JPH10506398A

JPH10506398A - 炎症性疾患治療用コンジュゲート

Info

Publication number: JPH10506398A
Application number: JP8511275A
Authority: JP
Inventors: シン，ハンスヨーク; シュレンク，ハンス−ヘルマン; マイエル−ボルスト，ヴォルフガング; ステーレ，ゲルト; ヴンダー，アンドレアス; ホフ−ビーダーベック，ディルク; ルードヴィックヘーネ，ディーター
Original assignee: ドイチェスクレブスフォルシュンクスツェントルムスチフトゥングデスエッフェントリヒェンレヒツ
Priority date: 1994-09-30
Filing date: 1995-09-26
Publication date: 1998-06-23
Also published as: DE59509007D1; ES2156215T3; ATE198990T1; WO1996010422A1; DE4435087A1; EP0799054A1; EP0799054B1; US5906977A

Abstract

(57)【要約】本発明は、炎症性疾患を治療および／または診断する医薬製剤の製造のための、作用物質、リンカーおよび担体からなるコンジュゲートの使用に関するものである。

Description

【発明の詳細な説明】炎症性疾患治療用コンジュゲート本発明は、炎症性疾患を治療および／または診断するための作用物質(active substance)、リンカーおよび担体からなるコンジュゲート(conjugate)の使用に関する。感染疾患および／または自己免疫疾患および／または皮膚疾患等の炎症性疾患を治療するために、従来、非常に高用量で投与されなければならない医薬製剤が使用されてきた。このことは、肝臓に主な負担がかかることを意味する。さらに、これらの医薬製剤は、多くの組織に濃縮され、生体にさらなる負担をかけるものである。独国特許出願公開第３９１２７９２号明細書および独国特許出願公開第４０１７４３９号明細書において、腫瘍の治療および／または診断に用いることが可能な前記種類のコンジュゲートが開示されている。驚くべきことに、これらのコンジュゲートが、従来この目的のために使用されていた医薬製剤の欠点を伴うことなしに、感染疾患および／または自己免疫疾患および／または皮膚疾患および／または例えば眼の角膜における炎症性新生血管形成等の炎症性疾患を治療および／または診断することにも適していることが今回発見された。従って、本発明によれば、前記コンジュゲートは、感染疾患および／または自己免疫疾患および／または例えば乾癬等の皮膚疾患および／または例えば眼の角膜における炎症性新生血管形成等の炎症性疾患を治療および／または診断するために使用される。「作用物質」という語句は、特に、感染疾患および／または自己免疫疾患および／または皮膚疾患および／または炎症性新生血管形成等の炎症性疾患を治療および／または診断するために使用できるすべての種類の化合物からなる。前記化合物としては、例えば、放射性標識芳香族化合物、光活性化合物および化学療法剤が挙げられる。光活性化合物としては、テトラカルボキシフェニルポルフィリン（ＴＣＰＰ）、テトラヒドロキシフェニルポルフィリン（ＴＨＯＰＰ）等のポルフィリン誘導体、クロリン類およびバクテリオクロリン類が挙げられる。化学療法剤としては、細胞増殖抑制剤および抗生物質が挙げられる。それらの例としては、ドキソルビシン、ダウノルビシン、テトラサイクリンおよびそれらの誘導体ならびにメトトレキセート等の代謝拮抗物質が挙げられる。前記光活性化合物および化学療法剤は、例えば、ヨウ素等の放射性物質により標識されていても構わない。さらに、本発明に使用されるコンジュゲートは、前記化合物を単独含有してもよいし、複数含有してもよい。「リンカー」という語句は、特に蛋白質と作用物質という２個のコンジュゲート成分を連結するために好適であればいかなる種類の化合物からなるものでもよい。かかるリンカーとしては、塩化シアヌリルおよびその誘導体が挙げられ、コンジュゲートを形成するためのエダクト(educts)として用いられるものである。さらに、リンカーは、既に作用物質の一部であってもよく、従って、もはやコンジュゲート内にリンカーを取り込む必要はない。かかる具体例を、図２に示す。「担体」という語句は、前記疾患により損傷した組織中で、コンジュゲートを濃縮するために好適であればいかなる種類の化合物からなるものでもよい。かかる具体例としては、外因性とはみなされない蛋白質およびポリエチレングリコール（ＰＥＧ）が挙げられる。前者は、100,000ダルトンまでの分子量を有する蛋白質であり、好ましくは30,000〜100,000ダルトンである。アルブミン、より好ましくは天然型であり、およびトランスフェリンが好ましい。蛋白質の断片も使用することが可能である。ポリエチレングリコールの具体例としては、５〜２５０の重合度ｎを有するものが挙げられる。該ポリエチレングリコールは、末端のヒドロキシル基をＣ₁−Ｃ₁₂アルキル基でエステル化またはエーテル化されていることが好ましく、メチル基が特に好ましい。メチル基によりエーテル化されたＰＥＧを、メトキシポリエチレングリコール（ＭＰＥＧ）と称する。コンジュゲートは、同一または異ってもよいポリエチレングリコールを複数含有してもよい。また、コンジュゲートは、１個または複数のポリエチレングリコールおよび１個の蛋白質を含んでもよい。また、本発明に使用されるコンジュゲートは、ポリアルコールを含有してもよい。後者は、作用物質と結合していることが好ましい。「ポリアルコール」という語句は、少なくとも１個のＯＨ基を有し、かつ、外因性とはみなされないものであればいかなる種類の原子基からなるものでもよい。作用物質として用いられる化合物も、該分子中にポリアルコールを有してもよい。従って、該コンジュゲート内にさらにポリアルコールを取り込む必要はない。ポリアルコールの例としては、下記構造式を有するものが挙げられる：式中、Ｒ¹は、ＣＨＯＨ、ＣＨ₂、Ｃ＝ＯまたはＣＨ₂ＮＨであり、およびｎは、少なくとも１、好ましくは１〜１０および最も好ましくは３〜６である。かかるポリアルコールの具体例としては、グルカミン残基またはその誘導体が挙げられる。さらに、かかるポリアルコールは、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン残基またはその誘導体でもよい。好適に使用されるコンジュゲートを、図１〜３および実施例に示す。本発明に使用されるコンジュゲートのさらなる開示に関しては、前記独国特許出願公開第３９１２７９２号明細書および独国特許出願公開第４０１７４３９号明細書を参照されたい。さらに、本発明に使用されるコンジュゲートは、作用物質、リンカー、蛋白質および任意にポリアルコールを相互に連結させる通常の方法に従って製造することができる。図１〜３のコンジュゲートの製造に対するこの連結に関しては、実施例により参照される。本発明に使用されるコンジュゲートは、ほとんど排泄されないことによって特に効果を示す生体での半減期を増すことにより、特徴を示すものである。さらに、コンジュゲートは、感染疾患および／または自己免疫疾患および／または皮膚疾患および／または炎症性新生血管形成等の炎症性疾患により損傷を受けた組織に濃縮される。従って、かかるコンジュゲートは、感染疾患および／または自己免疫疾患および／または皮膚疾患および／または炎症性新生血管形成等の炎症性疾患を治療および／または診断するための最良の可能な方法に適する。図面の簡単な説明図１は、塩化シアヌリルを介する放射性標識チラミン−Ｎ−１’−デオキシソルビトール（ＴＤＳ）のアルブミンへの結合を示す。図２は、テトラカルボキシフェニルポルフィリン（ＴＣＰＰ）のアルブミンへの結合を示す。図３は、塩化シアヌリルを介するテトラヒドロキシフェニルポルフィリン（ＴＨＯＰＰ）のメトキシポリエチレングリコール（ＭＰＥＧ）への結合を示す。および図４は、炎症組織中のコンジュゲートの濃縮を示す。以下の実施例により、本発明を説明する。実施例炎症組織中のコンジュゲートの濃縮ラットの左後脚に、２ｍｌのセファデックス球（Sephadex G-200 シグマケミカルズ）を注射することにより、炎症を起こした。その後、以下のコンジュゲートを１個ずつ、１匹のラットに投与した。使用したコンジュゲートは、以下の通りである。ＴＤＳ−ＣＭＰＥＧ（ＣＭＰＥＧ：塩化シアヌリル活性化ＭＰＥＧ（ｎ＝１１０））、ＴＨＯＰＰ−ＣＭＰＥＧ（図３参照）、ＴＤＳ−ＴＨＯＰＰ−ＣＭＰＥＧ（ＣＭＰＥＧ（ｎ＝１１０）とＴＤＳ両方がＴＨＯＰＰに連結したコンジュゲート）、ＴＤＳアルブミン（図１参照）、ＴＣＰＰアルブミン（図２参照）またはＴＤＳ−ＴＣＰＰアルブミン（塩化シアヌリルを介するＴＤＳとＴＣＰＰ両方がアルブミンに連結したコンジュゲート）。セファデックス球の代わりに、対照として２ｍｌの生理食塩水をラットに注射し、その後、前記コンジュゲートの１つを用いた。コンジュゲートの濃度を、７２時間、通常のシンチスキャニングにより記録した。図４の通り、対照と比較して、コンジュゲートは炎症組織に濃縮する。

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項【提出日】１９９６年８月７日【補正内容】請求の範囲１．炎症性疾患を治療および／または診断する医薬製剤の製造のための、作用物質、リンカーならびにアルブミン、トランスフェリンおよび／またはポリエチレングリコールからなる群より選ばれた担体からなるコンジュゲートの使用。２．作用物質が、放射性標識芳香族化合物、光活性化合物および／または化学療法剤である請求項１記載の使用。３．ポリエチレングリコールが、メトキシポリエチレングリコールである請求項１または２記載の使用。４．コンジュゲートが、ポリアルコールを有する請求項１〜３記載の使用。５．ポリアルコールが、下記構造式を有する請求項４記載の使用、式中、Ｒ¹はＣＨＯＨ、ＣＨ₂、Ｃ＝ＯまたはＣＨ₂ＮＨであり、ｎは少なくとも１である。６．炎症性疾患が、感染性疾患および／または自己免疫疾患および／または皮膚疾患および／または炎症性新生血管形成である請求項１〜５いずれか記載の使用。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者マイエル−ボルスト，ヴォルフガングドイツ連邦共和国ドッセンハイムデー −69221 シュリュッセルヴェーク９ (72)発明者ステーレ，ゲルトドイツ連邦共和国マンハイムデー− 68305 カッセラーシュトラッセ８ (72)発明者ヴンダー，アンドレアスドイツ連邦共和国エッペルハイムデー −69214 ベートーベンシュトラッセ８ (72)発明者ホフ−ビーダーベック，ディルクドイツ連邦共和国ルートヴィクスハーフェンデー−6703 リートザウムシュトラッセ 23 (72)発明者ヘーネ，ディータールードヴィックドイツ連邦共和国マンハイムデー− 68259 ゲブリューダー−グリム−シュトラッセ５

Claims

【特許請求の範囲】１．炎症性疾患を治療および／または診断する医薬製剤の製造のための、作用物質、リンカーおよび担体からなるコンジュゲートの使用。２．作用物質が、放射性標識芳香族化合物、光活性化合物および／または化学療法剤である請求項１記載の使用。３．担体が、外因性とはみなされない蛋白質および／またはポリエチレングリコールである請求項１または２記載の使用。４．蛋白質が、アルブミンである請求項３記載の使用。５．ポリエチレングリコールが、メトキシポリエチレングリコールである請求項３記載の使用。６．コンジュゲートが、ポリアルコールを有する請求項１〜５記載の使用。７．ポリアルコールが、下記構造式を有する請求項６記載の使用、式中、Ｒ¹はＣＨＯＨ、ＣＨ₂、Ｃ＝ＯまたはＣＨ₂ＮＨであり、ｎは少なくとも１である。８．炎症性疾患が、感染性疾患および／または自己免疫疾患および／または皮膚疾患および／または炎症性新生血管形成である請求項１〜７いずれか記載の使用。