JP2000500747A - 血液調節化合物 - Google Patents
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- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/81—Amides; Imides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
Landscapes
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Abstract
(57)【要約】
本発明は、血液調節活性を有し、造血の刺激ならびにウイルス、真菌および細菌感染症の治療に用いることができる一般式（Ｉ）：
Description
【発明の詳細な説明】
血液調節化合物
発明の分野
本発明は、血液調節活性を有する化合物であって、造血を刺激し、ウイルス、
真菌および細菌感染症の治療に用いることができる新規な化合物に関する。
発明の背景
造血系は終生に及ぶ細胞再生プロセスであり、このプロセスにより特定の幹細
胞集団が少なくとも９種の異なる細胞系統（赤血球、血小板、好酸球、好塩基球
、好中球、単球／マクロファージ、破骨細胞およびリンパ球）のより大きな集団
の成熟分化血液細胞（Dexter TM.Stem cells in normal growth and disease.Br
.Med.J.1987;195:1192-1194）を生じさせる(Metcalf D.,The Molecular Control
of Blood Cells.1988;Harvard University Press,Cambridge,MA)。さらに、幹
細胞は、最終的に、細胞毒性物質で治療した後または骨髄移植後の骨髄の再生に
関与している。
大部分の標準的な抗腫瘍薬の用量−限定の（dose−limiting）主な毒性は骨髄
抑制に関連付けられ、これが重度であるかまたは長引くと、生命を脅かす感染性
および出血性合併症を引き起こしうる。骨髄抑制は予測可能であり、単一薬剤の
Ｉ相試験細胞毒性化合物の５０％以上で用量−限定的であると報告されている(M
errouche Y.，Catimel G.，Clavel M.，Hematopoietic growth factors and che
moprotectants; should we move toward a two-step process for phase Iclini
cal trails in oncology?Ann Oncol 1993;4;471-474)。感染の危険性は、好中球
減少症の重篤度および期間により測定される骨髄抑制の程度に直接関係する(Bro
dy GP，Buckley M，Sathe YS，Freireich EJ．Quantitative relationship betw
een circulating leukocytes and infections with acute leukemia.Ann In Med
1965;64:328-334)。
造血作用の調節は、初期多機能幹細胞および成熟循環エフェクター細胞を含む、
造血カスケードの種々の段階での種々のサイトカインおよび増殖因子の相互作用
に影響を与える。これらの調節分子として、顆粒球コロニー刺激因子(Ｇ−ＣＳ
Ｆ)、顆粒球−マクロファージ刺激因子(ＧＭ−ＣＳＧ)、マクロファージ−コロ
ニー刺激因子（Ｍ−ＣＳＦ）および宿主防御において主要な役割を果たす重複す
る、付加的かつ相乗的作用を有する種々のインターロイキンが挙げられる。機構
的には、これは、顆粒球およびマクロファージの産生の向上、ならびにエフェク
ター細胞機能の活性化により達成される(Moore MAS．Hemopoietic growth facto
r interactions:in vitro and in vivo preclinical evaluation.Cancer Survey
s 1990;9:7-80)。これらの活性を調整することで、細菌、ウイルスおよび真菌感
染症を克服するのに必要な最適宿主防御が支持される。
好中球減少症の重篤度および骨髄毒性を予防または軽減させる方法として、造
血増殖因子および／または他の造血サイトカインの使用が挙げられる。このよう
な治療法は、抗腫瘍薬の効能を改善させるかもしれない細胞毒性薬の用量を増加
させる可能性を付与し、抗腫瘍薬の使用に伴う罹患性を減少させるため、該治療
法は一般的に行われるようになってきている(Steward WR.，Granulocyte and gr
anulocyte-macrophage colony stimulating factors，Lancet 1993;342:153-157
)。臨床研究により、Ｇ−、ＧＭ−および／またはＭ−ＣＳＦが、細胞毒性化学
療法を受けている悪性腫瘍の患者または骨髄移植後の感染の危険性が高い患者に
おいて好中球減少症の期間を減少させ、骨髄性回復を促進し、好中球減少症に伴
う感染症および他の感染性合併症を減少させうることがわかった(Steward WR.，
Granulocyte and granulocyte-macrophage colony stimulating factors,Lancet
1993;342:153-157およびMunn DH，Cheung NKV.Preclinical studies of macrop
hage colony-stimulating factor.Semin Oncol.1992;19:395-407)。
本発明者らは骨髄造血細胞に対して刺激効果を有し、ウイルス、真菌および細
菌病の治療および予防において有用である、ある種の新規な化合物を見いだした
。
発明の要約
本発明は、血液調節活性を有し、造血作用の刺激ならびに細菌、ウイルスおよ
び真菌病の予防および治療に用いることができる、後記に式（Ｉ）で表す、化合
物を含む。
これらの化合物は、種々の臨床的状況、例えば手術により誘発された骨髄抑制
、ＡＩＤＳ、ＡＲＤＳ、先天性脊髄形成異常、骨髄および臓器移植に由来の細胞
数の減少した患者における白血球の回復；白血球減少症の患者の感染症からの防
御；重症の火傷患者の治療；いくつかの細胞周期特異性抗ウイルス剤について観
察される脊髄抑制の軽減；骨髄移植を受けた患者、特に移植片対宿主疾患の患者
における感染症の治療、結核の治療およびヒトおよび動物における原因不明の熱
病の治療において有用である。化合物はさらに免疫抑制および「正常」対象の両
方におけるウイルス、真菌および細菌感染症、特にカンジダおよびヘルペスの治
療および予防においても有用である。
これらの化合物はさらに同時係属の米国出願番号０７／７９９４６５および米
国特許第４４９９０８１号（出典明示により本発明の一部とする）のモノマーと
組み合わせて用いて、骨髄細胞における活性の高低の交互のピークを得、造血の
自然の約２４時間周期のリズムを促進できる。このように、細胞増殖抑制療法を
低骨髄活性の期間に適用することができ、かくして骨髄損傷の危険性が軽減され、
一方で次の活性のピークにより再生が促進されるであろう。
本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物と医薬上許容される担体とを含んでなる医
薬組成物を提供する。
本発明はさらに、ヒトを含む動物の骨髄造血系の刺激法であって、これを必要
とする動物に、有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することからなる方法を提供す
る。
本発明はまた、免疫抑制されたおよび正常なヒトを含む動物におけるウイルス、
真菌および敗血症を含む細菌感染症の予防および治療法であって、これを必要と
する動物に有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することからなる方法を提供する。発明の詳細な記載
本発明の化合物は、構造式（Ｉ）：｛式中、
Ａ1はＡ2は、互いに独立しており、Ｚ−(ＣＨ2)k−(ＮＲ''')q−基であり；
Ｚは、環中に４個までのヘテロ原子Ｎ、Ｏ、Ｓを含有する４ないし１０員単環
または二環式複素環系であり(ここで、少なくとも１個のヘテロ原子はＮであり、
環は１または２個のＣ1-4アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ1-4アルコキシ、(
ＣＨ2)mＲ4、オキソ、オキシム、Ｏ−Ｃ1-4アルキルオキシム、ヒドロキシ、Ｎ(
Ｒ3)2、アシルアミノまたはアミノアシル基で置換されているかまたは置換され
ておらず、８、９、１０員単環系は除外する)；
Ｒ'およびＲ"は、独立して、水素、Ｃ1-4アルキルＣ(Ｏ)Ｒ4、Ｃ1-4アルキル
であるかまたはＲ'およびＲ"は、１または２個のＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキ
シ、Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、Ｂｒ、ＯＨ、またはＮ(Ｒ3)2で所望により置換されていても
よいベンジルであり；
ｋは０ないし４の整数であり；
Ｒ'''は水素、Ｃ1-4アルキルまたはＣ1-4アルキルカルボン酸であり；
ｑは０ないし１の整数であり；
Ｑは
［式中、
Ｂ1は、ハロゲン、−(ＣＨ2)m−ＣＮ、−(ＣＨ2)m+1−Ｒ2、−(ＣＨ2)m−Ｒ3
、−(ＣＨ2)m−ＣＯＲ2または−(ＣＨ2)m−ＣＯＲ3
（ここで、Ｒ2は−ＯＲ3、−Ｎ(Ｒ3)2、−ＳＲ3であり；
Ｒ3は独立して水素、Ｃ1-4アルキルまたはベンジルであり；
ｍは０ないし４の整数である）であり；
Ｃ1は、ハロゲン、−(ＣＨ2)n−ＣＮ、−(ＣＨ2)n+1−Ｒ4、−(ＣＨ2)n−Ｒ5
、−(ＣＨ2)n−ＣＯＲ4または−(ＣＨ2)n−ＣＯＲ5
（ここで、Ｒ4は独立して−ＯＲ5、−Ｎ(Ｒ5)2、−ＳＲ5であり；
Ｒ5は独立して水素、Ｃ1-4アルキルまたはベンジルであり；
ｎは０ないし４の整数である）であり；
Ｂ2は、ハロゲン、−(ＣＨ2)p−ＣＮ、−(ＣＨ2)p+1−Ｒ6、−(ＣＨ2)p−Ｒ7
、−(ＣＨ2)p−ＣＯＲ6または−(ＣＨ2)p−ＣＯＲ7
（ここで、Ｒ6は独立して−ＯＲ7、−Ｎ(Ｒ7)2、−ＳＲ7であり；
Ｒ7は独立して水素、Ｃ1-4アルキルまたはベンジルであり；
ｐは独立して０ないし４の整数である）であり；
Ｃ2は、ハロゲン、−(ＣＨ2)L−ＣＮ、−(ＣＨ2)L+1−Ｒ8、−(ＣＨ2)L−Ｒ9
、−(ＣＨ2)L−ＣＯＲ8または−(ＣＨ2)L−ＣＯＲ9
（ここで、Ｒ8は独立して−ＯＲ9、−Ｎ(Ｒ9)2、−ＳＲ9であり；
Ｒ9は独立して水素、Ｃ1-4アルキルまたはベンジルであり；
Ｌは０ないし４の整数である）であり；
Ｄは−(ＣＨ2)x−Ｅ−(ＣＨ2)y−
（ここで、Ｅは環中に４個までのへテロ原子Ｎ、ＯまたはＳを含有する５ないし
１０の炭素原子からなる単環または二環式芳香族または非芳香族環系（環はアル
キル、アルコキシ、オキソ、アルコキシアルキル、ヒドロキシ、アミノまたはジ
アルキルアミノで一置換、多置換、またはこれらの混合で所望により置換されて
いてもよい）であり、ｘおよびｙは独立して０ないし５の整数である）である；
ただし、Ｂ1はＣ1と同一ではなく、Ｂ2はＣ2と同一ではなく；
Ａ1≠Ａ2；
Ｂ1≠Ｂ2；
Ｃ1≠Ｃ2；
Ｂ1≠Ｃ１；
Ｂ2≠Ｃ2である］｝
で示される化合物またはその医薬上許容される塩である。
前記の式（Ｉ）におけるＺは、所望により置換されていてもよいピロリル、イ
ソピロリル、ピラゾリル、イソイミダゾリル、トリアゾリル、イソキサゾリル、
オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、
ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、トリ
アジニル、モルホリニル、インドリル、インドレニニル、イソベンザゾリル、ピ
リンジニル、イソインダゾリル、インドキサジニル、ベンズオキサゾリル、キノ
リニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、ピリ
ドピリジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キノキ
サリニル、インドリニル、ピロリドニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、イ
ミダゾリニル、ピペリジル、テトラゾリル、キヌクリジニル、アゼチジニル、ま
たはプリニルを意味する。
Ｚの置換基として可能なものは、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4ア
ルコキシ−Ｃ1-4アルキル、オキソ、オキシム、Ｏ−Ｃ1-4アルキルオキシム、ヒ
ドロキシ、アミノ、Ｃ1-4アルキルアミノ、ジ−Ｃ1-4アルキルアミノ、アシルア
ミノおよびアミノアシル基である。
Ｒ3、Ｒ5、Ｒ7ならびにＲ9は、独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、
ｉ−プロピル、ブチルおよびベンジルである
式（Ｉ）におけるＥは、所望により置換されていてもよい、フェニル、インデ
ニル、ナフチル、ピロリル、イソピロリル、ピラゾリル、イソイミダゾリル、ト
リアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オ
キサジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロ
リジニル、ピペラジニル、トリアジニル、オキサジニル、イソオキサジニル、オ
キサチアジニル、オキサジアジニル、モルホリニル、インドリル、インドレニニ
ル、イソベンザゾリル、ピリンジニル、ピラノピロリル、イソインダゾリル、イ
ンドキサジニル、ベンズオキサゾリル、アンチアニリル、キノリニル、イソキノ
リニル、シンノリニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、ピリドピリジニルまた
はベンズオキサジニルを示す。
好ましい化合物は、Ｚがピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニ
ル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、アゼチジニルまたはピロリジニルで
ある化合物である。
より好ましい化合物は、Ｚが２−ピリジニル、２−ピリミジニル、２−ピラジ
ニル、２−ピロリドン−５−イルまたはピロリジニルである化合物である。
Ｚの好ましい置換基は、メチル、エチル、メトキシ、メトキシメチル、オキソ
、オキシム、ヒドロキシ、アミノ、エチルアミノまたはジメチルアミノである。
好ましいＲ'、Ｒ"、Ｂ2およびＣ2は、水素、メチルおよびエチルである。
好ましいＥ基は、所望により置換されていてもよいフェニル、インデニル、ナ
フチル、ピロリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピロリジニル、ピ
リジニル、ナフチリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、キノリ
ニルまたはシンノリニルである。
アルキル基は、直鎖でも分岐鎖でもよい。
本発明の化合物は１またはそれ以上の不斉炭素原子を含有し、ラセミおよび光
学活性な形態で存在してもよい。これらのすべての化合物およびジアステレオマ
ーは本発明の範囲内にあると考えられる。
本発明の好ましい化合物は：
である。調製法
Ｅ、Ｒ'、Ｒ"、Ｒ'''、Ｃ1、Ｃ2、Ｂ1、Ｂ2、Ａ1、Ａ2、Ｚ、ｋ、Ｌ、ｍ、ｎ
、ｐ、ｘおよびｙが式（Ｉ）において定義したとおりである式（Ｉ）の化合物は
、スキーム１に記載したのと類似した方法により調製される。
スキーム１ ａ）ブチルリチウム、ＴＨＦ；
ｂ）０．１ＭＨＣｌ、ジオキサン／エタノール／水；
ｃ）ＤＣＣ、ＨＯＢｔ、ＣＨ2Ｃｌ2；
ｄ）ＬｉＯＨ、ジオキサン／エタノール／水
（２Ｓ）−２，５−ジヒドロ−３，６−ジエトキシイソプロピルピラジン（ス
キーム１における１）を適当な溶媒（ＴＨＦなど）中、強い塩基（ブチルリチウ
ムなど）を用い、適当な二価求電子試薬（スキーム１における２など）と結合さ
せ、スキーム１における３を得る。適当な溶媒（ジオキサン／エタノール／水な
ど）中、標準的な酸性条件（０．１ＭＨＣｌなど）下、加水分解および環開裂し
、ジアミン（スキーム１における４など）を得て、ついで、非プロトン性極性溶
媒（ＣＨ2Ｃｌ2など）中、活性化剤（ＤＣＣなど）および強い塩基（ＨＯＢｔな
ど）を用い、適当な複素環酸（スキーム１における５など）でアシル化する。所
望により、適当な溶媒（ジオキサン／エタノール／水など）中、標準的な塩基性
条件（ＬｉＯＨなど）下でエステルを加水分解し、スキーム１における７の生成
物を得る。
式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩をヒトおよび他の哺乳動物の
治療に用いるためには、通常、製薬慣習にしたがって医薬組成物として処方され
る。
本発明のさらに別の特徴により、活性成分として、１またはそれ以上の前記し
た式（Ｉ）の化合物またはその生理学上適合しうる塩を医薬担体または賦形剤と
合わせて含んでなる医薬組成物が提供される。本発明の組成物は、たとえば経口
、経鼻、非経口または経直腸投与に適した形態で提供してもよい。
本明細書において用いる場合、「医薬上」なる用語は、本発明の獣医学的用途
を包含する。これらのペプチドを経口投与用にカプセル化、錠剤化あるいはエマ
ルジョンまたはシロップに調製する。医薬上許容される固体または液体担体を添
加して、組成物を増強したり、安定化したり、あるいは組成物の調製を容易にす
ることができる。液体担体は、シロップ、落花生油、オリーブ油、グリセリン、
食塩水および水を包含する。固体担体は、デンプン、ラクトース、硫酸カルシウ
ム二水和物、白土、ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸、タルク、ペ
クチン、アカシア、寒天またはゼラチンを包含する。担体はまた、単独でまたは
ワックスを含む、グリセリルモノステアラートまたはグリセリルジステアラート
などの徐放性物質を包含する。固体担体の量は変わるが、好ましくは、投与単位
当たり約２０ｍｇないし約１ｇの間である。医薬製剤は、ハードゼラチンカプセ
ル形の場合、粉砕、混合および充填を含む通常の調剤技術にしたがって調製され
る。１または数種の活性成分を含有するカプセルは、例えば、活性成分をラクト
ースまたはソルビトールなどの不活性な担体と混合し、混合物をゼラチンカプセ
ル中に充填することにより調製される。臓器特異性担体系もまた用いられる。
別法として、本発明のペプチドまたはその誘導体の医薬組成物は、非経口投与
用凍結乾燥粉末の溶液として処方してもよい。粉末は、使用前に適当な希釈剤ま
たは他の医薬上許容される担体の添加により復元される。液体処方は、一般に緩
衝化された等張水溶液である。適当な希釈剤の例は、通常の等張塩溶液、標準的
５％水中デキストロースまたは緩衝酢酸ナトリウムまたはアンモニウム溶液であ
る。このような製剤は非経口投与に特に適しているが、経口投与用に用いること
もできるし、吸入用に計量吸入器またはネブライザー中にいれてもよい。ポリビ
ニルピロリドン、ゼラチン、ヒドロキシセルロース、アカシア、ポリエチレング
リコール、マンニトール、塩化ナトリウムまたはクエン酸ナトリウムなどの賦形
剤を添加するのが望ましい。
直腸投与の場合、本発明のペプチドの微粉末を、カカオ脂、グリセリン、ゼラ
チンまたはポリエチレングリコールなどの賦形剤と合し、坐剤に成型する。微粉
末はさらに油状製剤、ゲル、クリームまたはエマルションと配合してもよいし、
緩衝剤処理してもしなくてもよく、また経皮貼付剤により投与してもよい。
鼻スプレーは同様に水溶液中に処方され、エアゾル噴射剤を含むかまたは手動
圧縮手段を備えたスプレー容器中に充填する。
本発明の化合物を含有する投与単位は好ましくは０．０５−５０ｍｇ、例えば
０．０５−５ｍｇの式（Ｉ）の化合物またはその塩を含有する。
本発明のさらに別の態様によると、骨髄造血の刺激法であって、有効量の前記
した医薬組成物を対象に投与することからなる方法が提供される。
本発明の化合物を本発明にしたがって投与した場合に、許容できない毒性はな
いと考えられる。
式（Ｉ）の化合物の生物学的活性を以下の試験により説明する。
基質細胞における造血相乗活性の誘発
基質細胞系Ｃ６．４由来のネズミ骨髄を１０％ＦＢＳを含むＲＰＭＩ１６４０
中１２ウェルプレート中で増殖させる。集密に達すると、Ｃ６．４細胞を洗浄し
、培地をＦＢＳ不含の新鮮なＲＰＭＩ１６４０と交換する。ネズミＣ６．４細胞
の集密細胞層を化合物で処理する。無細胞上清を１８時間後に集める。上清をCe
ntricon−３０分子量カットオフ膜で分画する。Ｃ６．４細胞造血相乗因子（Ｈ
ＳＦ）活性をネズミＣＦＵ−Ｃ検定において測定する。
ＣＦＵ−Ｃ検定
骨髄細胞をＣ５７Ｂ１／６雌マウスから得、１０％ＦＢＳを含むＲＰＭＩ１６
４０中に懸濁する。骨髄細胞（７．５Ｅ＋４細胞／ｍＬ）を標準的ネズミソフト
寒天ＣＦＵ−Ｃ検定において準最適レベルのＣＦＵ＋前記からの試験Ｃ６．４細
胞３０Ｋ−Ｅ上清の希釈物とともに培養する。細胞凝集物＞５０細胞をコロニー
として計数する。計数された寒天コロニー数はＣ６．４骨髄基質系上清中に存在
するＨＳＦの量に比例する。
エフェクター細胞機能検定
雌Ｃ５７Ｂ１マウスに試験化合物を８日間毎日、経口投与する。処置または未
処置マウスからのex vivoで用いた残存腹腔浸出細胞（ＰＥＣ）を冷カルシウム
ならびにマグネシウム不含のヘパリンおよび抗生物質を補足したＤＰＢＳで最終
注射後の２−４時間以内に収穫する。付着ＰＥＭ集団を、標準化ＰＥＣ懸濁液を
マイクロタイター皿中、２時間３７℃（５％ＣＯ2）で培養し、ウェルを温緩衝
液で洗浄することにより非付着細胞を除去することにより調製する。
ホルボールミリステートアセテート（ＰＭＡ）（１００−２００ｎＭ）による
in vitro刺激に応答してエフェクター細胞または予めオプソニン処理した（オー
トローガスな血清）生シー・アルビカンス（Ｅ：Ｔ＝１：１０）により放出され
るスーパーオキシドディスムターゼ（ＳＯＤ）の抑制可能なスーパーオキシドを
マイクロタイターフェリチトクロムｃ還元検定において定量化する。総体積２０
０ｕＬ／ウェル中１％ゼラチン／ＨＢＳＳおよび８０ｕＭフェリチトクロムｃの
存在下で検定を行う。還元されたチトクロムｃのｎモル数／ウェルを３７℃(５
％ＣＯ2)で１時間インキュベートした後に得た分光分析の読み（５５０ｎｍ）か
ら計算する。還元されたＳＯＤ−抑制可能なチトクロムｃの量をＳＯＤ（２００
Ｕ／ウェル）を含むウェルの包含により決定する。基線となるスーパーオキシド
放出を、刺激のない状態で測定する。実験データは対照群の百分率として表す。実施例１ １−（２−（２−ピリジルカルボニルアミノ）−２−カルボキシ−（２Ｒ）−エ チル）−４−（２−エチルオキシカルボニル−２−（２−ピリジルカルボニルア ミノ）−（２Ｒ）−エチル）−ベンゼン ａ，ａ’−ビス−（(２Ｓ，５Ｒ)−２，５−ジヒドロ−３，６−ジエトキシ−２ −イソプロピル−５−ピラジン）−ｐ−キシレンの調製 （２Ｓ）−２，５−ジヒドロ−３，６−ジエトキシイソプロピルピラジン（６
．００ｇ、２８．３１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（７０ｍｌ）中に溶解し、ブチルリチ
ウムのヘキサン中１．６Ｍ溶液を−７８℃で添加した(１７．７ｍｌ、２８．３
１ｍｍｏｌ)。−７８℃で１時間後、二価求電子試薬（ａ，ａ’−ジブロモ−ｐ
−キシレン、３．８ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）の３０ｍｌＴＨＦ中溶液を滴下し、
混合物を一晩で−６０℃にした。加水分解後、混合物をジエチルエーテルで抽出
し(３×３００ｍｌ)、合した有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥した。濾過および乾燥
（Ｎａ2ＳＯ4）後、溶媒を回転式エバポレーターで除去し、残渣を真空下乾燥し
た。精製：フラッシュクロマトグラフィー：石油エーテル／酢酸エチル ０．５
／９。純度およびジアステレオマー過剰をキャピラリーＧＣにて決定した。
収量：１．８ｇ、２４％（無色油）１，４−ビス−（２−アミノ−２−エチルオキシカルボニル−（２Ｒ）−エチル ）−ベンゼンの調製 ａ，ａ’−ビス−（(２Ｓ，５Ｒ)−２，５−ジヒドロ−３，６−ジエトキシ−
２−イソプロピル−５−ピラジン）−ｐ−キシレン（１．８０ｇ、３．４０ｍｍ
ｏｌ）をジオキサン（１７ｍｌ）およびＥｔＯＨ（３４ｍｌ）中に溶解し、濃Ｈ
Ｃｌ（１．０ｍｌ、１３．６ｍｍｏｌ）の水（３４ｍｌ）中溶液を滴下した。。
混合物を一晩攪拌し、有機溶媒を取り除いた。濃水性アンモニア溶液をｐＨが９
に達するまで添加し、水層をクロロホルムで抽出した(３×８０ｍｌ)。合した有
機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、溶媒を除去した。残ったＶａｌＯＥｔを
クーゲルロール蒸留（室温、０．０５トル）により除去し、１．１６ｇの１，４
−ビス−（２−アミノ−２−エチルオキシカルボニル−（２Ｒ）−エチル）−ベ
ンゼン（１００％）を淡黄色油として得た。１，４−ビス−（２−エチルオキシカルボニル−２−（２−ピリジルカルボニル アミノ）−（２Ｒ）−エチル）−ベンゼンの調製 ピコリン酸（０．８０ｇ、６．４８ｍｍｏｌ）を３０ｍｌのジクロロメタンに
懸濁し、１，４−ビス−（２−アミノ−２−エチルオキシカルボニル−（２Ｒ）
−エチル）−ベンゼン（１．００ｇ、３．２４ｍｍｏｌ）の１０ｍｌジクロロメ
タン中溶液を添加した。透明な溶液を０℃に冷却し、ＨＯＢｔ（１．２６ｇ、８
ｍｍｏｌ）およびＤＣＣ（１．３３ｇ、６．４８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混
合物を一晩で室温とし、４％ＮａＨＣＯ3溶液で抽出した。合した有機層をＭｇ
ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、溶媒を除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフ
ィー（シリカゲル；クロロホルム／メタノール ５０／１）により精製し、１，
４−ビス−（２−エチルオキシカルボニル−２−（２−ピリジルカルボニルアミ
ノ）−（２Ｒ）−エチル）−ベンゼン（１．２８ｇ、７６％）を無色油として得
た。１−（２−（２−ピリジルカルボニルアミノ）−２−カルボキシ−（２Ｒ）−エ チル）−４−（２−エチルオキシカルボニル−２−（２−ピリジルカルボニルア ミノ）−（２Ｒ）−エチル）−ベンゼンの調製
１，４−ビス−（２−エチルオキシカルボニル−２−（２−ピリジルカルボニ
ルアミノ）−（２Ｒ）−エチル）−ベンゼン（０．１５ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）
の２ｍｌジオキサン、２ｍｌＥｔＯＨおよび２ｍｌ水の混合物中に溶解し、０℃
に冷却した。１ＮＬｉＯＨ（０．１７ｍｌ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加し、混合
物を０℃で攪拌した。有機溶媒を取り除き、残った溶液を４ＮＨＣｌを滴下する
ことにより、ｐＨを２にまで酸性化した。混合物を酢酸エチルで抽出し(３×)、
合した有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。化合物をフ
ラッシュクロマトグラフィーでクロロホルム／メタノール／酢酸 ９／１／０．
０２で精製した。
収量：５６ｍｇ、４０％1
H NMR(CDCl3)d: 8.50(m,4H)，8.11(m,2H)，7.81(m,2H)，7.38(m,2H)，7.10(m
,4H)，5.00(m,2H)，4.10(m,2H)，3.20(m,4H)，1.13(t,3H,J=5.0Hz)13
C{1H}nmr(CDCl3)d:176.48,171.32,164.31,164.06,149.28,149.20,148.29,137.
27,134.84,129.54,126.38,126.35,122.33,61.44,53.54,38.11,37.43,14.04
C26H26N4O6;M=490.52
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(72)発明者 バトナガール，プラディップ・クマール
アメリカ合衆国19341ペンシルベニア州
エクストン、サウス・バルダーストン・ド
ライブ300番
(72)発明者 ハルトマン，ミヒャエル
オーストリア、アー−4643ペッテンバッ
ハ、ミッテンドルフ130番
(72)発明者 ヒープル，ヨハン
オーストリア、アー−4030リンツ、モーヴ
ェンヴェーク７番
(72)発明者 クレミンガー，ペーター
オーストリア、アー−4481アステン、マル
ゲリテンシュトラーセ10／16番
(72)発明者 ロヴェンスツキー，フランツ
オーストリア、アー−4020リンツ、ツィー
ラーシュトラーセ27番
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １．式（Ｉ）： ｛式中、 Ａ1はＡ2は、互いに独立しており、Ｚ−(ＣＨ2)k−(ＮＲ''')q基であり； Ｚは、環中に４個までのヘテロ原子Ｎ、Ｏ、Ｓを含有する４ないし１０員単環 または二環式複素環系であり(ここで、少なくとも１個のヘテロ原子はＮであり 、環は１または２個のＣ1-4アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ1-4アルコキシ、 (ＣＨ2)mＲ4、オキソ、オキシム、Ｏ−Ｃ1-4アルキルオキシム、ヒドロキシ、Ｎ (Ｒ3)2、アシルアミノまたはアミノアシル基で置換されているかまたは置換され ておらず、８、９、１０員単環系は除外する)； Ｒ'およびＲ"は、独立して、水素、Ｃ1-4アルキルＣ(Ｏ)Ｒ4、Ｃ1-4アルキル であるかまたはＲ'およびＲ"は、１または２個のＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキ シ、Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、Ｂｒ、ＯＨ、またはＮ(Ｒ3)2で置換されていてもよいベンジ ルであり； ｋは０ないし４の整数であり； Ｒ'''は水素、Ｃ1-4アルキルまたはＣ1-4アルキルカルボン酸であり； ｑは０ないし１の整数であり； Ｑは ［式中、 Ｂ1は、ハロゲン、−(ＣＨ2)m−ＣＮ、−(ＣＨ2)m+1−Ｒ2、−(ＣＨ2)m−Ｒ3 、−(ＣＨ2)m−ＣＯＲ2または−(ＣＨ2)m−ＣＯＲ3 （ここで、Ｒ2は−ＯＲ3、−Ｎ(Ｒ3)2、−ＳＲ3であり； Ｒ3は独立して水素、Ｃ1-4アルキルまたはベンジルであり； ｍは０ないし４の整数である）であり； Ｃ1は、ハロゲン、−(ＣＨ2)n−ＣＮ、−(ＣＨ2)n+1−Ｒ4、−(ＣＨ2)n−Ｒ5 、−(ＣＨ2)n−ＣＯＲ4または−(ＣＨ2)n−ＣＯＲ5 （ここで、Ｒ4は独立して−ＯＲ5、−Ｎ(Ｒ5)2、−ＳＲ5であり； Ｒ5は独立して水素、Ｃ1-4アルキルまたはベンジルであり； ｎは０ないし４の整数である）であり； Ｂ2は、ハロゲン、−(ＣＨ2)p−ＣＮ、−(ＣＨ2)p+1−Ｒ6、−(ＣＨ2)p−Ｒ7 、−(ＣＨ2)p−ＣＯＲ6または−(ＣＨ2)p−ＣＯＲ7 （ここで、Ｒ6は独立して−ＯＲ7、−Ｎ(Ｒ7)2、−ＳＲ7であり； Ｒ7は独立して水素、Ｃ1-4アルキルまたはベンジルであり； ｐは独立して０ないし４の整数である）であり； Ｃ2は、ハロゲン、−(ＣＨ2)l−ＣＮ、−(ＣＨ2)l+1−Ｒ8、−(ＣＨ2)l−Ｒ9 、−(ＣＨ2)l−ＣＯＲ8または−(ＣＨ2)l−ＣＯＲ9 （ここで、Ｒ8は独立して−ＯＲ9、−Ｎ(Ｒ9)2、−ＳＲ9であり； Ｒ9は独立して水素、Ｃ1-4アルキルまたはベンジルであり； ｌは０ないし４の整数である）であり； Ｄは−(ＣＨ2)x−Ｅ−(ＣＨ2)y− （ここで、Ｅは環中に４個までのヘテロ原子Ｎ、ＯまたはＳを含有する５ないし １０の炭素原子からなる単環または二環式芳香族または非芳香族環系（環はアル キル、アルコキシ、オキソ、アルコキシアルキル、ヒドロキシ、アミノまたはジ アルキルアミノで一置換、多置換、またはこれらの混合で置換されていてもよい ）であり、ｘおよびｙは独立して０ないし５の整数である）である； ただし、Ｂ1はＣ1と同一ではなく、Ｂ2はＣ2と同一ではなく； Ａ1≠Ａ2； Ｂ1≠Ｂ2； Ｃ1≠Ｃ2； Ｂ1≠Ｃ1； Ｂ2≠Ｃ2である］｝ で示される化合物またはその医薬上許容される塩。 ２．Ｚが、置換されていてもよいピロリル、イソピロリル、ピラゾリル、イソイ ミダゾリル、トリアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソ チアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピ ラジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、トリアジニル、モルホリニル、インド リル、インドレニニル、イソベンザゾリル、ピリンジニル、イソインダゾリル、 インドキサジニル、ベンズオキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、シンノ リニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、ピリドピリジニル、テトラヒドロキノ リニル、テトラヒドロイソキノリニル、キノキサリニル、インドリニル、ピロリ ドニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピペリジル、テト ラゾリル、キヌクリジニル、アゼチジニル、またはプリニルである請求項１記載 の化合物。 ３．Ｚが置換されていてもよいピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダ ジニル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、アゼチジニルまたはピロリジニ ルである請求項１記載の化合物。 ４．Ｚが、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルコキシ−Ｃ1-4アルキル 、オキソ、オキシム、Ｏ−Ｃ1-4アルキルオキシム、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ1-4 アルキルアミノ、ジ−Ｃ1-4アルキルアミノ、アシルアミノおよびアミノアシル 基で一置換、多置換またはこれらの混合で置換されていてもよい請求項２記載の 化合物。 ５．Ｚがメチル、エチル、メトキシ、メトキシメチル、オキソ、オキシム、ヒド ロキシ、アミノ、エチルアミノまたはジメチルアミノで一置換、多置換またはこ れらの混合で置換されていてもよい請求項３記載の化合物。 ６．Ｒ'およびＲ"が、互いに独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチ ル、Ｃ1-4アルキルカルボン酸またはＣ2-4アルキルヒドロキシである請求項１記 載の化合物。 ７．Ｂ1がハロゲン、−(ＣＨ2)m−ＣＮ、−(ＣＨ2)m+1−Ｒ2、−(ＣＨ2)m−Ｒ3 、−(ＣＨ2)m−ＣＯＲ2または−(ＣＨ2)m−ＣＯＲ3（ここで、Ｒ2は−ＯＲ3、− Ｎ(Ｒ3)2、−ＳＲ3であり、Ｒ3は水素、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピ ル、ブチルまたはベンジルであり、ｍは０ないし４の整数である）である請求項 １記載の化合物。 ８．Ｃ1がハロゲン、−(ＣＨ2)n−ＣＮ、−(ＣＨ2)n+1−Ｒ4、−(ＣＨ2)n−Ｒ5 、−(ＣＨ2)n−ＣＯＲ4または−(ＣＨ2)n−ＣＯＲ5（ここで、Ｒ4は−ＯＲ5、− Ｎ(Ｒ5)2、−ＳＲ5であり、Ｒ5は水素、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピ ル、ブチルまたはベンジルであり、ｎは０ないし４の整数である）である請求項 １記載の化合物。 ９．Ｂ2がハロゲン、−(ＣＨ2)p−ＣＮ、−(ＣＨ2)p+1−Ｒ6、−(ＣＨ2)p−Ｒ7 、−(ＣＨ2)p−ＣＯＲ6または−(ＣＨ2)p−ＣＯＲ7（ここで、Ｒ6は−ＯＲ7、− Ｎ(Ｒ7)2、−ＳＲ7であり、Ｒ7は水素、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピ ル、ブチルまたはベンジルであり、ｐは０ないし４の整数である）である請求項 １記載の化合物。 １０．Ｃ2がハロゲン、−(ＣＨ2)l−ＣＮ、−(ＣＨ2)l+1−Ｒ8、−(ＣＨ2)l−Ｒ9 、−(ＣＨ2)l−ＣＯＲ8または−(ＣＨ2)l−ＣＯＲ9（ここで、Ｒ8は−ＯＲ9、 −Ｎ(Ｒ9)2、−ＳＲ9であり、Ｒ9は水素、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロ ピル、ブチルまたはベンジルであり、ｌは０ないし４の整数である）である請求 項１記載の化合物。 １１．Ｄが−(ＣＨ2)x−Ｅ−(ＣＨ2)y−（ここで、Ｅは環中に４個までのヘテロ 原子Ｎ、ＯまたはＳを含有する５ないし１０の炭素原子からなる単環または二環 式芳香族または非芳香族環系（環はアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル 、ヒドロキシ、アミノまたはジアルキルアミノで一置換、多置換、またはこれら の混合で置換されていてもよく、７、８、９、１０員単環系は除く）であり、ｘ お よびｙは独立して０ないし５の整数である）である請求項１記載の化合物。 １２．１−（２−（２−ピリジルカルボニルアミノ）−２−カルボキシ−（２Ｒ ）−エチル）−４−（２−エチルオキシカルボニル−２−（２−ピリジルカルボ ニルアミノ）−（２Ｒ）−エチル）−ベンゼンである請求項１記載の化合物。 １３． ａ）１等量の適宜置換された２，５−ジヒドロピラジンと１等量の適当な二価求 電子試薬とを反応させ； ｂ）官能基をアミンに変換し； ｃ）該アミンを複素環酸でアシル化し； ｄ）加水分解およびピラジン環を開裂し； ｅ）得られたアミンを複素環酸でアシル化し； ｆ）官能基を還元および／または酸化し、および／または、残っている保護基を 除去してもよく； ｇ）その医薬上許容される塩を形成するしてもよい ことからなる請求項１記載の化合物の製造方法。 １４．請求項１記載の化合物と医薬上許容される担体を含む医薬組成物。 １５．骨髄造血系を刺激する方法であって、この刺激を必要とする対象に該骨髄 系の刺激に有効な量の請求項１記載の化合物を投与することからなる方法。 １６．ウイルス、真菌または細菌感染症の予防または治療法であって、この予防 または治療を必要とする対象に有効量の請求項１記載の化合物を投与することか らなる方法。 １７．敗血症の予防または治療法であって、この予防または治療を必要とする対 象に有効量の請求項１記載の化合物を投与することからなる方法。
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