JP2640293B2 - ポリエーテル置換抗腫瘍剤 - Google Patents

ポリエーテル置換抗腫瘍剤

Info

Publication number
JP2640293B2
JP2640293B2 JP3509529A JP50952991A JP2640293B2 JP 2640293 B2 JP2640293 B2 JP 2640293B2 JP 3509529 A JP3509529 A JP 3509529A JP 50952991 A JP50952991 A JP 50952991A JP 2640293 B2 JP2640293 B2 JP 2640293B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
polyethylene glycol
substituted
substance
tumor
composition according
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
JP3509529A
Other languages
English (en)
Other versions
JPH05501885A (ja
Inventor
シン，ハンス―ヨット
シュレンク，ハンス―ヘルマン
マイエル―ボルスト，ウルフガング
フリードリッヒ，エクハルド
グラシュウ，ジョルジ
ヴェールレ，ディーター
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
DOICHESU KUREEPUSUFUORUSHUNGUSUTSUENTORUMU SUTEIFUTSUNGU DESU AFUENTORIHIEN REHITOSU
Original Assignee
DOICHESU KUREEPUSUFUORUSHUNGUSUTSUENTORUMU SUTEIFUTSUNGU DESU AFUENTORIHIEN REHITOSU
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE4017439A external-priority patent/DE4017439C2/de
Application filed by DOICHESU KUREEPUSUFUORUSHUNGUSUTSUENTORUMU SUTEIFUTSUNGU DESU AFUENTORIHIEN REHITOSU filed Critical DOICHESU KUREEPUSUFUORUSHUNGUSUTSUENTORUMU SUTEIFUTSUNGU DESU AFUENTORIHIEN REHITOSU
Publication of JPH05501885A publication Critical patent/JPH05501885A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP2640293B2 publication Critical patent/JP2640293B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
    • A61K49/08—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier
    • A61K49/10—Organic compounds
    • A61K49/12—Macromolecular compounds
    • A61K49/126—Linear polymers, e.g. dextran, inulin, PEG
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
    • A61K47/60—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes the organic macromolecular compound being a polyoxyalkylene oligomer, polymer or dendrimer, e.g. PEG, PPG, PEO or polyglycerol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/0004—Screening or testing of compounds for diagnosis of disorders, assessment of conditions, e.g. renal clearance, gastric emptying, testing for diabetes, allergy, rheuma, pancreas functions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
    • A61K49/08—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier
    • A61K49/085—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier conjugated systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
    • A61K49/08—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier
    • A61K49/10—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/0497—Organic compounds conjugates with a carrier being an organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/06—Macromolecular compounds, carriers being organic macromolecular compounds, i.e. organic oligomeric, polymeric, dendrimeric molecules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2123/00—Preparations for testing in vivo

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Radiology & Medical Imaging (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Radiation-Therapy Devices (AREA)
  • Polyethers (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はポリエーテル置換抗腫瘍剤に関し、すなわち
異なる臨床方法を用いて生体内での腫瘍の診断と治療を
改善するために低分子量の化合物を腫瘍に浸透させるの
に役立つ新規な合成担体系としてポリエーテル類の用途
に関する。
腫瘍の検出と治療の際の診断と治療の用途に現在用い
られている物質は、通常、低分子量で、特別の症状の場
合にのみ腫瘍性組織に特異的に集中する物質である。低
分子量の医薬製剤の代表例は次のとおりである。
1. 化学療法用のシス−プラテン化合物類、テトラサイ
クリン類、ステロド類など。
2. レーザー誘起診断法および光力学的治療法（PDT）
に用いるポルフィリン類、フタロシアニン類およびナフ
タロシアニン類。
3. コンピューター断層装置（CT）または磁気共鳴断層
装置（MRT）に用いる、ガドリニウムDTPA（低分子量の
金属錯体）のような通常のＸ線造影剤。
使用される製剤の、所望の部位に必要な高濃度、例え
ば腫瘍組織に必要な物質の濃度を得るには、化合物の初
期量は、製剤の毒性を考慮してできるだけ多量を投与し
なければならない。原則的に、光力学的治療法（PDT）
と化学療法は、前記化合物を全身に投与した場合、全投
与量の１％以下が腫瘍組織に作用することに基づいてい
る。したがって、投与量の１％以下しか腫瘍に到達しな
いので、残りの99％は、健康な器官のとりわけ肝臓と腎
臓に対して望ましくないが不可避のストレスを示す。
それ故に、製剤を実際に必要とする部位に直接輸送
し、同時に他の器官に著しくストレスを与えることなく
上記部位に必要な高濃度をもたらすことが、薬理学界で
は永年にわたって要望されていた。
本発明によれば、末端ヒドロキシル基がC1−C12アル
キル基、好ましくはC1−C8に特にC1とC6とアルキル基お
よびC10とC12のアルキル基でエーテル化もしくはエステ
ル化されたポリエチレングリコール類で、芳香族ヒドロ
キシル基および／またはアミノ基を誘導体化することに
よって、上記の問題が解決される。しかしメトキシ基が
最も好ましい。連鎖長が５〜250の酸化エチレン単位す
なわちｎ＝５〜250のメトキシポリエチレングリコール
（MPEG）の場合、ｎ＝10〜200の連鎖を用いることが好
ましい。このことは、メトキシ基を含有するポリエチレ
ングリコール残基（このポリエチレングリコール連鎖は
勿論分岐していてもよい）が、約250〜約11,000（ｎ＝
５〜250）特に約470〜約9,000（ｎ＝10〜200）の分子量
を有していることを意味する。このように末端基が置換
されたポリエチレングリコール連鎖の少なくとも２つ
が、誘導体化されるべき化合物に結合されるので、その
連鎖長は、所望の全分子量が得られるように選択しなけ
ればならない。分子量が約5,000のメトキシポリエチレ
ングリコールが特に好ましい。10,000以上の全分子量が
所望の場合、または特にポリエチレングリコール連鎖自
体が約10,000ものまたはそれ以上の比較的高い分子量を
すでにもっている場合、誘導体化するために、活性化
が、それ自体公知の方法で塩化シアヌルを用いて行われ
る。塩化シアヌルを用いてこのように活性化されたメト
キシポリエチレングリコールは本願ではCMPEGと呼称す
る。
誘導体化される化合物としては、通常細胞増殖抑制剤
または診断に適切な化合物を用いることができるが、こ
のような低分子量の医薬化合物は上記誘導化を行うため
に、フェノール性ヒドロキシル基および／またはアミノ
基（少なくとも２つ存在していなければならない）およ
び脂肪族アミノ基をもったものが用いられる。しかしア
ミノ基は０−ヨウ素化合物に対しては不適である。とい
うのはヨウ素は置換もしくは分離されるからである。
したがって本発明の誘導体は、以下の基をもってい
る。すなわち、 −少なくとも２つのフェノール性ヒドロキシル基および
／またはアミノ基、 −少なくとも１つの脂肪族アミノ基、または少なくとも
１つのフェノール性ヒドロキシル基および／またはアミ
ノ基ならびに −少なくとも１つの脂肪族アミノ基をもっている。これ
らの基は、重合度ｎが５〜250で末端のヒドロキシル基
がC1−C12のアルキルのエステルもしくはエーテルで置
換されているポリエチレングリコールの連鎖で置換され
る。この場合、本発明の誘導体は、少なくとも２つのこ
のようなポリエチレングリコール連鎖で置換されてい
る。ポリエチレグリコール残基で誘導体化された細胞増
殖抑制剤としては全分子量が10,000以上のものが非常に
好ましい。というのは、この分子量の範囲の化合物を腎
臓はそれほど容易に排泄しないからである（約20,000の
分子量が腎臓の排除限界である。） したがって、４つのポリエチレングリコール残基を結
合させてその分子量が10,000を若干超えるようにする場
合、各ポリエチレンオキシド連鎖の分子量（メトキシ基
またはアルコキシ基またはエステル基はここでは無視す
る）は、誘導化された化合物に対して全分子量を約10,0
00にするために、少なくとも約2,000〜2,500でなければ
ならない。
ポリエチレングリコール連鎖およびその分岐鎖の連鎖
長のために、身体内に滞留しうる全ブロック体が血清ア
ルブミンによって生成し、これは通常容易に排泄するこ
とはできず、治療もしくは診断される腫瘍によく集中す
る。
このようなブロック体が血清アルブミンによって生成
するため、誘導体化される化合物の全分子量はポリエチ
レングリコール連鎖を含めて、20,000を超える必要はな
いが、この血清アルブミンとのブロック体形成に依存し
ない場合でも勿論、このような高分子量を選択すること
ができる。例えば、約5,000の分子量を有する好ましい
メトキシポリアルキレングリコール連鎖を４つ、誘導体
化される化合物に導入すると全分子量は約20,000にな
る。
ある種の作用を得るために非常に広範囲の物質にポリ
エチレングリコールを結合させることは公知である。Ab
uchowski等、J.Biol.Chem.252巻、3578頁、1977年に
は、ポリエチレングリコールを共有結合させることによ
るウシ血清アルブミンの免疫特性が変化することが記載
されている。Beauchamp等、Analytical Biochemistry、
131巻、25頁、1983年には、ポリエチレングリコールの
タンパク質付加物の合成法、ならびにパーオキシドジス
ムターゼ、レクトフェリンおよびα−２−マクログロブ
リンの機能、受容体検出性およびクリアランスに対する
作用が記載されている。Inada等、TIBTECH、190頁、196
6年７月には、ポリエチレングリコールで修飾した酵素
すなわち有機溶剤に可溶性の酵素の生物工学的プロセス
での用途が記載されている。Takahashi等、Biochem.and
Biophys.Res.Communications、138巻、283頁、1986年
には、有機溶媒中でペルオキシダーゼ活性を有する。ポ
リエチレングリコールで修飾されたヘミンが記載されて
いる。Jackson等、Analytical Biochemistry、165巻、1
14頁、1987年には、カップリング剤として塩化シアヌル
を用いて得た、オボアルブミンのモノメトキシポリエチ
レングリコールによる接合体の合成法、単離法および特
性決定が記載されている。KayとLilly、Biochemica et
Biophysica Acta、198頁、276頁、1970年には、２−ア
ミノ−4,6−ジクロロ−ｓ−トリアジンを用いてキモト
リプシンを化学結合させると水に不溶性のポリマーが生
成することが記載されている。
しかし、これらの研究はいずれも、腫瘍の治療に特に
重要な、本願で検討している問題を扱っていない。
MPEGまたはCMPEGによって化合物を誘導体化すると以
下のような働きがある。
1. 一般に親水性が増大し、生理的pHの範囲内で高い水
溶性が得られる。
2. 血漿タンパク質との強い結合性が生じ、そのため特
に腎臓の排泄が著しく遅延する。
3. 肝臓における、異物の検出とトラッピングの機構の
抑制作用が得られる。および、 4. ヨウ素含有化合物の安定性がかなり増大する。
その結果、以下の利点が得られる。
1. 全物質について高い親水性（水溶性）が生成するこ
とは、すべての化合物が、別の可溶化剤なしで等張水性
媒体中で容易に使用できることを意味する。
2. MPEGもしくはCMPEGによる誘導体の血漿タンパク質
との強い結合によって、異物の腎臓による速い排泄が防
止される。
3. 肝臓における検出とトラッピングの機構の抑制と腎
臓の排泄作用の抑制の結合によって、血液中の長い滞留
時間が保証され、同時に腫瘍中の蓄積が著しく増大す
る。
4. （放射性）ヨウ素含有化合物の安定化によって、生
体内での（放射性）ヨウ素の分離が防止され、このこと
は、一方では、甲状腺の放射性ヨウ素に放射線暴露を減
らすのに非常に重要なことであり、他方では、患者がヨ
ウ素アレルギーにかかる危険性が著しく減少することを
意味する。
5. 腫瘍蓄積率が著しく増大するので（動物実験では、
通常、全投与量の30％および50％まで、またはそれ以上
である）、診断もしくは治療の手段として必要な物質の
量を一般に減少させることができ、その結果、全身のス
トレスが減少する。急速に成長する黒色腫の場合、活性
物質の80％が治療領域に集中することが観察された。
特に放射性標識物質によって影像中に明確に示される
その蓄積性は全く驚くべきことである。したがって、特
に腫瘍の診断と治療のために、特定の部位に物質を直接
輸送することができる。
ポリエーテルで誘導体化された物質の例はすべて、腫
瘍組織に対して高い比蓄積率を有し、正常な組織もしく
は器官のストレスを著しく低下させる。そしてこれらの
物質を使用できる用途は次のとおりである。
1. レーザー誘起蛍光診断法と光力学的治療法（PDT）
用の、その形態が知られているポルフィン類、フタロシ
アニン類およびナフタロシアニン類。未知の腫瘍転移の
核医学的位置確認、PDTの最適時間の決定および可能な
放射性ヨウ素による治療を用いる、放射性ヨウ素で標識
をつけた化合物。5,10,15,20−テトラキス（４−ヒドロ
キシフェニル）−21H,23H−ポルフィンの放射性ヨウ素
による標識付けとCMPEGによる誘導体化の反応式を第１
図に示す。
2. 腫瘍および／または腫瘍転移の核医学的位置確認ま
たはその放射性ヨウ素による治療に用いる放射性ヨウ素
で標識をつけたジホスホナート類。ｐ−ヒドロキシフェ
ニル−１−アミノメタン−１、１−ジホスホン酸の放射
性ヨウ素による標識付けとCMPEGによる誘導体化の反応
式を第２図に示す。
3. 化学療法用の、シス−プラチンとシス−プラチン誘
導体類、テトラサイクリン類、ステロイド類および類似
化合物。放射性ヨウ素で標識をつけた生成物は、個々の
物質の分布パターンの核医学的検出に役立つ。1,2−ビ
ス（４−ヒドロキシフェニル）−1,2−ジアミノ−エタ
ン−シス−プラチン−II−クロリドの放射性ヨウ素によ
る標識付けとCMPEGによる誘導体化の反応式を第３図に
示す。
4. 平面写真もしくは断層写真で影像化するガンマカメ
ラを用いて腫瘍のポジ影像を得るのに用いる、放射性ヨ
ウ素、放射性臭素または放射性金属イオンで標識をつけ
たペプチド類、ポルフィン類、フタロシアニン類、ナフ
タロシアニン類および類似化合物。
5. コンピューター断層装置（CT）による腫瘍のポジ影
像を得るのに用いるポルフィン類、オリゴマ−チロシン
類などのような高度にヨウ素化された化合物。
6. 磁気共鳴断層装置（MRT）による腫瘍ポジ影像を得
るのに用いるガドリニウムフタロシアニン類のような金
属錯体。
7. 例えば上記１の項で述べたPDTにおいて、外部のも
しくは腫瘍に導入された放射線源を用いて腫瘍を放射線
治療するのに使う支持体としてのニトロイミダゾールの
ごとき放射線増感剤。
8. 腫瘍内で化学発光を生成されるのに用いるルミノー
ル類と、腫瘍性組織の直接光線療法へのそれらの用途。
9. 腫瘍の中性子トラッピング療法に用いるホウ酸エス
テル類。
10. フタロシアニン類の用いるジスプロシウム164（例
えばポルフィン類には用いない。というのはDyはポルフ
ィン類に対しては大きすぎるからである）。Dy164は最
後の安定な同位元素であり熱中性子をトラップしてβ線
を放射しHo165に変化する。
ポリエレングリコール残基は、全化合物の分子量が2,
000〜10,000または10,000を超えるような残基である。
少なくも２つのこのような残基が細胞増殖抑制剤に結合
しなければならないから、例えばメトキシポリエチレン
グリコールの場合は最小分子量が少なくとも1,000にな
る。約5,000の分子量が特に好ましい。これらのポリエ
チレンオキシド残基の場合、末端のヒドロキシルはC1−
C12アルキルのエーテル基もしくはエステル基で置換さ
れている。この場合メトキシ化合物が好ましい。分子量
が約5,000のメトキシポリエチレンオキシド類は市販さ
れており、あるいは通常の公知の精製を行った後、本発
明の細胞増殖抑制剤誘導体の合成に直接使用することが
できる。このような薬剤を例えばヨウ素で標識付けする
場合、まずヨウ素元素が導入され、次いでポリオキシエ
チレン連鎖が、リンカー好ましくは塩化シアヌルを用い
通常の方法で結合される。
本発明の細胞増殖抑制剤誘導体の全分子量は10,000以
上が好ましい。例えば、第１図に示す分子量が約678の
ポルフィンを使う場合、分子量が約5,000であるが少な
くとも約2,500の４つのメトキシポリエチレンオキシド
残基が結合される。
第２図に示す化合物すなわちジホスホン酸化合物の場
合、分子量が約5,000かまたは好ましくは6,000の２つの
メトキシポリエチレンオキシド残基を結合させねばなら
ない。連鎖の長さおよび／または連鎖の分岐によって、
このポリエチレングリコールを置換して、先に述べたよ
うに、大きさが腎臓の排泄限界を超える、血清アルブミ
ンとの全ブロック体を生成させることができる。
製剤がフタロシアニンの場合、投与されたこの製剤の
腫瘍中の濃度は、非常に高く腫瘍が青色を呈する。この
着色剤は、第４図は示すように、生きている腫瘍組織に
のみ蓄積し、壊死組織には蓄積しない。
以下の実施例によって、本発明を説明し誘導体化細胞
増殖抑制剤の製造法を述べる。
実施例１ 放射性ヨウ素で標識をつけかつCMPEGで誘導体化したTOP
の製造 100μｇのジメチルアセトアミドに溶解した100μｇの
テトラ−（４−ヒドロキシフェニル）−ボルフィン（TO
P）を、18.5MBq（500μCi）〜185 MBq（mCi）の活性を
有する放射性ヨウ素（ヨウ化物）および３〜10μｇのＮ
−クロロスクシンイミド（NClS）を２〜５μｌのアセト
ニトリルに溶解したアルカリ性溶液（pH8〜11）５〜20
μｌと混合する。20〜30分間の反応時間が経過した後、
40μｌのジオキサンに溶解した4mgのα−ジクロロトリ
アジン−Ω−メトキシ−ポリエチレングリコール（ｎ＝
100〜110、すなわち100〜110のエチレングリコール単
位）と100μｌの0.17M炭酸水素ナトリウム溶液とを添加
した。20〜30分間反応させた後、得られた反応混合物を
蒸留水で200μｌにし、次いで排除限界が5KDの限外濾過
装置によって有機溶剤を分離する。高DKの有機溶剤を溶
剤として用いることに留意しなければならない。
分析化学： 薄層クロマトグラフィー： プレート類：シリカゲル60（５×20cm） （蛍光指示薬なし） 溶離剤：メタノール、10％酢酸アンモニウム水溶液（1/
1） 展開長:10cm RF値:TOP 0.95〜0.98 TOP−CMPEG 0.0 実施例２ ｐ−ヒドロキシフェニル−１−アミノメタン−1,1−ジ
ホスホン酸（HOPAD）の131Iによる標識付けとCMPEGによ
る誘導体化 0.17M NaHCO3によるHOPADの溶液（1mg/ml）の100μｌ
を、２〜5mCi（74−185MBq）の131I−Na−ヨウ化物の溶
液（10〜25μｌ）および３〜7.5μｇのＮ−ブロモスク
シンイミド（NBS）を0.17M NaHCO3に溶解した溶液（1mg
/ml）と混合する。131Iの平均導入率（incoraportion r
ate）は、室温で10分間の反応時間の後98％である。次
に1,4−ジオキサンに溶解したCMPEG（ｎ＝100/110）（1
00mg/ml）を3:1のモル比（約5.5mg）で添加する。約30
分の反応期間の後、未結合の131Iと誘導体化されていな
いHOPADを限外濾過法もしくは透析法で分離する。
実施例３ テトラ−（４−アミノ−フェノキシ）−フタロシアニン
−CMPEG（TAPPC−CMPEG）の製造 TAPPCのテトラヒドロフラン（THE）溶液（1mg/ml）
を、５倍過剰モルのCMPEG 5,000（100mg CMPEG/mlジオ
キサン）およびNaHCO3（0.13M水溶液）と室温で混合す
る。大部分の有機溶剤を減圧下で除去した後、得られた
反応混合物を蒸留水で希釈し、次いで、限外濾過法（排
除限界10,000D）によって、反応生成物を、残りの有機
溶剤、塩、および水から分離する。得られた新規な光増
感剤は、第２回目の洗浄工程とこれに続く濾過滅菌法を
実施した後に利用することができる。
この光増感剤は、“漂白作用”がほとんどみられず
に、720nm以上までにも非常に高い光力学的活性をもっ
ていることが必須である。
実施例４ 本発明の化合物の腫瘍中への蓄積性 下記の化合物について試験した。化合物の略号は次の
とおりである。
TOP ＝テトラ−（ヒドロキシフェニル）−ボルフィン TOPPC＝テトラ−（ヒドロキシ−フェノキシ）−フタロ
シアニン TAPPC＝テトラ−（４−アミノ−フェノキシ）−フタロ
シアニン−CMPEG HOPAD＝ヒドロキシフェニル−アミノメタン−ジホスホ
ナート HPBT ＝ヘマトボルフィリン−ビス−チリミド CMPEG＝α−ジクロロ−トリアジン−Ω−メトキシ−ポ
リエチレグリコール（ｎ＝100〜110） AMPEG＝α−アミノ−Ω−メトキシポリエチレングリコ
ール（ｎ＝100〜110） 以下の化合物を、実施例１に記載したのと同じ方法
で、131I−テトラ（ヒドロキシフェニル）−ボルフィン
−−（CMPEG）4l）ａの代わりに製造した。
１）b 111In−テトラ−（ヒドロキシフェニル）−ポル
フィン−（CMPEG）４、 １）c 111In−テトラ（ヒドロキシフェノキシ）−フタ
ロシアニン−（CMPEG）４、 １）d 131I−テトラ−（ヒドロキシフェノキシ）−フタ
ロシアニン−（DMPEG）４、 １）e 131I−ヘマトポルフィリン−ビス−チリミド−
（CMPEG）２、および １）f 131I−ヒドロキシフェニル−アミノメタン−ジホ
スホナート（CMPEG）２ これらの化合物はすべて核医学に用いられる。
以下の化合物を、蛍光診断法および光力学的治療法に
用いるために同様にして製造した。
2a）TOP−（CMPEG）４ 2b）TOPPC−（CMPEG）４ 2c）HPBT−（CMPEG）２ NMR試験法に用いる以下の化合物も同様にして製造し
た。
3a）Mn−TOP−（CMPEG）４ 3b）Gd−TOPPC−（CMPEG）４ 最後に、CT走査用に以下の化合物を実施例２の方法に
したがって製造した。
4a）トリ−ヨウ素−フェノール−CMPEG 4b）トリ−ヨウ素−安息香酸−AMPEG 4c）ヨードキサミニン酸−（AMPEG）２ これらの製剤の蓄積性（濃度）を下記の実験腫瘍と下
記の実験動物で試験した。腫 瘍 実験動物 ａ）実験腫瘍 卵巣癌（０−342） ラット、BD IX ウォーカー癌肉腫 ラット、ウイスター 吉田肝癌 ラット、ウイスター ノビコフ肝癌 ラット、ウイスター 骨肉腫 ラット、SDカーリー ｂ）異種移植物、ヒト CX 1:結腸癌 無毛マウス LX 1:肺癌のリンパ節に おける付随的転移 無毛マウス MX 1:乳癌 無毛マウス HS 1:骨肉腫 無毛マウス MR I−Ｈ−186:子宮癌 無毛マウス HeLa:子宮頚癌 無毛マウス EI 28:膀胱癌 無毛マウス GXF−96:胃癌 無毛マウス これらの実験腫瘍と異種移植物のすべてを、実施例１
の化合物ａとＣ（すなわち1aと1c）で試験し、そのうち
の３種すなわち、ウォーカー癌肉腫、骨肉腫および卵巣
癌（０−342）は、実施例２のジホスホナートで試験し
た。
300μＣ＝11.1MBqを、これらのすべての用途試験に常
に投与した。使用した製剤すなわち1aと1cおよび実施例
２の化合物では、製剤の少なくとも30％の集中が所望の
部位すなわち腫瘍に認められた。第４図は、卵巣癌を有
するBDIXラットを、131I−HOPAD−CMPEG、すなわち300
μＣの量の131I−ヒドロキシフェニル−１−アミノメタ
ン−1,1−ジホスホナート塩化シアヌルで活性化された
ポリエチレングリコール（ｎ＝約100〜110）を注射して
治療して42時間後の影像を示す。その影像は次のことを
示している。下段の図は約30±２％の、製剤が腫瘍に集
中していることを示し、中段の図は肝臓には約10％が集
中していることを示し、その肝臓の上にみえる甲状腺に
は２％の製剤した吸収していなかった。これらの百分率
は、ラットの全身における放射性ヨウ素で標識をつけた
製剤の全量に対する百分率である。
通常の細胞増殖抑制剤、すなわちポリエチレングリコ
ール誘導体で誘導体化されていない細胞増殖抑制剤を投
与した場合、腫瘍中の濃度は、甲状腺におけるのと同程
度の標準的な濃度であり、すなわち全投与量の0.05〜0.
5％であるが、一方投与量の90％までの量が肝臓内に存
在している。このことは勿論、肝臓に大きなストレスを
与え、このストレスは望ましくないのみならず著しく有
害である。
したがって、 −少なくとも２つのフェニール性ヒドロキシル基および
／またはアミノ基、 −少なくとも１つの脂肪族アミノ基、または −少なくとも１つのフェノール性ヒドロキシル基および
／またはアミノ基ならびに少なくとも１つの脂肪族アミ
ノ基、をもっている通常の細胞増殖抑制剤を、ブロック
された末端基を有する多分子のポリオキシエチレングリ
コールで誘導体化すると、生きている腫瘍組織中に製剤
が著しく集中し、その結果、所望の部位での作用が著し
く改善されかつ肝臓と甲状腺の負担が著しく軽減され
て、勿論これらの細胞増殖抑制剤の副作用は著しく軽減
される。
第５図は131I TOP−（CMPEG）４で治療されたBD IXラ
ット（やはり卵巣癌をもっている）の測定結果を示す。
図４と同様の結果を示す。
150時間後、放射性ヨウ素の全身活性の約23％が腫瘍
内に見出され、約12％が肝臓に見出され、血液中に５
％、筋肉と甲状腺に３〜４％ずつが見出された。残りは
勿論、第４図に示した場合と同様に全身の他の部分に広
がっている。
腫瘍には高濃度で存在し、肝臓と甲状腺の負担が著し
く軽減されていることが上記の例でも認められる。とい
うのは、この誘導体化されていない化合物については、
それを投与した場合、せいぜい甲状腺中に存在する量し
か腫瘍中に含有されていないことになるからである。
フロントページの続き (72)発明者 マイエル―ボルスト，ウルフガング ドイツ連邦共和国 6901 ドッセンハイ ム、シュリュッセルヴェグ ９ (72)発明者 フリードリッヒ，エクハルド ドイツ連邦共和国 6741 イルベスハイ ム、イン デン ホフヴィーセン ６ (72)発明者 グラシュウ，ジョルジ ドイツ連邦共和国 6900 ハイデルベル グ、イム ランゲヴァン ５／29 (72)発明者 ヴェールレ，ディーター ドイツ連邦共和国 2800 ブレーメン、 ロスインゲル シュトラーセ 29 (56)参考文献 特開 平１−175999（ＪＰ，Ａ)

Claims (19)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】腫瘍での蓄積性に優れた腫瘍に対し活性の
    物質または腫瘍診断用の物質であって、それらが −少なくとも２つのフェノール性ヒドロキシル基および
    ／またはアミノ基、 −少なくとも１つのフェノール性ヒドロキシル基および
    ／またはアミノ基ならびに少なくとも１つの脂肪族アミ
    ノ基を有し、そして これらの基は、重合度ｎが５〜250でその末端ヒドロキ
    シル基がC1−C12アルキルのエステルもしくはエーテル
    で置換されているポリエチレングリコール連鎖で置換さ
    れており、 各物質が、少なくとも２つの上記ポリエチレングリコー
    ル連鎖で置換されており、かつ各物質がポリエチレング
    リコール連鎖と塩化シアヌルによって結合されている ことを特徴とする腫瘍への蓄積性に優れた腫瘍に対し活
    性の物質または腫瘍診断用の物質。
  2. 【請求項２】Ω−置換ポリエチレングリコール連鎖が、
    ｎ＝10〜200、特に100〜110の連鎖長を有することを特
    徴とする請求の範囲１に記載の腫瘍に対し活性の物質ま
    たは腫瘍診断用の物質。
  3. 【請求項３】ポリエチレングリコール連鎖で置換された
    基本物質が、シス−プラチン化合物、ステロイド、ポル
    フィン、フタロシアニン、ナフタロシアニンまたは通常
    のＸ線造影剤であることを特徴とする請求の範囲１また
    は２に記載の腫瘍に対し活性の物質または腫瘍診断用の
    物質。
  4. 【請求項４】基本物質を、末端ヒドロキシ基がC1−C12
    アルキルのエステル基もしくはエーテル基で置換されて
    いるポリエチレングリコールと、適切な溶剤中にてそれ
    自体公知の方法で反応させ、このようにして誘導体化さ
    れた診断用物質をそれ自体公知の方法で単離させ、この
    場合反応を塩化シアヌルによって活性化することを特徴
    とする請求の範囲１ないし３の何れか一項に記載の腫瘍
    に対し活性の物質または腫瘍診断用の物質の製造方法。
  5. 【請求項５】分子量が5000以上、特に10000以上のポリ
    エチレングリコール連鎖を使用して、腫瘍に対し活性の
    物質または腫瘍診断用の物質と行わせる反応が、それ自
    体公知の方法で、塩化シアヌルを用いて活性化されるこ
    とを特徴とする請求の範囲４に記載の方法。
  6. 【請求項６】C1−C12Ω−アルキルエステルもしくはエ
    ーテルポリエリレングリコール（重合度５〜250）で置
    換され、かつ −少なくとも２つのフェノール性ヒドロキシル基および
    ／またはアミノ基、または −少なくとも１つのフェノール性ヒドロキシル基および
    ／またはアミノ基ならびに少なくとも１つの脂肪族アミ
    ノ基を含有する低分子の、腫瘍に対し活性の物質または
    腫瘍診断用の物質を含有し、前記物質がポリエチレング
    リコール連鎖と塩化シアヌルによって結合されており、
    上記置換が、活性剤として、０−ヨウ素を除いたフェノ
    ール性ヒドロキシ基および／またはアミノ基および／ま
    たは脂肪族アミノ基で行われる ことを特徴とする低分子の、腫瘍に対し活性の物質また
    は腫瘍診断用の物質を含有する組成物。
  7. 【請求項７】活性剤として、任意に放射能で標識をつ
    け、ポリエチレングリコールで置換されたポルフィン
    類、フタロシアニン類およびナフタロシアニン類を含有
    する請求の範囲６に記載の組成物。
  8. 【請求項８】活性剤として、特にI131とI125を用い、好
    ましくは最初にI131を用い、次にI125を用いた放射性ヨ
    ウ素治療法に使用するためのポリエチレングリコールで
    置換され、かつ放射性ヨウ素で標識をつけ、ジホスホナ
    ート類を含有する請求の範囲６に記載の組成物。
  9. 【請求項９】活性剤として、ポリエチレングリコールで
    置換されたシス−プラチン誘導体類をおよびステロイド
    類を含有する請求の範囲６に記載の組成物。
  10. 【請求項１０】活性剤として、ポリエチレングリコール
    で置換され、かつ放射性ヨウ素で標識をつけたジホスホ
    ナート類を含有する請求の範囲６に記載の組成物。
  11. 【請求項１１】活性剤として、ポリエチレングリコール
    で置換されたシス−プラチン誘導体類およびステロイド
    類を含有する請求の範囲６に記載の組成物。
  12. 【請求項１２】活性剤として、ポリエチレングリコール
    で置換され、かつ放射性ヨウ素、放射性臭素もしくは放
    射性金属イオンを有する、活性化されたペプチド類、ポ
    ルフィン類、フタロシアニン類およびナフタロシアニン
    類を含有する請求の範囲６に記載の組成物。
  13. 【請求項１３】活性剤として、ポリエチレングリコール
    で置換され、かつ高度にヨウ素化された化合物、特にポ
    ルフィン類、ポリゴマーチロシン類を含有する請求の範
    囲６に記載の組成物。
  14. 【請求項１４】活性剤として、ポリエチレングリコール
    で置換された金属錯体、特にガドリニウム−フタロシア
    ニン類およびガドリニウム−ナフタロシアニン類を含有
    する請求の範囲６に記載の組成物。
  15. 【請求項１５】活性剤として、ポリエチレングリコール
    で置換された金属錯体、特にガドリニウム−フタロシア
    ニン類を含有する請求の範囲６に記載の組成物。
  16. 【請求項１６】活性剤として、ポリエチレングリコール
    で置換された放射線増感剤、特にニトロイミダゾールを
    含有する請求の範囲６に記載の組成物。
  17. 【請求項１７】活性剤として、ポリエチレングリコール
    で置換されたルミノールを含有する請求の範囲６に記載
    の組成物。
  18. 【請求項１８】活性剤として、ポリエチレングリコール
    で置換されたホウ酸エステル類を含有する請求の範囲６
    に記載の組成物。
  19. 【請求項１９】活性剤として、Dy164で標識をつけた化
    合物、特にフタロシアニン類およびナフタロシアニン類
    を含有する請求の範囲６に記載の組成物。
JP3509529A 1990-05-30 1991-05-29 ポリエーテル置換抗腫瘍剤 Expired - Fee Related JP2640293B2 (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4017439A DE4017439C2 (de) 1990-05-30 1990-05-30 Polyethersubstituierte Tumormittel
DE4017439.5 1990-05-30

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPH05501885A JPH05501885A (ja) 1993-04-08
JP2640293B2 true JP2640293B2 (ja) 1997-08-13

Family

ID=6407498

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP3509529A Expired - Fee Related JP2640293B2 (ja) 1990-05-30 1991-05-29 ポリエーテル置換抗腫瘍剤

Country Status (7)

Country Link
EP (1) EP0485563B1 (ja)
JP (1) JP2640293B2 (ja)
AT (1) ATE115864T1 (ja)
DE (2) DE59103985D1 (ja)
DK (1) DK0485563T3 (ja)
ES (1) ES2068587T3 (ja)
WO (1) WO1991018630A1 (ja)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0665729B1 (en) * 1992-09-04 2003-05-07 The General Hospital Corporation Biocompatible polymers containing diagnostic or therapeutic moieties
US5871710A (en) * 1992-09-04 1999-02-16 The General Hospital Corporation Graft co-polymer adducts of platinum (II) compounds
EP0664713B1 (en) * 1992-10-14 2000-01-19 Nycomed Imaging As Therapeutic and diagnostic imaging compositions and methods
KR950703582A (ko) * 1992-10-14 1995-09-20 조이스 이. 마임스 킬레이트화 중합체(chelating polymers)
US5817292A (en) * 1992-10-14 1998-10-06 Nycomed Imaging As MR imaging compositions and methods
US5605672A (en) * 1993-06-09 1997-02-25 The General Hospital Corporation Blood pool imaging composition and method of its use
GB9408746D0 (en) * 1994-05-03 1994-06-22 Scotia Holdings Plc Tumour locallising photosensitising compounds
US7255851B2 (en) 1994-07-01 2007-08-14 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Non-invasive localization of a light-emitting conjugate in a mammal
TW319763B (ja) 1995-02-01 1997-11-11 Epix Medical Inc
DE19514087A1 (de) * 1995-04-13 1996-10-17 Deutsches Krebsforsch Konjugat aus einem Wirkstoff, einem Polyether und ggfs. einem nicht als körperfremd angesehenen, nativen Protein
DE19706490C1 (de) * 1997-02-19 1998-09-17 Deutsches Krebsforsch Verfahren zur Herstellung von Säureamiden und zur Metallierung von Verbindungen und Verwendung der nach den Verfahren hergestellten Verbindungen
DE69820867T2 (de) * 1997-04-29 2004-11-18 Amersham Health As Lichtbilderzeugungskontrastmitteln
CA2341507C (en) 1998-08-28 2011-05-24 William Guy Love Porphyrin derivatives, their use in photodynamic therapy and medical devices containing them
GB0005855D0 (en) * 2000-03-10 2000-05-03 Scotia Holdings Plc Compounds for pdt
ITPD20030174A1 (it) * 2003-07-31 2003-10-29 Univ Padova Coniugati polimerici per diagnostica e terapia
IL168184A (en) * 2005-04-21 2011-11-30 Univ Ariel Res & Dev Co Ltd Use of a ligand-photosensitizer conjugate in combination with a chemiluminescent agent in the manufacture of a medicament for photodynamic therapy
US8853247B2 (en) 2007-11-02 2014-10-07 Nektar Therapeutics Oligomer-nitroimidazole anti-infective conjugates

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4824659A (en) * 1985-06-07 1989-04-25 Immunomedics, Inc. Antibody conjugates
DE3546150A1 (de) * 1985-06-24 1987-01-22 Hoechst Ag Membrananker-wirkstoffkonjugat, seine herstellung sowie seine verwendung
US4830847A (en) * 1985-06-28 1989-05-16 The Procter & Gamble Company Diphosphonate-derivatized macromolecules
IN165717B (ja) * 1986-08-07 1989-12-23 Battelle Memorial Institute
NZ225880A (en) * 1987-08-21 1991-07-26 Wellcome Found A complex of polyethylene glycol and tissue plasminogen activator
JPH0751592B2 (ja) * 1987-12-28 1995-06-05 帝人株式会社 シクロトリフォスファゼン誘導体
DE3809671A1 (de) * 1988-03-18 1989-09-28 Schering Ag Porphyrin-komplexverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel
JPH0796558B2 (ja) 1988-03-31 1995-10-18 協和醗酵工業株式会社 修飾ポリペプチド
AU5858690A (en) 1989-06-14 1991-01-08 Cetus Corporation Polymer/antibiotic conjugate
DE4017439C2 (de) * 1990-05-30 1994-06-23 Deutsches Krebsforsch Polyethersubstituierte Tumormittel

Also Published As

Publication number Publication date
DE4139715A1 (de) 1993-06-03
DE59103985D1 (en) 1995-02-02
DE4139715C2 (de) 1994-08-11
ATE115864T1 (de) 1995-01-15
WO1991018630A1 (de) 1991-12-12
JPH05501885A (ja) 1993-04-08
EP0485563B1 (de) 1994-12-21
EP0485563A1 (de) 1992-05-20
DK0485563T3 (da) 1995-03-20
ES2068587T3 (es) 1995-04-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2640293B2 (ja) ポリエーテル置換抗腫瘍剤
JP4056701B2 (ja) 薬剤および診断薬の送達のための高分子担体
US5622685A (en) Polyether-substituted porphyrin anti-tumor agents
ES2199226T3 (es) Polimeros biocompatibles que contienen mitades diagnosticas o terapeuticas.
US20220040337A1 (en) Radioligands for pretargeted pet imaging and methods of their therapeutic use
CN103648533B (zh) 用于成像或治疗的包含反式环辛烯亲双烯体和二烯的预靶向试剂盒
Ma et al. 64 Cu-Labeled multifunctional dendrimers for targeted tumor PET imaging
JP2894879B2 (ja) 診断用造影剤
US5308604A (en) Conjugates for tumor localization and/or tumor therapy
JP2021527704A (ja) 基準マーカーとしての蛍光色素を含んでなる溶液
CA1216288A (en) Radiolabeled tumor imaging agent and method of preparation
d'Orchymont et al. A rotaxane-based platform for tailoring the pharmacokinetics of cancer-targeted radiotracers
JP2000502109A (ja) 作用物質、ポリペプチドおよびポリエーテルを含有してなるコンジュゲート
AU3842789A (en) Synthetic peptides for arterial imaging
JPH10506398A (ja) 炎症性疾患治療用コンジュゲート
JP2002516883A (ja) 近接照射療法のための放射性ヨウ素化フェノール
DE4017439C2 (de) Polyethersubstituierte Tumormittel
WO2022194239A1 (en) New peptide-based diagnostic and therapeutic agents
Querol Sans et al. Myeloperoxidase activity imaging using 67 Ga labeled substrate
TWI471140B (zh) 一種用於製備放射性微脂體之套組及其製備方法
JPH0582369B2 (ja)
Jones Modular Synthesis of Targeted Molecular Imaging Agents for MRI, PET, and PET-MRI of Cancer
Mishra et al. [68 Ga] Ga-THP-tetrazine for bioorthogonal click radiolabelling: pretargeted PET imaging of liposomal nanomedicines
Chen et al. Development of [177Lu] Lu-LNC1010 for peptide receptor radionuclide therapy of nasopharyngeal carcinoma
JPH0334999A (ja) 腫瘍部位確認用および／または腫瘍治療用の接合体

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Cancellation because of no payment of annual fees