FI82246B - Foerfarande foer framstaellning av ett farmakologiskt aktiva 6-purinyl-n-/2-kloretyl/karbamat eller tiokarbamat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av ett farmakologiskt aktiva 6-purinyl-n-/2-kloretyl/karbamat eller tiokarbamat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI82246B FI82246B FI855089A FI855089A FI82246B FI 82246 B FI82246 B FI 82246B FI 855089 A FI855089 A FI 855089A FI 855089 A FI855089 A FI 855089A FI 82246 B FI82246 B FI 82246B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- animals
- substance
- purinyl
- tumor
- thiocarbamate
- Prior art date
Links
- -1 2-CHLORETYL Chemical class 0.000 title claims description 13
- GNVMUORYQLCPJZ-UHFFFAOYSA-M Thiocarbamate Chemical compound NC([S-])=O GNVMUORYQLCPJZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 title claims description 4
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 title 1
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- BCMYXYHEMGPZJN-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-isocyanatoethane Chemical compound ClCCN=C=O BCMYXYHEMGPZJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 43
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 35
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 29
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 21
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 17
- OQBORDVFGPUGDV-UHFFFAOYSA-N s-(7h-purin-6-yl) n-(2-chloroethyl)carbamothioate Chemical compound ClCCNC(=O)SC1=NC=NC2=C1NC=N2 OQBORDVFGPUGDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 11
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 9
- FEDBYSNFQHOGCJ-UHFFFAOYSA-N dimethyl-[2-(7-oxobenzo[c]fluoren-5-yl)oxyethyl]azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C12=CC=CC=C2C(OCC[NH+](C)C)=CC2=C1C1=CC=CC=C1C2=O FEDBYSNFQHOGCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 9
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 8
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N tioguanine Chemical compound N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 7
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 7
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 7
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 6
- FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N hypoxanthine Chemical compound O=C1NC=NC2=C1NC=N2 FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 6
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 6
- 238000012353 t test Methods 0.000 description 6
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 5
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 5
- 229940125890 compound Ia Drugs 0.000 description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 5
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 4
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 4
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 4
- GOZRRIWDZQPGMN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[5-(7h-purin-6-ylsulfanyl)pentanoylamino]acetate Chemical compound CCOC(=O)CNC(=O)CCCCSC1=NC=NC2=C1NC=N2 GOZRRIWDZQPGMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 4
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 4
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 4
- 229930024421 Adenine Natural products 0.000 description 3
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 3
- UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N Hypoxanthine nucleoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 3
- 229960000643 adenine Drugs 0.000 description 3
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 description 3
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 3
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N Adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2 GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 2
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 2
- DRTQHJPVMGBUCF-XVFCMESISA-N Uridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-XVFCMESISA-N 0.000 description 2
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 2
- 206010012818 diffuse large B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 2
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 2
- 201000006845 reticulosarcoma Diseases 0.000 description 2
- 208000029922 reticulum cell sarcoma Diseases 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 229940045145 uridine Drugs 0.000 description 2
- AVQQQNCBBIEMEU-UHFFFAOYSA-N 1,1,3,3-tetramethylurea Chemical compound CN(C)C(=O)N(C)C AVQQQNCBBIEMEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJIAUUUCQRUCHN-UHFFFAOYSA-N 1,1-diethyl-3-(7h-purin-6-yl)urea Chemical compound CCN(CC)C(=O)NC1=NC=NC2=C1NC=N2 FJIAUUUCQRUCHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQFRJNBWHJMXHO-ZDMHKLLTSA-N 1-[(2R,4S,5R)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-5-iodo-6-tritiopyrimidine-2,4-dione Chemical compound IC=1C(NC(N([C@H]2C[C@H](O)[C@@H](CO)O2)C=1[3H])=O)=O XQFRJNBWHJMXHO-ZDMHKLLTSA-N 0.000 description 1
- XNERHBMVFQOZMS-XCXKOOTESA-N 1-[(2r,4s,5r)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-5-iodo-1,3-diazinane-2,4-dione Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)C1 XNERHBMVFQOZMS-XCXKOOTESA-N 0.000 description 1
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- HOMSZIFULUHWLN-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethylcarbamic acid Chemical compound OC(=O)NCCCl HOMSZIFULUHWLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRIZPXKICGBNKG-UHFFFAOYSA-N 3,7-dihydropurin-2-one Chemical compound OC1=NC=C2NC=NC2=N1 CRIZPXKICGBNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POMQFKJWMIQLDB-UHFFFAOYSA-N 6-amino-n-(2-chloroethyl)purine-9-carboxamide Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C(=O)NCCCl POMQFKJWMIQLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006316 6-mercaptopurine monohydrate Drugs 0.000 description 1
- WZSGASVENYDXEQ-UHFFFAOYSA-N 6h-purine Chemical compound C1N=CN=C2N=CN=C12 WZSGASVENYDXEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N Beta-D-1-Arabinofuranosylthymine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011735 C3H mouse Methods 0.000 description 1
- 230000006820 DNA synthesis Effects 0.000 description 1
- 208000003468 Ehrlich Tumor Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091005461 Nucleic proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000003466 anti-cipated effect Effects 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N beta-L-thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRTQHJPVMGBUCF-PSQAKQOGSA-N beta-L-uridine Natural products O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-PSQAKQOGSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 210000000448 cultured tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 208000025036 lymphosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- WFFQYWAAEWLHJC-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine hydrate Chemical compound O.S=C1NC=NC2=C1NC=N2 WFFQYWAAEWLHJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- GVOISEJVFFIGQE-YCZSINBZSA-N n-[(1r,2s,5r)-5-[methyl(propan-2-yl)amino]-2-[(3s)-2-oxo-3-[[6-(trifluoromethyl)quinazolin-4-yl]amino]pyrrolidin-1-yl]cyclohexyl]acetamide Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1C[C@H](N(C)C(C)C)CC[C@@H]1N1C(=O)[C@@H](NC=2C3=CC(=CC=C3N=CN=2)C(F)(F)F)CC1 GVOISEJVFFIGQE-YCZSINBZSA-N 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 150000002926 oxygen Chemical class 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 229940083251 peripheral vasodilators purine derivative Drugs 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- 230000002207 retinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000004904 shortening Methods 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008399 tap water Substances 0.000 description 1
- 235000020679 tap water Nutrition 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 1
- 229960003087 tioguanine Drugs 0.000 description 1
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N uracil arabinoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
- C07D473/36—Sulfur atom
- C07D473/38—Sulfur atom attached in position 6
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
- C07D473/28—Oxygen atom
- C07D473/30—Oxygen atom attached in position 6, e.g. hypoxanthine
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Hematology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
1 82246
Menetelmä farmakologisesti aktiivisen 6-purinyyli-N-[2-kloo-rietyyli]karbamaatin ja -tiokarbamaatin valmistamiseksi
Keksintö koskee menetelmää farmakologisesti aktiivisen 6-purinyyli-N-(2-kloorietyyli)karbamaattin tai -tiokarbamaatin valmistamiseksi, jolla on yleinen kaava X-CONHCHoCHoCl ö>
N N H
jossa X on happi- tai rikkiatomi.
Alan kirjallisuus tuntee tiettyjä karbamiinihapon 6-purinyy-lijohdannaisia, esimerkiksi N-(6-purinyyli)-N'-aryyli- ja -N'-alkyyliureoita (A.S. Jones et ai., Tetrahedron 26, 791 (1970); H. Griengl et ai., Arch. Pharm. 317 (3), 193 (1984)) ja N-(2-kloorietyyli)-6-aminopuriini-9-karboks-amidin, joka on valmistettu reagoittamalla 2-kloorietyyli-isosyanaatti adeniinin kanssa (Miyahara Michiko et ai.
Eisai Shikenako Hokoku 1980 (98), 123 - 5; Chem. Abstr.
94, 114381w (1981)). Nämä yhdisteet eivät omaa biologista aktiivisuutta lukuunottamatta joitakin adeniiniureajohdan-naisia, esimerkiksi N-(6-purinyyli) -N',N'-dietyyliureaa, joka osoitti heikkoa antineoplastista vaikutusta. Keksinnön mukaiset yhdisteet, N-(2-kloorietyyli)-karbamiinihapon 6-purinyyliesterit ovat uusi toistaiseksi kuvaamaton joukko yhdisteitä, jotka yllättäen osoittivat huomattavaa neoplastista vaikutusta sekä in vivo että in vitro.
Kaavan I mukaiset otsikon yhdisteet voidaan valmistaa reagoittamalla vastaava kaavan II mukainen 6-substituoitu purii-nijohdannainen (kaavassa II X tarkoittaa samaa kuin edellä) 2 82246
XH
Γ Y > ^»A/
H
kaavan III mukaisen 2-kloorietyyli-isosyanaatin
Cl-CH -CH -N=C=0 (III) 2 2 kanssa inertissä väliaineessa, jonka lämpötila on oleellises- o ti välillä 0 - 50 C, edullisesti alkalisen aineen ollessa läsnä.
Lähtöaineena käytettävät kaavan II mukaiset puriinijohdannaiset ts. hypoksantiini (X = O) ja 6-merkaptopuriini (X = S) ovat kaupallisesti saatavia materiaaleja. 2-kloorietyyli-isosyanaatin valmistusta kuvataan useissa kohtaa kirjallisuutta (ks. esim. Siefken W., Ann. Chem. 562, 103 (1949)).
Sopivia inerttejä väliaineita yllä mainittuun reaktioon ovat edullisesti dimetyyli formamidi, dimetyylisulfoksidi, fosfori-happo, heksametyylitriamidi tai tetrametyyliurea.
Hypoksantiinin tai 6-merkaptopuriinin reaktio 2-kloorietyyli-isosyanaatin kanssa etenee melko hitaasti; kuitenkin sitä voidaan yllättäen kiihdyttää yhdellä tai kahdella mooliekvi-valentilla alkalista ainetta, edullisesti tertiääristä orgaanista amiinia kuten trietyyliamiinia, di-isopropyylie-tyyliamiinia, 1-etyylipiperidiiniä, 4-metyylimorfoliinia tai vastaavaa, jolloin reaktionopeus lisääntyy noin yhdellä kertaluokalla ja myöskin halutun tuotteen saanto on oleellisesti korkeampi.
Keksinnön mukaiset yhdisteet ovat joko heikosti liukoisia yllä mainittuihin liuottimiin ja eroavat välittömästi näistä väliaineista reaktion aikana, tai ne voidaan helposti eristää 3 82246 reaktioseoksesta laimentamalla vedellä ja sen jälkeen suodattamalla .
Yleisen kaavan I mukaiset yhdisteet, s.o. 6-/N-(2-kloorietyy-li)karbamoyyli7tiopuriini (yhdiste Ia, X = S) ja sen happi-analogi, 6-N-/j2-kloorietyyli)karbamoyyli7oksipuriini (yhdiste Ib, X = O), osoittivat farmakologisissa kokeissa merkittävää antineoplastista aktiivisuutta sekä in vitro, että in vivo koe-eläimillä ja tästä syystä niitä voidaan käyttää erityisesti n i r '·' '! ; 1 ;n pahanlaatuisten neoplastisten sairauksien hoitoon, joko annosteltuna yksinään tai yhdessä muiden anti-necnlastista a 1-. t i lvi. suutta omaavien aineiden kanssa.
Keksinnön mukaisten yhdisteiden antineoplastinen aktiivisuus tutkittiin in vivo jyrsijöiden kokeellisia kasvaimia, kuten Crocker'in sarkoomaa (S180), solid-tyyppistä Ehrlich'in kar-sinoomaa (STE), Kreb'in askiittituumoria (Kr2), nämä kaikki olivat hiirellä H, Kardnerin lymfosarkoomaa (LsG, C3H-hii-ri), P388- ja L1210-leukemioita (DBA2-hiiri), Zajdela-askiit-tihepatoomaa (ZAH, Wistar-rotat), Yoshida-askiittiverkkokal-vosarkoomaa (Y, Wistar-rotat) ja B16-melanoomaa (C57B16-hiiri) vastaan V. Jelinekin mukaisilla kokeilla /Neoplasma 12, 469 (1969); 1_, 146 (196θ£7 ja in vitro kokeilla käyttäen nukleiinihappojen ja proteiinien radioaktiivisia prekursoreita Miko, M. et ai'in mukaisesti /Cancer Res. _39, 4242 (1979); Neoplasma 26, 449 (1979); 1<S, 161 (1969)_7 vähäisin modifikaatioin /Mattern J.: Studies on the Drug Sensitivity of Short Term Cultured Tumour Cell Suspensions. In "Human Tumours in Short Term Culture" (Dendy, P.P. ed.) s. 301, Academic Press 19767· Terapeuttista synergismiä on tutkittu Carter, W.H. et al'in menetelmällä /Cancer Res. 42, 2963 (1982)7·
Keksinnön mukaiset yhdisteet estävät tyypillisiä kasvainten aiheuttamia oireyhtymiä, kuten kasvaimen kasvua, jäljellä olevan elinajan lyhenemistä ja kasvainsolujen kasvun tai lukumäärän lisääntymistä. Kasvaimen kasvu voidaan havaita klii 4 82246 nisesti tai kokeellisesti in vivo, ts. koe-eläimillä, tai in vitro, esimerkiksi kasvaimista valmistetuissa kudosviljelmis-sä. Kasvaimen kasvu voidaan arvioida mittaamalla kasvaimen paino tai tehokkaammin mittaamalla radioaktiivisuus sen jälkeen kun kasvaimeen on lisätty tiettyjä luonnollista alkuperää olevia aineita, kuten aminohappoja (esimerkiksi valiinia), nukleiiniemäksiä tai vastaavia (tymidiiniä jne.), jotka on 14 3 merkitty radioaktiivisilla atomeilla, kuten C, H jne.
Keksinnön mukaisten yhdisteiden terapeuttinen vaikutus on osoitettu kokeellisesti naaraspuolisella hiirellä H olevaan S180 ja/tai STE-kasvaimeen. Verrattaessa käsittelemättömiin kontrollieläimiin käsitellyillä eläimillä (esimerkit 3 ja 4) havaittiin olevan huomattavasti pienemmät kasvainten painot.
Tämän lisäksi keksinnön mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia lisättäessä sairastuneen eläimen, nimittäin STE-, ZAH-ja/tai Y-kasvaimia sairastavien hiirien ja rottien jäljellä olevaa elinaikaa; käytetyn koejärjestelmän tappavan luonteen johdosta yhdisteiden kasvaimenvastaista vaikutusta kuvataan vertaamalla käsiteltyjen eläinten jäljellä olevaa elinaikaa (elivät pitemmän ajan) käsittelemättömien kontrollieläinten (esimerkit 5, 6 ja 7) jäljellä olevaan elinaikaan. Näissä kokeissa käytettiin 10 eläimen koeryhmiä, ja käsiteltyjen eläinten ryhmät selvisivät hengissä pitemmän ajan kuin käsittelemättömät kontrolliryhmät.
Lisäksi joissakin tapauksissa osoitettiin keksinnön mukaisten yhdisteiden kasvaimen vastainen vaikutus koeolosuhteissa, joissa kliinisesti käyttökelpoinen ja rakenteeltaan läheinen yhdiste 6-merkaptopuriini oli inaktiivinen (esimerkki 8). Kokeen tulos tukee käsitystä, että yhdisteen Ia vaikutuksen mekanismi on erilainen kuin kliinisesti käytetyn 6-merkaptopu-riinin. Tämä vaikutus voi olla kliinisesti käyttökelpoinen kaikissa kasvain- tai leukemiaresistanssitapauksissa tämän luokan antimetaboliittia vastaan.
5 82246 Tämän lisäksi yleisen kaavan I mukaisten yhdisteiden terapeuttinen synergismi muiden sytostaattisten lääkeaineiden kanssa on osoitettu esimerkiksi yhdessä Benfluronin kanssa (5-/2-N,N-dimetyyliamiini)etoksi7-7-okso-7H-bentso(c)fluoree-nihydrokloridi, CAS 80427-58-3) - katso esimerkki 9. Ne eläinten ryhmät, joita käsiteltiin yhdistämällä yhdistettä Ia sytostaattisen lääkeaineen Benfluronin kanssa pysyivät hengissä merkittävästi pitemmän ajan (p = 0,01) kuin käsittelemättömien kontrol1ieläinten ryhmät tai yksinomaan Benfluro-nilla käsitellyt eläimet. Edellä mainitut esimerkit osoittavat, että yhdistettä Ia voidaan käyttää tehokkaasti yksinään tai yhdessä muiden sytostaattisten aineiden kanssa pahanlaatuisten neoplastisten tautien hoidossa.
In vivo-kokeissa Ehrlichin askiittikarsinoomasoluille ja/tai Yoshida-askiittisoluilie, yhdiste Ia oli huomattavasti tehokkaampi kuin jotkin kliinisesti käytetyt lääkeaineet, nimittäin tioguaniini (2-amino-6-merkaptopuriini, NSC 752) ja/tai 6-merkaptopuriini (NSC 755), katso esimerkit 10 ja 11.
Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää myös syöpäsolujen DNA- ja proteiinibiosynteesien estäjinä. Tämä johtopäätös seuraa esimerkistä 12. Yllä mainittujen vitaalien biosynteesien estyminen johtuu sytostaattien kasvainten vastaisesta aktiivisuudesta.
Tässä kuvatut yhdisteet voidaan annostella ihmiselle ja eläimelle, erityisesti nisäkkäille kasvaintenvastaisessa hoidossa perinteisellä tavalla sellaisenaan, mutta edullisesti aktiivisena ainesosana jonkin perinteisen sopivan myrkyttömän kan-toaineen avulla, liuotettuina tai suspendoituina, esimerkiksi veteen, suolaliuokseen, polyetyleeni- tai polypropyleenial-koholeihin jne. Annostus toteutetaan mielellään oraalisesti. Annostus riippuu kasvaimen tyypistä, saajan painosta, ruumiin pinta-alasta, kasvaimen sijainnista, sen morfologisesta tyypistä, käsittelyjen tiheydestä, yksilöllisestä toleranssista 6 82246 ja herkkyydestä jne; esimerkiksi rotat ja hiiret näyttivät kestävän hyvin pitkään jatketun oraalisen annostuksen 100, 200 mg/kg päivittäin. Biologisista kokeista voidaan päätellä, e^tä myös ihminen sietää 20 mg/kg annoksia (esim. n. 740 mg/ m ). Yhdisteet ovat lähes myrkyttömiä; eritysesti yhdiste
Ia on käytännöllisesti myrkytön (LD pienillä jyrsijöillä . . . . 50 arvioitiin olevan 3g/kg oraalisesti annettuna).
On oletettavaa, että terapeuttiset vaikutukset ilmenevät myöskin vastaavasti nisäkkäillä annettaessa tällaisia täysin myrkyttömiä annoksia.
Menetelmää kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi samoin kuin niiden valikoituja biologisia koetuloksia on valaistu seuraavilla ei-rajoittavilla esimerkeillä. Sulamispisteet määritettiin Kofler-blokilla ja ne ovat korjaamattomia, saannot on ilmoitettu stökiömetrisinä prosentteina teoreettisesta .
Esimerkki 1 6-/N-(2-kloorietyyli)karbamoyyli7 tiopuriini (Ia) 6-merkaptopuriinimonohydraatin (17,0 g, 0,1 moolia) dimetyy- 1iformamidisuspensiota (150 ml DMF) käsiteltiin trietyyli- amiinilla (10,1 g, 0,1 moolia) ja kiinteä aine liuotettiin o lämmittämällä seosta 50 - 60 C:een. Liuos jäähdytettiin o 15 C:een ja 2-kloorietyyli-isosyanaattia (11,6 g, 0,11 moolia) tiputettiin seokseen samalla jäähdyttäen vesijohtovedel-o lä 15 - 20 Creen. Reaktioseosta sekoitettiin tässä lämpötilassa 2 tuntia ja saostunut tuote koottiin suodattimelle, pestiin asetonilla ja kuivattiin alennetussa paineessa n. o 50 C lämpötilassa, jolloin saatiin 20,7 g (80 %) otsikon o yhdistettä la, jonka sulamispiste oli 221 - 223 C. T.JV- . v 326 absorptiospektri (dimetyylisulfoksidissa) λ nm log ε 4,33 ) . max 7 82246
Esimerkki 2 6-/N-(2-kloorietyyli)karbamoyyli7oksipuriini (Ib)
Hypoksantiinin (6,8 g, 50 mmoolia) dimetyyliformamidisuspen- sioon (DMF 200 ml) lisättiin trietyyliamiinia (5,05 g, 50 o mmoolia) ja sen jälkeen 15 - 20 C::;sa 2-Moorie tyyli-isosyanaattia (5,8 g, 55 mmoolia) tiputettiin seokseen. Reak-tioseokset sekoitettiin tässä lämpötilassa kunnes kiinteä aine oli liuennut (n. 2 tuntia), jonka jälkeen se kaadettiin jää-vesiseokseen (750 ml), otsikkoyhdisteen saostuma erotettiin imulla, pestiin asetonilla ja kuivattiin huoneen lämpötilassa. Saanto oli 8,2 g (67,8 " ) yiuu l1', sp. 320 - o 340 C (hajoaa), UV-absorptiospektri (dimetyylisulfoksidissa) λ 275 nm (log ε 3,76). max
Esimerkki 3
Aineen Ia kasvaimenvastainen vaikutus
Kuusikymmentä naaraspuolista hiirtä H, jotka painoivat noin 20 g jaettiin kolmeen ryhmään: yksi kontrolliryhmä ja kaksi koeryhmää, jossa kussakin oli 20 eläintä. Kaikille eläimille annettiin tappava annos Crocker'in kasvain(S180)homogenaattia subkutaanisesti. Koeryhmiä käsiteltiin aineen Ia vesisuspensiolla. Suspensio sisälsi ainetta Ia sellaisia määriä, että 0,4 tai 0,2 ml:n annos suspensiota p.o. vastasi annosta 200 tai 100 mg Ia/kg. Tämä annos annettiin koe-eläimille kerran päivässä, yhteensä kahdeksan kertaa alkaen implantaation jälkeen kahdeksantena päivänä. Neljäntenätoista päivänä implantaation jälkeen puolet kunkin ryhmän eläimistä tapettiin eet-terinukutuksessa, kasvaimet poistettiin ja punnittiin. Loput eläimet jätettiin jäljelle osoittamaan kuolinajankohdat. Kasvaimen painon keskimääräiset arvot olivat tilastollisesti merkittävästi alhaisempia käsitellyillä eläimillä kuin käsittelemättömällä kontrolliryhmällä.
8 82246
Esimerkki 4
Aineen Ib kasvaimenvastainen vaikutus
Analogisissa kokeissa, jotka suoritettiin eläimillä, joille oli istutettu Ehrlich-kasvain (STE) (naaraspuoliset hiiret H painoivat noin 20 g, 20 eläimen ryhmä) käsitellyillä eläimillä kasvaimen painon keskimääräiset arvot olivat tilastollisesti merkittävästi alhaisempia kuin käsittelemättömällä kontrolliryhmällä. Kokeiden tulokset on koottu seuraavaan taulukkoon.
Aine Annostus Annos Kasvaimen paino _ (mg/kg)____(¾ kontrollista) 1)
Ia p.o. 8 x 200 70 1) 8 x 100 80 --
Ib p.o. 8 x 200 81 1) 8 x 100 76 ^Tilastollisesti merkittävä ero suhteessa kontrolliin (t-koe, p- 0,05)
Esimerkki 5
Aineen Ia terapeuttinen teho
Viisikymmentä nuorta naaraspuolista Wistar-rottaa, jotka painoivat keskimäärin 60 g jaettiin viiteen ryhmään: yksi kontrolli- ja viisi koeryhmää, kussakin 10 eläintä. Tappava annos Zajdel-askiittihepatoomasta peräisin olevia kasvainaskiitte-ja istutettiin intraperitoneaalisesti kaikkiin eläimiin. Koeryhmät käsiteltiin aineen Ia vesisuspensiolla. Suspensio sisälsi ainetta Ia sellaisia määriä, että 0,4 tai 0,2 ml:n annos suspensiota p.o. vastasi annosta 200 tai 100 mg Ia/kg.
II
9 82246 Tämä annos annettiin koe-eläimille kerran päivässä, viisi kertaa yhteensä alkaen ensimmäisenä päivänä implantaation jälkeen. Tulokset on koottu seuraavaan taulukkoon.
Aine Annostus Aine Jäljellä oleva elinaika ____________(mg/kg)____(% kontrollista)__ 1)
Ia p.o. 5 x 200 126 1) 5 x 100 117 1)
Tilastollisesti merkittävä ero suhteessa kontrolliin (t-koe, p = 0,05)
Esimerkki 6
Aineiden Ia ja ib terapeuttinen teho verrattuna 6-merkaptopu-riiniin (NSC 755)
Analogisesti suoritetuissa kokeissa, joissa eläimille istutettiin Yoshida-kasvainta (nuoria naaraspuolisia Wistar-rottia, jotka painoivat keskimäärin 60 g, 10 eläintä ryhmässä), käsitellyillä eläimillä oli tilastollisesti merkittävästi pidemmät elinajat kuin käsittelemättömillä eläimillä. Tulokset on koottu seuraavaan taulukkoon.
Aine Annostus Annos Jäljellä oleva elinaika ______(mg/kg)__(% kontrollista)_ 1) 6-merkap- p.o. 5 x 40 127 topuriini 5 x 20 109
Ia p.o. 5 x 200 127 5 x 100 134 1) 10 82246
Ib p.o. 5 x 200 83 ________5 x 100___100____ 1)
Tilastollisesti merkittävä ero suhteessa kontrolliin (t-koe, p = 0,05)
Esimerkki 7
Aineen Ia terapeuttinen teho verrattuna 6-merkaptopuriiniin (NSC 755)
Analogisesti suoritetuissa kokeissa, joissa eläimiin istutettiin Yoshida-kasvainta (nuoria naaraspuolisia Wistar-rottia, jotka painoivat keskimäärin 60 g, 10 eläintä ryhmässä) käsitellyillä eläimillä oli tilastollisesti merkittävästi pidemmät elinajat kuin käsittelemättömillä eläimillä. Tulokset on koottu seuraavaan taulukkoon
Aine Annostus Annos Jäljellä oleva elinaika _____(mg/kg)_(% kontrollista) 1) 6-merkap- p.o. 5 x 40 156 topuriini 5 x 20 107 --
Ia p.o. 5 x 200 158 ____________5 x 100________124___ 1)
Tilastollisesti merkittävä ero suhteessa kontrolliin (t-koe, p = 0,05)
Esimerkki 8
Aineen Ia terapeuttinen teho osoitettuna kokeella, jossa jossain määrin samanlainen 6-merkaptopuriini osoittautui tehottomaksi
II
11 82246
Kokeessa, joka oli analoginen esimerkeille 5-7 ja joka suoritettiin eläimillä, joihin oli istutettu Zajdel-askittihepa-toomaa (nuoria naaraspuolisia Wistar-rottia, jotka painoivat keskimäärin 60 g, 10 eläintä ryhmässä), aineella Ia käsitellyillä eläimillä oli tilastollisesti merkittävästi pidentyneet keskimääräiset elinajat, kun taas 6-merkaptopuriinilla käsitellyillä eläimillä ei ollut, verrattuna käsittelemättömiin eläimiin. Kokeen tulokset on koottu seuraavaan taulukkoon .
Aine Annostus Annos Jäljellä oleva elinaika ____________(mg/kg)_(% kontrollista)____ 6-merkap- p.o. 5 x 40 105 topuriini 5 x 20 101 __
Ia p.o. 5 x 200 128 1) 5 x 100 120 r)----------------------
Tilastollisesti merkittävä ero kontrollin suhteen (t-koe, p = 0,05 ) .
Esimerkki 9 127 nuorta naaraspuolista Wistar-rottaa, jotka painoivat 50 -60 g, jaettiin kuuteentoista ryhmään: yksi 25 eläimen kontrolliryhmä ja viisitoista 6-7 eläimen koeryhmää. Kuolettava annos Yoshida-askiittisarkoomasta peräisin olevia kasvainas-kiitteja istutettiin intraperitoneaalisesti kaikille eläimille. Koeryhmiä käsiteltiin aineen Ia vesisuspensiolla, syto-staattisen Benfluronin vesiliuoksella (CAS 80427-58-3) tai molempien aineiden kombinaatiolla. Suspensio tai liuos sisälsi aineita sellaisia pitoisuuksia, että annokset 0,4 tai 0,2 ja 0,1 ml suspensiota/liuosta p.o. vastasivat annoksia 200 tai 100 ja 50 mg Ia/kg tai annoksia 160, 80 tai 40 mg Benfluronia/ kg. Annokset ainetta Ia annosteltiin koe-eläimille kerran i2 82246 päivässä, neljä kertaa yhteensä alkaen ensimmäisenä päivänä kasvaimen implantaation jälkeen. Benfluronia annettiin ainoastaan kerran, neljäntenä päivänä kasvaimen istutuksen jälkeen, 7 tuntia aineen Ia viimeisen annoksen jälkeen. 29 päivän ajanjaksona havaittiin, että kaikki kontrolliryhmän eläimet kuolivat 5. - 15. päivänä implantaation jälkeen, kun taas aineella ia tai sen ja sytostaattisen Benfluronin kombinaatiolla käsitellyt eläimet säilyivät hengissä kauemmin keskimääräisellä tilastollisella merkittävyydellä (u = 0,05) tai suurella tilastollisella merkittävyydellä (a = 0,01). Kokeen tulokset on koottu seuraavaan taulukkoon.
Annos (mg/kq p.o.) Keskimääräinen jäljellä Huomau-
Ia Benfluron oleva elinaika tus _______________päiviä (% kontrollista)___ 0 0 7,34 (6,8; 7,9) 100 4 x 200 0 8,86 (7,4;10,7) 121 4 x 100 0 10,94 ( 9,0; 13 ,3) 149 2)
4 x 50 0 9,20 (7,6;11,1) 125 S
0 160 7,79 (6,9; 8,8) 106 0 80 7,61 (6,5; 8,9) 104 0 40 7,67 (6,9; 8,6) 104 4 x 200 160 17,18 (10,9;26,9) 234 2) 4 x 200 80 13,09 (8,8;19,5 ) 178 1) 4 x 200 40 8,26 (6,3;10,9) 113 4 x 100 160 12,97 (8,9,-19,0) 177 1) 4 x 100 80 14,07 (9,7,-20,4) 192 2) 4 x 100 40 13,97 (9,5,-20,6) 190 2) 2 3 4 x 50 160 20,85 (14,5;29,9) 284 ) ) 4 ) 2 4 x 50 80 8,96 (8,1;10,0) 122 ) li i3 82246 1) .
Tilastollisesti merkittävä ero verrattuna kontrolliryhmään ( a = 0,05) 2) .
Tilastollisesti erittäin merkittävä ero verraattuna kontrolliryhmään ( a = 0,01) 3) .
Tilastollisesti erittäin merkittävä ero verrattuna ryhmään, jolla on optimaalinen monoterapia (4 x 100 mg Ia/kg p.o.
t-koe a = 0,01) 4)
Eläimet, jotka elivät 29. päivänä, ja jotka tapettiin ilman kasvainta
Geometrisen keskiarvon luotettavat rajat P = 1 - a = 0,95 on annetussa suluissa.
Esimerkki 10
Aineen Ia sytotoksisuus in vitro verrattuna 2-aminomerkapto-puriiniin (NSC 752) 14 14
Adeniini- C:stä ja valuni- C:stä peräisin olevan 14 C:n liittämisen vaikutusaste Ehrlich-karsinoomasoluihm, jotka ovat liukenemattomia trikloorietikkahappoon, toimi sy- totoksisuuden mittana. ID -arvo on se sytostaattipitoisuus, 14 50 joka alentaa C:n liittymisen 50 prosenttiin käsittelemättömillä kontrollisoluilla. Kokeen tulokset on koottu seuraa-vaan taulukkoon.
Aine Prekursori ID
50 , (^umol/1) -j-2j-
Ia adeniini- C 94 14 väliini- C 155 2-amino-6-mer- adeniini-*^ >600 14 kaptopuriini väliini- C >600 i4 82246
Esimerkki 11
Aineen Ia sytotoksisuus in vitro verrattuna 6-merkaptopurii-niin (NSC 755)
Analogisissa kokeissa vaikutusastetta 5-jodi-2'-deoksi-/6-3 . . 3 _ 14 _ H/-uridnnista peräisin olevan H: n tai L-£U- C/-ami- 14 nohappojen seoksesta peräisin olevan C:n alkuperäiseen liittymisnopeuteen Yoshida-askiittikasvainsolujen jakeeseen pidettiin sytotoksisuuden mittana. IC -arvo on se aineen 3 . 14 50 pitoisuus, joka alentaa H:n tai C:n alkuperäistä liit-tymisnopeutta 50 prosenttiin kontrollisoluilla. Tulokset on koottu seuraavaan taulukkoon.
Aine Prekursori IC
50 _________(^umol/1) _ 3 __ 6-merkapto- 5-jodi-2'-deoksi/6- H/- puriini uridiini > 10 000 L-/U- c7aminohapot > 229
Ia 5-jodi-2'-deoksi^6-^H7- uridiini 25 14 L-/U- C/aminohapot 26
Esimerkki 12
Aineiden Ia ja Ib sytotoksisuuden vertailu in vitro
Analogisissa kokeissa määritettiin seuraavat IC -arvot 50
II
is 82246
Aine Prekursori IC50 Luotettavuusrajat (pmol (P = 0,95) /litra)
Ia 5-jodi-2'-deoksi[6-3H]- uridiini 39 (21; 106)
Ib 5-jodi-2'-deoksi[6-^H]- uridiini 55 (47; 65)
Ia L-[U-^-^C]aminohapot 62 (24; 8.10^)
Ib L-tU-^C] aminohapot 80 (66; 104)
Esimerkki 13
Aineen Ia, N-[delta-(6-purinyylitio)valeryyli]glysiini-etyyliesterin (Butocin, tunnettu FI-patenttijulkaisusta 48737) ja 6-merkaptopuriinin kasvaimenvastainen vaikutus Yoshida-retikulosarkoomaa vastaan.
70 nuorta naaraspuolista Wistar-rottaa, jotka painoivat 51,5 - 59,6 g, käytettiin kokeessa. Eläimille istutettiin Yoshida-retikulosarkoomaa intraperitoneaalisesti 0,2 ml 1/9 (til./til.)-askiittista nestettä (3 000 000 solua eläintä kohden) 0-päivänä. Kasvaimella istutetut rotat jaettiin seitsemään ryhmään, yksi kontrolliryhmä ja kuusi koeryhmää, jokaisen ryhmän sisältäessä 10 eläintä. Koeryhmien eläimille annettiin oraalisesti ainetta Ia tai Buto-cin'ia annoksina 200 ja 100 mg/kg/päivä. 6-merkaptopurilnia käytettiin vertailulääkkeenä annosten ollessa 40 ja 20 mg/kg/päivä. Kaikki aineet annettiin oraalisesti veteen suspendoituneina viitenä peräkkäisenä päivänä. Tarkkailtiin jokaisen eläimen elinaikaa. Terapeuttiset koetulokset on esitetty seuraavassa taulukossa.
16 82246
Aine Annos Jäljellä oleva % kont- Eloon (mg/kg/ elinaika (päivää) rollis- jää- päivä) keskiarvo/alue ta neet
Kontolli Ia 0 7,0 6,3 - 7,8 100 0/10 b) CLOTURIN 200 12,5 8,5 - 18,4 178 2/10 a) 100 11,6 7,5 - 17,9 165 1/10 BUTOCIN 200 7,2 6,9 - 7,5 102 0/10 100 8,3 6,5 - 10,5 118 0/10 a) 6-merkap- 40 9,4 7,2 - 12,2 133 0/10 topuriini 20 8,6 6,8 - 10,8 122 0/10 a) b) p < 0,05 p < 0,01 ti
Claims (2)
1. Menetelmä farmakologisesti aktiivisen 6-purinyyli-N-(2-kloorietyyli)karbamaatin tai -tiokarbamaatin valmistamiseksi, jolla on yleinen kaava x-conhch2ch2ci H jossa kaavassa X on happi- tai rikkiatomi, tunnettu siitä, että 6-substituoitu puriinijohdannainen, jolla on yleinen kaava XH N T (II) H jossa kaavassa X tarkoittaa samaa kuin kaavassa I, saatetaan reagoimaan 2-kloorietyyli-isosyanaatin kanssa, jolla on kaava ci-ch2-ch2-n=c=o (III) inertissä väliaineessa lämpötilassa, joka on oleellisesti alueella 0 - 50°C, edullisesti alkalisen aineen läsnäollessa.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että alkalisena aineena käytetään trietyyliamiinia. 18 82246
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS8410291A CS249576B1 (en) | 1984-12-22 | 1984-12-22 | 6-purinyl n-(2-chlorethyl)carbamate and thiocarbamate and method of their production |
| CS1029184 | 1984-12-22 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI855089A0 FI855089A0 (fi) | 1985-12-19 |
| FI855089L FI855089L (fi) | 1986-06-23 |
| FI82246B true FI82246B (fi) | 1990-10-31 |
| FI82246C FI82246C (fi) | 1991-02-11 |
Family
ID=5448550
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI855089A FI82246C (fi) | 1984-12-22 | 1985-12-19 | Foerfarande foer framstaellning av ett farmakologiskt aktiva 6-purinyl-n-/2-kloretyl/karbamat eller tiokarbamat. |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4720497A (fi) |
| EP (1) | EP0186454B1 (fi) |
| JP (1) | JPS61186382A (fi) |
| CA (1) | CA1260935A (fi) |
| CS (1) | CS249576B1 (fi) |
| FI (1) | FI82246C (fi) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CS249576B1 (en) * | 1984-12-22 | 1987-04-16 | Antonin Cerny | 6-purinyl n-(2-chlorethyl)carbamate and thiocarbamate and method of their production |
| US6866797B1 (en) | 2000-08-03 | 2005-03-15 | Bj Services Company | Corrosion inhibitors and methods of use |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH501652A (de) * | 1966-07-01 | 1971-01-15 | Spofa Vereinigte Pharma Werke | Verfahren zur Herstellung von N-( -(6-Purinylthio)-valeryl)-aminosäureestern |
| DK172081A (da) * | 1980-04-21 | 1981-10-22 | Merck & Co Inc | Mercaptoforbindelse og fremgangsmaade til fremstilling deraf |
| CS249576B1 (en) * | 1984-12-22 | 1987-04-16 | Antonin Cerny | 6-purinyl n-(2-chlorethyl)carbamate and thiocarbamate and method of their production |
-
1984
- 1984-12-22 CS CS8410291A patent/CS249576B1/cs unknown
-
1985
- 1985-12-12 CA CA000497510A patent/CA1260935A/en not_active Expired
- 1985-12-19 FI FI855089A patent/FI82246C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-12-19 EP EP85309296A patent/EP0186454B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-12-20 JP JP60285848A patent/JPS61186382A/ja active Granted
- 1985-12-23 US US06/812,139 patent/US4720497A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS61186382A (ja) | 1986-08-20 |
| FI855089A0 (fi) | 1985-12-19 |
| US4720497A (en) | 1988-01-19 |
| EP0186454A3 (en) | 1989-03-08 |
| FI82246C (fi) | 1991-02-11 |
| JPH0586791B2 (fi) | 1993-12-14 |
| CS1029184A1 (en) | 1985-08-15 |
| CS249576B1 (en) | 1987-04-16 |
| EP0186454B1 (en) | 1992-04-08 |
| FI855089L (fi) | 1986-06-23 |
| EP0186454A2 (en) | 1986-07-02 |
| CA1260935A (en) | 1989-09-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0031237B1 (en) | Quinazoline derivatives, processes for their preparation, compositions containing them and their use as anti-cancer agents | |
| US5597831A (en) | 6-[X-(2-hydroxyethyl) aminoalkyl]-5,11-dioxo-5,6-dihydro-11-H-indeno[1,2-c]isoquinolines and their use as antineoplastic agents | |
| Rosowsky et al. | Lipophilic 5'-alkyl phosphate esters of 1-. beta.-D-arabinofuranosylcytosine and its N4-acyl and 2, 2'-anhydro-3'-O-acyl derivatives as potential prodrugs | |
| US8188133B2 (en) | Imidazole derivatives, preparation and user thereof as medicine | |
| AU663729B2 (en) | 6((2-hydroxyethyl)aminoalkyl)-5,11-dioxo-5,6-dihydro-11-H- indeno-(1,2-C)isoquinoline and their use as antineoplastic agents | |
| EP2656843B1 (en) | Esters of bendamustine and related compounds, and medical use thereof | |
| FI82246B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av ett farmakologiskt aktiva 6-purinyl-n-/2-kloretyl/karbamat eller tiokarbamat. | |
| CY1533A (en) | Pyrroloindole derivatives | |
| US20080145372A1 (en) | Bioreductively-Activated Prodrugs | |
| US20070129311A1 (en) | Inactivators and bivalent inhibitors of glyoxalase i and methods inhibiting tumor growth | |
| EP0332190A2 (en) | Condensed quinoline system compound, condensed acridine system compound, process for preparing the same, and carcinostatic composition containing the same | |
| CN116768903B (zh) | 一种吡咯并嘧啶衍生物及其制备方法、药物组合物和应用 | |
| Martinelli et al. | Methotrexate analogs. 12. Synthesis and biological properties of some aza homologs | |
| Rosowsky et al. | Discussion Paper: Synthesis and Biological Activity of Tricyclic Antifolate Compounds with Fixed Geometry | |
| Rosowsky et al. | Synthesis and biological activity of the 2-desamino and 2-desamino-2-methyl analogs of aminopterin and methotrexate | |
| CS271331B2 (en) | Method of mitomycin's n7-amidino-substituted derivatives production | |
| AU2022263701B2 (en) | Use of medicament in treatment of tumor disease | |
| RU2253446C1 (ru) | Противоопухолевое средство | |
| EP0160910A2 (en) | 7-Deazapurine derivatives and their production | |
| JPH0441145B2 (fi) | ||
| KR101263263B1 (ko) | 항암활성을 가지는 2,4-다이아미노퀴나졸린 화합물 | |
| Yakhontov et al. | Search for medicinal preparations in the series of 1, 3, 5-triazines | |
| EP4415826A1 (en) | Synthesis and in vitro antitumor activities of novel thioamide substituted piperazinyl-1,2,4-triazines | |
| Kuznetsova et al. | Effect of ephedrine and its derivatives in KML cell culture and on tumor strains of animals | |
| WARNER JR | The synthesis of potential antimetabolites related to riboflavin |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: SPOFA SPOJENE PODNIKU PRO ZDRAVOTNICKOU |