CS249576B1

CS249576B1 - 6-purinyl n-(2-chlorethyl)carbamate and thiocarbamate and method of their production

Info

Publication number: CS249576B1
Application number: CS8410291A
Authority: CS
Inventors: Antonin Cerny; Jiri Krepelka; Milan Melka; Milan Miko; Stanislava Pokorna; Irena Kejhova; Ruzena Reichlova; Marta Beitova; Jaroslava Grimova
Original assignee: Antonin Cerny; Jiri Krepelka; Milan Melka; Milan Miko; Stanislava Pokorna; Irena Kejhova; Ruzena Reichlova; Marta Beitova; Jaroslava Grimova
Priority date: 1984-12-22
Filing date: 1984-12-22
Publication date: 1987-04-16
Also published as: US4720497A; EP0186454A3; CS1029184A1; EP0186454B1; FI855089A0; JPS61186382A; FI82246B; CA1260935A; FI855089A; JPH0586791B2; EP0186454A2; FI82246C

Description

Vylález se týká 6-piurinyl W-(2-chlorethyl)karbamátu a thiokarbamátu obecného vzorce I

X-C0NHCH_oCH₂C1

(I), atom síry ve kterém

X značí atom kyslíku nebo a způsobu jejich výroby.

V literatuře jsou popsané některé 6-piu?inylderiváty kyseliny karbamové, na příklad. N-(6-puriny 1)-N '-aryl- a K*-alkylmočoviny /A.S. Jones a Tetrahedron 26, 791 (1970); H. Griengl a spol.,

Arch. Pharm, 317 (3), 193 (1984)/, a N-(2-chldrettyl)-6-aainlpш‘in-9-karboxamid vznikající působením 2-chlorethyl:^i^c^k^yaná-tu na adenin. /Miyahara Mt^-hiko a sp^o^., Eisei Shikensko Hokoku 1980 (98), 123-5» Chem. Abbtr. 9), 114381w (1981)/. Sloučeniny podle vynálezu, které jsou 6-piurinylestery kyseliny N-(2-chlorethy)k.ař.baairc>vé a thiokarbamové, však představují nový, dosud nepopsaný typ látek, u kterých autoři vynálezu překvapivě nalezli významnou antineoplastickou účinnost in vivo a in vitro.

Podle vynálezu se sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém X má shora uvedený význam, vyrábějí tím způsobem, že se 6-súbstitunvany purin obecného vzorce

II

XH

(II),

H

- 2 249 S76 ve kterém X má shora uvedený význam, uvede v inertním prostředí, při teplotě 0 ⁰ až + 50 °C, do reakce s 2-chlorethylSookytniátem vzorce III

ClCHgCHgNCO (III), výhodně v přítomiooti base.

Výchozí puriny obecného vzorce II, tj. hypoxenthin (X = 0) a 6-merkkapopiuHÍn (X = S) jsou komerčně dostupné látky; příprava ^-chílorethyl^i^i^c^kyaná-tu jest v literatuře popsána na několika mstech /viz na příklad Siefken W., Amokem. 562. 103 (1949)/.

Jako inertního prostředí pro uvedenou reakci lze s výhodou používat dimethylfomiamidu, dim^et^j^J^isuLfoxi^du, hrxamerhyУtkiamidu kyseliny fosforečné nebo t^e^-trm^e^^^l^srlmočo^iiny.

Reakce hypoxenthinu, popřípadě 6-m^e^l^í^j^i^(^]^i^r?inu, s 2-ohlorethyisookyEnLátem probíhá v nepřítomnosi base pommlu; autoři vynálezu neočekávaně nalezli, že v přítomnosti 1 .. až 2 mooee:v.ivalentů base, výhodně terciární© organického aminu, jako treetbyjaminu, diisoprspylethylaeiou, 1-ethylpiperi.dinu, 4-me thylmirf o’linu a podobných, je průběh reakce řádově rychlejší 'a výtěžky vyšší.

Sloučeniny podle vynálezu jsou bud ve shora uvedených rozpouštědlech . mílo rozpustné a během reakce se z reakční směsi vyloučí, nebo je lze z reakční směsi. isolovat po zředění vodou.

Sloučeniny obecného vzorce I, tj. ó-^-^-chlorethy^karbamooУ7thispшtin. (I a, ' tj. sloučenina obecného vzorce -I, ve kterém X značí atom síry·) a 6-/1г-(2-chlsrethyl)ktb·aemoyVoxypllutio (I b, tj. sloučenina obecného vzorce I, ve kterém X značí atom kyslíku) mm jí využitelnou antioesiljsticksu Octivitu a mohou být využity v moooShertjii nebo v kombinaci - s jinými protiná^l-orově účinnými látkami pro léčení vhodných biologických objektů, zejména savčího původu.

AnOineroiajtiοká Ockivitj látek podle vynálezu byla zjišSováoj hodnocením látek této skupiny na zvířatech s exp(^jri.m^e^i;ální^mi nádory, jako je □rockerův sarkom (S180), solidní forma Ehrlichova nádoru (STE), Krebsův αδοΐϋο^ nádor (Kr2) udržované na m^ích H, lymfosarkom Gaurdnerův (LsG) udržovaný na meších C3H, myší l etikem ie P388 a L1210 udržované na myyích DBA2, Zajdelův αθο^ΐο^ h^atom (ZAH) a Yoshidův αθοΠΐο^ nádor (Y) udržované na krysách Wissar, a myší melanom B16 udržovaný na zvířatech C57B16, mmtodou podle

- 3 -249 576

V. Jeldtaka (Neoplasma 12, 469 /1965/, i-bid.. 7., 146 /1960/), a rovněž in vitro postupem podle M. Mika (Cancer Res. 39, 4242 /1979/, Neoplasma 26, 449 /1979/, ibid. 1.0, 161 /1909/), resp. moOifikova' ným podle J. Mattetma (Studies on the Drug Seenitivity of Short Term CiUtured Tuiroiur Cell Su3pensions v knize Human Tumours in Short Term Cclture'* (red. Dendy P.P.), str. 3/1, Academie Press 1976), v pokusech s radioaktivními prekursory nukleových kyselin a bílkovin.

Léčením pro účely tohoto vynálezu, se rozumí inhibice charakteristických znaků a příznaků onemocnění biologických objektů nesoucích nádory, zejména inhibice růstu nádoru, prodfouifm' ^y přežívání biologického objektu a inhibice zvyšování počtu a růstu nádorových buněk. Nádorový růst může být pozorován klinicky, nebo v pokusech in vivo”, tj. na experimeetálních zvířatech, nebo in vitro”, např. na tkáních a buňkách připravených z nádorů. Stanovení nádorového růstu může být prováděno vážením nádorové hmoty nebo efektivněji měřením radioakivity po inkorporaci určitých látek přirozeného. původu, jako jsou aminokyssliny (např. valin), nukleové base (např. adeninn, nukleosidy (např. thymidin) nebo jejich analogů (např. joddeoxyuuidin) značených radioaktivními atomy, jako je ¹⁴C, ³h atd.

Příznivý therapeutický účinek látek podle vynálezu na myší samice · kmene H byl prokázán na zvířatech s_nádory S18/ anebo STE, kde bylo pozorováno statisticky významné (p= /,/5) snížení průměrné hmOnnosi nádorů ve srovnání s netčenou kontrolou (viz příklady 3 a 4).

Látky podle vynálezu prodlužují rovněž dobu přežití vhodných biologických objektů, např. myší a krys s nádory STE, ZAH a Y;

protože tyto použité testovací systémy mají letální povahu, p:ro±i— nádorový účinek testovaných látek je dokumentován srovnáním přebití léčených zvířat (přežívají déle) s neléčenými skupinami kontrolních zvířat. V těchto typických pokusech (viz -příklady 5, 6, 7) bylo po deeíti zvířatech ve skupině a léčené skupiny přežívaly statisticky významně déle než СопПгоШ skupina neléčená.

V některých případech byl nejen prokázán účinek látek podle vynálezu, ale bylo navíc nalezeno, že tomu bylo za podmínek, kdy klinicky užívané cytkstatCkm, např. strukturně vzdáleně podobný 6-meekaptopLu’in (NSC 755), byl neúčinný (viz příklad 8).

249 57B nádoru nebo leukemie vůči antimetabolitťm tohoto prokázán therapeutický synergismus sloučenin I s jinými cytostatiky, např. s benflirronem

Výsledek pokusu je v souladu s představou, že mechanismus působení látky Ia se liší od mechanismu působení klinicky . používaného 6-merkappopm?inu. Tento efekt by byl klinicky využitelný v případech resistence typu.

Roovněž byl obecného vzorce /hydro chlorid 5- /2~(N,N-dimethylamino)ethoxy/-7-oxo-7H-benzo(c) fluorenu (CAS 80427-55-3)/ použitými v kombinaci (viz příklad 9). Skupiny zvířat léčené kombbnací látky Ia s cytostatikem Benfluron VÚFB přežívaly statisticky vysoce významně (¢//= 0,01) déle než zvířata skupiny kontrolní nebo léčené samotným Benfluronem.

Z uvedeného příkladu vyplývá, že látka Ia může být účinně použžta sama nebo v kombinaci s jinými cytostatkkem pro léčeni maligního neoplastického onemocnění (má podstatně nižší hodnotu ΙΏ^θ).

In vitro na buňkách Yoshidova resp. Ehrlichova nádoru je látka Ia účinnější než některé klinicky užívané látky, např. 6-merkaptopurin (NSC 755) nebo 7-aminoo6-thiopurin (NSG 757) (viz příklad 10 a 11).

Sloučeniny podle vynálezu jsou rovněž účinnými inhibitory biosynthesy DNA a proteosyntésy nádorových ' buněk, jak vyplývá z příkladu 17. Inhibice kteréhokoliv z těchto základních životních pochodů je spojována s protniádorovým působením cytostatik.

Popisované látky mohou být podány vhodným biologckkým objektům, zejména savcům, pro využžtí jejich protinádorových účinků konvenčními způsoby podání, a to samotné nebo s výhodou jeko aktivní složka s jakýma o iv vyhovujícím netoxickým farmaceutickém nosičem, rozpuštěné nebo suspendované, např. ve vodě, fyziologickém roztoku, polyethylenglykolu, polypropylenglykolu apod. Zejména vhodné je orální podání. Podaná dávka závisí na typu nádoru, jehož léčení je požadováno, na typu biologického objektu, který je léčen a jeho hmonnosi, na lokalizaci nádoru, jeho mrfologickém typu, na frekvenci podávání apod.j z provedených biologických tesilů vyplývá, že např. při orálním podání je vhodná dávka až 20 mš/kg (tj. 740 ms/m ) lidem, nebo 100 až 200 m;/kg laboratorním hlodavcům. Toniiita látek je velmi nízká, při orálním podání je např. látka Ia prakticky netoxická (LD^q u hlodavců'lze odhadnout hodnotou vyšší než 3 g/kg p.o.).

- 5 249 576

Je tedy zřejoé, že využitelné tterapeutické účinky lze očekávat v dávkách netoxických pro savčí mokro organismus.

Způsob výroby sloučenin obecného vzorce I a ilustrace jejich biologických artivit jsou blíže objasněny v následujících příkladech provedení, které však rozsah vynálezu nijak neomeeují. Teploty tání jsou stanoveny na KoOleróvě bloku a jsou uvedeny ve °C; výtěžky jsou udány v hmoonostních %.

Příklad 1 , ·

6-jf-(2-chlorethyI)karbaosyíI77hiopurin (la)

K suspensi ' 17,0 g (0,1 mol) mnnhydrrtu 6-oerkaptopiurinu ve 150 ml dimethylfooiaoidu se přidá 10,1 g (0,1 mol) triethylaminu a zahřátím směsi na 50 až 60 °C se pevná látka rozpětí. Roztok se ochladí na 15 °C a za chlazení vodou se při 15 0 až 20 °C přikape 11,6 g (0,11 ml) 2-chlsrethylisstyanátu. Reakční směs se míchá 2 h při uvedené teplotě, vyloučený produkt se odfiltruje, promyje acetonem a za sníženého tlaku při teplotě asi 50 °C. Získá se’20,7 g (výtěžek 80 %) látky Ia, t.t. 221 až 223 °CJ UF spektrum (DMSO)í A mo„326 nm (log £4,33) uloLx

Příklad 2

6-Pturinyl N-(2-chlorethyl)kabbaoát (Ib)

K suspensi 6,8 g (50 mol) hypoxaarthinu ve 200 ol dioeehylformamidu se přidá 5,05 g (50 mimi) treethyaaminu a při teplotě 15 až 20 °C se přikape 5,8 g (55 mool) 2-chlsrettylisokyanátu. Relační směs se míchá při uvedené teplotě do rozpuštění pevné látky (asi 2 h), pak se nalije do ledové vody (750 O), vyloučený produkt se odfiltruje, promyje acetonem a vysuší při teplotě о^пошИ, Získá se 8,2 g (výtěžek 67,8 %) látky Ib o t.t. 320 až 340 °C (za rozkladu). UF spektrum (v DMSO) X__„275 nm (log £ 3,757).

Příklad 3

Ilustrace prstinádorové Ortivity látky la

Šedesát ^oy^ch samic H vážících přibližně 20 g byls rozděleno dn tří skupin, jedné kontrolní skupiny a dvou pokusných skupin pn 20 zvířatech. Všem zvířatiO byla podkožně transplantována smrtelná dávka homoenátu z Crockero.va nádoru (S180). Pokusné skupiny byly léčeny látkou la ve vodné suspensi. Suspense obsahovala látku la v množsví takovém, že dávka 0,4, resp. 0,2 ml suspense'p.o. byla ekvivalentní dávce 200, resp. 100 mg Ia/kg.

- 6 249 576

Pokusná zvířata obdržela tuto dávku jedenkrát denně celkem osmkrát, počínaje pátým dnem po transplantaci nádoru. Čtrnáctý den po transplantaci byla polovina zvířat z každé skupiny utracena v etherové narkose, nádory byly vyňaty a zváženy. Zbývající zvířata byla ponechána pro sledování doby hynutí. Bylo pozorováno, že léčená zvířata měla statisticky významně nižší průměrnou hodnotu hmotnosti nádoru ve srovnání s neleženou kontrolní skupinou.

Příklad 4

Ilustrace protinádorové aktivity látek la a lb

V analogicky uspořádaných, pokusech (myší samice H vážící přibližně 20 g, skupiny po dvaceti zvířatech) na zvířatech, s transplantovaným Ehrlichovým nádorem (STE) bylo pozorováno, že léčená zvířata měla statisticky významně nižší průměrnou hodnotu hmotnosti nádoru ve srovnání s neleženou kontrolní skupinou. Pokusné výsledky shrnuje následující tabulka:

Látka	Podání	Dávka (mg/kg)	Hmotnost nádoru (% kontroly)
la	ρ·ο·	8 x 200	70 ¹⁵
		8 x 100	80
lb	ρ·ο·	8 x 200	81
		8 x 100	76

Statisticky významný rozdíl proti kontrole (t-test, p=0,05)

Příklad 5

Ilustrace therapeutického efektu látky la

Padesát infantilních krysích samic Wistar vážících přibližně 60 g bylo rozděleno do pěti skupin, jedné kontrolní skupiny a žtýř pokusných skupin po 10 zvířatech. Všem zvířatům byla intraperitoneálně transplantována smrtelná dávka nádorového ascitu ze Zajdelova ascitického hepatomu. Pokusné skupiny byly léženy látkou la ve vodné suspensi. Suspense obsahovala příslušnou látku v množství takovém, že dávka 0,4» resp. 0,2 ml suspense p.o· byla ekvivalentní dávce 200, resp. 100 mg Ia/kg.

- 7 249 576

Pokusná zvířata obdržela tuto dávku jedenkrát denně celkem pětkrát, počínaje prvním dnem po transplantaci nádoru. Výsledky shrnuje následující tabulka:

Látka	Podiání	Dávka (mg/kg)	Doba pzřežiibí (% kontroly)
Ia	p*o.	5 x 200	126
		5 x ’ 100	117

Statisticky významný rozdíl proti kontrole (t-test, p=0,05)

Příklad 6

Ilustrace therapeutického efektu látky la a Ib ve srovnáni s 6-merkaptopurinem (NSC 755) _

V analogicky uspořádaném pokusu na zvířatech s transplantovaným Yoshidovým nádorem (infaitilní krysí samice Wistar o váze přibližně 60 g, skupiny o 10 zvířatech) bylo pozorováno, želéčená zvířata měla statisticky významně vyšší průměrnou hodnotu doby pjřežiibí ve srovnání s neléčenou kontrolní skupinou. Pokusné výsledky shrnuje následujíií tabulka:

Látka	Podání	Dávka (mg/kg)	Doba přežití (% kontroly)
6-merkapto-	Ρ·Ρ·	5 x 40	127 ¹⁾
purin
		5 x 20	109
Ia	p.o·	5 x 200	127
		5 x 100	134
Ib	p.o.	5 x 200	83
		5 x 100	100

1)

Statisticky významný rozdíl proti kontrole (t-test, p=0,05)

249 578

Příklad 7

Ilustrace therapeutického efektu látky la ve srovnání s 6-merkaptopuršnem (NSC 755)

V analogicky uspořádaném pokusu na zvířatech s transplantovaným Yoshidovým nádorem (infantilní krysí samice Wiitar o váze asi 60 g, skupiny po 10 zvířatech) bylo pozorováno, že léčená zvířata měla statisticky významně vyšší průměrnou dobu přežití ve srovnání s neléčenou kontrolní skupinou. Pokusné výsledky shrnuje následující tabulka:

Látka	Podání	Dávka (mg/kg)	Doba přežití (% kontroly)
6-merkaptopurin	p.o.	5 x 40	156
		5 x' 20	107
la	p.o.	5 x 200	158
		5 x 100	124

Statisticky významný rozdíl proti kontrole (t-test, pÍ0,05)

Příklad 8 ilustrace therapeutického efektu látky la v pokusu, kdy nebyl prokázán therapeutický efekt klinicky používaného vzdáleně podobného 6-merkaptopm?inu (NSC 755)

V pokusu analogicky uspořádaném jako v příkladech 5 až 7 na zvířatech s transpaanovvaým Zajdelovým ascitcckým hepaoomem (infantilní krysí samice Wissar o váze cca 60 g, skupiny po 10 zvířatech) bylo pozorováno, že zvířata léčená látkou la měla statisticky významně delší průměrnou dobu přežití ve srovnání s neléčenou kontrolní skupinou, zatímco zvířata léčená 6-merkaptopurinem nikoliv. Pokusné výsledky shrnuje následující tabulka:

Látka	Potírání	Dávka (mg/kg)	Doba přežití (% kontroly)
6-merkap-	peQ.	5 x 40	105
topurin		5x2O	________________101_________
la	p.o.	5 x 200	128
		5 x 100	120

Statisticky významný rozdíl proti kontrole (t-test, p=0,05)

Příklad 9 249 576

Ilustrace therapeutického synergismu látky Ia

Stodvacetsedm infantilních krysích samic WisSar vážících přibližně 50-60 g bylo rozděleno do šestnácci skupin, jedné kontrolní skupiny o 25 zvířatech a patnácci pokusných skupin po 6 až 7 zvířatech. Všem zvířatim byla intraperitoneálně natrmsplrntována smtelná dávka nádorového ascitu z Yoshidova ascitického sarkomu. Pokusné skupiny byly léčeny látkou Ia ve vodné suspenni, vodným roztokem cytostatika BENFLURON VÚFB nebo kombinací obou těchto látek. Suspense nebo roztok obsahovaly příslušné látky v takových Conceetracích, že dávky 0,4» resp. 0,2 či 0,1 ml suspense, resp. roztoku p.o. byly ekvivalentní dávkám 200, resp. 100 a 50 mg/kg látky Ia nebo dávkám 160, 80 či 40 mg/kg BENFLURONU VÚFB. Pokusná zvířata obdržela dávky látky Ia jedenkrát denně celkem čtyřikrát, počínaje prvním dnem po trsrnsplantaci nádoru. Benfluron VÚFB byl podán pouze jedenkrát čtvrtý den po transplantaci nádoru , a to 7 hodin po poslední dávce látky Ia. Pozorování po dobu 29 dni ukázalo, že všechna zvířata konnrolní skupiny uhjynula mezi 5. a 15. dnem po transplantaci, zatímco skupiny léčené látkou Ia nebo její kombinací s cytostatikem BENFLURON · VÚFB přežívaly v průměru statistiky významně (¢^=0,05) nebo statisticky vysoce významně (ob=0,01) déle. Pokusné výsledky shrnuje následující tabulka:

Dávka (mg/kg p.o·)

Ia

Benfluron VUFB

Průměrná doba pářeži-tí Pozn.

(dny) (% kontrol)

0	0	7,34	(6,8; 7,9)	100
4 x 200	0	8,86	(7,4jl0,7)	121
4 x 100	0	10,94	(9,0;13,3)	149
4 x 50	0	9,20	(7,6;11,1)	125
0	160	7,79	(6,91 8,8)	106
0	80	7,61	(6,5? 8,9)	104
0	40	7,67	(6,9; . 8,6)	104
4 x 200	160	17,18	(10,9-26,9)	234
4 x 200	80	13,09	( 8,8;19,5)	178
4 x 200	40	8,26	( 6,3,-10,9)	113

pokračování

- 10 Příklad 9 - tab. pokračování

249 576

Dávka (mg/kg p.o·) _ Dění ],uron la VUFB

Průměrná doba přežití (dny) (% kontrol)

Pozn.

4 x 100	160	12,97	( 8,9? 19,0)	177	b
4 x 100	80'	14,07	( .9,7? 20,4)	192	²)
4 x 100	4°	13,97	( 9,5? 20,6)	190	²)
4 x 50	160	20,85	(14,5? 29,9)	284	2)3,4)
4 x 50	80	8,96	( 8,1? 10,0)	122	²)
4 x 50	40	11,39	( 8,2; 15,8)	155	i)4)

Ъ Statisticky významný rozdíl proti kontrolní skupině (<X-=0,05) ) Statisticky vysoce významný rozdíl proti kontrolní skupině (^=0,01)

3) Statisticky vysoce významný rozdíl proti skupině s optimální monotherapií (4 x 100 mg/kg p.o. látky la , t-test, ¢^=0,01) ⁴) Zvířata přežívající 29. den utracena bez nádoru

V závorkách uvedeny meze spolehlivosti geometrického průměru pro P=l-<x =0,95

Příklad 10

Cytotoxicita látky la in vitro ve srovnání s 2-amino-6-merkaptopurinem (NSC 752)

Mírou cytotoxicity je stupeň ovlivnění inkorporace z adeninu-^C a valinu-^C do frakce buněk Ehrlichova karcinomu nerozpustné v kys. trichloroctové. Hodnota ID™ je koncentrace 14cytostatika, která snižuje inkorporaci C na 50 % neovlivněných

buněk kontrolních.	Výsledky pokusu shrnuje následující tabulka:
Látka	Prekursor	^ID30 (yumol/1)
la	adenin~¹⁴C	94
	valin-¹⁴C	155
2- amino - 6-mer-	adenin-^^C	>600
kaptopurin	valin-¹⁴C	>600

Přiklad 11 ^{249 578}

Cytotoxicita látky la in vitro ve srovnáni s ó-merkaptopurinem (NSC 755)

V analogických poklusech je mírou cytotoxicity stupeň ovlivnění počáteční rychlos*ti inkorporace ³H z 5-jodo-2-deoxy/6-³H/iurí.dinu nebo CC ze směsi L-ZU-l^c/gminokytelin do frakce buněk Yoshidova ascitcckého nádoru nerozpustné v kys» tricllsIΌctsvé» Hosblota ΙΟ™ je koncentrace látky, která snižuje počáteční rych3 1 л _v , lost inkorporace c nebo C na 50 % neovlivněných buněk kontrolních. _ Výsledky shrnuje následující tabulka:

Látka

Prekiursor ^IC5O (/umoo/1)

6-merkaptopurin 5-jodo-2Ů^e^eo^i^yz^-³H^/ui^:Ídin >10000

L- /U- ¹4c/aminokyse1:my >229 la

5-jsdo-2-deoxy/6-³H/ш·idin

L-/U-l/O/amňookys e 1 iny

Příklad 12

Srovnání cytotoxicity látek Ia a Ib in vi^so

V analogických pokusech byly stanoveny následnici hodnoty ΙΟ^θ:

Látka	Prekursor	(/uŽ1/1)	Meze spolehhivozti (P=O,95
la	5-j sdo-2-deoxi/6-³H/uridin	39	(21; 106)
Ib	5-jodo-2-deoxy/6-³H/uridin	55	(47; 65 )
la	L-/U-l4c/a/inokyy eliny	62	(24; 8.10³)
Ib	L-/U-l4c/aminokkyeliny	90	(66; 104)

Claims

1. 6-Purinyl N-(2-chlorethyl)karbmát a thiokarbamát obecného vzorce I (I), ve kterém X zna<^i atom kyslíku nebo atom síry·

2. 6-/N“(2-chlortthyl)kabbMoyV?oxypurin

3. 6-/ÍI-(2-chlorethyl)korbamoyVthilptain

4. Způsob výroby 6-purinyl N-(2-c^h]^c^o^etJ^yl^)bobbi^mátu a ttio- karbamítu obecného vzorce I, ve kterém X značí atom kyslíku nebo atom síry, vyznačujicx se tím, že se 6-substituoven.ý purin obecné-, ho vzorce II .

(II), ve kterém X má shora uvedený význam, uvedev inertním prootředí, při teplotě 0 ⁰ až + 50 °C, do reakce s 2-chllaethyliloУyшlátem vzorce III

C1CH₂CH₂NCO (III), výhodně v přítomusi base.

5. Způsob podle bodu 4^vyznačutící se tím, že se jako base ^pou^uije terciární^ho lag^k^^c^k^éh^ 'ápiinu, jako trie-th^minu, diizoprlpylethylmint, lre+ijřpippridinLtk nebo^T4^?m^.lW5X^ra^c^rířlii^i^·