JP2001509795A - 血液調節作用を有する新規化合物 - Google Patents

血液調節作用を有する新規化合物

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Abstract

(57)【要約】 本発明は血液調節活性を有する式（Ｉ）の化合物、その使用方法及びその製造方法に関する。

Description

【発明の詳細な説明】 血液調節作用を有する新規化合物 本発明は、血液調節作用を有する新規化合物に関し、この化合物は、造血の刺 激に及びウィルス-、細菌-及び真菌感染症の処置に使用することができる。 造血系は終生の細胞更新プロセスである。このプロセスで、限定された幹細胞 集団が少なくとも７種の細胞系（赤血球、好塩基性顆粒球、好中性顆粒球、単球 ／マクロファージ、食破骨細胞及びリンパ球）(Metcalf D．The Molecular Cont rol of Blood Cells1988，Harvard University Press，Cambridge，MA)を有する 、成熟し、分化された血液細胞を誘導する（Dexter TM．Stem cells in normal growth und disease，Br．Med．J．1987，195:1192-1194)。この様な幹細胞の例 は、骨髄の骨髄生成細胞中に並びに上皮-及び表皮細胞中に見い出される。した がって幹細胞は、最近、細胞増殖抑制性化合物での処置後の又は骨髄移植の後の 骨髄再生に重要な役割を担っている。 この様な幹細胞の分裂の影響又は調節は治療上極めて重要である。すでに生体 に有効な種々の化合物が確認されている。これらの化合物はその際細胞分裂及び 分化の段階の１の刺激又は遮断の点で重要な役割を果たすことができる。このこ とに関連して骨髄生成が特に集中的に研究されている。この場合従来から特に次 の化合物が見い出されている：コロニー刺激フアクター（ＣＳＦ）、たとえば顆 粒球-コロニー刺激フアクター（Ｇ−ＣＳＦ）、マクロファージーコロニー刺激 ファクター（Ｍ−ＣＳＦ）、顆粒球-マクロファージーコロニー刺激ファクター （ＧＭ−ＣＳＦ）（たとえばL.M．Souza，Human Cytokines，Blackwell Scienti fic Publications，1992，第221頁以下，Oxford，Ed．B.B．Aggarwal，J.U．Gut terman）、インターロイキン１１（ＩＬ−１１）(Paul等，Proc．Natl Acad．Sc i.米国、第87巻、第7521頁、Jg．1990)ラクトフェリン(Broxmeyer等.，Blood Ce lls第11巻、第429頁、Jg．1986)、プロスタグランジン(Pelus等、J．lmmunol.， 第140巻、第479頁、Jg．1988)、α-,β-及びγ-インターフエロン(Pelus及びBro xmeyer等、J．lmmunol.，第131巻、第1300頁、Jg．1983)、 増殖ファクターgro-β（Ottman等、第140巻、第2661頁、Jg．1988）、並びにア クチビン及びインヒビン(Broxmeyer等、Proc．Natl．Acad．Sci．米国、第86巻 、第779頁、Jg．1989)． 大分部の公知の抗腫瘍性薬剤の投薬量を制限する、主要な有害性は、骨髄形成 の阻害と結びつく。この阻害が比較的長い間にわたって強固に持続する場合、生 命に危険のある感染性及び出血性併発症を引き起こすことがある。この阻害は予 示することができ、投与可能な薬用量を細胞毒性化合物のファーゼ(phase)Ｉ− 試験の５０％より多くで制限する(Merrouche Y，Catimel G.，Clavel M.，Haemo topoetic growth factors und chemoprotectants;should we move toward a two step process for phase I trials in oncology Ann．Oncol．1993，4:471-474 )。感染の恐れは、骨髄の阻害は好中性細胞の欠乏の難度及び持続の度合に直接 関係する(Brody GP，Buckley M.，Saethe YS.，Freireich EJ.，Quantitative r elationship between circulating leucocytes und infections with acute leu cemia，Ann．In．Med．1965，64:328-334)。 骨髄毒性の程度を減少させ、かつ主に妨害する計画は、造血増加ファクター及 び（又は）他の造血サイトキネン(Cytokinen)の使用を包含する。この用な処置 は、ますます通常の治療になっている。というのはこの処置が細胞増殖抑制化合 物又は細胞毒性化合物の薬用量の増加を可能にするからである。それによって腫 瘍性化合物の治療効率を改善し、この様な増殖抑制治療又は細胞毒性治療の適用 と結びつく疾患の発現を減少させることができる。 臨床実験から、Ｇ-、ＧＭ-及び（又は）Ｍ−ＣＳＦの投与は細胞毒性化学療法 を受ける悪性疾患を有する患者で又は骨髄移植後の患者で好中性細胞の欠乏の持 続を減少させ、骨髄の再生を促し、次いで感染性併発症の危険を低減する(Stewa rdWP.，Granulocyte und granulocyte-macrophage colony stimulating factors ，Lancet 1993，342，153-157;Munn DH.，Cheung NKV.，Preclinical und clini cal studies of macrophage colony stimulating factor，Semin．Oncol．1992 ，19:395-407)。 本発明者は、骨髄生成細胞を刺激し、したがってウィルス-、細菌-又は真菌- 感染の治療及び回避に非常に有益である新規化合物を見い出すことができた。 したがって、本発明の対象は、式（Ｉ） ｛式中、 Ｒ1は基Ｏ−Ｒ1' （式中、Ｒ1'は水素、飽和又は不飽和Ｃ1-18アルキル基、トリアルキルシリ ル、ジフエニルアルキルシリル、ベンジル基又はシクロアルキル基―こ れらは場合によりハロゲン又はアルコキシによって１回又は多数回置換さ れていてよい―である。） であるか、又は Ｒ1は場合により適当に保護された天然又は非天然α-又はβ-アミノ酸１− １０種から成るＮ-末端ペプチド残基であり、 Ｒ2及びＲ2'は相互に無関係にt.-ブチルオキシカルボニル、ベンジルオキシ カルボニル、フルオレニルオキシカルボニル、又は基(Ｃ＝Ｏ)-Ｒ3（式中、 Ｒ3はＣ1-4アルキル、フエニル又は５−１０員成単環状又は二環状飽和の 又は全部もしくは一部不飽和の、ヘテロ原子（たとえばＮ，Ｏ，Ｓ）４個ま で有するヘテロ環状環であり、この環は、場合によりアルキル、アルコキシ 、アルコキシアルキル、オキソ、オキシム、Ｏ-アルキルオキシム、ヒドロ キシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ又は アミノアシルによって１回、多数回又はこれらの種々の基で置換されていて よく、この際７，８，９，１０員成単環状環は除かれる。）であるか、ある いは Ｒ2'は水素であり、 Ｒ2はt.-ブチルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、フルオレニ ルオキシカルボニル、又は基(Ｃ＝Ｏ)-Ｒ3（式中、Ｒ3はＣ1-4アルキル、 フエニル又は５−１０員成単環状又は二環状飽和の、又は全部もしくは一部 不飽和の、ヘテロ原子（たとえばＮ，Ｏ，Ｓ）４個まで有するヘテロ環状環 であり、この環は、場合によりアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル 、オキソ、オキシム、Ｏ-アルキルオキシム、ヒドロキシ、アミノ、モノア ルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ又はアミノアシルによって １回、多数回又はこれらの種々の基で置換されていてよく、この際７，８， ９，１０員成単環状環は除かれる。）であるか、あるいは Ｒ2は場合により適当に保護された天然又は非天然α-又はβ-アミノ酸１− １０種から成るＮ-末端ペプチド残基であり、これは場合により基(Ｃ＝ Ｏ)-Ｒ3によってアシル化されていてよく、 Ｑは基-(ＣＨ2)m（式中、ｍは０〜２０の整数を示す。）又は基-(ＣＨ2)n- Ｘ-(ＣＨ2)p-〔式中、ｎ及びｐは相互に無関係に０−１４の数を示し、水 素原子１個又はそれ以上はアルキル又はハロゲン又はアルコキシ又はヒドロ キシによって置換されていてよく、Ｘは基(ＣＲ4)2（式中、Ｒ4はメチル、 エチル、プロピル、ｉ-プロピル、ブチル、シクロアルキルを示す。）又は 基Ｃ＝Ｏ又は飽和の又は一部もしくは完全に不飽和の、ヘテロ原子Ｎ，Ｓ及 び（又は）Ｏを０〜６個有する３−１０員成単環状又は二環状環又は基 （式中、ＹはＯ，Ｓ又はＣＨ2であり、ＺはＯ又はＳであり、ｑは１−４の 整数であり、ｒは１−３の整数である。） を示す。〕 を示す。｝ で表わされる化合物である。 式Ｉに於て、Ｒ1は基Ｏ−Ｒ1'（式中、Ｒ1'は水素、直鎖状又は分枝状Ｃ1-18 アルキル、たとえばメチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ペンチ ル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、１-メチルエチル、１-メチルプロピル、２ -メチルプロピル、１，１-ジメチルエチル、２，２-ジメチルプロピル、１，２- ジメチルプロピル等々、ベンジル基又はシクロヘキシル基、たとえばシクロペン チル-又はシクロヘキシル又はトリアルキルシリル、又はジフエニルアルキルシ リルを示す。）を示す。これらの残基は、場合によりハロゲン、たとえばＦ又は Ｃｌによって―但し過ハロゲン化された基は除く―又はアルコキシ、たとえばメ トキシ、エトキシ等々によって１回又は多数回又はこれらの種々の基で置換され ていてよい。 更に、Ｒ1は場合により適当な保護基によって保護されていてよい、天然又は 非天然α-又はβ-アミノ酸１−１０種から成るＮ-末端ペプチドを示すことがで きる。このようなペプチド残基が構成されうるアミノ酸の例は、たとえばβ-ア スパラギン酸、グルタミン酸、リジン、ピログルタミン酸、セリン等々である。 Ｒ2及びＲ2'はt.-ブチルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、フル オレニルオキシカルボニル又は基(Ｃ＝Ｏ)-Ｒ3（式中、Ｒ3はＣ1-4アルキル、フ エニル又は５−１０員成単環状又は二環状飽和の、又は全部もしくは一部不飽和 の、ヘテロ原子（たとえばＮ，Ｏ，Ｓ）４個まで有するヘテロ環状環であり、こ の環は、場合によりアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、オキソ、オキ シム、Ｏ-アルキルオキシム、ヒドロキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジア ルキルアミノ、アシルアミノ又はアミノアシルによって１回、多数回又はこれら の種々の基で置換されていてよく、この際７，８，９，１０員成単環状環は除か れる。）である。 この様な基の例は、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニ ル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、テトラヒドロフラニル、チオラニル、 ピロリジニル、ジヒドロフリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロピロリル、ジヒド ロオキサゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロピラゾリル、フリル、チエニル 、ピロリル、テトラヒドロフラニル、チアニル、ピペリジニル、ジオキサニル、 モルホリニル、ピペラジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、イ ソ オキサゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、イミ ダゾリル、トリアゾリル、ピラニル、シクロヘキサジエニル、フエニル、チオピ ラニル、ジヒドロピリジニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラ ジニル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、チエジニル、ベンゾ〔ｂ〕チエニル 、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、インダゾリル、キノリジニル、キノリニル 、イソキノリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリ ニル、シンノリニル、インドリル、イソインドリル及びインドリジニルであり、 これらは場合により上述の様に置換されていてよい。 Ｒ2'は更に水素を示すことができ、この場合Ｒ2は上述の意味の他に、天然又 は非天然α-又はβ-アミノ酸１−１０種から成るＣ-末端ペプチドを示してもよ い。このペプチドは場合により基(Ｃ＝Ｏ)-Ｒ3（たとえばＲ3はピリジン-２-イ ルを示す。）によって及び適当な保護基によって保護されていてよい。この様な アミノ酸―この様なペプチドがこれらから構成されていてよい―の例は、たとえ ばβ-アラニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リジン、ピログルタミン酸、 セリン等々である。 Ｑは基-(ＣＨ2)m（式中、ｍは０〜２０の整数を示す。）又は基-(ＣＨ2)n-Ｘ- (ＣＨ2)p-（式中、ｎ及びｐは相互に無関係に０−１４の数を示し、水素原子１ 個又はそれ以上はアルキル又はハロゲン又はアルコキシ又はヒドロキシによって 置換されていてよい。）を示す。 Ｘは基(ＣＲ4)2（式中、Ｒ4はメチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブ チル、シクロアルキルを示す。）又は基Ｃ＝Ｏ又は飽和の又は一部もしくは完全 に不飽和の、ヘテロ原子、Ｎ，Ｓ及び（又は）Ｏを０〜６個有する３−１０員成 単環状又は二環状環又は基 （式中、ＹはＯ，Ｓ又はＣＨ2であり、ＺはＯ又はＳであり、ｑは１−４の整数 であり、ｒは１−３の整数を示す。） を示す。 特に好ましい化合物は、 である。 本発明の別の対象は、 ａ）式II （式中、Ｑは上述の意味を有する。） のジアルデヒドと式III（式中、Ｒ1,Ｒ2及びＲ2'は上述の意味を有し、Ｒ5はメチル又はエチルを示す 。） の適当にＮ-保護されたα-ホスホノグリシン-エステルを反応させ、 ｂ）場合によりエステル基を離脱し、 ｃ）場合により生じた化合物を塩基で薬学的に相容な塩に変えることを特徴とす る、式Ｉの化合物の製造方法である。 方法Ａ： 適当に保護された２-(ジメトキシホスフィニル)-アセタート（ホスホノグリシ ン）―これはSchmidt，U.;Lieberknecht,A.;Wild，J．Synthesis，1984，53-60 ）に従って製造される―を、無水有機溶剤、たとえばＴＨＦ、メチレンジクロラ イドに溶解し、塩基、たとえばテトラメチルグアニジン、ＤＢＮ，ＤＢＵを加え る。混合物を１０分間室温で攪拌し、次いで−１０℃に冷却する。対応するジア ルデヒド、たとえばブタンジアル等々を徐々に加える。混合物を出発化合物がも はや検出されなくなるまで室温で攪拌する。次いで混合物を酢酸エチル又はメチ レンクロライド上に注ぎ、適当な抽出剤、たとえば希ＨＣｌ-溶液で洗滌する。 有機相を分離し、水性相を適当な抽出剤、たとえば酢酸エチル又はメチレ ンクロライドで洗滌する。一緒にされた有機相を適当な乾燥剤、たとえばＮａ2 ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濾液を減圧で濃縮する。適当な溶剤、たとえばトルエ ン／酢酸エチルから結晶化後、所望の２回不飽和の目的生成物が得られる。 方法Ｂ： 適当に保護された２-(ジメトキシホスフィニル)-アセタート―これはSchmidt ，U.;Lieberknecht，A.;Wild，J．Synthesis，1984，53-60に従って製造される ―を、水と混和し得ない溶剤、たとえばジクロルメタンに溶解し、塩基、たとえ ばＤＢＮ，ＤＢＵ，ＮａＯＨを加える。混合物を１０分間１０℃で攪拌する。対 応するジアルデヒドを温度が１０℃以上にならない様に徐々に加える。混合物を ５−１０℃で１時間、次いで室温で出発化合物がもはや検出されなくなるまで攪 拌する。次いで混合物を酸性溶液、たとえば１Ｎ ＨＣｌ−溶液で抽出し、次い で適当な抽出剤、たとえば飽和ＮａＣｌ-溶液で洗滌する。有機相を適当な乾燥 剤、たとえばＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過する。濾液を減圧で濃縮し、次いで適当 な溶剤中で再結晶する。 エステルの加水分解： 方法Ａ又はＢに従って製造された化合物を水と混和しうる溶剤、たとえばメタ ノール、ジオキサン、テトラヒドロフランに溶解する。次いで水性ＬｉＯＨ-溶 液（２．５当量）を加え、この混合物を出発化合物がもはや検出されなくなるま で攪拌する。反応溶液を、酸性溶液、たとえば１Ｎ ＨＣｌ溶液又は５％ＫＨＳ Ｏ4-溶液を加え、生じた沈澱を濾過し、適当な溶剤、たとえばメタノール、ＣＨ3 ＣＮから再結晶する。 式Ｉの得られた化合物を常法で無機又は有機塩基で薬学的に相容な塩に変える ことかできる。塩の形成は、たとえば式Ｉの化合物を適当な溶剤、たとえば水、 アセトン、アセトニトリル、ベンゼン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホ オキシド、クロロホルム、ジオキサン、メタノール、エタノール、ヘキサノール 、酢酸エチルに又は脂肪族エーテル、たとえばジエチルエーテル、又はこの様な 溶剤の混合物に溶解し、少なくとも１当量の所望の塩基を加え、十分に混合し、 塩形成の終了後析出した塩を濾過し、凍結乾燥するか又は溶剤を減圧で蒸留する 。 場合により塩を単離後再結晶する。 薬学的に相容な塩は、たとえば金属塩、特にアルカリ金属-又はアルカリ土類 金属塩、たとえばナトリウム-、カリウム-、マグネシウム-又はカルシウム塩で ある。他の薬学的な塩は、たとえば容易に結晶化するアンモニウム塩である。こ れらはアンモニアから又は有機アミン、たとえばモノ-、ジ-又はトリ-低級-(ア ルキル、シクロアルキル又はヒドロキシアルキル)-アミン、低級アルキレンジア ミン又はヒドロキシ-又はアリール低級アルキルアンモニウム塩基、たとえばメ チルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチレンジアミン、トリス-( ヒドロキシメチル)-アミノメタン、ベンジルトリメチルアンモニウムヒドロオキ サイド等々から由来する。 式Ｉの化合物及びその薬学的に相容な塩は経口で有効であり、造血因子の形成 に影響を与える。 この薬理学的性質に基づいて、新規化合物単独で又は他の有効物質と共に通常 のガレヌス製剤の形で造血系に影響を与え、並びにこの様な疾患の結果として現 れるウィルス-、細菌-及び真菌感染に使用することができる。 したがって、本発明は薬学手と調製物にも関し、これは請求の範囲１又は２記 載の式Ｉの本発明の化合物あるいはその塩単独又はこれと他の治療上価値ある有 効物質との混合物として、並びに通常のガレヌス助剤及び（又は）賦形剤又は希 釈剤を含有する。 本発明の化合物は錠剤又はカプセル―これはこの化合物の単位投薬量を助剤及 び希釈剤、たとえばトウモロコシでんぷん、炭酸カルシウム、リン酸ジカルシウ ム、アルギン酸、乳糖、ステアリン酸マグネシウム、ピリモゲル又はタルクと共 に含有する―の形で経口投与することができる。錠剤を、慣用方法で含有物質の 顆粒化及び打錠によって製造し、カプセルを適当な大きさの硬ゼラチンカプセル 中に充填することによって製造する。 本発明の化合物の他の投与形態は、坐剤であり、これは助剤、たとえばミツロ ウ誘導体、ポリエチレングリコール又はポリエチレングリコール誘導体、リノー ル-又はリノレン酸エステルを上記化合物の単位投薬量と共に含有し、直腸に投 与することができる。 本発明の化合物は非経口、たとえは筋肉内、静脈内又は皮下注射によって投与 することもできる。非経口投与に関して、滅菌水溶液の形で使用するのが最も良 く、この溶液は他の溶解された物質、たとえば強壮剤、ｐＨ-値調整剤、保存剤 及び安定剤を含有することができる。本発明の化合物に蒸留水を加え、ｐＨ-値 をたとえばクエン酸、乳酸又は塩酸の使用下に3〜6に調整することができる。充 分に溶解された物質、たとえばデキストロース又は塩溶液を、溶液を等張に調整 するために添加することができる。更に保存剤、たとえばｐ-ヒドロキシベンゾ エート、及び安定剤、たとえばＥＤＴＡを添加し、この溶液の充分な維持可能性 及び安定性を保証することができる。この様にして得られた溶液を次いで滅菌し 、適当な大きさの滅菌ガラスアンプル中に、これが所望の溶液容量を含有するよ うに充填することができる。本発明の化合物を、上述の非経口製剤の注入によっ ても投与することができる。 ヒトに経口投与するために、本発明による化合物の一日薬用量は、一般成人の 患者（７０ｋｇ）に対して１日あたり０．００１〜１００ｍｇの範囲である。し たがって錠剤又はカプセルは、１日３回の経口投与で通常有効物質０．０００３ 〜３０ｍｇ、たとえば０．０１〜５ｍｇを含有することができる。非経口投与は 、７０ｋｇあたり０．００１〜１００ｍｇの範囲、たとえば約０．５ｍｇの薬用 量であることができる。 本発明の化合物の薬理学的性質によって本発明は、上述の薬学的調製物の治療 上有効な量を患者に投与することを特徴とする、細胞分裂、好ましくは骨髄生成 を刺激する方法にも優れている。 この化合物の薬理学的有効性は、次の試験によって検出される： 間質細胞中で造血相乗活性の誘発 間質細胞系Ｃ６．４から得られたラットの骨髄を、ＲＰＭＩ１６４０中の１２ 個の小孔プレートで１０％ＦＢＳ（胎児ウシ血清）と共に培養する。融合（Zusa mmcnfluss）の後、細胞を洗滌し、新鮮なＲＰＭＩ１６４０を培地として使用す る。細胞の融合された層を対応する化合物で処理する。細胞不含上澄みを１８時 間後に集め、セトリコン(Cetricon)３０分子量膜を用いて分別する。造血相乗因 子（ＨＳＦ）の活性を、ＣＦＵ−Ｃ−検定法で測定する。 ＣＦＣ−Ｃ−検定法 骨髄細胞をＣ５７Ｂ１／６雌性マウスから得て、ＲＰＭＩ１６４０中で１０％ ＦＢＳと共に懸濁する。 骨髄細胞（７．５Ｅ＋４細胞／ｍｌ）を、上述の試験に従って得られた上澄溶 液のフラクションの希釈と共にスタンダード-ソフト寒天ＣＦＵ−検定中で培養 し、細胞コロニーの数（５０細胞）を数える。細胞コロニーの量はＨＳＦの存在 する量に対して比例する。 本発明のもう１つの対象は、ペプチド製造に価値ある出発化合物である光学活 性なジアミノジカルボン酸誘導体をエナンチオ選択的水素化によって製造するた めに、方法Ａ又はＢのうちの１に従って得られる化合物を使用する方法である。 更に、方法Ａ又はＢから得られた対応する目的生成物を、適当な溶剤、たとえ ば酸素不含メタノール、ジオキサン―これは窒素雰囲気下に減圧下煮沸して得ら れる―に溶解する。触媒をこの澄明な溶液に加え、得られた溶液を高められた圧 で室温でパル（Parr）装置中で水素化する。溶液をシリカゲルを介して濾過し、 溶解された触媒を除去する。溶離剤を減圧下に濃縮し、得られた粗生成物を適当 な溶剤、たとえばジオキサン／水に溶解し、ＬｉＯＨで室温で処理する。次いで 混合物を新たに減圧で濃縮し、水を加え、その後溶液を適当な酸、たとえばＫＨ ＳＯ4水溶液で酸性化する。得られた沈澱を濾過し、冷水で洗滌し、乾燥する。 次いで適当な溶剤、たとえばアセトリトルから再結晶し、適当な光学活性ジアミ ノカルボン酸が得られる。 実施例： 例１：(２Ｚ，６Ｚ)-2,7-ビス-(ピリジン-2-カルボニルアミノ)-オクタ-2,6-ジ エンジ酸 (±)-2-ピコリルアミノ-2-(ジメチルホスフィニル)-酢酸メチルエステル メチル2-アミノ-2-(ジメトキシホスフィニル)-アセタート（１．６６ｇ，８． ４２１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解し、ピコリン酸（１．３０ｇ，１ ０．５２６）、ＨＯＢｔ（１．６１ｇ，１０．５２６ｍｍｏｌ）及びＷＳＣ（２ ．０２ｇ，１０．５２６ｍｍｏｌ）を−１０℃で加える。赤色反応溶液を１時間 −１０℃で、次いで一晩室温で攪拌する。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ3溶液１ ００ｍｌに移し、１５分間攪拌し、次いで酢酸エチル（２×１５０ｍｌ）で抽出 する。一緒にされた有機相をブラインで洗滌し、有機相を活性炭で、次いでＮａ2 ＳＯ4で１５分間攪拌する。溶液を濾過し、蒸発し、脱気する。橙色油状物２． ０７ｇが得られ、シリカゲルを介して溶離剤として酢酸エチルを用いて濾過する 。 濃縮された残留物（１．６ｇ）をジイソプロピルエーテル５ｍｌから結晶化し、 無色結晶１．４０ｇ（５７％）、融点８１−８４℃が得られる。 (２Ｚ，６Ｚ)-2,7-ビス-(ピリジン-2-カルボニルアミノ)-オクタ-2,6-ジエンジ 酸ジメチルエステル (±)-2-ピコリルアミノ-2-(ジメチルホスフィニル)-酢酸メチルエステル（２ ．０ｇ，６．９ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（８０ｍｌ）に溶解する。テトラメチル グアニジン（０．８５５ｍｌ，６．８ｍｍｏｌ）を室温で加え、溶液を１５分間 攪拌する。次いで反応混合物を−２０℃に冷却する。ブタンジアル（乾燥ＴＨＦ （３．４ｍｍｏｌ）中にブタンジアルを有する１０％無水溶液２．９３ｍｌ）を 滴加する。反応混合物を攪拌下に２日間室温で保つ。得られた沈澱を乾燥し、目 的物質０．８７ｇ（２８．７％）、融点１８６−１８７℃が得られる。 更に精製するために、酢酸エチル（３００ｍｌ）で抽出し、有機相を５％ＫＨ ＳＯ4-溶液１００ｍｌで洗滌し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥する。濃縮された残留物を脱 気し、粗生成物をメタノールから再結晶する。収量：０．２ｇ（６６％）融点１ ８７−１８８℃。総収量：１．０７ｇ（３５．３％）(２Ｚ，６Ｚ)-2,7-ビス-(ピリジン-2-カルボニルアミノ)-オクタ-2,6-ジエンジ 酸 (２Ｚ，６Ｚ)-2,7-ビス-(ピリジン-2-カルボニルアミノ)-オクタ-2,6-ジエン ジ酸ジメチル-エステル（２７６ｍｇ，０．６２７ｍｍｏｌ）をジオキサン１０ ｍｌ、ＭｅＯＨ １０ｍｌ及び水５ｍｌから成る混合物に溶解する。次いでＬｉ ＯＨ-溶液（２Ｎ溶液１ｍｌ，１．５当量）を加え、澄明な黄色溶液が生じる。 この溶液を室温で一晩攪拌し、次いで５ｍｌに蒸発する。水５０ｍｌを加える。 １０％ＫＨＳＯ4溶液で酸性化した後、沈澱が生じ、これを濾過し、ＭｅＯＨか ら再結晶する。収量：２３０ｍｇ（８９．１％）．融点２４６−２４７℃． 例２：(２Ｚ，４Ｚ)-2,5-ビス-(ピリジン-2-カルボニルアミノ)-オクタ-2,4-ジ エンジ酸 (２Ｚ，４Ｚ)-2,5-ビス-(ピリジン-2-カルボニルアミノ)-オクタ-2,4-ジエンジ 酸ジメチルエステル (±)-2-ピコリルアミノ-2-(ジメチルホスフィニル)-サクサンメチルエステ ル（１．０４ｇ，３．６０ｍｍｏｌ）を、ＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍｌ）に溶解し、Ｄ ＢＮ（０．４３ｍｌ，３．６０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１５分間攪拌する。 次いでグリオキザル（０．２ｍｌ，４０％水溶液、１．８０ｍｍｏｌ）を滴加す る。混合物を一晩室温で攪拌し、次いで暗褐色溶液を５％ＫＨＳＯ4で洗滌する 。有機相を分離し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮する。粗残留物０．６３ ｇが得られ、これをメタノールから再結晶する。 融点：１９０℃，分解 (２Ｚ，４Ｚ)-2,5-ビス-(ピリジン-2-カルボニルアミノ)-オクタ-2,4-ジエン ジ酸 (２Ｚ，４Ｚ)-2,5-ビス-(ピリジン-2-カルボニルアミノ)-オクタ-2,4-ジエン ジ酸ジメチルエステルを収率：６７％，融点：２１０℃（分解） 例３：(２Ｚ，６Ｚ)-2,7-ビス-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-オクタ-2,6- ジエンジ酸 (２Ｚ，６Ｚ)-2,7-ビス-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-オクタ-2,6-ジエン ジ酸ジメチルエステル ブタンジアルとＺ-ホスホノグリジンメチルエステルから得られる。 方法Ａに従って、目的化合物６０．６％、融点１３０−１３２℃が得られる。 方法Ｂに従って、目的化合物７６．３％、融点１３０−１３２℃が得られる。 (２Ｚ，６Ｚ)-2,7-ビス-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-オクタ-2,6-ジエン ジ酸ジメチルエステル Ｅ立体配置された二重結合を有する化合物をクロマトグラフィー（シリカゲル 、溶離剤：酢酸エチル／石油エーテル＝１／３）を用いて上記化合物の母液から 単離する。 (２Ｚ，６Ｚ)-2,7-ビス-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-オクタ-2,6-ジエン ジ酸 例２と同様に(２Ｚ，６Ｚ)-2,7-ビス-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-オ クタ-2,6-ジエンジ酸ジメチルエステルから製造する：融点２５９−２６４℃．例４：(２Ｚ，６Ｚ)-2,7-ジアセチルアミノ-オクタ-2,6-ジエン-ジ酸ジメチルエ ステル 方法Ａに従って及び方法Ｂに従って、Ａｃ-ホスホノグリシンメチルエステル 及びブタンジアルから製造する。 収率．方法Ａ：８０％．方法Ｂ：７８％、融点２４３−２４７℃． 例５：(２Ｚ，６Ｚ)-2,7-ビス-(t.-ブチルオキシカルボニルアミノ-オクタ-2, 6-ジエンジ酸ジメチルエステル 方法Ａに従ってブタンジアルとBoc-ホスホノグリシンメチルエステルから得ら れる：５９％．融点１８９−１９３℃． 例６：(２Ｚ，１０Ｚ)-2，11-ジアセチルアミノ-ドデク-2，10-ジエン-ジ酸ジメ チルエステル 方法Ａに従って、オクタンジアルとＡｃ-ホスホノグリシンメチルエステルか ら得られる。 収率：６４％，Ｍｐ：１４-１４３℃．例７：(２Ｚ，１０Ｚ)-2，11-ビス-(t-ブチル才キシカルボニルアミノ)-ドデク- 2，10-ジエン-ジ酸ジメチルエステル 方法Ｂに従ってオクタンジアルとBoc-ホスホノグリジンメチルエステルから得 られる。収率：６５％、融点：１０７−１０９℃． 例８：(２Ｚ，１０Ｚ)-2，11-ビス-(ベンジルオキシカルボニル)アミノ-ドデク- 2，10-ジエンジ酸ジメチルエステル 方法Ｂに従ってオクタンジアルとＺ-ホスホノグリシンメチルエステルから得 られる。収率：３０％、融点：９６−９７℃． 例９：(２Ｚ，４Ｚ)-2,5-ジアセチルアミノ-ヘキシ-2,4-ジエンジ酸ジメチルエ ステル 方法Ｂに従ってグリオキザル水溶液とＡｃ-ホスホノグリジンメチルエステル から得られる。収率：７３％，融点：２７４−２７７℃．例１０：(２Ｚ，４Ｚ)-2,5-ビス-(ベンジルオキシカルボニル)アミノ-ヘキシ-2, 4-ジエン-ジサンジメチルエステル 方法Ｂに従ってグリオキザル水溶液とＺ-ホスホノグリシンメチルエステルか ら得られる。収率：１２％、融点：１７０−１７５℃． 例１１：(２Ｚ，４Ｚ)-2,5-ビス-(t-ブチルオキシカルボニルアミノ)-ヘキシ-2, 4-ジエン-ジ酸メチルエステル 方法Ｂに従ってグリオキザル水溶液とBoc-ホスホノグリシンメチルエステルか ら得られる。収率：１５％、融点：１９５−１９６℃． 例１２：1,3-ビス-〔2-ベンジルオキシカルボニルアミノ)-2-(メトキシカルボニ ル)エテニル〕-ベンゾール 方法Ｂに従ってイソ-フタルアルデヒドとＺ-ホスホノグリシンメチルエステル から得られる。収率：５５％、融点：１５３−１５５℃．例１３： 1.3-ビス-〔2-アセチルアミノ-2-(メトキシカルボニル)エテニル〕ベンゾール 方法Ｂに従ってイソ-フタルアルデヒドとアセチルホスホノグリシンから得ら れる。収率：６０％、融点：２３４−２３８℃． 例１４：1,4-ビス-〔2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-2-メトキシカルボニ ル)エテニル〕-ベンゾール 方法Ｂに従ってパラ-フタルアルデヒドとＺ-ホスホノグリシンメチルエステル から得られる。収率：４０％、融点：１９８−２０２℃． 例１５：1,4-ビス-〔2-(アセチルアミノ)-2-(メトキシカルボニル)エテニル〕- ベンゾール 方法Ｂに従ってパラ-フタルアルデヒドとAc-ホスホノグリシンメチルエステル から得られる。収率：８０％、融点：２７５℃（分解）． 例１６：(２Ｚ，１１Ｚ)-2,12-ビス-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-トリデ ク-2,11-ジエン-ジ酸ジメチルエステル 方法Ｂに従ってノダンジアルとＺ-ホスホノグリジンメチルエステルから得ら れる。収率：４３％、 例１７：(２Ｚ，１１Ｚ)-2,12-ジアセチルアミノ-トリデク-2,11-ジエンジ酸ジ メチルエステル 方法Ｂに従ってノナンジアルとAc-ホスホノグリシンジメチルエステルから得 られる。収率：６５％、 例１８： (２Ｚ，１４Ｚ)-2,15-ジアセチルアミノ-ヘキサデク-2,14-ジエンジ酸ジメチル エステル 方法Ｂに従ってドデカンジアルとAc-ホスフィングリシンメチルエステルが得 られる。収率：５１％、融点：１２３−１２５℃． 例１９：(2Z,14Z)-2,15-ジアセチルアミノ-ヘキサデク-2,14-ジエンジ酸ジメチ ルエステル 方法Ｂに従ってドデカンジアルとAc-ホスフィノグリシンメチルエステルが得 られる。収率：３１％、Ｍｐ：６０−６３℃． 例２０： エナンチオ選択性水素化 (2Z,6Z)-2,7-ビス-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-オクタ-2,6-ジエンジ酸 ジメチルエステル（３．５ｇ，７．０５ｍｍｏｌ）を、酸素不含メタノール（２ ００ｍｌ、減圧下に窒素雰囲気下で煮沸して得られる。）に穏やかな加熱下に窒 素雰囲気下で溶解する。触媒Ｒｈ〔（ＣＯＤ−Ｓ，Ｓ−Ｅｔ−ＤｕＰＨＯＳ）Ｃ Ｆ3ＳＯ4 -（約１００ｍｇ、約２．５モル％）をこの澄明溶液に加え、得られた 溶液を４時間室温でパル(Parr)装置中で水素化する。溶液をシリカゲル（５０ｇ 、溶離剤：メタノール）を介して濾過し、溶解された触媒を除去する。溶離剤を 減圧下に濃縮し、得られた粗生成物をジオキサン／水に溶解し、２．５当量Ｌｉ ＯＨで室温で処理する。次いで混合物を新たに減圧で濃縮し、水を加え、次いで 溶液をＫＨＳＯ4水溶液で酸性化する。得られた沈澱を濾過し、冷水で洗滌し、 乾燥する。次いでアセトニトリルから再結晶し、対応するジ-Z-保護された2,7- ジアミノスペリン酸が得られる。収率：６０％。光学純度をキラル毛管電気泳動 を用いて測定：９８％ｄｅ。 例２１： 例２０と同様に処理するが、触媒としてＲｈ〔（ＣＯＤ−Ｓ，Ｓ−Ｍｅ−Ｄｕ ＰＨＯＳ）ＣＦ3ＳＯ4 -〕を使用する。光学純度：９７．１％ｄｅ 例２２： 例２０と同様に処理するが、触媒としてＲｈ〔（ＣＯＤ−Ｒ，Ｒ−ＤＩＰＡＭ Ｐ）ＣＦ3ＳＯ4 -〕を使用する。光学純度：＞９５％ｄｅ 例２３： (2D,7D)-2,7-ビス（ベンジルオキシカルボニルアミノ-1,8-ジ酸 例２０に記載した方法と同様にして化合物を製造するが、触媒としてＲｈ〔（ ＣＯＤ−Ｒ，Ｒ−Ｅｔ−ＤｕＰＨＯＳ）ＣＦ3ＳＯ4 -〕を使用する。 光学純度：９９％ｄｅ 例２４： (2Z,7Z)-2,8-ビス-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-ノナ-2,7-ジエンジ酸ジ メチルエステル 例３と同様にしてグルタルアルデヒドとＺ-ホスホノグリシンメチルエステル から得られる。 例２５： (2L,8L)-2,8-ビス-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-ノナジ酸ジメチルエステ ル 例２０に記載した水素化と同様にして化合物を製造するが、触媒としてＲｈ〔 （ＣＯＤ−Ｓ，Ｓ−Ｅｔ−ＤｕＰＨＯＳ）ＣＦ3ＳＯ4〕を使用する。 光学純度（ＨＰＬＣ）９７．４％ｄｅ，１００％ｅｅ．例２６： (2L,8L)-2,8-ビス-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-ヘキサジ酸ジメチルエス テル 例２０に記載した水素化と同様にして化合物を製造するが、触媒としてＲｈ〔 （ＣＯＤ−Ｓ，Ｓ−Ｅｔ−ＤｕＰＨＯＳ）ＣＦ3ＳＯ4〕を使用する。 光学純度（ＨＰＬＣ）９７．０％ｄｅ，１００％ｅｅ． 例２７： 例１による化合物をＨＳＦの測定のために上記テストに付し、２．９７Ｅ＋５ ＨＳＦ単位／ｍｌの活性を示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 31/00 Ｃ０７Ｃ 271/22 Ｃ０７Ｃ 271/22 Ｃ０７Ｄ 213/81 Ｃ０７Ｄ 213/81 Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ // Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ Ａ６１Ｋ 37/02 (72)発明者 ロヴェンツキィ・フランツ オーストリア国、Ａ―4020 リンツ、ツィ ーラーストラーセ、27 (72)発明者 ハルトマン・ミヒャエル オーストリア国、Ａ―4020 リンツ、プル ファーミュールストラーセ、20

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．式（Ｉ） ｛式中、 Ｒ1は基Ｏ−Ｒ1' （式中、Ｒ1'は水素、飽和又は不飽和Ｃ1-18アルキル基、トリアルキルシ リル、ジフエニルアルキルシリル、ベンジル基又はシクロアルキル基― これらは場合によりハロゲン又はアルコキシによって１回又は多数回置換 されていてよい―である。） であるか、又は Ｒ1は場合により適当に保護された天然又は非天然α-又はβ-アミノ酸１ −１０種から成るＮ-末端ペプチド残基であり、 Ｒ2及びＲ2'は相互に無関係にｔ.-ブチルオキシカルボニル、ベンジルオキ シカルボニル、フルオレニルオキシカルボニル、又は基(Ｃ＝Ｏ)-Ｒ3 （式中、Ｒ3はＣ1-4アルキル、フエニル又は５−１０員成単環状又は二 環状飽和の又は全部もしくは一部不飽和の、ヘテロ原子（たとえはＮ，Ｏ ，Ｓ）４個まで有するヘテロ環状環であり、この環は、場合によりアルキ ル、アルコキシ、アルコキシアルキル、オキソ、オキシム、Ｏ-アルキル オキシム、ヒドロキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ 、アシルアミノ又はアミノアシルによって１回、多数回又はこれらの種々 の基で置換されていてよく、この際７，８，９，１０員成単環状環は除か れる。）であるか、あるいは Ｒ2'は水素であり、 Ｒ2はｔ.-ブチルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、フルオレ ニルオキシカルボニル、又は基(Ｃ＝Ｏ)-Ｒ3（式中、Ｒ3はＣ1-4アル キル、フエニル又は５−１０員成単環状又は二環状飽和の、又は全部もし くは一部不飽和の、ヘテロ原子（たとえばＮ，Ｏ，Ｓ）４個まで有するヘ テロ環状環であり、この環は、場合によりアルキル、アルコキシ、アルコ キシアルキル、オキソ、オキシム、Ｏ-アルキルオキシム、ヒドロキシ、 アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ又はアミ ノアシルによって１回、多数回又はこれらの種々の基で置換されていてよ く、この際７，８，９，１０員成単環状環は除かれる。）であるか、ある いは Ｒ2は場合により適当に保護された天然又は非天然α-又はβ-アミノ酸１ −１０種から成るＮ-末端ペプチド残基であり、これは場合により基(Ｃ ＝Ｏ)-Ｒ3によってアシル化されていてよく、 Ｑは基-(ＣＨ2)m（式中、ｍは０〜２０の整数を示す。）又は基-(ＣＨ2)n -Ｘ-(ＣＨ2)p-〔式中、ｎ及びｐは相互に無関係に０−１４の数を示し、 水素原子１個又はそれ以上はアルキル又はハロゲン又はアルコキシ又はヒ ドロキシによって置換されていてよく、Ｘは基(ＣＲ4)2（式中、Ｒ4は メチル、エチル、プロピル、ｉ-プロピル、ブチル、シクロアルキルを示 す。）又は基Ｃ＝Ｏ又は飽和の又は一部もしくは完全に不飽和の、ヘテロ 原子、Ｎ，Ｓ及び（又は）Ｏを０〜６個有する３−１０員成単環状又は二 環状環又は基 （式中、ＹはＯ，Ｓ又はＣＨ2であり、ＺはＯ又はＳてあり、ｑは１−４ の整数であり、ｒは１−３の整数である。） を示す。〕 を示す。｝ で表わされる化合物。 ２．次式 である、請求の範囲１記載の化合物。 ３．ａ）式II （式中、Ｑは上述の意味を有する。） のジアルデヒドと式III （式中、Ｒ1,Ｒ2及びＲ2'は上述の意味を有し、Ｒ5はメチル又はエチルを示 す。） の適当にＮ-保護されたα−ホスホノグリシン-エステルを反応させ、 ｂ）場合によりエステル基を離脱し、 ｃ）場合により生じた化合物を塩基で薬学的に相容な塩に変えることを特徴と する、 請求の範囲１記載の式Ｉの化合物の製造方法。 ４．キラル触媒を用いて選択的水素化をし、次いでアミノ-又はカルボキシ官能 基の保護基を除去して、光学活性なジアミノジカルボン酸誘導体を製造するた めに、請求の範囲１記載の式Ｉの化合物を使用する方法。 ５．変換を均一接触水素化によって行う、請求の範囲４記載の使用方法。 ６．請求の範囲１記載の化合物及び薬学的に相容な担体物質を含有する、薬学的 調製物。 ７．骨髄生成系の刺激及びウィルス-、カビ-又は細菌感染の治療及び（又は） 予防に、請求の範囲１記載の化合物を使用する方法。
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