JPH0582369B2 - - Google Patents
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Classifications
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
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- G01N33/573—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for enzymes or isoenzymes
-
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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Description
発明の分野
本発明は、放射性物質を含む、化学的に純粋な
リン脂質分子から成る約2000Å未満のミセル粒子
である放射性造影剤に係わる。 従来技術 患者体内の種々の異常を診断及び治療する前
に、異常の所在場所を検出することがしばしば必
要である。特に悪性腫瘍の如き異常の場合局所療
法をベースとした治療を行なうことが多いために
異常場所の検出が重要である。即ち、悪性腫瘍の
場所を確認すれば、このような癌細胞を直撃する
療法で治療を行なうことが可能である。 特定部位例えば腫瘍を簡単に確認できる技術の
開発が多年に亘つて続けられている。好ましい方
法として例えば、特定の化学物質が特定部位に局
在することを利用した簡単な方法で癌細胞の場所
を確認する方法がある。また、修飾化学物質を患
者体内に導入しこの化学物質を特定部位に移行せ
しめこの場所の癌細胞を攻撃させるようにした癌
の治療方法もある。しかし乍らこれ迄の研究では
人体内の腫瘍を標的とするための簡単な送出系
（delivery system）はまだ開発されていない。 経口投与、皮下注射、静注等の方法で体内投与
された化学療法剤は、体内の正常細胞に取り込ま
れて正常細胞を損傷したり患者の状態を悪化させ
たりする。しかも腫瘍細胞の活性低下に関しては
所望の効果を得ることができない。患者体内の正
常細胞に対する上記の如き有毒性はこれまで化学
療法剤による腫瘍治療法の主たる欠点となつてき
た。また、自由循環薬剤が排泄されるか又は体内
の別の細胞によつて取り込まれる前に腫瘍細胞内
部に局在化されることがないということも化学療
法の効果が低いことの一因である。 化学療法剤による腫瘍治療の効果を高めるため
に、従来の研究では、小胞すなわちリポソームの
形態の生体分解性リン脂質ミセル粒子に化学療法
剤を内包させるカプセル化方法が提案されてい
る。カプセル化によつて循環薬剤の潜在的毒性を
低減できると考えられる。更に、かかるカプセル
化を利用して体内で腫瘍を選択的に標的とし化学
療法剤を放出させる方法も研究されてきた。しか
し乍ら、1984年10月22日出願の米国特許出願第
663503号「体内の特定部位を標的とする方法
（Method of Targeting ａ Specific Location
in ａ Body」及びその親出願たる1982年３月30
日出願の米国特許出願第363593号に開示された発
明以前には、薬剤内包標的化粒子で腫瘍細胞を位
置決定又は治療する研究は成果を挙げていなかつ
た。 有効な粒子標的化方法が開発できない理由は、
固形腫瘍とその転移とが血管外組織内に局在する
という性質をもつことにあると思われる。従つ
て、静注投与されたラジオラベル粒子又は化学療
法用粒子を標的腫瘍細胞に命中させるには、粒子
が正常循環系から出て血管膜を透過し、血管外組
織に入る必要がある。この運動は「管外遊出
（extravasation」として知られている。更に、被
包薬剤が腫瘍細胞膜を透過する必要がある。通
常、低分子量タンパクの如き微小物質と膜可溶分
子とは受動拡散（passive diffusion）として知ら
れたプロセスによつて細胞膜を透過し得る。しか
し乍ら受動拡散では、薬剤を担持するより大きい
粒子を細胞内部に十分に蓄積できないので治療レ
ベルに到達することができない。更に、細胞外粒
子を膜によつて包囲して細胞内部に取り込む吸飲
作用（pinocytosis）の如きプロセスによつて細
胞は膜を透過させて物質を有効に輸送し得る。カ
プセル粒子は吸飲作用によつて個々の細胞内に取
込まれる。 化学療法剤による腫瘍標的化方法の進歩を阻ん
できた１つの原因は、薬剤キヤリアーの血管膜透
過運動の実現及び検出ができなかつたことにあ
る。一般に、薬剤内包小胞の如き大きい構造物は
毛細血管の如き血管から脱出できないので循環系
に残存する。 しかし乍ら、管外遊出を理解するためには腫瘍
の血管形態学的構造を研究する必要がある。種々
の血管は腫瘍特に毛細血管と結合する。腫瘍細胞
増殖パターンの結果として腫瘍毛細血管の構造に
開窓の如き変質が生じることがわかつている。エ
ツチ・アイ・ピーターソン（H.I.Peterson）、腫
瘍内の血管及び血管外スペース（Vascular and
Extravascular Spaces in Tumor）：腫瘍血管透
過性（Tumor Vascular Permeability）、章、
腫瘍血液循環（Tumor Blood Circulation）、エ
ツチ・アイ・ピーターソン編（1979）参照。腫瘍
毛細血管透過性の研究により、毛細血管の形態学
的変化が生じこのため或る種の物質が毛細血管膜
を透過し得ることが判明していた。かかる形態変
化として、細胞分化が十分でないために生じる血
管内皮の欠陥、又は、腫瘍細胞の侵入による血管
壁の破損がある。エツチ・アイ・ピーターソン、
上掲（supra）。腫瘍血管形態学について上記の
如き知識を得た後にも、ピーターソン等の研究者
の結論では、大きい分子又は物質が腫瘍毛細血管
壁を透過して輸送されるのは受動拡散の結果であ
り、「治療効果を得るに十分な活性薬剤の濃度に
達することは難しい」。エツチ・アイ・ピーター
ソン、上掲（supra），83。 上記の如き形態学的研究以前に発表された初期
の報告では、小胞が毛細血管膜を透過して腫瘍細
胞に侵入すると示唆されている。ジー・グレゴリ
アデイス（G.Gregoriadis）、生物系内のリポソー
ム（Liposomes in Biolgical Systems）、グレゴ
リアデイス編、第２章、（1980）。しかし乍ら、入
手し得るデータから判断すると、小胞はインビボ
で不安定であり、ラジオラベルの漏れ（leak）が
発生して２つの理論的現象、即ち、(1)血液中での
小胞の循環時間が延長されると共に薬剤の放出速
度が遅くなる現象、及び、 (2)リポソームが毛細血管壁を透過しないで毛細血
管壁と相互作用する現象、 のいずれかが促進されその結果、見掛上は腫瘍部
位に薬剤が存在するが薬剤が腫瘍細胞には侵入し
ないと考えられる。同上書（Id）。別の研究者等
は単に静注投与後の小胞が血管壁を透過しないと
の結論を下した。ビー・リーマン（B.Ryman）
等、生物細胞（Biol.Cell）、47巻、71−80ページ
（1983）；ジー・ポスト（G.Poste）、生物細胞、
47巻、19−38ページ（1983）。 上記の如く従来技術によつて、ラジオラベルマ
ーカー又は治療薬を担持する小胞が血管壁を透過
して腫瘍細胞に到達する必要があることは認識さ
れたが、実験の結果として静注投与では小胞を血
管外腫瘍細胞に有効に送出できないことも教示さ
れた。前出の米国特許出願第663503号及び親出願
たる第363593号、「体内の特定部位の標的化方法」
では、インビトロ及び動物特にマウスの腫瘍標的
化方法を開示している。これら特許出願を援用し
て本明細書に含ませる。 本発明は、人体内の腫瘍部位を確認するために
該腫瘍細胞に対するラジオラベル粒子の管外遊出
を増進する方法を提供する。 発明の要約 本発明の方法では、純粋（約98％より高純度）
な中性リン脂質分子たる小胞の如きリン脂質ミセ
ル粒子を外表面の１成分として（2000Å未満の）
微小ミセル内に組み入れる。特定部位の腫瘍の同
定（検出）及び診断を有用（容易）にするために
リン脂質分子をラジオラベルする。 111Inラベルした小胞を、末期癌と診断された
13人の患者に静注した。275mgまでの脂質と500マ
イクロキユリーの111Inとを静注すると、小胞が
肝臓と脾臓とによつて迅速に吸収され、24時間後
に注入小胞の平均（メジアン）12.5％が循環系に
残存していた。投与後、小胞に起因する症候群が
発生した患者はなかつた。13人の患者のうちの12
人についてこの走査（scan）によつ腫瘍を撮像
（イメージング）できた。 発明の詳細な説明 本文中の「ミセル粒子」及び「ミセル」なる用
語は、両親媒性分子の凝集によつて生じた粒子を
意味する。本発明の好ましい両親媒性分子は生物
脂質である。ミセルは、自然に会合する疎水性部
分と親水性部分とをもつ分子（所謂両親媒性分
子）の水溶性凝集体である。かかるミセルは、微
小な球、楕円体又は長円柱の形態を有し得、平行
な２つの両親媒性分子層をもつ二層構造でもよ
い。かかる二層構造形ミセルは一般に水性内部隔
室をもつ球状小胞の形状をとる。これらのミセル
が有用な組成物の場合、構造中にリン脂質分子が
含まれている。 「小胞」なる用語は、ほぼ球状のミセルを意味
しており、二重層膜を形成する脂質からしばしば
得られる。これはまた、「リポソーム」と指称さ
れる。これら小胞の形成方法は当業界ですでによ
く知られている。典型的にはこれら小胞は、リン
脂質例えばジステアロイルホスフアチジルコリン
から調製されており、更に、中性脂質の如き他の
物質たとえばコレステロールを含んでいてもよ
く、正帯電化合物又は負帯電化合物の如き表面改
質剤を含有してもよい。 リン脂質分子がジステアロイルホスフアチジル
コリンから成つてもよい。コレステロールを添加
するとジステアロイルホスフアチジルコリンミセ
ルの安定性を強化し得る。正に帯電した分子例え
ばステアリルアミン又はコレステロールのアミン
マンノース又はアミノマンニトール誘導体を小胞
に添加してもよく、又は負に帯電した分子例えば
リン酸ジセチルを小胞に添加してもよい。 リン脂質ミセルは血流内に導入されると患者体
内で特定癌増殖部位に移行する。特定部位に向う
リン脂質小胞の移動を促進するために、正に帯電
したリン脂質小胞を先ず患者の血流内に導入して
患者体内のマクロフアージ又はそれ以外の食細胞
を遮断する。かかるリン脂質小胞に結合する正帯
電分子は、コレステロールのアミノマンノース又
はアミノマンニトール誘導体から成り得る。上記
の如き小胞の導入と同時か又は適当な時間の経過
後例えば約１時間後に別のリン脂質小胞を患者の
血流内に導入して体内の特定部位まで到達させる
とよい。かかるリン脂質小胞はコタレステロール
を含んでいてもよく、中性であつてもよく、又は
ステアリルアミン又はコレステロールのアミノマ
ンノースもしくはアミノマンニトール誘導体の封
入によつて正に帯電していてもよく、又はリン酸
ジセチルの封入によつて負に帯電していてもよ
い。 リン脂質小胞を体内に導入して標的腫瘍に向わ
しめるときにラベル用物質として111Inを使用で
きる。111Inがニトリロ三酢酸（NTA）の如き適
当な物質にキレート結合していてもよい。NTA
が有利な理由は111Inと比較的弱い結合を形成す
るからである。従つて、リン脂質小胞が腫瘍に到
達して溶解すると、ニトリロ三酢酸が腫瘍のタン
パクによつて置換される。タンパクは111Inとよ
り強い結合を形成するので111Inは（24時間を上
回る）長い期間に亘り腫瘍に残留する。これによ
り、長期に亘る容易な腫瘍検出が可能である。 材料と方法 リポソームの調製 イオノフオア（ionophore）A23187を含む小さ
な単一ラメラ小胞（Small unilamellar
vesicles；SUV）を従来の方法に従つて、ジステ
アロイルホスフアチジルコリン（DSPC）、コレ
ステロール（Ch）、ジセチルホスフエート
（DP）、ステアリルアミン（SA）並びにコレステ
ロールの６−アミノマンノース（AM）及び６−
アミノマンニトール（AML）誘導体から調製し
た。簡単に述べると、それぞれDSPC：Ch＝２：
１，DSPC：Ch：Ｘ＝４：１：１（ここでＸは
SA，DC又はAML）及びDSPC：Ch：AM＝
８：３：１のモル比の10mgの脂質のクロロホルム
溶液をN2下で蒸発乾固し、更に真空下で一晩乾
燥した。各試験管に、1mMのニトリロ三酢酸
（NTA）を含む5mMリン酸緩衝0.9％生理食塩
水、PH7.4（PBS）0.6mlを満たし、N2下チタンマ
イクロチツプを備えたソニケーターで５〜15分間
超音波処理した。リポソームを60℃に10分間アニ
ーリングし300×ｇで５〜10分間遠心分離にかけ
た。30×1.5cmのセフアデツクス（Sephadex）Ｇ
−50カラムを用いて封入されなかつたNTAから
リポソームを分離した。リポソームの大きさはレ
ーザー光散乱で決定した。全ての小胞はレーザー
光散乱顕微鏡によつて0.1ミクロン（1000Å）よ
り小さい平均直径を有することが示された。例え
ばDSPC：Ch小胞は528Åの平均直径であつた。
しかしながら約2000Åの大きさの小胞でも本発明
の所望の結果を得るには充分であると考えられ
る。好適な範囲は約500−約700Åである。 上述のようにして得られた小胞は化学的に純粋
である。“化学的に純粋”とはリン脂質小胞を構
成する物質が98％より高い純度であるということ
である。例えば、加えたリン脂質化合物がジステ
アロイルホスフアチジルコリンである場合、この
物質は98％より高い純度で用いられているという
ことである。同じような制限が小胞を構成する他
の成分、例えばコレステロールにも当てはまる。
このようにして得られたリン脂質小胞は実験動物
内に注射された時に安定である。 コレステロール誘導体のアミノマンノース及び
アミノマンニトール部分はリン脂質粒子から外に
向つて伸長している。つまり、このような誘導体
を小胞や他のミセルの表面内に組み入れないしは
結合させた場合に、ミセルの表面から約５−15
Å、好ましくは約10Åだけアミン部分が伸長して
いることになる。小胞の場合の適当な分子構造
は、小胞二重層内にこの分子を係留する
（anchor）役割を果たす疎水性部分と、少なくと
も少しは親水性であつて疎水性領域とアミノ官能
基との間の必要な距離にまたがつている連結部分
（linking portion）とからなると思われる。この
親水性はこの連結部分を二重層内にもぐり込ませ
（internalizing）ないようにする為にも明らかに
必要であり、こうして前記アミンを表面から“伸
長（extend）”させる役目を果たす。本発明の範
囲内での適当な伸長アミンの例としては、６−ア
ミノマンノースコレステロール誘導体、例えば６
−（５−コレステン−３−β−イルオキシ）ヘキ
シル−６−アミノ−６−デオキシ−１−チオ−
α，Ｄ−マンノピラノシドがある。この例では、
コレステロール部分が疎水性部分となり、一方ア
ミノマンノースは相対的に親水性である。他の具
体例も可能である。例えば、他のコレステロール
誘導体に結合した他のアミノ糖類も同様に疎水性
部分及び親水性部分のそれに代る具体例として適
当である。小胞や他のミセルの表面に共有結合又
は他の方法で結合し得るポリアミン及びポリアミ
ノ酸も使用し得る。アミノ誘導体及びコレステロ
ールはリン脂質小胞に安定性を付与する傾向があ
る。コレステロールは約０−50重量％の範囲で含
有され得、残部はリン脂質である。ステアリルア
ミン、ジセチルホスフエート並びにコレステロー
ルのアミノマンノース及びアミノマンニトール誘
導体のような荷電分子は０〜20重量％の範囲で含
有され得、残部はリン脂質である。 上述の化学的に純粋なリポソーム組成物はイ
ン・ヴイボ及びイン・ヴイトロに於いてリーク
（leakage）に対して極めて安定である。しかし
卵レシチンのようなリン脂質混合物は純粋なリン
脂質より流動性の高い膜を形成する。その結果、
天然のレシチン混合物から得たリポソームは純粋
なリン脂質に較べてより容易にその内容物を漏ら
すようになる。111 In導入手順 111Inの改質リポソーム中への導入は脂質二重
層内にA23187が存在したため容易になつた。モ
ー（Mauh）とギヤンブル（Gamble）がアナリ
テイカル バイオケミストリー（Anal.
Biochem.），第94巻、第302〜307頁（1979年）に
記載した手順に従つて60〜80℃でリポソーム中に
111Inを導入した。10mMリン酸緩衝0.9％塩化ナ
トリウム、PH7.4（PBS9中の10mMエチレンジア
ミン四酢酸（EDTA）を添加してインキユベー
シヨンを停止させ、セフアデツクス（Sephadex）
Ｇ−50クロマトグラフイーによつて、111Inを取り
込んだリポソームから遊離の111Inを分離した。
この技術によつて、添加した111Inの90％までを
予じめ形成されたリポソーム中に取り込ませるこ
とができ、脂質１mgにつき300μCiまでの比活性
が得られた。 本発明の方法によつて診断した患者は全員が生
検で悪性の治癒不可能な病気と診断され平均余命
２年未満とされた患者であつた。分布の動力学と
脂質用量に対するクリアランスとの関係が得られ
るように、種々の量の小胞（45〜275mg）中に
111Inを500μCi入れて患者に与えた。小胞は次の
調合組成であつた。脂質 100mg当り mg Ｌ−α−ジステアロイル／ ホスフアチジルコリン（DSPC） 80.70 コレステロール 19.30 ニトリロ三酢酸（三ナトリウム塩） 0.03111 InCl3（μCi） （250〜1000、表１参照） イオノホア（Ionophore）Ａ 23187 0.10 表１に示した用量レベルで患者にテストを行な
つた。投与レベル３に達するまで各用量レベルで
３名の患者を処置した。レベル３に達する前のい
ずれかの用量レベルで毒性が観察された場合には
その用量レベルでさらに別の８名の患者を処置す
ることによつて有害な副作用の頻度を決定した。 小胞を３分間かけて静脈内投与した24時間後と
48時間後にガンマカメラに接続したコンピユータ
ーシステムを利用して全身イメージングと局所イ
メージングを行なつた。ウインドー設定は111In
のエミツシヨンに対する172KeVと247KeVのエ
ネルギーピークの双方を含むように調節した。
リン脂質分子から成る約2000Å未満のミセル粒子
である放射性造影剤に係わる。 従来技術 患者体内の種々の異常を診断及び治療する前
に、異常の所在場所を検出することがしばしば必
要である。特に悪性腫瘍の如き異常の場合局所療
法をベースとした治療を行なうことが多いために
異常場所の検出が重要である。即ち、悪性腫瘍の
場所を確認すれば、このような癌細胞を直撃する
療法で治療を行なうことが可能である。 特定部位例えば腫瘍を簡単に確認できる技術の
開発が多年に亘つて続けられている。好ましい方
法として例えば、特定の化学物質が特定部位に局
在することを利用した簡単な方法で癌細胞の場所
を確認する方法がある。また、修飾化学物質を患
者体内に導入しこの化学物質を特定部位に移行せ
しめこの場所の癌細胞を攻撃させるようにした癌
の治療方法もある。しかし乍らこれ迄の研究では
人体内の腫瘍を標的とするための簡単な送出系
（delivery system）はまだ開発されていない。 経口投与、皮下注射、静注等の方法で体内投与
された化学療法剤は、体内の正常細胞に取り込ま
れて正常細胞を損傷したり患者の状態を悪化させ
たりする。しかも腫瘍細胞の活性低下に関しては
所望の効果を得ることができない。患者体内の正
常細胞に対する上記の如き有毒性はこれまで化学
療法剤による腫瘍治療法の主たる欠点となつてき
た。また、自由循環薬剤が排泄されるか又は体内
の別の細胞によつて取り込まれる前に腫瘍細胞内
部に局在化されることがないということも化学療
法の効果が低いことの一因である。 化学療法剤による腫瘍治療の効果を高めるため
に、従来の研究では、小胞すなわちリポソームの
形態の生体分解性リン脂質ミセル粒子に化学療法
剤を内包させるカプセル化方法が提案されてい
る。カプセル化によつて循環薬剤の潜在的毒性を
低減できると考えられる。更に、かかるカプセル
化を利用して体内で腫瘍を選択的に標的とし化学
療法剤を放出させる方法も研究されてきた。しか
し乍ら、1984年10月22日出願の米国特許出願第
663503号「体内の特定部位を標的とする方法
（Method of Targeting ａ Specific Location
in ａ Body」及びその親出願たる1982年３月30
日出願の米国特許出願第363593号に開示された発
明以前には、薬剤内包標的化粒子で腫瘍細胞を位
置決定又は治療する研究は成果を挙げていなかつ
た。 有効な粒子標的化方法が開発できない理由は、
固形腫瘍とその転移とが血管外組織内に局在する
という性質をもつことにあると思われる。従つ
て、静注投与されたラジオラベル粒子又は化学療
法用粒子を標的腫瘍細胞に命中させるには、粒子
が正常循環系から出て血管膜を透過し、血管外組
織に入る必要がある。この運動は「管外遊出
（extravasation」として知られている。更に、被
包薬剤が腫瘍細胞膜を透過する必要がある。通
常、低分子量タンパクの如き微小物質と膜可溶分
子とは受動拡散（passive diffusion）として知ら
れたプロセスによつて細胞膜を透過し得る。しか
し乍ら受動拡散では、薬剤を担持するより大きい
粒子を細胞内部に十分に蓄積できないので治療レ
ベルに到達することができない。更に、細胞外粒
子を膜によつて包囲して細胞内部に取り込む吸飲
作用（pinocytosis）の如きプロセスによつて細
胞は膜を透過させて物質を有効に輸送し得る。カ
プセル粒子は吸飲作用によつて個々の細胞内に取
込まれる。 化学療法剤による腫瘍標的化方法の進歩を阻ん
できた１つの原因は、薬剤キヤリアーの血管膜透
過運動の実現及び検出ができなかつたことにあ
る。一般に、薬剤内包小胞の如き大きい構造物は
毛細血管の如き血管から脱出できないので循環系
に残存する。 しかし乍ら、管外遊出を理解するためには腫瘍
の血管形態学的構造を研究する必要がある。種々
の血管は腫瘍特に毛細血管と結合する。腫瘍細胞
増殖パターンの結果として腫瘍毛細血管の構造に
開窓の如き変質が生じることがわかつている。エ
ツチ・アイ・ピーターソン（H.I.Peterson）、腫
瘍内の血管及び血管外スペース（Vascular and
Extravascular Spaces in Tumor）：腫瘍血管透
過性（Tumor Vascular Permeability）、章、
腫瘍血液循環（Tumor Blood Circulation）、エ
ツチ・アイ・ピーターソン編（1979）参照。腫瘍
毛細血管透過性の研究により、毛細血管の形態学
的変化が生じこのため或る種の物質が毛細血管膜
を透過し得ることが判明していた。かかる形態変
化として、細胞分化が十分でないために生じる血
管内皮の欠陥、又は、腫瘍細胞の侵入による血管
壁の破損がある。エツチ・アイ・ピーターソン、
上掲（supra）。腫瘍血管形態学について上記の
如き知識を得た後にも、ピーターソン等の研究者
の結論では、大きい分子又は物質が腫瘍毛細血管
壁を透過して輸送されるのは受動拡散の結果であ
り、「治療効果を得るに十分な活性薬剤の濃度に
達することは難しい」。エツチ・アイ・ピーター
ソン、上掲（supra），83。 上記の如き形態学的研究以前に発表された初期
の報告では、小胞が毛細血管膜を透過して腫瘍細
胞に侵入すると示唆されている。ジー・グレゴリ
アデイス（G.Gregoriadis）、生物系内のリポソー
ム（Liposomes in Biolgical Systems）、グレゴ
リアデイス編、第２章、（1980）。しかし乍ら、入
手し得るデータから判断すると、小胞はインビボ
で不安定であり、ラジオラベルの漏れ（leak）が
発生して２つの理論的現象、即ち、(1)血液中での
小胞の循環時間が延長されると共に薬剤の放出速
度が遅くなる現象、及び、 (2)リポソームが毛細血管壁を透過しないで毛細血
管壁と相互作用する現象、 のいずれかが促進されその結果、見掛上は腫瘍部
位に薬剤が存在するが薬剤が腫瘍細胞には侵入し
ないと考えられる。同上書（Id）。別の研究者等
は単に静注投与後の小胞が血管壁を透過しないと
の結論を下した。ビー・リーマン（B.Ryman）
等、生物細胞（Biol.Cell）、47巻、71−80ページ
（1983）；ジー・ポスト（G.Poste）、生物細胞、
47巻、19−38ページ（1983）。 上記の如く従来技術によつて、ラジオラベルマ
ーカー又は治療薬を担持する小胞が血管壁を透過
して腫瘍細胞に到達する必要があることは認識さ
れたが、実験の結果として静注投与では小胞を血
管外腫瘍細胞に有効に送出できないことも教示さ
れた。前出の米国特許出願第663503号及び親出願
たる第363593号、「体内の特定部位の標的化方法」
では、インビトロ及び動物特にマウスの腫瘍標的
化方法を開示している。これら特許出願を援用し
て本明細書に含ませる。 本発明は、人体内の腫瘍部位を確認するために
該腫瘍細胞に対するラジオラベル粒子の管外遊出
を増進する方法を提供する。 発明の要約 本発明の方法では、純粋（約98％より高純度）
な中性リン脂質分子たる小胞の如きリン脂質ミセ
ル粒子を外表面の１成分として（2000Å未満の）
微小ミセル内に組み入れる。特定部位の腫瘍の同
定（検出）及び診断を有用（容易）にするために
リン脂質分子をラジオラベルする。 111Inラベルした小胞を、末期癌と診断された
13人の患者に静注した。275mgまでの脂質と500マ
イクロキユリーの111Inとを静注すると、小胞が
肝臓と脾臓とによつて迅速に吸収され、24時間後
に注入小胞の平均（メジアン）12.5％が循環系に
残存していた。投与後、小胞に起因する症候群が
発生した患者はなかつた。13人の患者のうちの12
人についてこの走査（scan）によつ腫瘍を撮像
（イメージング）できた。 発明の詳細な説明 本文中の「ミセル粒子」及び「ミセル」なる用
語は、両親媒性分子の凝集によつて生じた粒子を
意味する。本発明の好ましい両親媒性分子は生物
脂質である。ミセルは、自然に会合する疎水性部
分と親水性部分とをもつ分子（所謂両親媒性分
子）の水溶性凝集体である。かかるミセルは、微
小な球、楕円体又は長円柱の形態を有し得、平行
な２つの両親媒性分子層をもつ二層構造でもよ
い。かかる二層構造形ミセルは一般に水性内部隔
室をもつ球状小胞の形状をとる。これらのミセル
が有用な組成物の場合、構造中にリン脂質分子が
含まれている。 「小胞」なる用語は、ほぼ球状のミセルを意味
しており、二重層膜を形成する脂質からしばしば
得られる。これはまた、「リポソーム」と指称さ
れる。これら小胞の形成方法は当業界ですでによ
く知られている。典型的にはこれら小胞は、リン
脂質例えばジステアロイルホスフアチジルコリン
から調製されており、更に、中性脂質の如き他の
物質たとえばコレステロールを含んでいてもよ
く、正帯電化合物又は負帯電化合物の如き表面改
質剤を含有してもよい。 リン脂質分子がジステアロイルホスフアチジル
コリンから成つてもよい。コレステロールを添加
するとジステアロイルホスフアチジルコリンミセ
ルの安定性を強化し得る。正に帯電した分子例え
ばステアリルアミン又はコレステロールのアミン
マンノース又はアミノマンニトール誘導体を小胞
に添加してもよく、又は負に帯電した分子例えば
リン酸ジセチルを小胞に添加してもよい。 リン脂質ミセルは血流内に導入されると患者体
内で特定癌増殖部位に移行する。特定部位に向う
リン脂質小胞の移動を促進するために、正に帯電
したリン脂質小胞を先ず患者の血流内に導入して
患者体内のマクロフアージ又はそれ以外の食細胞
を遮断する。かかるリン脂質小胞に結合する正帯
電分子は、コレステロールのアミノマンノース又
はアミノマンニトール誘導体から成り得る。上記
の如き小胞の導入と同時か又は適当な時間の経過
後例えば約１時間後に別のリン脂質小胞を患者の
血流内に導入して体内の特定部位まで到達させる
とよい。かかるリン脂質小胞はコタレステロール
を含んでいてもよく、中性であつてもよく、又は
ステアリルアミン又はコレステロールのアミノマ
ンノースもしくはアミノマンニトール誘導体の封
入によつて正に帯電していてもよく、又はリン酸
ジセチルの封入によつて負に帯電していてもよ
い。 リン脂質小胞を体内に導入して標的腫瘍に向わ
しめるときにラベル用物質として111Inを使用で
きる。111Inがニトリロ三酢酸（NTA）の如き適
当な物質にキレート結合していてもよい。NTA
が有利な理由は111Inと比較的弱い結合を形成す
るからである。従つて、リン脂質小胞が腫瘍に到
達して溶解すると、ニトリロ三酢酸が腫瘍のタン
パクによつて置換される。タンパクは111Inとよ
り強い結合を形成するので111Inは（24時間を上
回る）長い期間に亘り腫瘍に残留する。これによ
り、長期に亘る容易な腫瘍検出が可能である。 材料と方法 リポソームの調製 イオノフオア（ionophore）A23187を含む小さ
な単一ラメラ小胞（Small unilamellar
vesicles；SUV）を従来の方法に従つて、ジステ
アロイルホスフアチジルコリン（DSPC）、コレ
ステロール（Ch）、ジセチルホスフエート
（DP）、ステアリルアミン（SA）並びにコレステ
ロールの６−アミノマンノース（AM）及び６−
アミノマンニトール（AML）誘導体から調製し
た。簡単に述べると、それぞれDSPC：Ch＝２：
１，DSPC：Ch：Ｘ＝４：１：１（ここでＸは
SA，DC又はAML）及びDSPC：Ch：AM＝
８：３：１のモル比の10mgの脂質のクロロホルム
溶液をN2下で蒸発乾固し、更に真空下で一晩乾
燥した。各試験管に、1mMのニトリロ三酢酸
（NTA）を含む5mMリン酸緩衝0.9％生理食塩
水、PH7.4（PBS）0.6mlを満たし、N2下チタンマ
イクロチツプを備えたソニケーターで５〜15分間
超音波処理した。リポソームを60℃に10分間アニ
ーリングし300×ｇで５〜10分間遠心分離にかけ
た。30×1.5cmのセフアデツクス（Sephadex）Ｇ
−50カラムを用いて封入されなかつたNTAから
リポソームを分離した。リポソームの大きさはレ
ーザー光散乱で決定した。全ての小胞はレーザー
光散乱顕微鏡によつて0.1ミクロン（1000Å）よ
り小さい平均直径を有することが示された。例え
ばDSPC：Ch小胞は528Åの平均直径であつた。
しかしながら約2000Åの大きさの小胞でも本発明
の所望の結果を得るには充分であると考えられ
る。好適な範囲は約500−約700Åである。 上述のようにして得られた小胞は化学的に純粋
である。“化学的に純粋”とはリン脂質小胞を構
成する物質が98％より高い純度であるということ
である。例えば、加えたリン脂質化合物がジステ
アロイルホスフアチジルコリンである場合、この
物質は98％より高い純度で用いられているという
ことである。同じような制限が小胞を構成する他
の成分、例えばコレステロールにも当てはまる。
このようにして得られたリン脂質小胞は実験動物
内に注射された時に安定である。 コレステロール誘導体のアミノマンノース及び
アミノマンニトール部分はリン脂質粒子から外に
向つて伸長している。つまり、このような誘導体
を小胞や他のミセルの表面内に組み入れないしは
結合させた場合に、ミセルの表面から約５−15
Å、好ましくは約10Åだけアミン部分が伸長して
いることになる。小胞の場合の適当な分子構造
は、小胞二重層内にこの分子を係留する
（anchor）役割を果たす疎水性部分と、少なくと
も少しは親水性であつて疎水性領域とアミノ官能
基との間の必要な距離にまたがつている連結部分
（linking portion）とからなると思われる。この
親水性はこの連結部分を二重層内にもぐり込ませ
（internalizing）ないようにする為にも明らかに
必要であり、こうして前記アミンを表面から“伸
長（extend）”させる役目を果たす。本発明の範
囲内での適当な伸長アミンの例としては、６−ア
ミノマンノースコレステロール誘導体、例えば６
−（５−コレステン−３−β−イルオキシ）ヘキ
シル−６−アミノ−６−デオキシ−１−チオ−
α，Ｄ−マンノピラノシドがある。この例では、
コレステロール部分が疎水性部分となり、一方ア
ミノマンノースは相対的に親水性である。他の具
体例も可能である。例えば、他のコレステロール
誘導体に結合した他のアミノ糖類も同様に疎水性
部分及び親水性部分のそれに代る具体例として適
当である。小胞や他のミセルの表面に共有結合又
は他の方法で結合し得るポリアミン及びポリアミ
ノ酸も使用し得る。アミノ誘導体及びコレステロ
ールはリン脂質小胞に安定性を付与する傾向があ
る。コレステロールは約０−50重量％の範囲で含
有され得、残部はリン脂質である。ステアリルア
ミン、ジセチルホスフエート並びにコレステロー
ルのアミノマンノース及びアミノマンニトール誘
導体のような荷電分子は０〜20重量％の範囲で含
有され得、残部はリン脂質である。 上述の化学的に純粋なリポソーム組成物はイ
ン・ヴイボ及びイン・ヴイトロに於いてリーク
（leakage）に対して極めて安定である。しかし
卵レシチンのようなリン脂質混合物は純粋なリン
脂質より流動性の高い膜を形成する。その結果、
天然のレシチン混合物から得たリポソームは純粋
なリン脂質に較べてより容易にその内容物を漏ら
すようになる。111 In導入手順 111Inの改質リポソーム中への導入は脂質二重
層内にA23187が存在したため容易になつた。モ
ー（Mauh）とギヤンブル（Gamble）がアナリ
テイカル バイオケミストリー（Anal.
Biochem.），第94巻、第302〜307頁（1979年）に
記載した手順に従つて60〜80℃でリポソーム中に
111Inを導入した。10mMリン酸緩衝0.9％塩化ナ
トリウム、PH7.4（PBS9中の10mMエチレンジア
ミン四酢酸（EDTA）を添加してインキユベー
シヨンを停止させ、セフアデツクス（Sephadex）
Ｇ−50クロマトグラフイーによつて、111Inを取り
込んだリポソームから遊離の111Inを分離した。
この技術によつて、添加した111Inの90％までを
予じめ形成されたリポソーム中に取り込ませるこ
とができ、脂質１mgにつき300μCiまでの比活性
が得られた。 本発明の方法によつて診断した患者は全員が生
検で悪性の治癒不可能な病気と診断され平均余命
２年未満とされた患者であつた。分布の動力学と
脂質用量に対するクリアランスとの関係が得られ
るように、種々の量の小胞（45〜275mg）中に
111Inを500μCi入れて患者に与えた。小胞は次の
調合組成であつた。脂質 100mg当り mg Ｌ−α−ジステアロイル／ ホスフアチジルコリン（DSPC） 80.70 コレステロール 19.30 ニトリロ三酢酸（三ナトリウム塩） 0.03111 InCl3（μCi） （250〜1000、表１参照） イオノホア（Ionophore）Ａ 23187 0.10 表１に示した用量レベルで患者にテストを行な
つた。投与レベル３に達するまで各用量レベルで
３名の患者を処置した。レベル３に達する前のい
ずれかの用量レベルで毒性が観察された場合には
その用量レベルでさらに別の８名の患者を処置す
ることによつて有害な副作用の頻度を決定した。 小胞を３分間かけて静脈内投与した24時間後と
48時間後にガンマカメラに接続したコンピユータ
ーシステムを利用して全身イメージングと局所イ
メージングを行なつた。ウインドー設定は111In
のエミツシヨンに対する172KeVと247KeVのエ
ネルギーピークの双方を含むように調節した。
【表】
＊ 未試験
テストの手順は表２に示す。
テストの手順は表２に示す。
【表】
【表】
結 果
Ａ 患者／診断の詳細
13名の患者（男性９名、女性４名）を処置し、
結果は本報告時に分析した。患者の年令は39〜80
歳にわたつていた。患者は次の部位に原発性癌を
有すると診断された。 部位 患者数 肺 ３ 乳房 ３ 前立腺 ３ 結腸 １ 脾臓 １ 腎臓 １ リンパ腫 １ ２名の患者（前立腺癌と燕麦形細胞肺癌）を除
く患者全員が以前に癌の治療を受けていた。すな
わち、個々の患者に対して切除手術、放射線療
法、化学療法およびホルモン療法が様々に施こさ
れていた。何人かの患者は、その癌に随伴するこ
とが知られているかまたは疑われている徴候や症
状（たとえば骨の痛みや貧血）を呈していた。 Ｂ 用量データ 患者には、脂質45〜275mgといずれの場合にも
インジウム−111を500μCi含有する小胞を静脈内
注射した。動力学の研究のために、最初の３日間
血液、尿および便のサンプルを採取した。全身と
局所のガンマカメラ像は１〜48時間で得られる。 Ｃ 安全性データ 13名の患者のいずれも、供試物質に帰因すると
思われる症状を小胞投与後72時間以内に示すこと
はなかつた。患者＃２は、その頃新しい鎮痛剤の
ビスタリル（Vistaril）を用いていたため、48時
間後に脱力感を訴えた。患者＃３は注射後８時間
経つた時点で30分間も続くめまいを訴えた。24時
間後に実施した神経系テストでは正常範囲内であ
つた。この患者の好酸球数はベースラインの１％
から48時間後には７％に上昇した。患者＃６は熱
が２度上がり、脈拍がベースラインのT97.4，
P64から８時間後のT99.9，P90に上がつた。体温
上昇は４時間後に始まり、72時間続いた。ヒツク
マン（Hickman）カテーテルを外科挿入したこ
とが原因であろうと思われた。48時間後この患者
のクレアチニンは0.7mg／dlから0.9mg／dlに少し
上昇した。患者＃９のグルコースはベースライン
で135mg／dlであつたのが24時間後には194mg／dl
に上昇した。患者＃13の好酸球はベースラインで
０％であつたのが48時間後には５％に上昇した。 他の例では生存徴候と物理的検査でも血液と尿
テストでも小胞投与後72時間に亘つて変化はみら
れなかつた。胸部Ｘ−線では肺中のエアレーシヨ
ンまたは血管分布状態に変化のきざしはみられな
かつた。 Ｄ 放射薬理動力学結果 放射動力学的測定によつて、リポソームが肝臓
と脾臓に急速に取り込まれることが示された。最
初の１〜４時間以内では大量の放射能がまだ血流
中に残存していたが、注射後24時間までにかなり
の量の小胞が血流中から消えていた。24時間後に
はメジアンとして12.5％の注入小胞が循環系内に
残存していた。尿内排泄量は極めて少なく（メジ
アン0.95％）、便内排泄量は無視できるほど小さ
かつた。 全身の放射能被曝はメジアンとして0.29radで
あつた。最も放射線被曝量が高かつた患者でも全
身線量は0.30radだけであつた。用量を限定する
放射線量は肝臓と脾臓であつた。通常、肝臓の被
曝線量はやや高めである（患者７名）が、５名の
患者では脾臓の被曝線量の方が少し高かつた。肝
臓に対するメジアン線量は2.3radで、最大線量は
4.7radであり、脾臓ではメジアンが1.6radで最高
が4.8radであつた。 投与後１〜４時間でイメージは血管内プールを
示していた。24時間後と48時間後には、肝臓と脾
臓にかなりの量の放射能が蓄積されており、血管
内プールは最小であつた（ただし、患者＃４の場
合には48時間後でも血管内プールが高く保たれて
いた。） Ｅ 結果およびイメージング効率 13名の患者のうち12名の腫瘍がこの走査でイメ
ージングされた。すなわち、乳癌患者３名、肺燕
麦細胞癌患者３名、前立腺癌患者３名、直腸癌患
者１名、腎臓癌患者１名および悪性リンパ腫患者
１名であつた。脾臓癌患者だけは腫瘍イメージ
（像）がみられなかつた。この患者の腹膜表面の
腫瘍サイズは５mmより小さかつた。 標準的方法で腫瘍であることが示された臓器全
てを集めると、22個の臓器部位が腫瘍をもつてい
た。これらのうち20個の腫瘍が走査によつてイメ
ージングされた（偽陽性割合＝９％）。脾臓癌患
者の腹膜軟組織腫瘍は同定されず、脳転移性の肺
燕麦細胞癌をもち既に大量の放射能を照射されて
いた２番目の患者ではリポソーム走査の際、脳転
移の証拠はみられなかつた。 標準的手法によつて臨床上腫瘍をもつとされた
臓器系82例では、リポソーム走査による（骨の）
イメージングが１例あつた（偽陽性率＝1.2％）。
小胞走査（vescan）の精度は101／104すなわち
97％であつた。 小胞走査によつて有効にイメージングされた臓
器には骨、リンパ節、隔膜を含めた軟組織、肺、
肝、および脊髄があつた。既に放射線療法を受け
ていた脳腫瘍患者１人だけがイメージングできな
かつた。 腫瘍ではないと思われていたものが４例みられ
た。 燕麦細胞癌患者の場合、疑われていなかつた脳
脊髄膜転移が１名の患者で同定され、疑われてい
なかつた肝臓転移が別の患者で同定された。１名
の乳癌患者では右胸全体に広く蔓延しており、そ
の後小胞走査時にはみられなかつた悪性の胸水が
出現した。１名の前立腺癌患者の場合、リポソー
ムは不均一に肝臓内に取り込まれ、続いて肝臓肥
大が生じた。 上記の結果を次の表３に要約して示す。
結果は本報告時に分析した。患者の年令は39〜80
歳にわたつていた。患者は次の部位に原発性癌を
有すると診断された。 部位 患者数 肺 ３ 乳房 ３ 前立腺 ３ 結腸 １ 脾臓 １ 腎臓 １ リンパ腫 １ ２名の患者（前立腺癌と燕麦形細胞肺癌）を除
く患者全員が以前に癌の治療を受けていた。すな
わち、個々の患者に対して切除手術、放射線療
法、化学療法およびホルモン療法が様々に施こさ
れていた。何人かの患者は、その癌に随伴するこ
とが知られているかまたは疑われている徴候や症
状（たとえば骨の痛みや貧血）を呈していた。 Ｂ 用量データ 患者には、脂質45〜275mgといずれの場合にも
インジウム−111を500μCi含有する小胞を静脈内
注射した。動力学の研究のために、最初の３日間
血液、尿および便のサンプルを採取した。全身と
局所のガンマカメラ像は１〜48時間で得られる。 Ｃ 安全性データ 13名の患者のいずれも、供試物質に帰因すると
思われる症状を小胞投与後72時間以内に示すこと
はなかつた。患者＃２は、その頃新しい鎮痛剤の
ビスタリル（Vistaril）を用いていたため、48時
間後に脱力感を訴えた。患者＃３は注射後８時間
経つた時点で30分間も続くめまいを訴えた。24時
間後に実施した神経系テストでは正常範囲内であ
つた。この患者の好酸球数はベースラインの１％
から48時間後には７％に上昇した。患者＃６は熱
が２度上がり、脈拍がベースラインのT97.4，
P64から８時間後のT99.9，P90に上がつた。体温
上昇は４時間後に始まり、72時間続いた。ヒツク
マン（Hickman）カテーテルを外科挿入したこ
とが原因であろうと思われた。48時間後この患者
のクレアチニンは0.7mg／dlから0.9mg／dlに少し
上昇した。患者＃９のグルコースはベースライン
で135mg／dlであつたのが24時間後には194mg／dl
に上昇した。患者＃13の好酸球はベースラインで
０％であつたのが48時間後には５％に上昇した。 他の例では生存徴候と物理的検査でも血液と尿
テストでも小胞投与後72時間に亘つて変化はみら
れなかつた。胸部Ｘ−線では肺中のエアレーシヨ
ンまたは血管分布状態に変化のきざしはみられな
かつた。 Ｄ 放射薬理動力学結果 放射動力学的測定によつて、リポソームが肝臓
と脾臓に急速に取り込まれることが示された。最
初の１〜４時間以内では大量の放射能がまだ血流
中に残存していたが、注射後24時間までにかなり
の量の小胞が血流中から消えていた。24時間後に
はメジアンとして12.5％の注入小胞が循環系内に
残存していた。尿内排泄量は極めて少なく（メジ
アン0.95％）、便内排泄量は無視できるほど小さ
かつた。 全身の放射能被曝はメジアンとして0.29radで
あつた。最も放射線被曝量が高かつた患者でも全
身線量は0.30radだけであつた。用量を限定する
放射線量は肝臓と脾臓であつた。通常、肝臓の被
曝線量はやや高めである（患者７名）が、５名の
患者では脾臓の被曝線量の方が少し高かつた。肝
臓に対するメジアン線量は2.3radで、最大線量は
4.7radであり、脾臓ではメジアンが1.6radで最高
が4.8radであつた。 投与後１〜４時間でイメージは血管内プールを
示していた。24時間後と48時間後には、肝臓と脾
臓にかなりの量の放射能が蓄積されており、血管
内プールは最小であつた（ただし、患者＃４の場
合には48時間後でも血管内プールが高く保たれて
いた。） Ｅ 結果およびイメージング効率 13名の患者のうち12名の腫瘍がこの走査でイメ
ージングされた。すなわち、乳癌患者３名、肺燕
麦細胞癌患者３名、前立腺癌患者３名、直腸癌患
者１名、腎臓癌患者１名および悪性リンパ腫患者
１名であつた。脾臓癌患者だけは腫瘍イメージ
（像）がみられなかつた。この患者の腹膜表面の
腫瘍サイズは５mmより小さかつた。 標準的方法で腫瘍であることが示された臓器全
てを集めると、22個の臓器部位が腫瘍をもつてい
た。これらのうち20個の腫瘍が走査によつてイメ
ージングされた（偽陽性割合＝９％）。脾臓癌患
者の腹膜軟組織腫瘍は同定されず、脳転移性の肺
燕麦細胞癌をもち既に大量の放射能を照射されて
いた２番目の患者ではリポソーム走査の際、脳転
移の証拠はみられなかつた。 標準的手法によつて臨床上腫瘍をもつとされた
臓器系82例では、リポソーム走査による（骨の）
イメージングが１例あつた（偽陽性率＝1.2％）。
小胞走査（vescan）の精度は101／104すなわち
97％であつた。 小胞走査によつて有効にイメージングされた臓
器には骨、リンパ節、隔膜を含めた軟組織、肺、
肝、および脊髄があつた。既に放射線療法を受け
ていた脳腫瘍患者１人だけがイメージングできな
かつた。 腫瘍ではないと思われていたものが４例みられ
た。 燕麦細胞癌患者の場合、疑われていなかつた脳
脊髄膜転移が１名の患者で同定され、疑われてい
なかつた肝臓転移が別の患者で同定された。１名
の乳癌患者では右胸全体に広く蔓延しており、そ
の後小胞走査時にはみられなかつた悪性の胸水が
出現した。１名の前立腺癌患者の場合、リポソー
ムは不均一に肝臓内に取り込まれ、続いて肝臓肥
大が生じた。 上記の結果を次の表３に要約して示す。
【表】
燕麦細胞
13 リンパ腫 0 200 0.5
ND 14.4 0.7 2.4 4.4 0.30
13 リンパ腫 0 200 0.5
ND 14.4 0.7 2.4 4.4 0.30
【表】
上に示したように、患者には脂質約275mgまで
と111In500μCiを静注した。しかしこれ以外の投
与量レベルも本発明の範囲内である。すなわち、
脂質投与量は役40mg〜約１ｇで変えられ、約100
〜約700mgの範囲が好ましく、約200〜約500mgが
特に好ましい。脂質の特定投与量のレベルは、ケ
ースバイケースで決定する。ただし、その量は標
的腫瘍に向かわしめるのに充分な小胞を与える程
の充分量であり、同時に合理的に可能な限り小量
に保つ。小胞は人体内で異物となるからである。 本明細書中に挙げた実施例では放射標識物質は
111Inでその用量は500μCiであつた。しかし、他
の放射標識物質および他の用量レベルを用いても
よいと理解されたい。すなわち、たとえばガリウ
ム67（67Ga）、テクネチウム99m）99m）およびヨ
ウ素131（131I）のような放射活性元素をイメージ
ングに用いてもよい。また、放射標識物質の特定
用量レベルは使用する特定の物質によつて、なら
びに患者の状態の予診によつて変化すると考える
べきである。したがつて、111Inでは典型的な投与
量レベルは約0.5〜約2.0mCiの範囲であり、67Gaと
131Iの投与量は通常約２〜約5mCiである。しかし
テクネチウム99mは他の放射活性元素よりずつと
早くから多く排泄されることが知られており、そ
の投与量は約５〜約20mCiで変化するであろう。 上記のような腫瘍標的化の他に、治療用に設定
された粒子がある患者の特定の腫瘍部位に向つて
移動するかどうか決定する際に本発明の方法を適
用できることも明らかであろう。さらに、本発明
の方法が他のイメージング法とは違つて関節炎や
炎症はイメージングしないという点、および、放
射線療法や化学療法では他の細胞まで処置されて
しまつていたのに対して活動性の腫瘍細胞だけが
イメージされるという点で特に有利であることが
判明している。 特定の適用例を参照して本発明を説明して来た
が、ここに含まれる原理は当業者に自明の他の用
途に応用可能である。したがつて本発明の範囲は
特許請求の範囲に定義されているとおりである。
と111In500μCiを静注した。しかしこれ以外の投
与量レベルも本発明の範囲内である。すなわち、
脂質投与量は役40mg〜約１ｇで変えられ、約100
〜約700mgの範囲が好ましく、約200〜約500mgが
特に好ましい。脂質の特定投与量のレベルは、ケ
ースバイケースで決定する。ただし、その量は標
的腫瘍に向かわしめるのに充分な小胞を与える程
の充分量であり、同時に合理的に可能な限り小量
に保つ。小胞は人体内で異物となるからである。 本明細書中に挙げた実施例では放射標識物質は
111Inでその用量は500μCiであつた。しかし、他
の放射標識物質および他の用量レベルを用いても
よいと理解されたい。すなわち、たとえばガリウ
ム67（67Ga）、テクネチウム99m）99m）およびヨ
ウ素131（131I）のような放射活性元素をイメージ
ングに用いてもよい。また、放射標識物質の特定
用量レベルは使用する特定の物質によつて、なら
びに患者の状態の予診によつて変化すると考える
べきである。したがつて、111Inでは典型的な投与
量レベルは約0.5〜約2.0mCiの範囲であり、67Gaと
131Iの投与量は通常約２〜約5mCiである。しかし
テクネチウム99mは他の放射活性元素よりずつと
早くから多く排泄されることが知られており、そ
の投与量は約５〜約20mCiで変化するであろう。 上記のような腫瘍標的化の他に、治療用に設定
された粒子がある患者の特定の腫瘍部位に向つて
移動するかどうか決定する際に本発明の方法を適
用できることも明らかであろう。さらに、本発明
の方法が他のイメージング法とは違つて関節炎や
炎症はイメージングしないという点、および、放
射線療法や化学療法では他の細胞まで処置されて
しまつていたのに対して活動性の腫瘍細胞だけが
イメージされるという点で特に有利であることが
判明している。 特定の適用例を参照して本発明を説明して来た
が、ここに含まれる原理は当業者に自明の他の用
途に応用可能である。したがつて本発明の範囲は
特許請求の範囲に定義されているとおりである。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 放射性物質を含む、化学的に純粋なリン脂質
分子から成る約2000Å未満のミセル粒子である放
射性造影剤。 ２ 前記物質がガンマ線を放出することを特徴と
する特許請求の範囲第１項に記載の放射性造影
剤。 ３ 前記物質がインジウム−111を含むことを特
徴とする特許請求の範囲第２項に記載の放射性造
影剤。 ４ 放射性物質がガリウム67、テクネチウム99m
又はヨウ素131であることを特徴とする特許請求
の範囲第１項に記載の放射性造影剤。 ５ 前記リン脂質分子がジステアロイルホスフア
チジルコリンから成ることを特徴とする特許請求
の範囲第１項に記載の放射性造影剤。 ６ 前記ミセル粒子の安定性を強化するために前
記リン脂質分子がコレステロールを含有すること
を特徴とする特許請求の範囲第５項に記載の放射
性造影剤。 ７ 前記ミセル粒子に帯電分子が結合しているこ
とを特徴とする特許請求の範囲第１項に記載の放
射性造影剤。 ８ 前記化学的に純粋なリン脂質分子が中性であ
ること、及び、帯電分子が正又は負に帯電してい
ることを特徴とする特許請求の範囲第７項に記載
の放射性造影剤。 ９ 前記ミセル粒子が約1000Å未満であることを
特徴とする特許請求の範囲第１項に記載の放射性
造影剤。 １０ 前記ミセル粒子が約500〜約700Åであるこ
とを特徴とする特許請求の範囲第９項に記載の放
射性造影剤。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US67420184A | 1984-11-23 | 1984-11-23 | |
| US674201 | 1984-11-23 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61158933A JPS61158933A (ja) | 1986-07-18 |
| JPH0582369B2 true JPH0582369B2 (ja) | 1993-11-18 |
Family
ID=24705713
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60236232A Granted JPS61158933A (ja) | 1984-11-23 | 1985-10-22 | 放射性造影剤 |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0182131B1 (ja) |
| JP (1) | JPS61158933A (ja) |
| KR (1) | KR860004315A (ja) |
| AT (1) | ATE70456T1 (ja) |
| CA (1) | CA1267840A (ja) |
| DE (1) | DE3584948D1 (ja) |
| DK (1) | DK167907B1 (ja) |
| IE (1) | IE58124B1 (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| US6537518B1 (en) | 1994-01-21 | 2003-03-25 | Sirtex Medical Limited | Particulate material |
| ATE281886T1 (de) * | 1994-01-21 | 2004-11-15 | Sirtex Medical Ltd | Yttria partikelförmiges gut |
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-
1985
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- 1985-10-21 IE IE260185A patent/IE58124B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-10-22 AT AT85113387T patent/ATE70456T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-10-22 KR KR1019850007774A patent/KR860004315A/ko not_active Application Discontinuation
- 1985-10-22 JP JP60236232A patent/JPS61158933A/ja active Granted
- 1985-10-22 DK DK484685A patent/DK167907B1/da not_active IP Right Cessation
- 1985-10-22 EP EP85113387A patent/EP0182131B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-10-22 DE DE8585113387T patent/DE3584948D1/de not_active Expired - Lifetime
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| Publication number | Publication date |
|---|---|
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| DE3584948D1 (de) | 1992-01-30 |
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| IE58124B1 (en) | 1993-07-14 |
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| DK484685D0 (da) | 1985-10-22 |
| JPS61158933A (ja) | 1986-07-18 |
| KR860004315A (ko) | 1986-06-20 |
| EP0182131A1 (en) | 1986-05-28 |
| DK484685A (da) | 1986-05-24 |
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