개체의 표적 부위를 미용적으로 치료하는 방법.
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