EP0958283A1 - Neue verbindungen mit hämoregulatorischer wirkung - Google Patents

Neue verbindungen mit hämoregulatorischer wirkung

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EP0958283A1
EP0958283A1 EP98908028A EP98908028A EP0958283A1 EP 0958283 A1 EP0958283 A1 EP 0958283A1 EP 98908028 A EP98908028 A EP 98908028A EP 98908028 A EP98908028 A EP 98908028A EP 0958283 A1 EP0958283 A1 EP 0958283A1
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EP
European Patent Office
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group
optionally
nmr
formula
alkyl
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP98908028A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Johann Hiebl
Hermann Kollmann
Franz Rovenszky
Michael Hartmann
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Takeda Austria GmbH
Original Assignee
Nycomed Austria GmbH
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Filing date
Publication date
Application filed by Nycomed Austria GmbH filed Critical Nycomed Austria GmbH
Publication of EP0958283A1 publication Critical patent/EP0958283A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/46—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/47—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
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    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
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    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
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    • C07K7/06—Linear peptides containing only normal peptide links having 5 to 11 amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Definitions

  • the invention relates to new compounds with hemoregulatory activity, which can be used to stimulate haematopoiesis and to treat viral, bacterial and fungal infections.
  • the haematopoietic system is a lifelong cell renewal process in which a defined stem cell population induces a larger population of mature, differentiated blood cells (Dexter TM. Stern cells in normal growth and disease, Br. Med. J. 1987, 195: 1192-1194) with at least 7 different cell lines (erythrocytes, basophilic granulocytes, neutrophilic granulocytes, monocytes / macrophages, osteoclasts and lymphocytes (Metcalf D. The Molecular Control of Biood Cells, 1988, Harvard University Press, Cambridge, MA).
  • stem cells can be found in the myelopoetic cells of the bone marrow, as well as in the epithelial and epidermal cells, so the stem cells are ultimately responsible for the regeneration of the bone marrow after treatment with cytostatic compounds or after a bone marrow transplant.
  • CSF colony-stimulating factors
  • G-CSF granulocyte-colony-stimulating factor
  • M-CSF macrophage-colony-stimulating factor
  • GM-CSF granulocyte-macrophage- colony stimulating factor
  • Interleukin 11 (IL-11) (Paul et al “Proc. Natl. Acad. Sci. USA Vol. 87, p. 7521, born 1990), lactoferrin (Broxmeyer et al., Blood Cells Vol. 11, p. 429, born 1986), prostaglandins (Pelus et al., J. Immunol., Vol. 140, p. 479, born 1988), ⁇ -, ß - and ⁇ -interferon (Pelus et al. and Broxmeyer et al., J.
  • the invention therefore relates to compounds of the formula (I)
  • R is hydrogen, a saturated or unsaturated C 1-18 alkyl radical, triallyl kylsilyl, Diphenylalkylsilyl, a benzyl radical or a cycloalkyl radical, the optionally substituted one or more times by halogen or alkoxy NEN be Kgs ⁇ , or
  • R 1 is an N-terminal peptide residue of 1-10 optionally correspondingly ge ⁇ protected natural or unnatural ⁇ - or ß-amino acids
  • R 2 and R 2 'are independently tert-butyloxycarbonyl, benzyloxycarbonyl carbonyl, fluorenyloxycarbonyl, or a group (C O) -R 3 , where R 3 C 1-4 alkyl, phenyl, or a 5-10 membered mono- or bicyclic saturated, fully or partially unsaturated heterocyclic ring system with up to 4 heteroatoms such as N, O, S, which may be substituted one, more than once or mixed can by alkyl, alkoxy, alkoxyalkyl, oxo, oxime, O-alkyloxime, hydroxy, amino, monoalkylamino, dialkylamino, acylamino or aminoacyl, 7, 8, 9, 10-membered moncyclic ring systems being excluded, or
  • R 2 ' is hydrogen
  • R 2 is tert-butyloxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, fluorenyloxycarbonyl, or a group
  • R 3 is C 1-4 alkyl, phenyl, or a 5-10 membered mono- or bicyclic saturated, fully or partially unsaturated heterocyclic ring system with up to 4 heteroatoms such as N, O, S, which may optionally be mono-, polysubstituted or mixed by alkyl, alkoxy, alkoxyalkyl, oxo, oxime, O-alkyloxime, hydroxy, amino, monoalkylamino, dialkylamino, acylamino or aminoacyl, where 7, 8, 9, 10-membered moncyclic Ring systems are excluded, or
  • Q is a group - (CH 2 ) m , where m is an integer from 0 to 20 or a group - (CH 2 ) n -X- (CH 2 ) p - where n and p independently of one another are a number from 0 to 14, and one or more hydrogen atoms by alkyl , or halogen or alkoxy or hydroxy may be substituted
  • Z O or S q is an integer from 1 to 4
  • r is an integer from 1 to 3.
  • R. denotes a group O- R, where R. ' Hydrogen, a straight-chain or branched C 1-18 alkyl radical, for example methyl, ethyl, propyl, i-propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, 1-methylethyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl, 1, 1-dimethylethyl , 2,2-dimethylpropyl, 1,2-dimethylpropyl, u.
  • R. ' Hydrogen a straight-chain or branched C 1-18 alkyl radical, for example methyl, ethyl, propyl, i-propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, 1-methylethyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl, 1, 1-dimethylethyl , 2,2-dimethylpropyl, 1,2-
  • a benzyl radical or a cycloalkyl radical for example a cyclopentyl or cyclohexyl radical or trialkylsilyl, or diphenylalkylsilyl.
  • These radicals can optionally be mixed one or more times or mixed by halogen, for example F or Cl, including perhalogenated radicals, or by alkoxy, for example methoxy, ethoxy and the like.
  • halogen for example F or Cl, including perhalogenated radicals, or by alkoxy, for example methoxy, ethoxy and the like.
  • alkoxy for example methoxy, ethoxy and the like.
  • R 1 can also mean an N-terminal peptide residue of 1-10 natural or unnatural ⁇ - or ⁇ -amino acids, which can optionally be protected by appropriate protective groups.
  • amino acids from which such a peptide residue can be constructed are, for example, ⁇ -alanine, aspartic acid, glutamic acid, lysine, pyroglutamic acid, serine, and the like.
  • R 3 is a C 1-4 alkyl radical, phenyl, or a 5-10 membered mono- or bicyclic saturated, fully or partially unsaturated heterocycl
  • radicals are cyclopentyl, cyclopentenyl, cyclopentadienyl, cyclohexyl, cyclohexenyl, tetrahydrofuryl, thiolanyl, pyrrolidinyl, dihydrofuryl, dihydrothienyl, dihydropyrrolyl, dihydrooxazolyl, dihydrothiazolyl, dihydropyropyryl, pyridyl, pyridyl, pyridyl, pyridyl, pyridyl, pyridyl, pyridyl, pyridyl morpholinyl, piperazinyl, dihydropyranyl, tetrahydropyridinyl, isoxazolyl, oxa- zolyl, isothiazolyl, thiazolyl, pyrazolyl, imidazolyl, triazolyl, pyrany
  • Examples of such amino acids from which such a peptide residue can be constructed are, for example, ⁇ -alanine, aspartic acid, glutamic acid, lysine, pyroglutamic acid, serine and the like. the like.
  • Q represents a group - (CH 2 ) m , where m represents an integer from 0 to 20 or a group - (CH 2 ) n -X- (CH 2 ) p - where n and p independently of one another represent a number of 0 - 14 mean, and one or more hydrogen atoms can be substituted by alkyl, or halogen or alkoxy or hydroxy.
  • Z O or S q is an integer from 1 to 4 and r is an integer from 1 to 3.
  • the invention further relates to a process for the preparation of the compounds of the formula I, which is characterized in that a) a dialdehyde of the formula II
  • R 1 R 2 and R 2 ', which have the meanings given above and R 5 is methyl or ethyl
  • the mixture was then poured onto ethyl acetate or methylene chloride and washed with a suitable extractant, for example dilute HCl solution.
  • a suitable extractant for example dilute HCl solution.
  • the organic phase was separated off and the aqueous phase was washed with a suitable extractant, for example ethyl acetate or methylene chloride.
  • the combined organic phases were dried with a suitable drying agent, for example Na 2 SO 4 , filtered and the filtrate was concentrated in vacuo. After crystallization from a suitable solvent, for example from toluene / ethyl acetate, the desired di-unsaturated end product was obtained.
  • the mixture was then extracted with an acidic solution, for example 1N HCl solution, and then washed with a suitable extracting agent, for example saturated NaCl solution.
  • a suitable extracting agent for example saturated NaCl solution.
  • the organic phase was dried with a suitable drying agent, for example Na 2 SO 4 , and filtered.
  • the filtrate was concentrated in vacuo and then recrystallized in a suitable solvent.
  • the compounds prepared by process A or B were dissolved in a water-miscible solvent, for example methanol, dioxane, tetrahydrofuran.
  • aqueous LiOH solution (2.5 equivalents) was then added and this mixture was stirred until no more starting product was detectable.
  • the reaction solution was mixed with an acidic solution, for example 1N HCl solution or 5% KHSO 4 solution, the precipitate formed was filtered off and recrystallized from a suitable solvent, for example methanol, CH 3 CN.
  • the compounds of the formula I obtained in this way can be converted into their pharmaceutically acceptable salts in a conventional manner using inorganic or organic bases.
  • Salt formation can be carried out, for example, by using a compound of the formula i in a suitable solvent, such as, for example, water, acetone, acetonitrile, benzene, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, chloroform, dioxane, methanol, ethanol, hexanol, ethyl acetate or in an aliphatic Dissolves ether, for example diethyl ether, or mixtures of such solvents, adds an at least equivalent amount of the desired base, ensures thorough mixing and, after the salt formation has ended, the precipitated salt is filtered off, lyophilized or the solvent solvent distilled off in vacuo. If necessary, the salts can be recrystallized after isolation.
  • a suitable solvent such as, for example, water, acetone, acetonitrile, benzen
  • Pharmaceutically acceptable salts are e.g. Metal salts, especially alkali metal or alkaline earth metal salts, such as sodium, potassium, magnesium or calcium salts.
  • Other pharmaceutical salts are, for example, easily crystallizing ammonium salts. These are derived from ammonia or organic amines such as mono-, di- or tri-lower (alkyl, cycloalkyl or hydroxyalkyl) amines, lower alkylenediamines or hydroxy or aryl-lower alkylammonium bases, e.g. Methylamine, diethylamine, triethylamine, ethylenediamine, tris (hydroxymethyl) aminomethane, benzyltrimethylammonium hydroxide and the like.
  • the compounds of formula I and their pharmaceutically acceptable salts are orally active and can influence the formation of hematopoietic factors.
  • the new compounds can be used in the form of customary galenical preparations as remedies for the treatment of diseases which are influenced by the hematopoietic system and viral, bacterial and fungal infections which occur as a result of such diseases, be used.
  • the invention therefore also relates to pharmaceutical preparations which contain the compounds of the formula I according to one of claims 1-2 or their salts, alone or mixed with other therapeutically valuable active substances, and also conventional pharmaceutical auxiliaries and / or carriers or diluents.
  • the compounds according to the invention can be in the form of tablets or capsules, which are a unit dose of the compound together with auxiliary agents. Contain substances and diluents such as corn starch, calcium carbonate, dicalcium phosphate, alginic acid, lactose, magnesium stearate, Primogel or talc, orally administered.
  • the tablets are produced in a conventional manner by granulating the ingredients and pressing, the capsules by filling into hard gelatin capsules of a suitable size.
  • suppositories which contain adjuvants, such as beeswax derivatives, polyethylene glycol or polyethylene glycol derivatives, linoleic or linolenic acid esters, together with a unit dose of the compound and can be administered rectally.
  • adjuvants such as beeswax derivatives, polyethylene glycol or polyethylene glycol derivatives, linoleic or linolenic acid esters
  • the compounds according to the invention can also be administered parenterally, for example by intramuscular, intravenous or subcutaneous injection.
  • parenteral administration they are best used in the form of a sterile aqueous solution, which can contain other solutes, such as tonic agents, pH adjusters, preservatives and stabilizers.
  • Distilled water can be added to the compounds and the pH can be adjusted to 3 to 6 using, for example, citric acid, lactic acid or hydrochloric acid.
  • Sufficiently dissolved substances, such as dextrose or saline, can be added to make the solution isotonic.
  • preservatives such as p-hydroxybenzoates, and stabilizers, such as EDTA
  • the solution thus obtained can then be sterilized and filled into sterile glass ampoules of a suitable size so that they contain the desired solution volume.
  • the compounds according to the invention can also be administered by infusion of a parenteral formulation as described above.
  • the daily dose value of a compound according to the invention is in the range from 0.001 to 100 mg per day for a typical adult patient of 70 kg. Therefore, tablets or capsules can usually contain 0.0003 to 30 mg of active compound, for example 0.01 to 5 mg, for oral administration up to included three times a day.
  • the dose may range from 0.001 to 100 mg per 70 kg per day, for example about 0.5 mg.
  • the invention also relates to a method for stimulating cell division, preferably myelopoiesis, characterized in that a therapeutically effective amount of a pharmaceutical composition as described above is administered to a patient.
  • Bone marrow cells were obtained from C57B1 / 6 female mice and in
  • Bone marrow cells (7.5E + 4 cells / mL) were cultured with dilutions of the fractions of the supernatant solution obtained according to the test described above in a standard soft agar CFU assay and the number of cell colonies (>
  • the number of cell colonies is proportional to the number available
  • Another object of the invention is the use of the compounds obtained by one of process A or B for the production of optically active diaminodicarboxylic acid derivatives, which are a valuable starting product for the production of peptides, by enantioselective hydrogenation.
  • the corresponding process product from process A or B was dissolved in a suitable solvent, for example: oxygen-free methanol, dioxane, obtained by boiling under a nitrogen atmosphere under reduced pressure.
  • a suitable solvent for example: oxygen-free methanol, dioxane, obtained by boiling under a nitrogen atmosphere under reduced pressure.
  • the catalyst was added to this clear solution and the solution obtained was hydrogenated under elevated pressure at room temperature in a Parr apparatus.
  • the solution was filtered through silica gel to remove the dissolved catalyst.
  • the eluate was concentrated under vacuum and the crude product obtained was dissolved in a suitable solvent, for example dioxane / water, and treated with LiOH at room temperature.
  • the mixture was then concentrated again in vacuo and water was added, whereupon the solution was acidified with a suitable acid, for example with aqueous KHS0 4 solution.
  • the precipitate thus obtained was filtered, washed with cold water and dried.
  • the mixture was then recrystallized from a suitable solvent,
  • Example 2 f2Z, 4ZV2.5-bis-yridin-2-carbonylaminoV-octa-2.4-dienedioic acid
  • Method A 80%.
  • Method B 78%, mp 243-247 ° C.
  • Example 15 1,4-bis- [2- (acetylamino) -2- (methoxycarbonyl) ethenyl] benzene Obtained according to process B from para-phthalaldehyde and Ac-phosphonoglycine methyl ester. Yield: 80%, Mp: 275 ° C (decomposition).
  • 1 H NMR 400 MHz, d 6 -DMSO) ⁇ 1.99 (s, 6, 2 COCH 3 ), 3.70 (s, 6, 2 OMe), 7.16 (s, 2, 2 CH), 7.62 (s, 4 , aromat.-H), 9.51 (s, 2, 2 NH).
  • Example 21 The procedure was analogous to Example 20, but Rh [(COD-S, S-Me-DuPHOS) CF 3 S0 4 ] was used as the catalyst. Optical purity: 97.1% de
  • Rh [(COD-S, S-Et-DuPHOS) CF 3 S0 4 ] was used as the catalyst.
  • Rh [(COD-S, S-Et-DuPHOS) CF 3 S0 4 ] was used as the catalyst.
  • Example 1 The compound according to Example 1 was subjected to the test described above for determining the HSF and had an activity of 2.97E + 5 HSF units / mL.

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Abstract

Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel (I), die hämoregulatorische Aktivität aufweisen, deren Verwendung und ein Verfahren zu deren Herstellung.

Description

NEUE VERBINDUNGEN MIT HÄMOREGULATORISCHER WIRKUNG
Die Erfindung betrifft neue Verbindungen mit hämoregulatorischer Wirkung, die zur Stimulierung der Haematopoese und zur Behandlung von viralen, bakteriellen und fungalen Infektionen verwendet werden können.
Das haematopoetische System ist ein lebenslanger Zellerneuerungsprozeß, bei dem eine definierte Stammzellenpopulation eine größere Population von reifen, differnzierten Blutzellen induziert (Dexter TM. Stern cells in normal growth und disease, Br. Med. J. 1987, 195:1192-1194) mit mindestens 7 verschiedenen Zelllinien (Erythrocyten, basophile Granulocyten, neutrophile Granulocyten, Monocyten/Macrophagen, Osteoclasten und Lymphocyten (Metcalf D. The Molecular Control of Biood Cells, 1988, Harvard University Press, Cambridge, MA). Beispiele solcher Stammzellen finden sich in den myelopoetischen Zellen des Knochenmarks, sowie in den Epithel- und Epidermiszellen. Die Stammzellen sind also letztlich für die Regeneration des Knochenmarks nach einer Behandlung mit cytostatischen Verbindungen oder nach einer Knochenmarkstransplantation verantwortlich.
Die Beeinflussung oder Kontrolle der Teilung solcher Stammzellen ist von großem therapeutischem Interesse. Es konnten bereits mehrere biologisch aktive Verbindungen identifiziert werden, die durch Anregung oder Blockierung eines der Schritte der Zellteilung und Differenzierung dabei eine Schlüsselrolle spielen. Besonders intensiv untersucht wurde in diesem Zusammenhang die Myelopoese, wobei bislang unter anderem folgende Verbindungen gefunden werden konnten: koloniestimulierende Faktoren (CSF) wie Granulozyten- koloniestimulierender Faktor (G-CSF), Makrophagen-koloniestimulierender Faktor (M-CSF), Granuiozyten-Makrophagen-koloniestimulierender Faktor (GM- CSF) (z.B. L.M. Souza in Human Cytokines, Blackwell Scientific Publications, 1992, S.221ff, Oxford, Ed. B.B. Aggarwal, J.U. Gutterman), Interleukin 11 (IL- 11) (Paul et al„ Proc. Natl. Acad. Sei. USA Bd.87, S.7521 , Jg.1990), Lactoferrin (Broxmeyer et al., Blood Cells Bd.11 , S.429, Jg.1986), Prostaglandine (Pelus et al., J. Immunol., Bd.140, S.479, Jg.1988), α-, ß- und γ-lnterferon (Pelus et al. und Broxmeyer et al., J. Immunol., Bd.131 , S.1300, Jg.1983), Wachstumsfaktor gro-ß (Ottman et al., Bd.140, S.2661 , Jg.1988), sowie Activin und Inhibin (Broxmeyer et al., Proc. Natl. Acad. Sei. USA, Bd.86, S.779, Jg.1989). Die hauptsächliche dosis-limitierende Toxizität der meisten bekannten anti- neoplastischen Medikamente ist mit einer Hemmung der Knochenmarksbildung verbunden, die wenn sie über längere Zeit verstärkt anhält, Auslöser für lebensbedrohliche infektiöse und haemorrhagische Komplikationen sein kann. Diese Hemmung ist vorhersagbar und limitiert die verabreichbaren Dosen in mehr als 50% der Phase I - Versuche von cytotoxischen Verbindungen (Mer- rouche Y, Catimel G., Clavel M., Haemotopoetic growth factors und chemo- proteetants; should we move toward a two step process for phase I trials in on- cology? Ann. Oncol. 1993, 4: 471-474). Das Risiko einer Infektion ist direkt abhängig vom Grad der Hemmung des Knochenwachstums und der Schwere und Dauer des Mangels an neutrophilen Zellen (Brody GP, Buckley M., Saethe YS., Freireich EJ., Quantitative relationship between circulating leueocytes und in- fections with acute leucemia, Ann. In. Med. 1965, 64: 328-334).
Strategien, das Ausmaß der Myelotoxizität zu reduzieren und überhaupt zu verhindern, beinhalten die Verwendung von haematopoetischen Wachstumsfaktoren und/oder anderen haematopoetischen Cytokinen. Solche Behandlungen werden immer mehr übliche Praxis, da sie ein Potential zur höheren Dosierung von cytostatischen oder cytotoxischen Verbindungen eröffnen, wodurch die therapeutische Effizienz der neoplastischen Verbindungen verbessert und die Krankheitserscheinungen, die mit der Anwendung einer solchen cytostatischen oder cytotoxischen Therapie verbunden sind, reduziert werden können.
Klinische Studien haben bewiesen, daß die Verabreichung von G-, GM- und/oder M-CSF bei Patienten mit malignen Erkrankungen, die sich einer cytotoxischen Chemotherapie unterzogen haben oder bei Patienten nach einer Knochenmarkstransplantation, die Dauer des Mangels an neutrophilen Zellen vermindert, die Regeneration des Knochenmarks beschleunigt und die Gefahr von infektiösen Komplikationen vermindert. (Steward WP., Granulocyte und granulocyte-macrophage colony stimulating factors, Lancet 1993, 342: 153- 157; Munn DH., Cheung NKV., Preclinical und clinical studies of macrophage colony stimulating factor, Semin. Oncol. 1992, 19: 395-407).
Es konnten nun neue Verbindungen gefunden werden, die die myelopoetischen Zellen stimulieren und daher wertvoll in der Behandlung und Vermeidung von viralen, bakteriellen oder fungalen Infektionen sind.
Gegenstand der Erfindung sind daher Verbindungen der Formel (I)
*:-N I •«*•
o o
in der
RΪ eine Gruppe O-R , wobei
R Wasserstoff, einen gesättigten oder ungesättigten C1-18 Alkylrest, Trial- kylsilyl, Diphenylalkylsilyl, einen Benzylrest oder einen Cycloalkylrest, die gegebenenfalls ein oder mehrfach durch Halogen oder Alkoxy substituiert sein kön¬ nen, oder
R1 einen N-terminalen Peptidrest aus 1-10 gegebenenfalls entsprechend ge¬ schützten natürlichen oder unnatürlichen α- oder ß-Aminosäuren, R2 und R2' unabhängig voneinander tert.-Butyloxycarbonyl, Benzyloxycar- bonyl, Fluorenyloxycarbonyl, oder eine Gruppe (C=O)-R3 , wobei R3 C1-4 Alkyl, Phenyl, oder ein 5 - 10 gliedriges mono- or bicyclisches gesättigtes, ganz oder teilweise ungesättigtes heterocyclisches Ringsystem mit bis zu 4 Heteroatomen wie N, O, S, das gegebenenfalls ein-, mehrfach oder gemischt substituiert sein kann durch Alkyl, Alkoxy, Alkoxyalkyl, Oxo, Oxim, O- alkyloxim, Hydroxy, Amino, Monoalkylamino, Dialkylamino, Acylamino or Ami- noacyl, wobei 7, 8, 9, 10 gliedrige moncyclische Ringsysteme ausgeschlossen sind, oder
R2' Wasserstoff bedeutet, und
R2 tert.-Butyloxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Fluorenyloxycarbonyl, oder eine Gruppe
(C=0)-R3 , wobei R3 C1-4 Alkyl, Phenyl, oder ein 5 - 10 gliedriges mono- or bicyclisches gesättigtes, ganz oder teilweise ungesättigtes heterocyclisches Ringsystem mit bis zu 4 Heteroatomen wie N, O, S, das gegebenenfalls ein-, mehrfach oder gemischt substituiert sein kann durch Alkyl, Alkoxy, Alkoxyalkyl, Oxo, Oxim, O- Alkyloxim, Hydroxy, Amino, Monoalkylamino, Dialkylamino, Acylamino or Ami- noacyl, wobei 7, 8, 9, 10 gliedrige moncyclische Ringsysteme ausgeschlossen sind, oder
R2 einen C-terminalen Peptidrest aus 1-10 gegebenenfalls entsprechend geschützten natürlichen oder unnatürlichen α- oder ß-Aminosäuren, der gegebenenfalls durch eine Gruppe (C=O)-R3 acyliert sein kann, Q eine Gruppe -(CH2)m, wobei m eine ganze Zahl von 0 bis 20 bedeutet oder eine Gruppe -(CH2)n-X-(CH2)p- wobei n und p unabhängig voneinander eine Zahl von 0 - 14 bedeuten, und ein oder mehrere Wasserstoffatome durch Alkyl, oder Halogen oder Alkoxy oder Hydroxy substituiert sein können, und X eine Gruppe C(R4)2, wobei R Methyl, Ethyl, Propyl, i-Propyl, Butyl, Cycloalkyl bedeutet, oder eine Gruppe C=O oder ein gesättigtes, teilweise oder vollständig ungesättigtes 3 - 10 gliedriges mono- oder bicylcisches Ringsystem mit 0 - 6 Heteroatomen N, S und/oder O oder eine Gruppe
Y O, S oder CH2
Z O oder S q eine ganze Zahl von 1 - 4, r eine ganze Zahl von 1 - 3, bedeutet.
In der Formel I bedeutet R. eine Gruppe O- R , wobei R.' Wasserstoff, einen geradkettigen oder verzweigten C1-18 Alkylrest, beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, i-Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, 1-Methylethyl, 1- Methylpropyl, 2-Methylpropyl, 1 ,1-Dimethylethyl, 2,2-Dimethylpropyl, 1 ,2- Dimethylpropyl, u. dgl., einen Benzylrest oder einen Cycloalkylrest, beispielsweise einen Cyclopentyl- oder Cyclohexylrest oder Trialkylsilyl, oder Diphe- nylalkylsilyl bedeutet. Diese Reste können gegebenenfalls ein- oder mehrfach oder gemischt durch Halogen , beispielsweise F oder Cl, wobei auch perhalo- genierte Reste eingeschlossen sind, oder durch Alkoxy, beispielsweise Me- thoxy, Ethoxy u. dgl. substituiert sein.
R, kann ferner einen N-terminalen Peptidrest aus 1- 10 natürlichen oder unnatürlichen α- oder ß-Aminosäuren bedeuten, der gegebenenfalls durch entsprechende Schutzgruppen geschützt sein kann. Beispiele für Aminosäuren aus denen ein solcher Peptidrest aufgebaut sein kann, sind beispielsweise ß-Alanin, Asparaginsäure, Glutaminsäure, Lysin, Pyroglutaminsäure, Serin, u. dgl. R2 und R2' bedeuten tert.-Butyloxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Fluorenyloxy- carbonyl, oder eine Gruppe (C=O)-R3 , wobei R3 einen C^ Alkylrest, Phenyl, oder ein 5 - 10 gliedriges mono- or bicyclisches gesättigtes, ganz oder teilweise ungesättigtes heterocyclisches Ringsystem mit bis zu 4 Heteroatomen wie N, O, S, das gegebenenfalls ein-, mehrfach oder gemischt substituiert sein kann durch Alkyl, Alkoxy, Alkoxyalkyl, Oxo, Oxim, O- alkyloxim, Hydroxy, Amino, Monoalkylamino, Dialkylamino, Acylamino or Ami- noacyl bedeutet, wobei 7, 8, 9, 10-gliedrige moncyclische Ringsysteme ausgeschlossen sind.
Beispiele für solche Reste sind Cyclopentyl, Cyclopentenyl, Cyclopentadienyl, Cyclohexyl, Cyclohexenyl, Tetrahydrofuryl, Thiolanyl, Pyrrolidinyl, Dihydrofuryl, Dihydrothienyl, Dihydropyrrolyl, Dihydrooxazolyl, Dihydrothiazolyl, Dihydropyra- zolyl, Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Tetra hydropyranyl, Thianyl, Piperidinyl, Dioxanyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Dihydropyranyl, Tetrahydropyridinyl, Isoxazolyl, Oxa- zolyl, Isothiazolyl, Thiazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Pyranyl, Cyclohe- xadienyl, Phenyl, Thiopyranyl, Dihydropyridinyl, Pyridinyl, Pyridazinyl, Pyrimi- dinyl, Pyrazinyl, Oxadiazolyl, Tetrazolyl, Triazinyl, Benzo[b]thienyl, Benzofuryl, Isobenzofuryl, Indazolyl, Chinolizinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Phthalazinyl, Naphthyridinyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl, Cinnolinyl, Indolyl, Isoindolyl, und Indolizinyl, die gegebenenfalls wie oben angegeben substiruiert sein können. R2' kann außerdem Wasserstoff bedeuten, wobei R2 dann neben den oben angegebenen Bedeutungen auch einen C-terminalen Peptidrest aus 1- 10 natürlichen oder unnatürlichen α- oder ß-Aminosäuren bedeuten kann, der gegebenenfalls durch eine Gruppe (C=0)-R3 acyliert, z.B. mit der Bedeutung R3 Pyri- din-2-yl und durch entsprechende Schutzgruppen geschützt sein kann. Beispiele für solche Aminosäuren, aus denen ein solcher Peptidrest aufgebaut sein kann, sind beispielsweise ß-Alanin, Asparaginsäure, Glutaminsäure, Lysin, Pyroglutaminsäure, Serin u. dgl.
Q bedeutet eine Gruppe -(CH2)m, wobei m eine ganze Zahl von 0 bis 20 bedeutet oder eine Gruppe -(CH2)n-X-(CH2)p- wobei n und p unabhängig voneinander eine Zahl von 0 - 14 bedeuten, und ein oder mehrere Wasserstoffatome durch Alkyl, oder Halogen oder Alkoxy oder Hydroxy substituiert sein können. X bedeutet eine Gruppe C(R4)2, wobei R4 Methyl, Ethyl, Propyl, i-Propyl, Butyl, Cycloalkyl bedeutet, oder eine Gruppe C=0 oder ein gesättigtes, teilweise oder vollständig ungesättigtes 3 - 10 gliedriges mono- oder bicyclisches Ringsystem mit 0 - 6 Heteroatomen N, S und/oder O oder eine Gruppe
wobei
Y O, S oder CH2
Z O oder S q eine ganze Zahl von 1 - 4 und r eine ganze Zahl von 1 - 3 bedeuten.
Besonders bevorzugte Verbindungen sind
O
H H PyrGluAsp N PicSerAspN
Lvs ys
Lys Lys
PyrGluAsp N PicSerAspN H H
O
O
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man a) einen Dialdehyd der Formel II
in der Q die oben angegebene bedeutung hat mit einem entsprechend N-geschützten α-Phosphonoglycin-ester der Formel III
in der R1 ( R2 und R2', die oben angegebenen Bedeutungen haben und R5 Methyl oder Ethyl bedeutet, reagiert, b) gegebenenfalls die Estergruppen abspaltet, c) gegebenenfalls die resultierende Verbindung mit Basen in ein pharmazeutisch verträgliches Salz umwandelt.
Verfahren A:
Das entsprechend geschützte 2-(Dimethoxyphosphinyl)-acetat (Phosphono- glycin), hergestellt nach Schmidt, U.; Lieberknecht, A.; Wild, J. Synthesis, 1984, 53-60) wurde in einem wasserfreien organischem Lösungsmittel, beispielsweise THF, Methylendichlorid gelöst und eine Base, beispielsweise Tetramethyl- guanidin, DBN, DBU wurde zugefügt. Die Mischung wurde 10 min bei Raumtemperatur gerührt und anschließend auf -10°C gekühlt. Ein entsprechender Dialdehyd, beispielsweise Butandial, etc., wurde langsam zugefügt. Die Mischung wurde solange bei Raumtemperatur gerührt, bis kein Ausgangsmaterial mehr nachweisbar war. Dann wurde die Mischung auf Ethylacetat oder Methylenchlorid gegossen und mit einem geeigneten Extraktionsmittel, beispielsweise verdünnter HCI-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wäßrige Phase mit einem geeigneten Extraktionsmittel, beispielsweise Ethylacetat oder Methylenchlorid gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit einem geeigneten Trocknungsmittel, beispielsweise Na2SO4, getrocknet, filtriert und das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert. Nach Kristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise aus Toluol/Ethylacetat wurde das gewünschte zweifach ungesättigte Endprodukt erhalten.
Verfahren B:
Das entsprechend geschützte 2-(Dimethoxyphosphinyl)-acetat, hergestellt nach Schmidt, U.; Lieberknecht, A.; Wild, J. Synthesis, 1984, 53-60) wurde in einem mit Wasser nicht mischbarem Lösungsmittel, beispielsweise Dichlormethan, gelöst und eine Base, beispielsweise DBN, DBU, NaOH wurde zugefügt. Die Mischung wurde 10 min bei 10°C gerührt. Der ensprechende Dialdehyd wurde langsam zugefügt, sodaß die Temperatur nicht über 10°C stieg. Die Mischung wurde bei 5-10°C 1 Stunde lang und anschließend bei Raumtemperatur solange weitergerührt, bis kein Ausgangsmaterial mehr nachgewiesen werden konnte. Dann wurde die Mischung mit einer sauren Lösung, beispielsweise 1 N HCI-Lösung extrahiert und anschließend mit einem geeigneten Extraktionsmittel, beispielsweise gesättiger NaCI-Lösung, gewaschen. Die organische Phase wurde mit einem geeigneten Trocknungsmittel, beispielsweise Na2SO4 getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert und anschließend in einem geeigneten Lösungsmittel umkristallisiert.
Hydrolyse der Ester:
Die nach Verfahren A oder B hergestellten Verbindungen wurden in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, z.B. Methanol, Dioxan, Tetrahydrofuran gelöst. Anschließend wurde wässrige LiOH-Lösung (2,5 Equivalente) zugegeben und diese Mischung solange gerührt, bis kein Ausgangsprodukt mehr feststellbar war. Die Reaktionslösung wurde mit einer sauren Lösung, z.B. 1 N HCI -Lösung oder 5% KHSO4-Lösung versetzt, der entstandene Niederschlag abfiltriert und aus einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Methanol, CH3CN, umkristallisiert.
Die so erhaltenen Verbindungen der Formel I können auf übliche Weise mit anorganischen oder organischen Basen in ihre pharmazeutisch verträglichen Salze überführt werden. Die Salzbildung kann beispielsweise durchgeführt werden, indem man eine Verbindung der Formel i in einem geeigneten Lösungsmittel, wie beispielsweise Wasser, Aceton, Acetonitril, Benzol, Dimethyl- formamid, Dimethylsulfoxid, Chloroform, Dioxan, Methanol, Ethanol, Hexanol, Ethylacetat oder in einem aliphatischen Ether, beispelsweise Diethylether, oder Mischungen solcher Lösungsmittel löst, eine zumindest äquivalente Menge der gewünschten Base zusetzt, für eine gute Durchmischung sorgt und nach beendeter Salzbildung das ausgefallene Salz abfiltriert, lyophilisiert oder das Lö- sungsmittel im Vakuum abdestilliert. Gegebenenfalls können die Salze nach der Isolierung umkristallisiert werden.
Pharmazeutisch verträgliche Salze sind z.B. Metallsalze, insbesondere Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalze, wie Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Cal- ciumsalze. Andere pharmazeutische Salze sind beispielsweise leicht kristallisierende Ammoniumsalze. Diese leiten sich von Ammoniak oder organischen Aminen, wie Mono-, Di- oder Tri-nieder-(alkyl, cykloalkyl oder hydroxyalkyl)- aminen, Niederalkylendiaminen oder Hydroxy- oder Aryl- niederalkylammoniumbasen, z.B. Methylamin, Diethylamin, Triethylamin, Ethy- lendiamin, Tris-(hydroxymethyI)-aminomethan, Benzyltrimethylammoniumhy- droxid und dergleichen ab.
Die Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze sind oral wirksam und können die Bildung hämatopoetischer Faktoren beeinflussen.
Aufgrund dieser pharmakologischen Eigenschaft können die neuen Verbindungen allein oder in Verbindung mit anderen Wirksubstanzen in Form üblicher galenischer Zubereitung als Heilmittel zur Behandlung von Krankheiten, die über das hämatopoetische System beeinflußt werden sowie viraler, bakterieller und Pilz-Infektionen, die in Folge solcher Krankheiten auftreten, verwendet werden.
Die Erfindung bezieht sich daher auch auf pharmazeutische Präparate, welche die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I nach einem der Ansprüche 1-2 oder ihre Salze allein oder gemischt mit anderen therapeutisch wertvollen Wirkstoffen, sowie üblichen galenischen Hilfs- und/oder Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln enthalten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Form von Tabletten oder Kapseln, welche eine Einheitsdosierung der Verbindung zusammen mit Hilfs- Stoffen und Verdünnungsmitteln wie Maisstärke, Calciumcarbonat, Dicalcium- phosphat, Alginsäure, Lactose, Magnesiumstearat, Primogel oder Talkum enthalten, oral appliziert werden. Die Tabletten werden in herkömmlicher Weise durch Granulieren der Inhaltsstoffe und Pressen, die Kapseln durch Einfüllen in Hartgelatinekapseln geeigneter Größe hergestellt.
Eine weitere Applikationsform der erfindungsgemäßen Verbindungen sind Sup- positorien, die Hilfsstoffe, wie Bienenwachsderivate, Polyethylenglykol oder Polyethylenglykolderivate, Linol- oder Linolensäureester, zusammen mit einer Einheitsdosierung der Verbindung enthalten und rektal verabreicht werden können.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch parenteral, beispielsweise durch intramuskuläre, intravenöse oder subkutane Injektion, appliziert werden. Für die pärenterale Applikation werden sie am besten in Form einer sterilen wäßrigen Lösung verwendet, welche andere gelöste Stoffe, wie tonische Mittel, Mittel zur Einstellung des pH-Wertes, Konservierungsmittel und Stabilisatoren enthalten können. Den Verbindungen kann destilliertes Wasser zugesetzt werden und der pH-Wert kann unter Verwendung von beispielsweise Citronensäu- re, Milchsäure oder Salzsäure auf 3 bis 6 eingestellt werden. Ausreichend gelöste Stoffe, wie Dextrose oder Salzlösung, können zugesetzt werden, um die Lösung isotonisch einzustellen. Außerdem können Konservierungsmittel, wie p- Hydroxybenzoate, und Stabilisatoren, wie EDTA, zugesetzt werden um eine ausreichende Haltbarkeit und Stabilität der Lösung sicherzustellen. Die so erhaltene Lösung kann dann sterilisiert werden und in sterile Glasampullen geeigneter Größe, sodaß sie das gewünschte Lösungsvolumen enthalten, gefüllt werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch durch Infusion einer wie oben beschriebenen parenteralen Formulierung appliziert werden. Für die orale Applikation beim Menschen wird angenommen, daß der tägliche Dosierungswert einer erfindungsgemäßen Verbindung im Bereich von 0,001 bis 100 mg pro Tag für einen typischen erwachsenen Patienten von 70 kg liegt. Daher können Tabletten oder Kapseln üblicherweise 0,0003 bis 30 mg an aktiver Verbindung, beispielsweise 0,01 bis 5 mg, für die orale Applikation bis zu dreimal am Tag enthalten. Bei parenteraler Verabreichung kann die Dosis im Bereich von 0,001 bis 100 mg pro 70 kg und Tag, zum Beispiel etwa 0,5 mg, liegen.
Aufgrund der pharmakologischen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen bezieht sich die Erfindung auch auf eine Methode zur Stimulation der Zellteilung, vorzugsweise der Myelopoese, dadurch gekennzeichnet, daß eine therapeutisch wirksame Menge einer wie oben beschriebenen pharmazeutischen Komposition einem Patienten verabreicht wird.
Die pharmakologische Wirksamkeit der Verbindungen wurde durch folgenden Test nachgewiesen:
Induktion der hämopoetischen synergistischen Aktivität in Stromazellen Rattenknochenmark erhalten aus der Stromzellinie C6.4 wird in 12 Lochplatten in RPMI 1640 mit 10% FBS (fetal bovine serum) kultiviert. Nach Zusammenfluß wurden die Zellen gewaschen und frisches RPMI 1640 als Medium verwendet. Zusammengeflossene Schichten der Zellen wurden mit der entsprechenden Verbindung behandelt. Zellfreie Überstände wurden nach 18 Stunden gesammelt und mit einer Cetricon-30 Molekulargewichtsmembran fraktioniert. Die Aktivität des haemopoetischen synergistischen Faktors (HSF) wurde mit einem CFU-C-Assay bestimmt.
CFU-C-Assay
Knochenmarkzellen wurden aus C57B1/6 weiblichen Mäuse erhalten und in
RPMI 1640 mit 10%FBS suspendiert.
Knochenmarkzellen (7.5E+4 Zellen/mL) wurden mit Verdünnungen der nach oben beschriebenen Test erhaltenen Fraktionen der überstehenden Lösung in einem Standard-Soft Agar CFU-Assay kultiviert und die Zahl der Zellkolonien (>
50 Zellen) gezählt. Die Menge der Zellkolonien ist proportional zur vorhandenen
Menge an HSF. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung der nach einem der Verfahren A oder B erhaltenenen Verbindungen zur Herstellung von optisch aktiven Diaminodicarbonsäurederivaten, die ein wertvolles Ausgangsprodukt zur Herstellung von Peptiden darstellen, durch enantioselektive Hydrierung.
Dazu wurde das ensprechende Verfahrensprodukt aus den Verfahren A oder B in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B.: sauerstoffreiem Methanol, Dioxan, erhalten durch Kochen unter Stickstoffatmosphäre unter vermindertem Druck, gelöst. Der Katalysator wurde zu dieser klaren Lösung zugefügt und die erhaltene Lösung wurde bei erhöhtem Druck bei Raumtemperatur in einer Parr Apparatur hydriert. Die Lösung wude über Silicagel filtriert, um den gelösten Katalysator zu entfernen. Das Eluat wurde unter Vakuum aufkonzentriert und das erhaltene Rohprodukt wurde in einem geeigenten Lösungsmittel, beispielsweise Dioxan/Wasser gelöst und mit LiOH bei Raumtemperatur behandelt. Anschließend wurde die Mischung erneut im Vakuum konzentirert und Wasser zugefügt, worauf die Lösung mit einer geeigneten Säure, beispielsweise mit wässriger KHS04 Lösung angesäuert wurde. Der so erhaltene Niederschlag wurde filtriert, mit kaltem Wasser gewaschen und getrocknet. Anschließend wurde aus einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise Acetonitril umkristallisiert und die entsprechende optisch aktive Diaminodicarbonsäure erhalten.
Beispiele:
Beispiel 1 : (2Z. 6Z)- 2.7-Bis- yridin-2-carbonylamino octa-2.6-diendisäure
(±V2-Picolylamino-2-(dimethylphosphinyl)-essigsäure methyl ester Methyl 2-amino-2-(dimethoxyphosphinyl)-acetat (1.66g, 8.421 mmol) wurde in DMF (10 mL) gelöst, Picolinsäure (1.30g, 10.526), HOBt (1.61g, 10.526 mmol) und WSC (2.02g, 10.526mmol) wurden bei -10°C zugefügt. Die rote Reaktionslösung wurde 1 h lang bei -10°C und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf 100mL gesättigte NaHCO3 Lösung geleert, 15 min gerührt und dann mit Ethylacetat (2x 150 mL) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Sole gewaschen, die organische Phase mit Aktivkohle und mit Na2SO4 15 min gerührt. Die Lösung wurde filtriert, eingedampft und entgast. Es wurden 2.07g eines orangen Öls erhalten, das über Silicagel mit Ethylacetat als Eluent filtriert wurde. Der konzentrierte Rückstand (1.6g) wurde aus 5 ml Diisopropylether kristallsiert und es wurden 1.40g (57%) farblose Kirstalle Mp.: 81-84°C erhalten. 1H NMR(400MHz, CDCI3) δ 3.79-3.86(m, 9, 3-OCH3), 5.38(dd, 1 , J = 9.5Hz, J = 22.2Hz, CH), 7.42(m, 1 , picolyl-H), 7.82(m, 1 , picolyl-H), 8.14(m, 1 , pi- colyl-H), 8.58(m, 1 , picolyl-H), 8.71 (d, 1 , J = 8.6Hz, NH). 13C NMR(100MHz, CDCI3) δ 49.62, 51.08, 53.31 , 54.07, 54.14, 54.20, 122.46, 126.67, 137.29, 148.47, 148.73, 163.88, 163.94, 166.93, 166.95.
(2Z. 6ZV2.7-Bis-(pyridin-2-carbonylamino)-octa-2.6-diendisäuredimethylester (±)-2-Picolylamino-2-(dimethylphosphinyl)-essigsäure methyl ester (2.0g, 6.9mmol) wurde in trockenem THF (80mL) gelöst. Tetramethylguanidin (0.855 mL, 6.8mmol) wurde bei Raumtemperatur zugefügt und die Lösung 15 min ge- rührt. Die Reaktionsmischung wurde anschließend auf -20°C gekühlt. Butandial (2.93 mL einer 10% wasserfreien Lösung von Butandial in trockenem THF (3.4mmol) wurde tropfenweise zugefügt. Die Reaktionsmischung wurde unter Rühren 2 Tage bei Raumtemperatur gehalten. Der erhaltene Niederschlag wurde getrocknet und es wurden 0.87g (28.7%) der Titelsubstanz, Mp. 186- 187°C, erhalten.
Zur weiteren Reinigung wurde mit Etylacetat (300 mL) extrahiert und die organische Phase mit 100mL 5% KHSO4-Lösung gewaschen und mit Na2SO4 getrocknet. Der aufkonzentrierte Rückstand wurde entgast und das Rohprodukt aus Methanol umkristallisiert. Ausbeute: 0.2g (6.6% Mp 187-188°C. Gesamtausbeute: 1.07g (35.3%).
1H-NMR (400MHz, CDCI3) δ 2.49(m, 4, 2 CH2), 3.77(s, 6, OCH3), 6.73(m, 2, 2 CH), 7.44(ddd, 2, J = 0.9Hz , J = 4.6Hz, J = 10.0Hz; 2 aromat.-H), 7.85 (dt, 2, J = 1.8Hz, J = 10 Hz, 2 aromat.-H), 8.19(dd, 2, 2 aromat.-H), 8.58(dd, 2, 2 aromat.-H), 9.52(m, 2, 2 NH).
13C-NMR (100MHz, CDCI3) δ 28.01 , 52.42, 122.60, 125.69, 126.52, 136.42, 137.42, 148.27, 149.35, 162.36, 164.83.
(2Z. 6Z)-2.7-Bis-( yridin-2-carbonylaminoVocta-2.6-diendisäure (2Z, 6Z)-2,7-Bis-(pyridin-2-carbonylamino)-octa-2,6-diendisäuredimethyl- ester (276mg, 0.627 mmol) wurde in einer Mischung aus 10mL Dioxan, 10mL MeOH, und 5 mL Wasser gelöst. Dann wurde eine LiOH-Lösung (1mL einer 2N Lösung, 1.5 Equivalente) zugefügt, es entstand eine klare gelbe Lösung. Diese Lösung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt und anschließend auf 5 ml eingeengt. 50 mL Wasser wurden zugefügt. Nach Ansäuern mit 10%-KHSO4-Lösung entstand ein Niederschlag, der filtriert und aus MeOH umkristallisiert wurde. Ausbeute: 230mg (89.1 %). Mp 246-247°C.
1H NMR(400MHz, CDCI3) δ 2.32(m, 4, 2 CH2), 6.58(m, 2, CH), 7.63(m, 2, 2 picolyl-H), 8.01 (m, 4, 4 picolyl-H), 8.67(m, 2, 2 picolyl-H), 9.78(s, 1 , NH). 13C NMR(100MHz, CDCI3) δ 27.01 , 122.30, 127.03, 127.40, 136.03, 138.08, 148.63, 149.38, 162.47, 165.50.
Beispiel 2: f2Z, 4ZV2.5-Bis- yridin-2-carbonylaminoV-octa-2.4-diendisäure
(2Z. 4Z)-2.5-Bis-(pyridin-2-carbonylaminoVocta-2.4-diendisäuredimethylester
(±)-2-Picolylamino-2-(dimethylphosphinyl)-essigsäuremethylester (1.04g,
3.60mmol) wurde in CH2CI2 (50mL) gelöst, DBN (0.43mL, 3.60mmol) zugefügt und die Mischung 15 min gerührt. Anschließend wurde Glyoxal ( 0.2 mL 40% wäßrige Lösung, 1.80mmol) tropfenweise zugefügt. Die Mischung wurde über
Nacht bei Raumtemperatur gerührt und anschließend die dunkelbraune Lösung mit 5% KHS0 gewaschen. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit
Na2S04 getrocknet, filtriert und konzentriert. Es wurden 0.63g Rohrückstand erhalten, der aus Methanol umkristallisiert wurde.
Mp.: 190°C, Zersetzung
1H-NMR (400MHz, d6-DMSO) δ 3.69(s, 6, 2 OCH3), 7.13(m, 2, 2 CH), 7.70(m,
2, aromat.-H), 8.07 (m, 4, aromat.-H), 8.75(m, 2, aromat.-H), Signal für NH nicht dedektierbar).
13C-NMR (100MHz, d6-DMSO) δ 52.57, 122.73, 125.30, 127.43, 130.22,
138.23, 148.86, 149.00, 163.65, 164.63.
(2Z. 4ZV2.5-Bis-(pyridin-2-carbonylaminoVocta-2.4-diendisäure
(2Z, 4Z)-2,5-Bis-(pyridin-2-carbonylamino)-octa-2,4-diendisäuredimethylester wurde analog der in Beispiel 1 gegebenen Vorschrift behandelt.
Ausbeute: 67%, Mp.: 210°C (Zersetzung) 1H NMR(400MHz, d6-DMSO) d 7.19(m, 2, CH), 7.68(m, 2, 2 picolyl-H), 8.00- 8.l4(m, 4, 4 picolyl-H), 8.74(d, 2, J = 4.4Hz, 2 picolyl-H), Signale für NH und COOH nicht sichtbar.
13C NMR(100MHz, d6-DMSO) d 122.58, 124.91 , 127.35, 129.94, 138.28, 148.82, 149.11 , 162.93, 165.96.
Beispiel 3: (2Z. 6Z)-2,7-Bis-(benzyloxycarbonylaminoVocta-2,6-diendisäure o o % o
. OH
HO γ O H °
(2Z, 6Z)-2.7-Bis-(benzyloxycarbonylaminoVocta-2τ6-diendisäuredimethylester Erhalten aus Butandial und Z- Phosphonoglycinmethylester. Nach Verfahren A wurden 60.6 % der Titelsubstanz Mp 130-132°C erhalten. Nach Verfahren B wurden 76.3%) der Titelsubstanz Mp. 130-132°C erhalten. 1H-NMR (400MHz, CDCI3) δ 2.35(m, 4, 2 CH2), 3.75(s, 6, OCH3), 5.12(s, 4, 2 benzyl-CH2), 6.46(m, 2, 2 CH), 6.51 (m, 2, 2NH), 7.25-7.35(m, 10.aromat.-H). 13C-NMR (100MHz, CDCI3) δ 27.25, 52.44, 67.49, 126.50, 128.19, 128.27, 128.54, 134.57, 135.95, 154.10, 164.93.
(2E, 6Z)-2,7-Bis-(benzyloxycarbonylamino)-octa-2.6-diendisäuredimethylester Die Verbindung mit einer E konfigurierten Doppelbindung wurde mittels Chromatographie (Silica gel, Eluent: Ethylacetat / Petrolether = 1 / 3) aus der Mutterlauge der oben genannten Verbindung isoliert .
1H-NMR (400MHz, CDCI3) δ 2.38(q, 2, J = 7.4Hz, CH2), 2.70(q, 2, J = 7.4Hz, CH2), 3.73(s, 3, OCH3), 3.77(s, 3, OCH3), 5.11 (s, 2, benzyl-CH2), 5.13(s, 2, benzyl-CH2), 6.40(br s, 1 , NH), 6.62(t, 1 , CH), 6,71 (m, 1 , CH), 6.81 (br s, 1 , NH), 7.26-7.35(m, 10,aromat.-H).
13C-NMR (100MHz, CDCI3) δ 26.84, 28.36, 52.30, 67.00, 67.29, 125.35, 126.28, 128.08, 128.16, 128.23, 128.28, 128.48, 128.55, 129.35, 135.99, 136.09, 136.55, 153.76, 154.20, 164.11 , 164.96. (2Z, 6Z)-2.7-Bis-(benzyloxycarbonylamino)-octa-2.6-diendisäure
Wurde analog Beispiel 2 aus (2Z,6Z)-2,7-Bis-(benzyloxycarbonyiamino)-octa-
2,6-diendisäuredimethylester hergestellt; Mp. 259-264°C.
1H NMR(400MHz, d6-DMSO) δ 2.23(m, 4, 2 CH2), 3.10-3.40(br s, 2, 2 COOH),
5.05(s, 4, 2 benzyl-CH2), 6.35(m, 2, 2 CH), 7.28(m, 10, aromat.-H), 8.53(br s, 2,
2 NH).
13C NMR(100MHz, d6-DMSO) Ö26.04, 65.92, 127.80, 127.96, 128.48, 134.70,
136.91 , 154.46, 165.77.
Beispiel 4: (2Z. 6Z)-2.7-Diacetylamino-octa-2.6-dien-disäuredimethylester
Wurde nach Verfahren A und nach Verfahren B aus Ac-Phosphono- glycinmethylester und Butandial hergestellt.
Ausbeute. Verfahren A: 80%. Verfahren B: 78%, Mp. 243-247°C.
1H-NMR (400MHz, CDCI3) δ 1.93(m, 6, 3 COCH3), 2.20(m, 4, 2 CH2), 3.63(s, 6,
OCH3), 6.29(m, 2, 2 CH), 9.20(m, 2, 2 NH).
13C-NMR (100MHz, CDCI3) δ 22.45, 26.06, 51.96, 128.03, 134.36, 164.87,
168.63.
Beispiel 5: (2Z. 6ZV2.7-Bis-(tert-butyloxycarbonylamino-octa-2.6-diendisäuredi- methylester
Erhalten nach Verfahren A aus Butandial und Boc-
PhosphonoglycinmethylesterAusbeute: 59%. Mp.: 189-193°C.
1H-NMR (400MHz, CDCI3) δ 1.45(m, 18, 2 O(CH3)3), 2.34(m, 4, 2 CH2), 3.76(s,
6, OCH3), 6.21 (m, 2, 2 CH), 6.45(m, 2, 2 NH).
13C-NMR (100MHz, CDCI3) δ 27.28, 28.22, 52.31 , 80.62, 126.52, 133.88,
153.29, 165.26.
Beispiel 6: (2Z, 10Z)-2, 11-Diacetylamino-dodec-2, 10-dien-disäuredimethyl- ester
Erhalten nach Verfahren A aus Octandial und Ac-Phosphonoglycinmethylester Ausbeute: 64%, Mp.: 14-143°C. H-NMR(400 MHz, CDCI3) δ 1.27-1.34(m, 4, 2 CH2), 1.40-1.48(m, 4, 2 CH2), 1.52-1.62(m, 4, 2 CH2), 2.10(s, 6, 2 COCH3), 2.09-2.18(m, 4, 2 CH2), 3.75(s, 6, 2 OMe), 6.66(m, 2, 2 CH), 6.83(s, 2, 2 NH). 13C-NMR (100 MHz, CDCI3) δ 23.39, 27.93, 28.76, 28.91 , 52.33, 124.89, 139.08, 165.17, 168.46.
Beispiel 7: (2Z. 10ZV-2. 11-Bis-(tert-butyloxycarbonylaminoVdodec-2.10-dien- disäuredimethylester
Erhalten nach Verfahren B aus Octandial und Boc-Phosphonoglycinmethylester
Ausbeute: 65%, Mp.: 107-109°C.1H-NMR(400 MHz, CDCI3) δ 1.26-1.33(m, 4, 2
CH2), 1.37-1.57(m, 22, 2 OC(CH3) 3, 2 CH2), 2.16(q, 4, J = 7.2Hz, 2 CH2),
3.73(s, 6, 2 OMe), 5.91 (s, 2, 2 NH), 6.51(t, 2, J =7.2Hz, 2 CH).
13C-NMR (100 MHz, CDCI3) δ 28.10, 28.17, 28.25, 29.08, 52.17, 80.38, 125.67,
137.07, 153.29, 165.38.
Beispiel 8: (2Z. 10ZV-2. 11-Bis-fbenzyloxycarbonyπamino-dodec-2. 10- diendisäuredimethylester
Erhalten nach Verfahren B aus Octandial und Z-Phosphonoglycinmethylester.
Ausbeute: 30%, Mp: 96-97°C.
1H-NMR(400 MHz, CDCI3) δ 1.22-1.33(m, 4, 2 CH2), 1.36-1.47(m, 4, 2 CH2),
2.17(q, 4, J = 7.3Hz, 2 CH2), 3.72(s, 6, 2 OMe), 5.12(s, 4, 2 benzyl-CH2),
6.25(s, 2, 2 NH), 6.60(t, 2, J = 7.3Hz, 2 CH), 7.25-7.40(m, 10, aromat.-H).
13C-NMR (100 MHz, CDCI3) δ 27.95, 28.18, 28.93, 52.19, 67.21 , 125.26,
128.02, 128.12, 128.28, 128.42, 136.01 , 138.24, 154.08, 165.01.
Beispiel 9: (2Z, 4Z)-2. 5-Diacetylamino-hex-2.4-diendisäuredimethylester
Erhalten nach Verfahren B aus wässriger Glyoxal-Iösung und Ac-
Phosphonoglycinmethylester
Ausbeute: 73%, Mp.: 274-277°C.
1H-NMR(400 MHz, d6-DMSO) δ 1.98(s, 6, OCCH3), 3.68(s, 6, 2 OMe), 6.72(s,
2, 2 CH), 6.87(s, 2, 2 NH). 13C-NMR (100 MHz, d6-DMSO) δ 21.76,51.60, 120.21 , 130.38, 164.24, 168.42.
Beispiel 10: (2Z. 4Z)-2. 5-Bis-(benzyloxycarbonyl)amino-hex-2.4-dien-disäuredi- methylester
Erhalten nach Verfahren B aus wässriger Glyoxai-Lösung und Z-
Phosphonoglycinmethylester
Ausbeute: 12%, Mp.: 170-175°C. H-NMR(400 MHz, CDCI3) δ 3.76(s, 6, 2
OMe), 5.16(s, 4, 2 benzyl-CH2), 6.66(s, 2, 2 CH), 7.08(s, 2, 2 NH), 7.26-7.40(m,
10, aromat.-H).
13C-NMR (100 MHz, CDCI3) δ 52.86, 67.87, 123.13, 127.78, 128.37, 128.39,
128.56, 135.67, 153.63, 164.66.
Beispiel 11 : (2Z. 4Z)-2, 5-Bis-(tert-butyloxycarbonylamino)-hex-2,4-diendi- säuredimethylester
Erhalten nach Verfahren B aus wässriger Glyoxaliösung und Boc-
Phosphonoglycinmethylester
Ausbeute: 15%, Mp.: 195-196X.
1H-NMR(400 MHz, CDCI3) δ 1.40(s, 18, 2 OC(CH3) 3), 3.74(s, 6, 2 Ome), 6.38(s,
2, 2 NH), 6.98(s, 1 , CH).
13C-NMR (100 MHz, CDCI3) δ 28.06, 52.67, 81.43, 122.53, 127.83, 152.66,
165.03.
Beispiel 12: 1.3-Bis-[2-benzyloxycarbonylaminoV-2-(methoxycarbonyπethenyl]- benzol
Erhalten nach Verfahren B aus iso-Phthalaldehyd und Z-
Phosphonoglycinmethylester
Ausbeute: 55%, Mp: 153-155°C.
1H-NMR(400 MHz, CDCI3) δ 3.79(s, 6, 2 OMe), 5.05(s, 4, 2 benzyl-CH2), 6.30(s,
2, 2 CH), 7.26-7.30(m, 10, aromat.-H, 2 NH), 7.40(m. 2, 2 aromat.-H), 7.63(s, 1 , aromat.-H). 13C-NMR (100 MHz, CDCI3) δ 52.66, 67.55, 124.86, 128.25, 128.50, 128.84,
130.41 , 130.66, 130.80, 134.13, 135.89, 153.74, 165.50.
Beispiel 13:
1.3-Bis-[2-acetylamino-2-(methoxycarbonyπethenyl]benzol Erhalten nach Verfahren B aus iso-Phthalaldehyd und Acetyl-phosphonoglycin Ausbeute: 60%, Mp.: 234-238°C.
1H-NMR(400 MHz, d6-DMSO) δ 1.97(s, 6, COCH3), 3.70(s, 6, 2 OMe), 7.13(s, 2, 2 CH), 7.45(t, 1 , J = 7.8Hz, aromat.-H), 7.60(d, 2, 2 aromat.-H), 7.80(s, 1 , aromat.-H), 9.61(s, 2, 2 NH).
13C-NMR (100 MHz, d6-DMSO) δ 22.51 , 52.29, 127.40, 129.02, 130.19, 130.35, 131.23, 133.89, 165.63, 169.60.
Beispiel 14: 1.4-Bis-[2-(benzyloxycarbonylamino)-2-methoxycarbonyl)ethenyl]- benzol
Erhalten nach Verfahren B aus para-Phthalaldehyd und Z-
Phosphonoglycinmethylester. Ausbeute: 40%, Mp: 198-202°C.
1H-NMR(400 MHz, d6-DMSO) δ 3.70(s, 6, 2 OMe), 5.09(s, 4, 2 benzyl-CH2),
7.25(s, 2, 2 CH), 7.26-7.38(m, 10, aromat.-H), 7.66(s, 4, aromat.-H), 9.20(s, 2,
2 NH).
13C-NMR (100 MHz, d6-DMSO) δ 52.42, 66.12, 126.70, 127.72, 128.02,
128.48, 130.15, 131.35, 134.30, 136.81 , 154.67, 165.66.
Beispiel 15: 1.4-Bis-[2-(acetylamino)-2-(methoxycarbonyl)ethenyl]-benzol Erhalten nach Verfahren B aus para-Phthalaldehyd und Ac- Phosphonoglycinmethylester. Ausbeute: 80%, Mp: 275°C (Zersetzung). 1H-NMR(400 MHz, d6-DMSO) δ 1.99(s, 6, 2 COCH3), 3.70(s, 6, 2 OMe), 7.16(s, 2, 2 CH), 7.62(s, 4, aromat.-H), 9.51 (s, 2, 2 NH).
13C-NMR (100 MHz, d6-DMSO) δ 22.62, 52.48, 127.52, 130.38, 130.86, 134.76, 165.95, 170.08. Beispiel 16: (2Z. 11ZV2.12-Bis-(benzyloxycarbonylaminoVtridec-2.11-diendi- säuredimethylester
Erhalten nach Verfahren B aus Nonandial und Z-Phosphonoglycinmethylester
Ausbeute: 43%, Öl
1H-NMR (400 MHz, CDCI3) δ 1.20-1.35(m, 6, 3 CH2), 1.37-1.46(m, 4, 2 CH2),
2.08(s, 6, OCH3), 2.18(q, 4, J = 7.4 Hz, 2 CH2), 3.73(s, 6, OCH3), 5.13(s, 4, 2- benzyl-CH2), 6.13(m, 2, 2NH), 6.62(t, 2, J = 7.4Hz, 2 CH).
13C-NMR (CDCI3) δ 28.07, 28.28, 28.97, 29.12, 52.25, 67.28, 125.24, 128.57,
128.17, 128.7, 136.08, 138.44, 154.14, 165.07.
Beispiel 17: (2Z. 11ZV2.12-Diacetylamino-tridec-2.11-diendisäuredimethylester
Erhalten nach Verfahren B aus Nonandial und Ac-Phosphonoglycinmethylester
Ausbeute: 65%, Öl H-NMR (400 MHz, CDCI3) δ 1.25-1.35(m, 6, 3 CH2), 1.38-1.48(m, 4, 2 CH2),
2.09(s, 6, OCH3), 2.12(q, 4, J = 7.4Hz, 2 CH2), 3.74(s, 6, OCH3), 6.66(t, 2, J =
7.4Hz, 2 CH), 6.95(s, 2, 2NH).
13C-NMR (CDCI3) δ 23.26, 29.09, 27.99, 28.86, 28.72, 27.99, 52.30, 124.98,
139.34, 165.20, 168.71.
Beispiel 18:
( L. 14Z 2.15-Diacetylamino-hexadec-2.14-diendisäuredimethylester
Erhalten nach Verfahren B aus Dodecandial und Ac-
Phosphinoglycinmethylester. Ausbeute: 51%, Mp.: 123-125° C.
1H-NMR (400 MHz, CDCI3) δ 1.20-1.32(m, 12, 6 CH2), 1.37-1.46(m, 4, 2 CH2),
2.08(s, 6, OCH3), 2.05-2.15(m, 4, 2 CH2), 3.74(s, 6, OCH3), 6.67(m, 2, 2 CH),
6.88(m, 2, 2NH).
13C-NMR (CDCI3) δ 23.36, 28.13, 28.90, 29.25, 29.32, 29.35, 52.29, 124.74,
139.30, 165.18, 168.36. Beispiel 19: (2Z. 14ZV2.15-Diacetylamino-hexadec-2.14-diendisäuredimethyl- ester
Erhalten nach Verfahren B aus Dodecandial und Ac-
Phosphinoglycinmethylester. Ausbeute: 31 %, Mp.: 60-63°C.
1H-NMR (400 MHz, CDCI3) δ 1.20-1.33(m, 12, 6 CH2), 1.37-1.46(m, 4, 2 CH2),
2.18(q, 4, J = 7.4Hz, 2 CH2), 3.73(s, 6, OCH3), 5.13(s, 4, 2 benzyl-CH2),
6.13(m, 2, 2 NH), 6.62(t, 2, J = 7.4Hz, 2 CH), 7.27-7.38(m, 10, aromat.-H).
13C-NMR (400 MHz, CDCI3) δ 28.19, 28.39, 29.31 , 29.34, 29.43, 52.29, 67.34,
125.18, 128.12, 128.22, 128.52, 136.07, 138.60, 154.14, 165.11.
Beispiel 20:
Enantioselektive Hydrierung
(2Z,6Z)-2,7-Bis-(benzyloxycarbonylamino)-octa-2,6-diendisäuredimethylester (3.5g, 7.05 mmol) wurde in sauerstofffreiem Methanol (200 mL, erhalten durch Kochen unter reduziertem Druck unter Stickstoffatmosphäre) unter sanftem Erhitzen unter Stickstoffatmosphäre gelöst. Der Katalysator Rh[(COD-S,S-Et- DuPHOS)CF3S04 " (ca. 100mg, ca. 2.5 mol%) wurde zu dieser klaren Lösung zugefügt und die erhaltene Lösung wurde bei 4 bar bei Raumtemperatur in einer Parr Apparatur hydriert. Die Lösung wurde über Silicagel (50g, Eluent: Methanol) filtriert, um den gelösten Katalysator zu entfernen. Das Eluat wurde unter Vakuum aufkonzentriert und das erhaltene Rohprodukt in Dioxan/Wasser gelöst und mit 2.5 Equivalenten LiOH bei Raumtemperatur behandelt. Anschließend wurde die Mischung erneut im Vakuum aufkonzentriert und Wasser zugefügt, worauf die Lösung mit wässriger KHSO4 Lösung angesäuert wurde. Der so erhaltene Niederschlag wurde filtriert, mit kaltem Wasser gewaschen und getrocknet. Anschließend wurde aus Acetonitril umkristallisiert und die entsprechende di-Z-geschützte 2,7-Diaminosuberinsäure erhalten. Ausbeute: 60% Die optische Reinheit wurde mittels chiraler Kapillar-Elektrophorese bestimmt: 98%de.
Beispiel 21 : Es wurde analog Beispiel 20 verfahren, als Katalysator wurde jedoch Rh[(COD- S,S-Me-DuPHOS)CF3S04] verwendet. Optische Reinheit: 97.1%de
Beispiel 22:
Es wurde analog Beispiel 20 verfahren, als Katalysator wurde jedoch Rh[(COD-
R,R-DIPAMP)CF3S04-]_verwendet.
Optische Reinheit: >95%de
Beispiel 23:
(2D.7DV2.7-Bisfbenzyloxycarbonylamino-1 τ8-disäure
Die Verbindung wurde analog dem in Beispiel 20 gegebenen Verfahren hergestellt, als Katalysator wurde Rh[(COD-R,R-Et-DuPHOS)CF3SO4 "] verwendet. Optische Reinheit: 99%de.
Beispeil 24:
(2Z. 7ZV2.8-Bis-(benzyloxycarbonylamino)-nona-2.7-diendisäuredimethylester Erhalten analog Beispeil 3 aus glutaraldehyd und Z-phosphonoglycinmethylester. 1H-NMR (400 MHz, CDCI3) 1.62 (m, 2, CH2), 2.22 (q, 4, J=7.4 Hz, 2 CH2), 3.72 (s, 6, OCH3), 5.11 (s, 4, 2 benzyl CH2), 6.26 (br s,. 2, 2 NH), 6.58 (t, 2, J=7.4 Hz, 2 CH), 7.25-7.36 (m, 10, aromat H).
13C-NMR (100 MHz, CDCI3) 26.80, 28.06, 52.36, 67.41 , 128.16, 128.26, 128.55, 136.03, 137.10, 154.14, 164.96.
Beispeil 25:
(2L, 8L)-2.8-Bis-(benzyloxycarbonylamino)-nonadisäuredimethylester
Die Verbindung wurde analog der in Beispeil 20 gegebenen Hydrierung hergestellt, als Katalysator wurde Rh[(COD-S,S-Et-DuPHOS)CF3S04] verwendet.
Optische Reinheit (HPLC) 97.4% de, 100% ee.
1H-NMR (400 MHz, CDCI3) 1.29 (br s, 6, 3 CH2), 1.61 (br s, 2, CH2), 1.67 (br s, 2,
CH2), 3.71 (s, 6, OCH3), 4.33 (m, 2, CH), 5.09 (s, 4, 2 benzyl CH2), 5.24 (m, 2,
2 NH), 7.26-7.35 (m, 10, aromat. H).
13C-NMR (100 MHz, CDCI3) 24.92, 28.63, 32.58, 52.31 , 53.78, 67.01 , 128.1 , 128.18,
128.53, 136.29, 155.86, 172.93.
Beispeil 26:
(2L. 8L)-2.8-Bis-(benzyloxycarbonylaminoV-hexadisäuredimethylester
Die Verbindung wurde analog der in Beispeil 20 gegebenen Hydrierung hergestellt, als Katalysator wurde Rh[(COD-S,S-Et-DuPHOS)CF3S04] verwendet.
Optische Reinheit (HPLC) 97.0% de, 100% ee.
1H-NMR (400 MHz, CDCI3) 1.60-1.72 (m, 2, CH2), 1.93 (m, 2, CH2), 3.71 (s, 6,
OCH3), 4.37 (m, 2, CH), 5.09 (s, 4, 2 benzyl CH2), 5.28 (m, 2, 2 NH), 7.27-7.38 (m,
10, aromat. H).
13C-NMR (100 MHz, CDCI3) 28.75, 52.51 , 53.43, 67.13, 128.10, 128.22, 128.54,
136.15, 155.87, 172.32.
Beispeil 27:
Die Verbindung nach Beispeil 1 wurde dem oben beschriebenen Test zur Bestimmung des HSF unterworfen und wies eine Aktivität von 2.97E+5 HSF Einheiten/mL auf.

Claims

Patentansprüche:
1.) Verbindungen der Formel (I)
in der
R-i eine Gruppe O-R.,', wobei
R Wasserstoff, einen gesättigten oder ungesättigten C1-18 Alkylrest, Trial- kylsilyl, Diphenylalkylsilyl, einen Benzylrest oder einen Cycloalkylrest, die gegebenenfalls ein oder mehrfach durch Halogen oder Alkoxy substituiert sein können, oder
R, einen N-terminalen Peptidrest aus 1-10 gegebenenfalls entsprechend geschützten natürlichen oder unnatürlichen α- oder ß-Aminosäuren, R2 und R2' unabhängig voneinander tert.-Butyloxycarbonyl, Benzyloxycar- bonyl, Fluorenyloxycarbonyl, oder eine Gruppe
(C=0)-R3 , wobei R3 C1-4 Alkyl, Phenyl, oder ein 5 - 10 gliedriges mono- or bicyclisches gesättigtes, ganz oder teilweise ungesättigtes heterocyclisches Ringsystem mit bis zu 4 Heteroatomen wie N, O, S, das gegebenenfalls ein-, mehrfach oder gemischt substituiert sein kann durch Alkyl, Alkoxy, Alkoxyalkyl, Oxo, Oxim, O- alkyloxim, Hydroxy, Amino, Monoalkylamino, Dialkylamino, Acylamino or Ami- noacyl, wobei 7, 8, 9, 10 gliedrige moncyclische Ringsysteme ausgeschlossen sind, oder R2' Wasserstoff bedeutet, und
R2 tert.-Butyloxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Fluorenyloxycarbonyl, oder eine
Gruppe
(C=0)-R3 , wobei R3 C1-4 Alkyl, Phenyl, oder ein 5 - 10 gliedriges mono- or bicyclisches gesättigtes, ganz oder teilweise ungesättigtes heterocyclisches Ringsystem mit bis zu 4 Heteroatomen wie N, O, S, das gegebenenfalls ein-, mehrfach oder gemischt substituiert sein kann durch Alkyl, Alkoxy, Alkoxyalkyl, Oxo, Oxim, O- Alkyloxim, Hydroxy, Amino, Monoalkylamino, Dialkylamino, Acylamino or Ami- noacyl, wobei 7, 8, 9, 10 gliedrige moncyclische Ringsysteme ausgeschlossen sind, oder
R2 einen C-terminalen Peptidrest aus 1-10 gegebenenfalls entsprechend geschützten natürlichen oder unnatürlichen α- oder ß-Aminosäuren, der gegebenenfalls durch eine Gruppe (C=O)-R3 acyliert sein kann,
Q eine Gruppe -(CH2)m, wobei m eine ganze Zahl von 0 bis 20 bedeutet oder eine Gruppe -(CH2)n-X-(CH2)p- wobei n und p unabhängig voneinander eine Zahl von 0 - 14 bedeuten, und ein oder mehrere Wasserstoffatome durch Alkyl, oder Halogen oder Alkoxy oder Hydroxy substituiert sein können, und
X eine Gruppe C(R4)2, wobei R Methyl, Ethyl, Propyl, i-Propyl, Butyl, Cycloalkyl bedeutet, oder eine Gruppe C=O oder ein gesättigtes, teilweise oder vollständig ungesättigtes 3 - 10 gliedriges mono- oder bicylcisches Ringsystem mit 0 - 6 Heteroatomen N, S und/oder O oder eine Gruppe
Y O, S oder CH2
Z O oder S q eine ganze Zahl von 1 - 4, r eine ganze Zahl von 1 - 3, bedeutet.
2.) Verbindungen gemäß Anspruch 1 , mit folgender Formel
o O
H
H PicSerAspN
PyrGluAsp N Lys
Lys
Lys Lys
PicSerAspN
PyrGluAsp N H H
O
O
3.) Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man a) einen Dialdehyd der Formel II
• vww\ Q vww^
H H II, in der Q die oben angegebene bedeutung hat mit einem entsprechend N-geschützten α-Phosphonoglycin-ester der Formel III
in der R^ R2 und R2', die oben angegebenen Bedeutungen haben und R5 Methyl oder Ethyl bedeutet, reagiert, b) gegebenenfalls die Estergruppen abspaltet, c) gegebenenfalls die resultierende Verbindung mit Basen in ein pharmazeutisch verträgliches Salz umwandelt.
4.) Verwendung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 zur Herstellung optisch aktiver Diaminodicarbonsäurederivate durch selektive Hydrierung mittels chiraler Katalysatoren und anschließende Entfernung der Schutzgruppen von der Amino- oder Carboxylfunktion.
5,) Verwendung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Umwandlung durch homogene katalytische Hydrierung erfolgt.
6.) Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend eine Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 und eine pharmazeutisch verträgliche Trägersubstanz.
7.) Verwendung der Verbindungen nach Anspruch 1 zur Stimulierung des myelopoetischen Systems und zur Behandlung und/oder Vorbeugung von vi- ralen, fungalen oder bakteriellen Infektionen.
EP98908028A 1997-01-27 1998-01-27 Neue verbindungen mit hämoregulatorischer wirkung Withdrawn EP0958283A1 (de)

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