CH668069A5 - Chinolinderivate, verfahren zur herstellung derselben und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische praeparate. - Google Patents
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Description
BESCHREIBUNG Die Erfindung betrifft neue Chinolinderivate, ein Verfahren zur Herstellung derselben und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Präparate.
Gegenstand der Erfindung sind neue Chinolinderivate der allgemeinen Formel I
N N
i R2 f^>r^VN02
(xin~CX J
' (I)
und deren Tautomere, worin
X Wasserstoff, Halogen oder niederes Alkoxy bedeutet; n 1,2 oder 3 ist;
R1 Wasserstoff und
R2 Hydroxy-[niederes Alkyl] oder niederes Alkoxy-[nie-deres Alkyl] oder eine Gruppe der allgemeinen Formel IV
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65
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,CH2»m-
IV
bedeuten, worin
Z -O-, -S-, -NH- oder -N[niederes Alkyl]-bedeutet; die gestrichelten Linien gegebenenfalls anwesende chemische Bindungen darstellen und m für 0 oder 1 steht oder
R1 und R2 zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom, zu welchem sie gebunden sind, einen 5- oder ógliedri-gen, gegebenenfalls ein weiteres Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelheteroatom enthaltenden, gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Ring bilden und pharmazeutisch geeignete Säureadditionssalze davon.
Die erfindungsgemässen neuen Verbindungen erhöhen die Strahlenempfindlichkeit, d.h. machen hypoxyale Zellen höchst empfindlich gegenüber therapeutischer Bestrahlung.
Es sind verschiedene Verbindungen ähnlicher Wirksamkeit bekannt. Es wird z.B. auf die folgenden Verbindungen bzw. Publikationen hingewiesen:
3-Methoxy-l-[2-nitro-l-imidazol-l-yl]-2-propanol der Formel V
FL
r 2
CBr-CH-CHr-
2 0CH3
OH
[Misonidazol; T.W. Wong, G.F. Withmore und S. Gulyâs: Radiat. Res. 75, 541-555 (1978); J.E. Pedersen et al.: Br. J. Cancer 39,429-433 (1979)]; l-[2-Hydroxyäthyl]-2-methyl-5-nitro-imidazol der Formel VI
CHrCHr0H
[Diamide; J.W. Harris, J.A. Power und C.I. Koch: Radiat. Res. 64,270-280 (1975)],
Nach den in der Beschreibung angegebenen Vergleichsversuchen sind die neuen erfindungsgemässen Verbindungen 5 in ihrer Wirksamkeit den bekannten Derivaten eindeutig und auf eine nicht naheliegende Weise überlegen.
Das Attribut «niederes» bezeichnet 1-7 - vorzugsweise 1-4 - Kohlenstoffatome enthaltende Gruppen. Der Ausdruck «niederes Alkoxy» betrifft geradkettige oder verzweigte, 1-7 io - vorteilhaft 1-4 - Kohlenstoffatome enthaltende Alkoxy-gruppen (z.B. Methoxy, Äthoxy, n-Propoxy, Isopropoxy usw.). Unter dem Ausdruck «niederes Alkyl» sind geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen mit 1-7 - vorzugsweise 1-4 - Kohlenstoffatomen zu verstehen (z.B. Methyl, Äthyl, n-Pro-15 pyl, Isobutyl usw.). Der Ausdruck «Halogen» umfasst die Fluor-, Chlor-, Brom- und Jodatome.
Z steht vorteilhaft für Sauerstoff (-0-).
Falls Ri und Rî zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom, zu welchem sie gebunden sind, einen 5- oder 2o 6gliedrigen, gegebenenfalls ein weiteres Sauerstoff-, Schwefel* oder Stickstoffheteroatom enthaltenden, gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Ring bilden, ist dieser Ring vorzugsweise eine gegebenenfalls substituierte Morpholino-, Piperazino-, Piperidino- oder Pyrrolidinogruppe. Der hetero-25 cyclische Ring kann einen oder mehrere, identische oder verschiedene Hydroxy-, niederes Alkyl-, Hydroxyalkyl, niederes Alkoxy-, niederes Alkoxycarbonyl- und/oder Nitrosubstitu-enten tragen.
Eine vorteilhafte Untergruppe der Verbindungen der all-30 gemeinen Formel I stellen jene Derivate dar, in welchen Ri und R2 zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom, zu welchem sie gebunden sind, Morpholino, Piperazino, Piperidino, 4-[2-Hyroxyäthyl]-piperazino, 4-Hydroxy-piperidino oder Pyrrolidino bilden.
35 Die mit pharmazeutisch geeigneten Säuren gebildete Säureadditionssalze der Verbindungen der allgemeinen Formel I können mit geeigneten anorganischen Säuren (z.B. Salzsäure, Bromwasserstoff, Schwefelsäure, Phosphorsäure) oder geeigneten organischen Säuren (z.B. Glyoxylsäure, Maleinsäure, 40 Fumarsäure, Zitronensäure, Milchsäure usw.) gebildete Salze sein.
Das N-[3-Nitro-4-chinolyl]-morpholino-carboxamidin und pharmazeutisch geeignete Säureadditionssalze davon besitzen besonders günstige Eigenschaften.
45 Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I (worin X, n, Ri und R2 die obige Bedeutung haben) und pharmazeutisch geeigneten Säureadditionssalzen davon, indem man ein Chinolinderivat der allgemeinen Formel II
50
VI
[Metronidazol; Adams G.D.: Int. I. Radiat. Biol. Relat. Stud. Phys. Chem. Med. 35 (2), 151-60 (1979)]; Tetramethyl-diazen-dicarboxamid der Formel VII
0
CH-
CH3>>n nA/NcAch3 I II 3
CHo 0
55
60
VII
(worin Y eine austretende Gruppe bedeutet und X und n die obige Bedeutung haben) oder ein Säureadditionssalz davon mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III
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4
NH
II ^R NH2-C~<D2
III
(worin Ri und Rî die obige Bedeutung haben) oder einem Säureadditionssalz davon umsetzt und erwünschtenfalls die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ein pharmazeutisch geeignetes Säureadditionssalz davon überführt oder eine Verbindung der allgemeinen Formel I aus einem Salz freisetzt.
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formeln II und III können auch in Form der Säureadditionssalze davon (z.B. Hydrochlorid oder Hemisulfat) eingesetzt werden. Verwendet man die Ausgangstoffe der allgemeinen Formel II und/oder III in Form der Säureadditionssalze, können die Verbindungen der allgemeinen Formel II bzw. III aus den Salzen im Reaktionsgemisch mit Hilfe einer Base (z.B. Alkalimetallalko-holate, wie Natrium- oder Kaliummethylat oder -äthylat) freigesetzt werden.
Die Reaktion kann vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt werden. Als Reaktionsmedium dienen vorzugsweise Alkohole (z.B. Äthanol oder Methanol), chlorierte Kohlenwasserstoffe (z.B. Chlorbenzol) oder polare aprotische organische Lösungsmittel (z.B. Dimethylforma-mid, Dimethylsulfoxyd oder Dimethylacetamid usw.) oder Gemische davon.
Die Reaktionstemperatur beträgt im allgemeinen 0-150 °C und liegt vorzugweise zwischen 70 und 100 °C.
Die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formeln II und III kann gegebenenfalls in Gegenwart eines Säu-5 rebindemittels durchgeführt werden. Zu diesem Zweck eignen sich insbesondere organische Amine (z.B. Triäthylamin oder Pyridin) oder ein Überschuss des Ausgangsstoffes der allgemeinen Formel III.
Als Ausgangstoff können vorzugsweise solche Verbindun-io gen der allgemeinen Formel II eingesetzt werden, in welchen Y für Halogen - vorteilhaft Chlor - steht. Y kann jedoch jegliche andere austretende Gruppe bedeuten, welche bei der Umsetzung mit der Verbindung der allgemeinen Formel III abgespaltet wird.
15 Die Reaktion verläuft innerhalb von einigen Stunden. Die Verbindung der allgemeinen Formel I kann aus dem Reaktionsgemisch nach bekannten Methoden isoliert werden. Man kann zum Beispiel so verfahren, dass man nach Beendigung der Reaktion das Reaktionsgemisch abkühlt, das ausgeschie-20 dene Produkt durch Filtrieren oder Zentrifugieren abtrennt und danach wäscht und trocknet.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können nach an sich bekannten Methoden durch Umsetzung mit der entsprechenden Säure in einem inerten Lösungsmittel in ihre 25 Säureadditionssalze überführt werden.
Die Ausgangstoffe der allgemeinen Formeln II und III sind bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden [A.R. Surrey, R.A. Cutier: J. Am. Chem. Soc. 73,2415 (1951); R.B. Fearing, S.W. Fox: J. Am. Chem. 3o Soc. 76,4382-5 (1955); Org. Synth. Coli. Vol. III 440, John Wiley et Sons, Inc. (1955)].
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I bilden Tautomere (siehe die allgemeinen Formeln I und IA).
f2
/R1
N <p2
NH
hA 4
"(X),
n
IA
Die Erfindung betrifft alle tautomeren Formen der Verbindungen der allgemeinen Formel I, deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate.
Die erfindungsgemässen Verbindungen der allgemeinen Formel I üben eine strahlenempfindlichkeiterhöhende Wirkung aus und machen hypoxiale Zellen höchstempfindlich gegenüber therapeutischer Bestrahlung.
Die Erhöhung der Strahlenempfindlichkeit der Geschwulstzellen und Gewebe mit neuen chemischen Verbindungen geschieht wie folgt:
Die wirksame Behandlung der menschlichen, bösartigen Geschwülste beruht zurzeit auf chirurgischem Eingriff, auf der Anwendung von chemoterapeutischen Arzneimitteln und auf der Inaktivierung durch ionisierende Strahlung. In der Heilung der Geschwülste geschah ein bedeutender Fortschritt durch die Anwendung der obenerwähnten Methoden an sich oder in ihrer Kombination. In vielen Fällen aber bleib das erwartete Ergebnis aus. Die Ursache der Erfolglosigkeit kann man auf mehrere Faktoren zurückführen, unter anderem darauf, dass die Strahlenresistenz der Geschwulstzellen grösser 55 ist als in normalen Geweben. Zur Aufhebung dieses bewiesenen Unterschiedes wären strahlenbiologisch wirksamere, neuartige Strahlungen nötig. Nach allgemeiner Meinung jedoch ist eine weitere Erhöhung der Leistung der Strahlenquellen in Zukunft nicht zu erwarten. Der Anwendung der hoch LET-60 wertigen Strahlungen (Neutronen, Protonen, Mezonen,
Ionen, usw.) sind durch technische und finanzielle Hindernisse Schranken gesetzt. Eine Möglichkeit der Erhöhung der therapeutischen Wirkung wäre die Steigerung der Empfindlichkeit der Krebszellen und die Schonung der normalen 65 Gewebe und Zellen durch Radioprotektoren (Radioprotektion). Auf diesem Grund begannen die Forschungen auf der ganzen Welt und so fand man die grosse Gruppe der sogenannten Electronaffîn-Radiosensitoren und innerhalb dieser
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Gruppe die Nitroimidazol-Derivate. Die besonders günstigen und wirksamen Repräsentanten der Nitroimidazole sind das Metronidazol [l-(2-Hydroxyäthyl)-2-methyl-5-niroimidazol] und Misonidazol [3-Methoxy-l-(2-nitro-l-imidazol-l-yl)-2-propanol]. Diese chemischen Substanzen sind fähig, die Strahlenempfindlichkeit der hypoxialen Zellen fast ausschliesslich durch die Dosisvermehrungswirkung zu steigern. Aber bei der klinischen Ausprobierung der erwähnten Arzneimittel traten schwere neurotoxische Symptome bei den Kranken auf. Diese Tatsache hemmt die Anwendbarkeit dieser Chemikalien bei der Therapie von Patienten.
Für die Kennzeichnung der Änderungsfähigkeit der Strahlenwirkung verwendet man die Parameter der Überlebenskurven der Zellkulturen (T.W. Wong, G.F. Whitmore und S. Gulyâs: Radiat. Research 75, 545-555 (1978)]. Für die Charakterisierung der Kurven ist vor allem wichtig, wie steil die exponentielle Strecke der Überlebenskurve ist. Für diesen Zweck sind die mittlere lethale Dosis (Do) und die Extrapolationszahl (N) geeignet.
Die Dosisvermehrungswirkung ist jene Eigenschaft dieser Verbindungen, wodurch die Kurve steiler wird, das heisst, wie der Do-Wert abnimmt.
Auf die Wirkung der Dosisaddierungsfähigkeit verringert sich die Schulter der Überlebenskurve, infolge dessen die sogenannte sygmoidale Kurve, welche charakteristisch für Säugetiere-Zellen ist, geht in einen exponentiellen Typ über. Es bedeutet, dass die Zerstörung der unbehandelten Zellen erst nach einer bestimmten Strahlungsdosis anfängt, aber das Zellensterben ist nach der Behandlung mit diesen Verbindungen schon mit kleinerer Strahlendosis zu erwarten.
Für die Charakterisierung der Strahlenwirkungsveränderung dient noch die scheinbare Schwellendose (quasi thres-hold dose, Dq). Diese Dosis gibt die Schulterbreite an (Dq = Do InN). Diese Dosis bedeutet vom Gesichtspunkt der biologischen Wirkung jene minimale Strahlungsdosis, die zur signifikanten Zelltötung nötig ist. Die bekannten Nitroimidazol-Derivate können die Strahlenempfindlichkeit der hypoxialen Zellen fast ausschliesslich durch die Dosisvermehrungswirkung steigern. Der weitere Nachteil der Nitroimida-zol-Derivate liegt darin, dass schwere neurotoxische Symptome bei Patienten während der klinischen Ausprobierung nach der Eingabe einer wirksamen Dosis auftreten; deshalb ist die Anwendung dieser Verbindungen in der klinischen Praxis beschränkt.
Die erfindungsgemässen neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zeigen auf eine überraschende Weise die obenerwähnten Nachteile nicht. Die neuen Verbindungen besitzen ebenso eine Dosisvermehrungs-Effektivität und Dosisaddierungswirkung neben günstiger Toxizität. Deshalb kann man sie zur kombinierten Behandlung der Humangeschwülste ausgezeichnet anwenden. Die Wirkung der erfindungsgemässen neuen Verbindungen kann mit den folgenden Versuchen nachgewiesen werden:
1. Die Toxizität und den Strahlungsmodifikations-Effekt der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) verglichen wir mit der Aktivität der literaturgemäss wertvollsten Nitroimida-zol-Verbindung: des Misonidazols. Wir bestimmten die Wirkung der Verbindungen der allgemeinen Formel I und des Misonidazols auf dem identischen Test-System in vitro (CHO-Zellen) und unter ähnlichen Verhältnissen (oxygeni-sierte und hypoxiale Umgebung, a-Gewebskultur-Medium mit 10% FKS). Einer der hervorragenden Vertreter der erfindungsgemässen Verbindungen - das N-[3-Nitro-4-chinolyl]-morpholino-carboxamidin - hat ähnliche Toxizität wie das Misonidazol. Das N-[3-Nitro-4-chinolyl]-morpholino-carbox-amidin zeigt auch an Versuchtieren (CFLP Maus) eine günstige Toxizität, wie es in der Tabelle I sichtbar ist.
Tabelle I
Test-Verbindung
LDso p.o.
N-[3-Nitro-4-chinolyl]-morpholino-
> 2000 mg/kg carboxamidin
2. Die bekannten Nitroimidazol-Derivate - wie schon erwähnt - haben fast ausschliesslich eine Dosisvermehrungswirkung. Die Überlebenskurve wird steiler, dadurch wird die mittlere lethale Dosis (Do) geringer. Demgegenüber zeigen die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I eine dosisvermehrende und dosisaddierende Wirkung. Und so geht die sogenannte sygmoidale (schulterförmige) Überlebenskurve, welche auf Säugetierzellen charakteristisch ist, in eine exponentielle Ablaufkurve über. Der Wert der resultierenden Extrapolationszahl (N) wird auf 1 erniedrigt.
Diese obengenannte, in der Fachliteratur für wichtiggehaltene Wirkung erweist sich nur in geringem Masse im Fall von Misonidazol (T.W. Wong, G.F. Whitmore and S. Gulyâs: Radiat. Res. 75, 541-555 (1978)]. In der hypoxialen Umgebung, nach mehrstündiger Inkubation wird der Wert der Extrapolationszahl (N) nicht geringer als 5. Im Fall der anderen bekannten Verbindung, des Diamids, trat - abhängig von der Konzentration des Wirkstoffes - eine Dosisvermehrungsoder Dosisaddierungswirkung auf, aber die beiden Wirkungen erschienen nicht gleichzeitig (J.W. Harris, J.A. Power and C.J. Koch: Radiat. Res. 64,270-280 (1975)]. Das Diamid zeigte sich bei höherer Temperatur (37 °C) ausserordentlich toxisch und deshalb konnte die Ausprobierung im menschlichen oder tierischen Organismus nicht in Frage kommen.
3. Der Vorteil der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I überragt den der anderen bekannten chemischen strahlungsensibilisierenden Chemikalien, wenn man einen Vergleich in der Effektivität der Dosisvermehrungswirkung zieht. Das kann man numerisch mit der mittleren lethalen Dosis charakterisieren. Die Versuche wurden an hypoxialen chinesischen Hamsterzellen durchgeführt. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der Tabelle II zusammengefasst.
Tabelle II
Test-Verbindungen Do
N-[3-Nitro-4-chinolyl]-morpholino-carboxamidin 1,7 Gy Misonidazol 2,5 Gy
Diamide 3,3 Gy
Unbehandelte Kontrolle 3,75-3,8 Gy
Aus den Angaben der Tabelle II geht hervor, dass die Verbindungen der allgemeinen Formel I eine stärkere dosisvermehrende Wirkung als die bekannten Referenzstoffe besitzen.
4. Die Bestimmung der scheinbaren Schwellendosen (Dq). Dieser Wert bedeutet von biologischer Hinsicht, welche minimale Dosis man zum Eintreten des Endpunktes (Zelltötung) braucht. Die erhaltenen Ergebnisse enthält die Tabelle III.
Tabelle III
Test-Verbindungen
Dq
N-[3-Nitro-4-chinolyl]-morpholino-carboxamidin
OGy
Misonidazol
5 Gy
Die Angaben der Tabelle III beweisen, dass sich das Zellsterben im Falle des bekannten Misonidazols nur über 5 Gray zeigt, demgegenüber verursacht eine Vorbehandlung mit Ver5
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bindungen der allgemeinen Formel I und eine Bestrahlung mit kleiner Dosis schon bedeutende Zellzertörung.
Gy= Gray = die SI-Masseinheit der absorbierten Strahlendosis. 1 Gy ist die Strahlendosis, wenn 1 Joule Energie in 1 kg Masse durch ionisierende Strahlung mit konstanter Intensität absorbiert wird.
Es wurde mit an Nagetieren (Mäusen) durchgeführten Versuchen bewiesen, dass die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I im tierischen Organismus auch eine vorteilhafte strahlungsensibilisierende Fähigkeit haben. Die beobachtete langdauernde Sensibilisierung zeigte indirekt nach intravenöser oder peroraler Verabreichung des Stoffes auf langsamen Stoffwechsel des Moleküls, auf starke Bindung zum Gewebe. Es ist auch sehr wahrscheinlich, dass das Molekül den Strahlungsmodiflkationseffekt in seiner unveränderten Form entwickelt. Das muss darum betont werden, denn einige Verbindungen (hauptsächlich die Nitrofuran- und Nitrobenzol-Derivate) zeigten vorteilhafte Fähigkeiten in bakteriellen und in vitro gezüchteten Säugetiere-Zellsyste-men, aber sie waren völlig ineffektiv im tierischen Organismus wegen der in vivo erfolgenden schnellen Degradation und Ausscheidung.
Günstige Ergebnisse erhielten wir ebenfalls in durchgeführten Untersuchungen an transplantierbaren Maustumoren (Lewis Lungenkrebs solid tumor, Sugiwara und Stock, Cancer Res. 15,38 (1955)]. Nach einer Vorbehandlung mit der Verbindung der allgemeinen Formel I in relativ niedriger Konzentration (0,2 mM) und lokaler Bestrahlung von 10 Gy erhielten wir einen Wert von 1,5-2 für «sensitising Enhancement Ratio» (SER).
Die Dosis der Verbindungen der allgemeinen Formel I hängt von mehreren Faktoren ab (z.B. Aktivität des angewendeten Wirkstoffes, Zustand des Kranken usw.) und wird immer durch die Vorschriften des Arztes bestimmt. Es kann im allgemeinen festgestellt werden, dass die tägliche orale Dosis etwa 0,25-5,0 g/m2 Körperoberfläche - d.h. etwa 6-120 mg/kg - beträgt. Diese Werte sind jedoch nur informativen Charakters und die angewendete Dosis kann sowohl unterhalb als auch oberhalb der Grenzen des obigen Intervalls liegen.
Gegenstand der Erfindung sind weiterhin pharmazeutische Präparate, welche als Wirkstoff mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I oder ein pharmazeutisch geeignetes Säureadditionssalz davon und geeignete inerte pharmazeutische Träger enthalten.
Die Wirkstoffe der allgemeinen Formel I können in Form von zur oralen oder parenteralen Verabreichung geeigneten pharmazeutischen Präparaten fertiggestellt werden. Die pharmazeutischen Präparate können in fester (z.B. Tabletten, Dragées, Kapseln usw.) oder flüssiger Form (z.B. Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen) vorliegen. Die pharmazeutischen Präparate können inerte Träger (z.B. Talk, Calciumcarbonat, Magnesiumcarbonat, Magnesiumstearat, Stärke usw.) und pharmazeutische Hilfsstoffe (z.B. Emulgierungs-, Disper-gierungsmittel, Zersetzmittel, geschmackverbessernde Stoffe, Puffer, den osmotischen Druck verändernde Mittel usw.) enthalten.
Die Herstellung der pharmazeutischen Präparte erfolgt nach an sich bekannten Methoden der pharmazeutischen Industrie.
Weitere Einzelheiten der vorliegenden Erfindung sind den nachstehenden Beispielen zu entnehmen, ohne den Schutzumfang auf diese Beispiele einzuschränken.
Beispiel 1
Herstellung des N-[3-Nitro-4-chinolyl]-morpholino-carboxa-midins
Eine Lösung von 3,56 g (0,02 Mol) Morpholino-carbami-din-hemisulfat, 0,02 Mol Natriumäthylat und 25 ml Äthanol wird eine Stunde lang zum Sieden erhitzt, worauf das gebildete Natriumsulfat abfiltriert wird. Der so erhaltenen äthanolischen Morpholino-carbamidin-Lösung werden 2,09 g (0,01 Mol) 4-Chlor-3-nitro-chinolin zugegeben und die entstandene orangefarbige Suspension wird 5 Stunden lang unter Rück-fluss erhitzt. Das ausgeschiedene Produkt wird filtriert, nacheinander mit Wasser, Chloroform und Äthanol gewaschen und getrocknet. Es werden 2,62 g der im Titel genannten Verbindung erhalten. Ausbeute 87%, F.: 228-230 °C (Äthanol).
Analyse gerechnet: C% 55,81 H%5,04 N 23,23 gefunden: C% 55,73 H%5,08 N 23,19
Das mit einer äquivalenten Menge von Glyoxylsäure gebildete Salz des N-[3-Nitro-4-chinolyl]-morpholino-carbox-amidins schmilzt bei 144-146 °C; der Schmelzpunkt des Hydrochlorids beträgt 252-254 °C.
Beispiel 2
Herstellung des N-[3-Nitro-4-chinolyl]-N'-tetra-hydrofurfu-ryl-guanidins
Eine Lösung von 3,86 g (0,02 Mol) Tetra-hydro-furfuryl-guanidin-hemisulfat, 0,02 Mol Natriumäthylat und 25 ml Äthanol wird eine Stunde lang unter Rückfluss erhitzt. Der entstandenen, Tetra-hydro-furfuryl-guanidin und Natriumsulfat enthaltenden Suspension werden 4,16 g (0,02 Mol) 4-Chlor-3-nitro-chinolin zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird eine weitere Stunde lang zum Sieden erhitzt, dann abgekühlt, die ausgeschiedenen Kristalle werden filtiert, nacheinander mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung, Wasser, Äthanol und Chloroform gewaschen und getrocknet. Es werden 4,4 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 70,5%, F.: 210-212 °C.
Analyse gerechnet: C% 57,13 H%5,43 N% 22,21 gefunden: C% 57,28 H%5,59 N% 22,30
Beispiel 3-11
Man verfährt wie in den Beispielen 1 und 2, mit dem Unterschied, dass man die entsprechenden Ausgangsstoffe verwendet. Es werden die folgenden Verbindungen der allgemeinen Formel I erhalten:
(3) N-[3-Nitro-4-chinolyl]-4-[2-hydroxyäthyl]-piperazinyl-l-carboxamidin
F.: 232-234 °C, Ausbeute 91%.
Analyse gerechnet: C% 55,80 H%5,85 N% 24,41 gefunden: C% 56,68 H%5,99 N% 24,31
(4) N-[3-Nitro-4-chinolyl]-N'-furfuryl-guanidin F.: 210-212 °C, Ausbeute 85%.
Analyse gerechnet: C% 57,87 H%4,21 N% 22,50 gefunden: C% 57,97 H%4,47 N% 22,31
(5) N-[2-Hydroxyäthyl]-N'-[3-nitro-4-chinolyl]-guanidin F. : 228-230 ° C, Ausbeute 80%.
Analyse gerechnet: C% 52,36 H%4,76 N% 25,44 gefunden: C% 52,51 H%4,98 N% 25,12
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(6) N-[2-Methoxyäthyl]-N'-[3-nitro-4-chinolyl]-guanidin F.: 166-168 °C, Ausbeute 85%.
Analyse gerechnet: C% 53,97 H%5,23 N% 24,21 gefunden: C% 53,79 H%5,45 N% 24,30
(7) N-[3-Nitro-4-chinolyl]-4-methyl-piperazinyl-l-carboxami-din
F.: 249-250 °C, Ausbeute 85%.
Analyse gerechnet: C% 57,31 H%5,77 N% 26,74 gefunden: C% 57,28 H%5,91 N% 26,50
(8) N-[3-Nitro-4-chinolyl]-piperidino-carboxamidin F.: 248-251 °C, Ausbeute 70%.
Analyse gerechnet: C% 60,19 H%5,73 N% 23,40 gefunden: C% 60,32 H%5,96 N% 23,26
7 668 069
(9) N-[3-Nitro-4-chinolyl]-3-hydroxy-piperidino-carboxami-din
F.: 240-242 °C, Ausbeute 87%.
Analyse s gerechnet: C% 57,13 H%5,43 N% 22,21 gefunden: C% 57,30 H%5,68 N% 22,15
(10) N-[3-Nitro-4-chinolyl]-4-hydroxy-piperidino-carboxami-din io F.: 232-234 °C, Ausbeute 88%.
Analyse gerechnet: C% 57,13 H%5,43 N% 22,21 gefunden: C% 57,31 H%5,51 N% 22,31
15 (11) N-[7-Chlor-3-nitro-4-chinolyl]-morpholino-carboxamidin F.: 286-288 °C.
Analyse gerechnet: C% 50,08 H% 4,20 N% 20,86 Cl% 10,56 gefunden: C% 49,92 H%4,27 N% 21,06 Cl% 10,22
G
Claims (10)
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- 2. Verbindungen nach Anspruch 1, worin X Wasserstoff ist.2PATENTANSPRÜCHE 1. Chinolinderivate der allgemeinen Formel INO.(Xbzw. deren Tautomere, worinX Wasserstoff, Halogen oder niederes Alkoxy bedeutet; n 1,2 oder 3 ist;R1 Wasserstoff undR2 Hydroxy-[niederes Alkyl] oder niederes Alkoxy-[nie-deres Alkyl] oder eine Gruppe der allgemeinen Formel IV(CH(.IV)bedeuten, worinZ -O-, -S-, -NH- oder -N[niederes Alkyl]-bedeutet;die gestrichelten Linien gegebenenfalls anwesende chemische Bindungen darstellen und m für 0 oder 1 steht oderR1 und R2 zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom, zu welchem sie gebunden sind, einen 5- oder 6gliedri-gen, gegebenenfalls ein weiteres Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelheteroatom enthaltenden, gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Ring bilden und pharmazeutisch geeignete Säureadditionssalze davon.
- 3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass Ri und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, zu welchem sie gebunden sind, Morpholino, Pipe-razino, Piperidino, 4-[2-Hydroxyäthyl]-piperazino, 4-Hydroxy-piperidino oder Pyrrolidino bilden.
- 4. N-[3-Nitro-4-chinolyl]-morpholino-carboxamidin und pharmazeutisch geeignete Säureadditionssalze davon nach den Ansprüchen 1 bis 3.
- 5. Verfahren zur Herstellung von Chinolinderivaten nach Anspruch 1 und pharmazeutisch geeigneten Säureadditionssalzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Chino-linderivat der allgemeinen Formel IIYt"),worin Y eine austretende Gruppe bedeutet und X und n die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben oder ein Säureadditionssalz davon mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III . ...NH mIINHfC~Nv.R 2Cm),worin Ri und R2 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben oder einem Säureadditionssalz davon umsetzt und erwünschtenfalls die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ein pharmazeutisch geeignetes Säureadditionssalz davon überführt oder eine Verbindung der allgemeinen Formel I aus einem Salz freisetzt.
- 6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion in einem inerten organischen Lösungsmittel durchführt.
- 7. Verfahren nach einem der Ansprüche 5-6, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion bei 0-150 °C durchführt.
- 8. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion in Gegenwart eines Säurebindemittels durchführt.
- 9. Verfahren nach Anspruch 5 zur Herstellung von N-[3-Nitro-4-chinolyl]-morpholino-carboxamidin und pharmazeutisch geeigneten Säureadditionssalzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 4-Halogen-3-nitro-chinolin -vorzugsweise 4-Chlor-3-nitro-chinolin - mit Morpholinocar-boxamidin umsetzt und erwünschtenfalls die erhaltene Verbindung in ein pharmazeutisch geeignetes Säureadditionssalz davon überführt.
- 10. Pharmazeutische Präparate, dadurch gekennzeichnet, dass diese als Wirkstoff mindestens eine Verbindung gemäss Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch geeignetes Säureadditionssalz davon und geeignete inerte, feste oder flüssige pharmazeutische Träger enthalten.
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