NL8403856A - 5-pyrimidinecarboxamiden en thiocarboxamiden en behandeling van leukemie en tumoren daarmee. - Google Patents

5-pyrimidinecarboxamiden en thiocarboxamiden en behandeling van leukemie en tumoren daarmee. Download PDF

Info

Publication number
NL8403856A
NL8403856A NL8403856A NL8403856A NL8403856A NL 8403856 A NL8403856 A NL 8403856A NL 8403856 A NL8403856 A NL 8403856A NL 8403856 A NL8403856 A NL 8403856A NL 8403856 A NL8403856 A NL 8403856A
Authority
NL
Netherlands
Prior art keywords
pyrimidine carboxamide
hydroxy
pyrimidine
thioxo
oxo
Prior art date
Application number
NL8403856A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Uniroyal Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Uniroyal Inc filed Critical Uniroyal Inc
Publication of NL8403856A publication Critical patent/NL8403856A/nl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
    • C07D239/545—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/557—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms, e.g. orotic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/60—Three or more oxygen or sulfur atoms
    • C07D239/66—Thiobarbituric acids

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

♦ NL 32533—Kp/cs s*§^2 5-Pyrimidinecarboxamiden en thiocarboxamiden en behandeling van leukemie en tumoren daarmee.
De uitvinding heeft betrekking op nieuwe 5-pyri-midinecarboxamiden en thiocarboxamiden, alsmede op de farmacologisch aanvaardbare additiezouten en nucleosiden daarvan. Meer in het bijzonder heeft de uitvinding betrekking op nieuwe 5 5-pyrimidinecarboxamide- en thiocarboxamidederivaten, met anti-leukemie en anti-tumor werking, op farmaceutische preparaten met dergelijke derivaten erin als de therapeutisch effectieve bestanddelen ervan, alsmede op een werkwijze voor de toepassing ervan voor het induceren van de regressie van leukemie en/of de remming van de groei van tumoren.
5-Pyrimidinecarboxamiden, en in het bijzonder 5-carboxamiden van barbituurzuur zijn eerder beschreven als potentiële anti-kankermiddelen. Takeda Pharmaceutical Industries ' Japans octrooipublicatie No. 1.445/64, gepubliceerd 15 op 14 februari 1964, suggereert de toepassing van verbindingen met formule 1 van het formuleblad, dat wil zeggen 5-fenyl-carbamoylbarbituurzuur (waarin R waterstof is) en 1-gesubsti-tueerde-fenylcarbamoylbarbituurzuren (waarin R alkyl of fenyl is) voor dergelijke doeleinden. Bij onderwerping aan in vivo 20 proeven op Ehrlich Ascites carcinoma bij muizen vertoonde de ongesubstitueerde verbinding, doch nimmer zijn 1-methyl- of 1-fenyl-gesubstitueerde derivaten, een anti-tumor werking.
Chem. & Pharm. Bull. (Tokyo) i), 1021-1028 (1960).
Analogen van soortgelijke barbituurzuurderivaten 25 zijn in de literatuur eveneens beschreven. Zo zijn N-gesub-stitueerde-2-amidocarbonylthiobarbituurzuren met de formule 2 van het formuleblad, waarin R alkyl, alkenyl, verschillende gesubstitueerde alkyl, alkenyl of carbonyl, of al dan niet 2 3 gesubstitueerde aryl of aralkyl voorstellen, R en R elk 30 onafhankelijk van elkaar alkyl, alkenyl, cycloalkyl, aryl, aralkyl of waterstof voorstellen, behalve dat niet meer dan 2 3 een van de groepen R en R waterstof kan zijn, terwijl X zuurstof of zwavel is, beschreven in het Duitse Offenlegungs-schrift 24 05 732 van Bayer AG, alsmede in het Amerikaanse 35 octrooischrift 3.961.061, verleend op 1 juni 1976, Kramer et al. Van deze thiobarbituurzuurderivaten is beweerd, dat zij 8403856 ï - - * — 2 - insecticide, acaricide, fungicide en bactericide eigenschap- -pen bezitten.
Andere 5-carboxamido-gesubstitueerde thiobarbituur-zuren zijn die met formule 3 van het formuleblad, waarin X 5 zuurstof of zwavel is, en Rg.elk alkyl, alkenyl, benzyl of ongesubstitueerde of gesubstitueerd fenyl voorstellen, Rg halogeen, stikstof of trihalogeenmethyl is, R^ waterstof, halogeen of trihalogeenmethyl is, en Rg waterstof, halogeen, methyl of methoxy voorstellen, zijn beschreven in de octrooi-10 literatuur. Dergelijke verbindingen zijn bekend uit Ciba-Geigy Europees octrooi No. 74.335 en in De Sousa et al. Amerikaans octrooischrift No. 4.283.444, verleend op 11 augustus 1981, waaruit blijkt, dat zij geschikt zijn voor bescherming van keratineus materiaal, in het bijzonder wol, tegen aantas-15 ting door insecten.
Het doel van de uitvinding is het verschaffen van een nieuwsklasse 5-pyrimidinecarboxamiden en thiocarboxamiden, in het bijzonder een nieuwe groep 5-carboxamido- of 5-thio-carboxamide-2-thio- of 2-selenobarbituurzuurderivaten, die . 20 geschikt zijn als anti-leukemie en anti-tumor middelen, alsmede farmaceutische preparaten en therapeutische methoden voor de toepassing ervan. Andere doelen en voordelen van de uitvinding zullen duidelijk worden aan de hand van de volgende gedetailleerde beschrijving van de voorkeursuitvoerings-25 vorm van de uitvinding.
Verbinding, die geschikt zijn voor de praktijk van de uitvinding zijn de 5-carboxamido- of 5-thiocarboxamido-derivaten van 2-thio- of 2-selenobarbituurzuur met de formule 4 van het formuleblad, waarin 30 R^ en Rg elk onafhankelijk van elkaar waterstof; alkyl, aryl, aralkyl, allyl, aralkenyl of aralkynyl voorstellen, waarvan de alkyl-, alkenyl- of alkynylresten 1-6 kool-stofatomen bezitten, of een carbohydraatrest;
Rg waterstof, C-j-C^ alkyl of aryl is? 35 R4 fenyl, nafthyl, benzyl, nafthylmethyl, thienyl, thienylmethyl of pyridyl voorstelt? dan wel fenyl, nafthyl, benzyl, nafthylmethyl, thienyl, thienylmethyl of pyridyl gesubstitueerd met een of meer van de volgende groepen: hydroxy? halogeen; alkyl, alkoxy, alkylthio, halogeenaikyl of halogeen-40 alkoxy met 1 tot 4 koolstofatomen? carboxy; alkoxycarbonyl 8403856 % --3- * -·* met 2-5 koolstofatomen; nitro? cyano; aryl; aryloxy? aryl-thio; benzyl; benzyloxy; nafthylmethyl; nafthylmethyloxy; thienyl; Of thienylmethyl; W zuurstof of zwavel is; 5 X zwavel of seleen is; terwijl Y en Z elk onafhankelijk van elkaar zuurstof, zwavel of seleen kunnen zijn; alsmede de farmacologisch aanvaardbare additiezouten ervan.
Additiezouten van de bovengenoemde verbindingen kun-10 nen worden gevormd uit diverse farmacologisch aanvaardbare organische en anorganische zoutvormige reagentia. Geschikte additiezouten kunnen derhalve worden gevormd door vermengen van het organische zuur met een equivalent van een base, bijvoorbeeld een organisch amine, zoals triethylamine of N-15 -methylglucamine, en anorganische kationen, zoals natrium, kalium of dergelijke. De additiezouten van de organische zuren volgens de uitvinding zijn in het algemene kristallijne vaste stoffen, die praktisch onoplosbaar zijn zowel in polaire oplosmiddelen, zoals water, methanol en ethanol, als 2Q in niet-polaire organische oplosmiddelen, zoals diethylether, benzeen, tolueen en dergelijke. Zij zijn enigszins oplosbaar in aprotische oplosmiddelen, zoals dimethylformamide en di-methylsulfoxide.
Aan de andere kant, wanneer of R2 een carbohy-25 draatrest is, kan het furanosyl (bijvoorbeeld arabinofurano-syl of ribofuranosyl), pyranosyl (bijvoorbeeld glucopyranosyl), hun desoxyderivaten, of hun -alifatische analogen (bijvoorbeeld hydroxyalkoxyalkyl-of polyhydroxyalkylgroepen met 2-12 koolstof atomen in elk van de alkoxy- en alkylresten ervan, zoals 30 2-hydroxyethoxymethyl of 2,3-dihydroxypropyl zijn. De hier gebruikte term "carbohydraat residu" slaat op dicyclische en acyclische groepen, die pyrimidinenucleosiden of pseudonucleo-siden vormen, bijvoorbeeld materialen, die zowel de cyclische als acyclische groepen, zoals bovengenoemd, omvatten.
35 De 5-carboxamido- of thiocarboxamido 2-thio-barbi- tuurzuurderivaten kunnen voorkomen in de vorm., zoals weergegeven in formule 4 van het formuleblad of in een van zijn tautomere vormen. Terwille van een beter begrip zullen de verbindingen volgens de uitvinding slechts worden gelllus-40 treerd in de vorm, zoals weergegeven in formule 4 van het 8403856 v * * - 4 - formuleblad, maar het dient duidelijk te zijn, dat de uitvin--ding ook slaat op de tautomere vormen ervan of op de tauto-mere mengsels ervan.
Onder de voorgaande verbindingen zijn de 5-pyrimi-5 dinecarboxamiden en thiocarboxamiden, waarin en R2 elk waterstof voorstellen, of waarin een van R^ of R2 waterstof is en de andere carbohydraat residu voorstelt, nieuwe verbindingen. Bovendien zijn de 5-pyrimidinecarboxamiden en thiocarboxamiden van 2-seleenbarbituurzuur ook nieuwe verbindin-10 gen.
De 5-carboxamide-2-thiobarbituurzuurderivaten kunnen gemakkelijk worden bereid door omzetting van 2-thiobarbituur-zuur met fenylisocyanaat of een geschikt organisch isocya-naat in aanwezigheid van een oplosmiddel of dispergeermiddel, 15 zoals dimethylsulfoxide, pyridine, dimethylformamide, lime thylpyrrolidon , dimethylaceetamide, sulfolan, tetrahydro-thiofeenoxide of acetonitril. Bekend is, dat door toevoeging van een tertiair amine, zoals triethylamine of een organische base, zoals pyridine, waarbij isocyanaten of isothiocyanaten 20 zijn betrokken, bevordert. De molaire verhoudingen van het 2-thiobarbituurzuur tot het fenylisocyanaatreagens kunnen variëren van 2:1 tot 1:2, en zijn bij voorkeur 1,1:1 tot 1:1,1, stoechiometrische verhoudingen zijn in het algemeen voldoende. De reactie kan worden uitgevoerd bij temperaturen van 0 25 tot 200°C, gewoonlijk bij 24-160°C; in de meeste gevallen verloopt de reactie snel bij temperaturen tussen 80-100°C.
De vorming van de 5-carboxamidederivaten is praktisch volledig binnen de reactieduur van 0,5-6 en gewoonlijk van 2-4, uur.
30 Alternatief kunnen de carboxamiden en thiocarboxa miden via andere routes worden bereid. De thiourea kunnen worden omgezet met geschikt gesubstitueerde arylaminocarbonyl-propaandioinezuurdiesters (op een op zichzelf bekende wijze bereid door omzetting van malonzuurdiesters met geschikte ge-35 substitueerde of ongesubstitueerde arylisocyanaten), gevolgd door het afscheiden en winnen van de verkregen producten. Desgewenst kan een geschikte S-gesubstitueerde psuedo thio-ureum met formule 5 van het formuleblad worden gebruikt bij de reactie in plaats van thioureum, terwijl de verkregen 2-40 gesubstitueerde thiopyrimidinylverbinding wordt omgezet met 84 0 3 8 5 6' - 5 - * 1 waterstofsulfide of een alkalimetaal of een ammoniumzout daar-. van (bijvoorbeeld NaSH) onder vorming van het gewenste 2- thioxopyrimidinecarboxamide of thiocarboxamide.
De verbindingen volgens de uitvinding kunnen ook 5 worden bereid door omzetting van de overeenkomstige ongesubstitueerde pyrimidinen met een dialkylsulfaat of een ander alkyleringsmiddel, gevolgd door omzetting van het aldus gevormde 2-(alkylthio)pyrimidinedion met een geschikt ongesubstitueerd of gesubstitueerd organisch isocyanaat onder vor-10 ming van de gewenste 5-carboxamido- of thiocarboxamidorest, en gevolgd door omzetting van dit product met waterstofsulfide of een alkalimetaal-of ammoniumzout daarvan onder vorming van het gewenste product.
Het kan ook mogelijk zijn de carboxamide-of thio-15 carboxamideverbindingen te bereiden door de simpele vervanging van de aminogroepen op de overeenkomstige 2-amino--pyrimidinecarboxamiden of thiocarboxamiden, of de alkalimetaal- of ammoniumzouten ervan onder vorming van de gewenste verbindingen volgens de uitvinding.
20 De carboxamiden en thiocarboxamiden van 2-seleen- barbituurzuur worden bereid door omzetting van seleenureum met de geschikte arylaminocarbonylpropaandioinezuurdiesters op de bovenbeschreven wijze.
De verbindingen volgens de uitvinding zijn cyto-25 toxische middelen, die geschikt zijn voor het induceren van de regressie van bloedmalignancies, zoals leukemie, alsmede voor het remmen van de groei van vaste en niet-vaste"tumoren.
Zij kunnen alleen of in combinatie met andere chemotherapeu-tische middelen, werkzaam voor deze doeleinden, worden ge-30 bruikt. De hierbij gebruikte term "regressie" en "remming" betekenen stoppen of vertragen van de groei van malignancie of andere manifestatie van de ziekte, vergeleken met het verloop van de ziekte bij het uitblijven van behandeling.
Gebleken is, dat door toediening van diverse van de 35 5-pyrimidinecarboxamiden en thiocarboxamiden- volgens de uitvinding aan muizen in hoeveelheden variërend van 12-200 mg/ kg, bij voorkeur 25-100 mg/kg lichaamsgewicht, zij effectief , waren bij het induceren van de regressie van leukemie en bij het remmen van de groei van tumoren. De onderlinge relatie 40 van doseringen voor zoogdieren van andere afmetingen en soor- S 4 0 3 3 5 6 ? f - 6 - ten is beschreven door Freirech, E.J., et al., Quantitative Comparison of Toxicity of Anti-cancer Agents in Mouse, Rat, Hamster, Dog, Monkey and Man, Cancer Chemotherapy, Reg. 50,
No. 4.219-244, mei 1966.
5 De doseringshoogte kan natuurlijk zodanig worden afgestemd, dat een optimale therapeutische respons wordt verkregen. Er kunnen diverse gedeelde doses dagelijks worden toegediend of de dosis kan proportioneel worden verminderd, zoals aangegeven door de behoefte van de therapeutische situ-10 atie.
De actieve verbindingen kunnen op geschikte wijze parenteraal, intraperitoneaal, intraveneus of oraal worden toegediend. Oplossingen of dispersies van de werkzame verbindingen kunnen in water worden bereid, bij voorkeur vermengd 15 met een oppervlakte actieve stof, zoals hydroxy.-propyl.- -cellulose. Er kunnen ook dispersies worden bereid in glycerol, vloeibare polyethyleenglycolen en mengsels daarvan alsmede in oliën. Onder gebruikelijke opslag- en toepassingsomstandig-heden bevatten deze preparaten een conserveermiddel voor het 20 voorkomen van de groei van micro-organismén.
De farmaceutische vormen, geschikt voor injectie-toepassingen omvatten steriele waterige oplossingen of dispersies en steriele poeders voor de extemporane bereiding van steriele injecteerbare oplossingen of dispersies. Voor derge-25 lijke doeleinden dient het preparaat steriel te zijn en daarnaast dient het preparaat een vloeistof te zijn tenminste in die mate, dat het preparaat - gemakkelijk ingespoten kan worden. Het moet stabiel zijn onder de bereidings- en opslagom-standigheden en dient te worden beschermd tegen de verontrei-30 nigende inwerking van micro-organismen, zoals bacterieën en fungi.
De drager kan een oplosmiddel of dispergeermiddel zijn, bijvoorbeeld water, ethanol, een polyol (bijvoorbeeld glycerol, propyleenglycol en vloeibaar polyethyleenglycol of 35 dergelijke), geschikte mengsels daarvan en plantaardige oliën. De juiste vloeibaarheid kan bijvoorbeeld worden gehandhaafd door de toepassing van een coating, zoals lecithine, door de handhaving van de vereiste deeltjesgrootte in het geval van een dispersie, en door toepassing van oppervlakte actieve 40 stoffen. Voorkoming van de inwerking van micro-organismen 8403356 ' € 1 - 7 - kan worden gewaarborgd door diverse anti-bacterie-en anti-f ungusmiddelen, bijvoorbeeld paraben, chloorbutanol, fenol, sorbinezuur, thimerosal of dergelijke. In veel gevallen kan het voordelig zijn isotonische middelen, bijvoorbeeld suikers 5 of natriumchloride, op te nemen in de doseringsvorm. Verlengde absorptie van de injecteerbare preparaten kan worden verkregen door het opnemen daarin van middelen, die de absorptie vertragen, bijvoorbeeld aluminiummonostearaat en gelatine.
Steriele injecteerbare oplossingen worden bereid 10 door het opnemen van de werkzame verbinding in het geschikte oplosmiddel vermengd met diverse van de bovengenoemde bestanddelen, gevolgd door gefiltreerde sterilisatie. In het algemeen worden dispersies bereid door het opnemen van het gesteriliseerde werkzame bestanddeel in een steriele drager, die 15 het dispergeermedium en elk ander gewenst bestanddeel bevat. Wanneer aan de andere kant steriele poeders worden gebruikt voor de bereiding van steriele injecteerbare oplossingen, verdient het de voorkeur een steriele, gefiltreerde oplossing van de gewenste bestanddelen te onderwerpen aan vacuumdrogen 20 of vriesdrogen, onder oplevering van een poeder van het gewenste bestanddeel plus elk ander gewenst ingrediënt.
De hier gebruikte term "farmaceutisch aanvaardbare praktisch niet-toxische drager of exeipiënS" omvat oplosmiddelen, dispergeermedia, coatings, anti-bacterie- en anti-25 fungusmiddelen, isotonische en absorptie vertragende middelen en dergelijke. De toepassing van dergelijke media en middelen als drager of excipiëntia voor farmaceutisch actieve "stoffen is bekend. Behalve wanneer een bepaald medium of middel onverenigbaar is met het werkzame bestanddeel of toxisch is, 30 komt dit in de therapeutische preparaten volgens de uitvinding niet in aanmerking. Andere actieve bestanddelen kunnen eveneens in de therapeutische preparaten worden opgenomen.
Het kan voordelig zijn, de preparaten volgens de uitvinding in een eenheidsdoseringsvorm te brengen teneinde de 35 toediening te bevorderen en voor het waarborgen van een uniforme dosis. Een eenheidsdoseringsvorm, zoals hier gebruikt, heeft betrekking op een fysisch discrete eenheid, geschikt voor toepassing als een unitaire dosis voor de te behandelen mammals? elke eenheid bevat een voorafbepaalde hoeveelheid 40 werkzaam materiaal, berekend voor het teweegbrengen van de 8403856 ί . - 8 - gewenste therapeutische werking,· verenigd met de vereiste farmaceutisch aanvaardbare drager. Specificaties voor de eenheidsdoseringsvormen zijn gedicteerd door en zijn direct afhankelijk van (a) de unieke eigenschappen van het werkzame 5 materiaal en het te bereiken therapeutische effect, en (b) de beperkingen inherent aan het compounderen van een dergelijk actief materiaal voor de behandeling van ziekte in levende subjecten met een zieke conditie zonder overmatige cytotoxische bijwerkingen.
10 Regressie van leukemie en remming van tumorgroei kan bijvoorbeeld worden verkregen door de toepassing van dagelijkse doses gedurende 5 of 10 dagen of langer. Meervoudige doses of een dosering op elke gewenste periodieke basis kan eveneens worden toegepast. Het therapeutisch werkzame be-15 standdeel wordt derhalve toegediend in voldoende hoeveelheden voor het teweegbrengen van regressie en remming van verdere groei van leukemie of tumor in afwezigheid van bovenmatige nadelige bijwerkingen van een cytotoxische aard.
De bijgaande tekening stelt een grafiek voor, die de 20 invloed van behandelingsschema en foute van toediening van een van de verbindingen volgens de uitvinding weergeeft bij de regressie van L1210 lymfoxde leukemie.
Onder de 5-pyrimidinecarboxamiden en thiocarboxamiden volgens de uitvinding verdienen die verbindingen de voorkeur 25 met formule 4 van het formuleblad, waarin R.| en R2 waterstofatomen of carbohydraatresidu's voorstellen; ’
Rg waterstof is; R^ fenyl, 2- of 3-halogeenfenyl, 2-methylfenyl, 30 2,4-difluorfenyl, 4-fluorfenyl, 2-methoxy-5-methylfenyl, 4-(C^-Cg)alkoxyfenyl, 2- of 4-trifluormethylfenyl of hydroxy-fenyl voorstelt; X zwavel is; terwijl Y, W en- Z zuurstof voorstellen.
35 Bijzondere voorkeur verdienen de verbindingen, waar in Rg waterstof is en R^ fenyl is (voorbeeld I), 2-chloorfenyl (voorbeeld II), 2-methylfenyl (voorbeeld III), 3-fluorfenyl (voorbeeld IV), 4-fluorfenyl (voorbeeld V), 4-methoxyfenyl (voorbeeld VI) of 4-ethoxyfenyl (voorbeeld VII), 2-fluorfenyl 40 (voorbeeld VIII), 2,4-difluorfenyl (voorbeeld IX) of 2-methoxy- 8403856 - 8a - f 5 -5-methylfenyl (voorbeeld X). Thans worden de beste resultaten -verkregen met de verbinding van voorbeeld I, zie 1,2,3,4-tetra-hydro-6-hydroxy-4-oxo-*N-f enyl-2-thioxo-5-pyrimidinecarboxamide. De uitvinding zal nader worden beschreven aan de 5 hand van de volgende specifieke voorbeelden, die de bereiding 8403936 i . - 9 - en farmacologische proeven van de voorkeursuitvoeririgsvormen van de verbindingen volgens de uitvinding illustreren. In de .· voorbeelden zijn alle temperaturen vermeld in °C, terwijl de hoeveelheden in gewichtsdelen zijn aangegeven.
5 1. BEREIDING VAN DE VERBINDINGEN VOLGENS DE UITVINDING
VOORBEELD I
Bereiding van 1,2,3,4-tetrahydro-6-hydroxy-4-oxo-N-fenyl-2--thioxo-5-pyrimidinecarboxamide a. Omzetting van thiobarbituurzuur met fenyliso-10 cyanaat 14,4 g 2-thiobarbituurzuur (dat ook als dihydro-2--thioxo-4,6-(1H,5H)-pyrimidinedion of 4,6-dihydroxy-2-mer-captopyrimidine. kan worden genoemd) en 11,9 g fenylisocyanaat werden opgelost in droog pyridine (100 ml). De oplossing werd 15 onder roeren verhit en gedurende ca. 4 uren op 75-85°C gehouden. Na afkoelen ontstond een oranje gekleurd vast neerslag, dat vervolgens geïsoleerd werd, met ca. 25 ml dimethyl-formamide werd gewassen en gedroogd.
Opbrengst: 16,8 g (64%) 20 NMR (DMSO) 7,1-8,0 δ (multiplet; integraal 5); 11,46 (singlet 1),· 12,0-13,7 δ (brede diffusiepiek, 3).
Een elementaire analyse voor C-j-jHgNgOgS gaf de volgende resultaten:
Berekend Gevonden (%·) 25 C 50,19 50,30 H 3,45 4,02 N 15,96 15,75
Massaspectrometrische analyse was als volgt:
Berekend Gevonden 30 M/E = 263 263
De verbinding ontleedde bij 310°C. De structuur werd verder bevestigd via röntgen-kristallografiestudie van het triethylammoniumzout.
8403858
i- V
- 10 - b. Omzetting van thioureum met carboxanilidomalonaat-Thioureum (1,5 g) werd grondig gemengd met carboxanilidomalonaat, (02^()2(3)2 CHCONH-^ö} , (3,6 g), waarna het mengsel zeer zacht werd verwarmd in een kleine kolf in een 5 oliebad. Bij ca. 115°C begon het reactiemengsel half-vloeistof te worden met een vast residu, dat op de bodem van de kolf achterbleef. Bij ca. 150°C begon het reactiemengsel dik te worden, waarbij een vluchtig materiaal ontweek. Het reactiemengsel werd tot 180°C verhit, gedurende een half uur op 10 die temperatuur gehouden en vervolgens afgekoeld. Hierbij werd een khaki, okerkleurig poedervormig product verkregen.
Het product werd met ethanol gewassen en vervolgens gedroogd (1,8 g). Het massaspectrum kwam overeen met het product van voorbeeld 1a. Molecuulgewicht - 263? 171 (pyrimi-15 dinecarbonylfragment)? 93 (anilinefragment).
VOORBEELD II
Bereiding van N-'( 2 -chloorfenyl )-1,2,3, 4-tetrahydro-6 -hydroxy--4“Oxo-2-thioxo-5-pyrimidinecarboxamide 2-thiobarbituurzuur (14,4 g) werd voorzichtig ge-20 droogd, fijn gepoederd en in droog pyridine gesuspendeerd (100 ml). De suspensie werd verwarmd (onder roeren) tot ca.
50°C, gevolgd door toevoeging van 2-chlöorfenylisocyanaat (15,35 g). Veel van de suspensie ging in oplossing. Het mengsel werd gedurende 4 uren bij 75-85°C geroerd en vervolgens 25 gedurende de nacht bij kamertemperatuur weggelegd.
Het pyrimidinecarboxamide werd verzameld in "de vorm van een purper poeder? dit poeder werd met een kleine hoeveelheid pyridine gewassen, waarbij de meeste kleur verdween, opnieuw gesuspendeerd en behandeld in 100% ethanol, verzameld 30 en gedroogd.
Opbrengst 23 g (77%), grijswit poeder, geen scherp smeltpunt (ontleed boven 250°C). NMR (DMSO) 7,1-8,3 δ (multiplet; integraal 4)? 11,8 δ (singlet, 1); 11,7-13,0 δ (brede diffusie-piek, 3).
35 Massaspectrum 299-297 (moleculair ion, chlooriso- topen)? 171 (pyrimidinecarbonylfragment)? 129-127 (o-chloor-aniline, chloorisotopen).
• * __ 8403856 f -11.-
VOORBEELD III
Bereiding van 1,2,3,4-tetrahydro-6-hydroxy-N-(2-methylfenyl) -4-oxo-2-thioxo-5-pyr imidinecarboxamide
De procedure, zoals beschreven in voorbeeld II werd 5 herhaald, waarbij 2-thiobarbituurzuur en 2-methylfenyliso- cyanaat werd omgezet onder oplevering van pyrimidinecarbox- : amide in de vorm van een bruin poeder, smeltpunt >250°C (ontleding); NMR (DMSO), 2,3 δ, singlet, integraal 3; 7,15-8,00 δ multiplet, 4; 11,4 δ singlet, 1; 12,0-13,7 δ, 10 brede diffusiepiek, 3. Massaspectrum 277, 171,107.
VOORBEELD IV
Bereiding van N-(3-fluorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-6-hydroxy--4-oxo-2-thioxo-5-pyrimidinecarboxamide
De in voorbeeld II beschreven procedure werd her-15 haald, waarbij 3-fluorfenylisocyanaat werd omgezet onder oplevering van pyrimidinecarboxamide in de vorm van een roze poeder, smeltpunt >250°C (ontleding), NMR (DMSO); 6,7-7,7 δ multiplet, integraal 4; 11,4 δ singlet, 1; 12-13 δ, brede diffusiepiek, 3. Massaspectrum 281,171,111.
20 VOORBEELD V
Bereiding van N-(4-fluorfeny1)-1,2,3,4-tetrahydro-6-hydroxy --4-oxo-2-thioxo-5-pyrimidinecarboxamide
2-thiobarbituurzuur (14,4 g) werd gesuspendeerd in pyridine, gevolgd door toevoeging van 4-fluorfenylisocyanaat 25 (13,7 g). Het reactiemengsel werd gedurende een uur óp 90°C
gehouden en daarna gedurende de nacht bij kamertemperatuur weggelegd. De gevormde vaste stoffen werden verzameld, met pyridine gewassen, opnieuw gesuspendeerd in ethanol en vervolgens opnieuw verzameld en gedroogd. Een lichtroze poeder-30 vormig product werd hierbij verkregen, smeltpunt >250°C (ontleding) , NMR (DMSO) 7,0-7,7 δ (multiplet, integraal 4); 10,7-11,4 δ (overlappende brede singlets, gecombineerd integraal 4). MS, M/e 281 (berekend, 281).
VOORBEELD VI
35 Bereiding van 1,2,3,4-tetrahydro-6-hydroxy-N-(4-methoxyfenyl)--4-oxo-2-thioxo-5-pyrimidinecarboxamide
De in voorbeeld II beschreven procedure werd her- 8403856 % 0 - 12 - haald, waarbij 4-methoxyfenylisocyanaat werd omgezet In het -pyrimidinecarboxamide in de vorm van een geel poeder, smelt-' punt >330°C (ontleding), NMR (DMSO) 3,81 6 (singlet, integraal 3); 6,9-7,6 δ (twee symmetrische nabije-doubletten, 4); 5 11,4 δ (singlet, 1); 11,7-12,3 δ, brede diffusiepiek, 3.
MS, 293,171,123«
VOORBEELD VII
Bereiding van N-(4-ethoxyfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-6-hydroxy--4-oxo-2-thioxo-5-pyrimidinecarboxamide 10 De in voorbeeld II beschreven procedure werd her haald, waarbij 4-ethoxyfenylisocyanaat werd omgezet in pyrimidine in de vorm van een geel-roze poeder, smeltpunt >250eC (ontleding), NMR (DMSO) 1,35 δ (triplet, integraal 3); 4,1 δ (kwartet, 2); 6,9-7,6 δ (twee symmetrische nabije-doubletten, 15 4); 11,4 δ (singlet, 1); 12-13 δ, lage brede diffusiepiek.
MS 307,171,137.
VOORBEELD VIII
Bereiding van N-2-(2-fluorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-6--hydroxy-4-oxo-2-thioxo-5-pyrimidinecarboxamide 20 De procedure, zoals beschreven in voorbeeld II werd herhaald, waarbij 2-fluorfenylisocyanaat werd omgezet onder oplevering van het pyrimidine in de vorm van een lichtroze-purper poeder, smeltpunt >250°C (ontleding). NMR (DMSO) 7,2- 8,4 δ (complex multiplets), 11,8 δ (singlet). MS 281, 171, 25 111. : .
Voorbeeld IX
Bereiding van N-(2,4-dlfluorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-6-hydroxy-4-oxo-1-thioxo-5-pyrimidinecarboxamide
De procedure van voorbeeld II werd herhaald, waarbij 30 2,4-difluorfenylisocyanaat werd opmgezet in het pyrimidine in de vorm van een lichtroze-purper poeder, smeltpunt >250°C (ontleding). NMR (DMSO) 7,0-8,3 δ (complex multiplet), 11,8 δ (singlet); brede diffuse multiplet ca. 10,7-11,8 δ .
MS, 299, 171, 129.
m 8403856 ί - 12a - *
VOORBEELD X
Bereiding van 1,2,3 ,4-tetrahydro-6-hydroxy-N-(2-methoxy-5--methylfenyl) -4-oxo-2-thioxo-5-pyrimidinecarboxamide
De procedure van voorbeeld II werd herhaald, waarbij 5 2-methoxy-5-methylfenylisocyanaat werd omgezet in het pyrimidine in de vorm van een roze poeder, smeltpunt >280°C (ontleding). NMR (DMSO), 2,3 δ (singlet, integraal 3); 3,9 δ (singlet, integraal 3)? 7,0 δ (brede singlet, integraal 2); 7,9 δ (brede singlet, integraal 1); 11,6 δ (brede 10 s ingiet, integraal 1) . MS 307,171,137.
VOORBEELD XI
Bereiding van 1,2,3,4-tetrahydro-6-hydroxy-1,3-dimethyl-4--oxo-N-fenyl-2-thioxo-5-pyrimidinecarboxamide a. Omzetting van N,N-dimethylthiobarbituurzuur en 15 fenylisocyanaat met triethylamine N,N'-dimethyl-2-thiobarbituurzuur (10 g) werd gesuspendeerd in tolueen (250 ml), gevolgd door toevoeging van triethylamine (7,1 g) en fenylisocyanaat (8,26 g) . De vaste stoffen gingen in oplossing. Het reactiemengsel werd geduren-20 de 12 uren tot terugvloeiing verhit, waarna het oplosmiddel onder vacuum werd verwijderd. Het residu werd behandeld met een verdund HC1, gefiltreerd en opnieuw omgekristalliseerd uit ijsazijn onder oplevering van pyrimidinecarboxamide in de vorm van lichtroze-roodachtige gele naalden, smeltpunt 25 194*= 196°C, 13,6 g. NMR (CIC13) 3,78 δ (singlet, integraal 6), 7,25-7,55 δ (multiplet), integraal 4), 11,8 δ en 18,3 δ, brede singlets.
b. Omzetting zonder triethylamine
De reactie werd uitgevoerd zoals in deel a onder ge-30 bruikmaking van 10 g N,N'-dimethy1-2-thiobarbituurzuur en 8,26 g fenylisocyanaat in pyridine zonder triethylamine. Het 8403856 - 13 - 4 4 reactiemengsel werd zachtjes verwarmd gedurende 2 uur, afge- -koeld en vervolgens met verdund zoutzuur aangezuurd. Een lichtroze vaste stof werd verkregen, die werd verzameld, met water gewassen, in ethanol gesuspendeerd, verwarmd en heet 5 gefiltreerd. De filterkoek werd omgekristalliseerd uit ijs-azijn onder oplevering van een rood-geelachtig gekleurde vaste stof, die praktisch identiek is aan de stof welke verkregen is deel a, smeltpunt 193°C.
VOORBEELD XII
10 Bereiding van 1,2,3,4-tetrahydro-6-hydroxy-4-oxo-N-1,3-tri-fenyl-2-thioxo-5-pyrimidinecarboxamide 1,3-difenyl-2-thiobarbituurzuur (10 g) werd opgelost in de minimale hoeveelheid van dimethylsulfoxide (DMSO), gevolgd door toevoeging van triethylamine (3,5 g). Aan de op-15 lossing werd onder roeren fenylisocyanaat (4,5 g) toegevoegd, waarna het mengsel gedurende 2 uur zachtjes werd verwarmd, gevolgd door uitgieten in water. De aldus verkregen vaste stof werd afgezonderd, gedroogd en uit ijsazijn omgekristalliseerd onder oplevering van fijne grijswitte naalden, smelt-20 punt 291,5-293°C. NMR (DMSO); 7,2-7,5 δ (multiplet); en diverse andere pieken te diffuus om nauwkeurig aan te geven.
VOORBEELD XIII
Bereiding van 1,2,3,4-tetrahydro-6-hydroxy-3-methyl-4-oxo-N--fenyl-2-thioxo-5-pyrimidinecarboxamide 25 N-methyl-2-thiobarbituurzuur (10 g) werd opgelost in DMSO, gevolgd door toevoeging van triethylamine (9,7 g) en fenylisocyanaat 8,26 g). Het mengsel werd verscheidene uren verwarmd. Bij afkoeling ontstond er een opbrengst van witte naalden. Deze werden verzameld, in heet HC1 gesuspen-30 deerd, verzameld en gedroogd onder oplevering van een grijswit poeder, smeltpunt 252-254°C. NMR (DMSO); 3,53 δ (singlet, integraal 3); 7,2-7,6 δ, (multiplet, integraal 4); 11,4 δ, brede singlet, integraal 1? brede diffusie-absorptie ca.
5,2-6,7 δ.
8403856 ί ; — 14 — m
VOORBEELD XIV
Bereiding van 2-|~ [(1,2,3,4-tetrahydro-6-hydroxy-4-oxo-1,3--difenyl-2-thioxo-5-pyrimidinyl) carbonyl. amino~| -benzoezuur-methylester 5 N,NT-difenyl-2-thiobarbituurzuur (8 g) werd opge lost in de minimale hoeveelheid DMSO, gevolgd door toevoeging van triethylamine (4 g), gevolgd door een oplossing van 2--carbomethoxyfenylisocyanaat (5,1 g) in een kleine hoeveelheid DMSO. Het mengsel werd verwarmd en gedurende de nacht 10 bewaard. Een product van geel-rode kristallen werd verzariield en vervolgens met verdund HC1 behandeld. Het product werd verzameld, met water gewassen en gedroogd onder oplevering van een rood-geel poeder zonder scherp smeltpunt. De ontleding begint bij ca. 230°C. NMR (DMSO); 3,8 δ (singlet inte-15 graal 3); 7,2-8,3 δ, Complex multiplet, integraal 14); 12,5 δ (brede singlet, integraal 1).
VOORBEELD XV
Bereiding van N-(4-chloorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-6--hydroxy-4-oxo-2-thioxo-5-pyrimidinecarboxamide 20 De bereiding werd uitgevoerd op de in Voorbeeld XI
beschreven wijze, onder omzetting van N-fenyl-2-thiobarbituur-zuur en 4-chloorfenylisocyanaat onder oplevering van een roze poedervormig product, dat geen scherp smeltpunt had en dat ontleedde tussen 170 en 185°C. NMR (DMSO); diffuse brede piek, 25 4,7-5,68 δ; 7,2-7,7 δ (multiplet); 8,8 δ (brede singlet).
VOORBEELD Xyi
Bereiding van N-(3,4-dichloorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-6--hydroxy-4-oxo-2-thioxo-5-pyridimidinecarboxamide 2-thiobarbituurzuur (7,2 g) werd gesuspendeerd in 30 'droog DMF, gevolgd door toevoeging van triethylamine (6,9 g). Hieraan werd toegevoegd een oplossing van 3,4-dichloorfenyl-isocyanaat in DMF, waarna het reactiemengsel gedurende verscheidene uren zachtjes werd verwarmd, afgekoeld en vervolgens uitgegoten in verdund zoutzuur onder vorming van een 35 overvloedige roze-witte vaste stof. Het product werd ver-t zameld, opnieuw in ethanol gesuspendeerd, opnieuw verzameld en gedroogd onder oplevering van een roze vaste stof, smeltpunt >275°C (ontleding). NMR (DMSO); 7,5-7,75 δ, twee brede §403856 - 15 - pieken, typisch voor 4-chloorfenylverbindingen; andere pieken -te diffuus om te specificeren.
VOORBEELD XVII
Bereiding van N-(4-butylfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-6-hydroxy-5 -3-methyl-4-oxo-2-thioxo-5-pyrimidinecarboxamide
De bereiding werd uitgevoérd op de in Voorbeeld XI beschreven wijze, door omzetting van 7,7 g N-methyl-2-thio-barbituurzuur met 8,8 g 4-butylfenylisocyanaat onder opleve-* ring van een lichtroze vaste stof met een smeltpunt van 190°C 10 (onder ontleding); NMR (DMSO)? 0,6-1,7 δ, (overlappend triplet en multiplet, integraal 7); 2,5 δ, piek overschaduwd door samenvallend DMSO D5-signaal; 3,5 δ, (singlet, integraal 3); 6,9-7,5 δ (multiplet, integraal 4); 8,7 δ en 11,4 δ, diffuse pieken).
15 VOORBEELD XVIII
Bereiding van 1,2,3,4-tetrahydro-6-hydroxy-3-methyl-4-oxo-N--fenyl-2-thioxo-5-pyrimidinecarbothioamide N-methyl-2-thiobarbituurzuur (9,5 g) werd opgelost in de minimale hoeveelheid DMSO, gevolgd door toevoeging van 20 triethylamine (8,4 g) en fenylisothiocyanaat (8,2 g) in een geringe hoeveelheid DMSO. Het mengsel werd verscheidenen uren verwarmd, afgekoeld en vervolgens uitgegoten in verdund zoutzuur. Een overvloedige roze vaste stof werd verkregen? de vaste stof werd verzameld, met water en ethanol gewassen en 25 gedroogd, onder oplevering van een amorf grijs poedervormig product. Het product smolt onder ontleding bij ca. 245°C.
NMR (DMSO); 3,6 δ (singlet, integraal 3); 6,96 δ (singlet, integraal 1)? 7,2-7,6 δ, multiplet, integraal 5? 13,6 δ, breed singlet, integraal 1.; M.S.„'M/e 293, berekend 293.
30 VOORBEELD XIX
Bereiding van 1,2,3,4-tetrahydro-6-hydroxy-N-(1-nafthalenyl)--4-oxo-2-thioxo-5-pyrimidinecarboxamide 2-thiobarbituurzuur (10 g) werd gesuspendeerd in pyridine, gevolgd door toevoeging van 1-nafthalenylisocyanaat 35 (11,1 g). Het reactiemengsel werd gedurende 1 uur op 90°C ge houden en vervolgens gedurende de nacht bij kamertemperatuur bewaard. De vaste stoffen werden verzameld, met een weinig <3 ή Kt w* & 5 Ö * - 16 -* pyridine gewassen, vervolgens in ethanol gesuspendeerd en op--nieuw verzameld en gedroogd, onder oplevering van een roze-geel poedervormig product met een smeltpunt van 305-310°C (onder ontleding). NMR (DMSO) 7,3-8,3 5 (multiplet, integraal 5 7); 11-13 δ, (overlappende diffuse piek en breed singlet, integraal 4).
VOORBEELD XX
Bereiding van 1,2,3,4-tetrahydro-6-hydroxy-4-oxo-2-thioxo--N-(3,4,5-trimethoxyfenyl)-5-pyrimidinecarboxamide 10 De bereiding werd uitgevoerd op de in Voorbeeld XVI
beschreven wijze onder gebruikmaking van 2-thiobarbituurzuur en 3,4,5-trimethoxyfenylisocyanaat onder oplevering van een roze poedervormig product, smeltpunt >310°C (onder ontleding), NMR (DMSO) 3,66 6 (singlet,· integraal 3); 3,80 δ (singlet, in-15 tegraal 6); 6,95 6 (singlet, integraal 2); 11,4 δ (singlet, integraal 1); 12-13 δ (brede diffuse piek).
VOORBEELD XXI
Bereiding van-1,2,3,4-tetrahydro-6-hydroxy-N-(2-méthyl-5--nitrofenyl)-4-oxo-2-thioxo-5-pyrimidinecarboxamide 20 De bereiding werd uitgevoerd op de in Voorbeeld XVI
beschreven wijze onder gebruikmaking van 2-methyl-5-nitro-fenylisocyanaat onder oplevering van een lichtgeel poeder, smeltpunt >300°C (onder ontleding), NMR (DMSO) 2,35 δ (singlet, integraal 3); 7,35-7,85 δ (multiplet, integraal 4); 25 11·,4 δ (singlet, integraal 1); 12-13 δ (brede diffuse piek).
VOORBEELD X.XH
Bereiding van 1,2,3,4-tetrahydro-6-hydroxy-4-oxo-N-fenyl-3-• ~(2-propenyl)-2-thioxo-5-pyrimidinecarboxamide N-allyl-2-thiobarbituurzuur (20 g) werd opgelost in 30 pyridine (300 ml), gevolgd door toevoeging van triethylamine (15,2 ml) en fenylisocyanaat (13 g). Het reactiemengsel werd gedurende 4 uur bij 80-90°C geroerd, afgekoeld, de vaste stof werd verzameld, behandeld met verdund HC1, met water en ethanol gewassen en gedroogd. Het product was een grijs-witte 35 vaste stof met een smeltpunt van 209-211°C. NMR (DMSO) 4,8- 6,2 δ (complex multiplet, integraal 5); 7,2-7,7 δ (multiplet, integraal 5); 11,4 δ (singlet, integraal 1), brede diffusie- 8403856 * c i - 17 - piek bij 10-11
VOORBEELD XXIII
Bereiding van 1,2,3/4-tetrahydro-6-hydroxy-4-oxo-N-fenyl-2--seleenoxo-5-pyrimidinecarboxamide 5 Seleenureum (4 g) en [fenylaraincT| carbonylpropaan- diolnezuurdiethylester (9 g) werden grondig met elkaar vermengd onder stikstofatmosfeer en zacht verhit in een olie-bad. Bij een badtemperatuur van ca.-120°C werd het reactie-mengsel vloeibaar. Bij ca. 140°C begon een heldere vloeistof 10 uit te destilleren? naarmate de destillatie zich voortzette, begon het reactiemengsel vast te worden. Het bad werd gedurende enkele minuten langer op 145°C gehouden; het reactiemeng-sel werd vervolgens afgekoeld, met warm ethanol behandeld en heet gefiltreerd. De filterkoek werd opnieuw gesuspendeerd 15 in heet ethanol, gevolgd door toevoeging van triethylamine totdat de meeste vaste stoffen in oplossing zijn gegaan, gevolgd door affiltreren van de onopgeloste stoffen en tenslotte gekoeld. Het pyrimidinederivaat, zoals een triethylamine zout, kristalliseerde uit in de vorm van een okergele 20 vaste stof met een smeltpunt van 190°C (ontleding). NMR 1,1- 1,3 $ (triplet, integraal 9)? 2,9-3,3 <5 (kwartet, integraal 6)? 6,8-7,7 & (multiplet, integraal 5); 11,8 6 (brede singlet, integraal 1); brede diffusie-absorptie 10-11 6. Massaspectrum, M/e 307,308,309,311,313 (berekend 307,308,309,311,313)? 25 seleenisotopen met waargenomen overvloeiende verhouding, die vlakbij de natuurlijke verhoudingen liggen.
2. FARMACOLOGISCHE BEPROEVING VAN VERBINDINGEN VOLGENS DE UITVINDING
De verbindingen van Voorbeelden I-VII bleken een 30 anti-leukemie en anti-tumor werking te hebben bij de volgende in vivo proeven:
IN VIVO PROEF
a. Anti-tumor werking van de verbinding van Voorbeeld I
35 Het spectrum van anti-tumor werking van de verbinding van Voorbeeld I werd bepaald onder gebruikmaking van een aantal standaard National Cancer Institute (NCI) protocollen. De anti-tumor werking werd bepaald in vivo tegen diverse ver- 8403356
V
? . -18- schillende tumoren, waarbij gebruik werd gemaakt van diverse _ behandelingsschema's en toedieningsroutes. De verkregen resultaten zijn uitgedrukt in percentage toename in leef-spanne (% ILS) van de proefdieren, welke zijn opgenomen in de vol-5 gende tabel.
TABEL· A
SAMENVATTING VAN ANTI-TUMOR WERKING VAN DE
_VERBINDING VAN VOORBEELD I__ ^^...^_
Tumor Behandelings- Activiteitswaar- schema1 dering2 (% ILS, genezing/totaal) 10 Murientumoren: i'.p. B16 melanoma dagen 1-9 ++ (93,85) s.c. CD8F.J borsttumor stopdag
SoC. Colon 38 tumor dagen 2-9 iep* 11210 leukemie dagen 1-9 ++ (>275, 4/6; 15 >229, 6/6)
SoCo L1210 leukemie dagen 1-9 ++ (>200, 5/6; >154, 3/6) i.c. L1210 leukemie dagen 1-9 + (34,28) i.v, Lewis longcarcinoma dagen 1-9 20 i.p. M5076 sarcoma dagen 1-13 ++ (72,2/10; 72) 1. p. P388 leukemie dagen 1-5 ++ (101,94)
Tumor bij de mens xenograft; s.r.c. MX-1 borsttumor dagen 1-9 25 1. De proefverbinding werd i.p. (intraperitoneaal) eens per dag op de aangewezen dagen toegediend, behalve in het geval dat de proef voor remming van het colon 38 tumor, waarbij de verbinding zeven keer per dag werd toegediend, en de proeven voor remming van de M5076 sarcoma en MX-1 30 borsttumoren, waarbij de verbinding vier keer per dag werd toeged.iend.
2. Activiteit: ++ Gereproduceerde activiteit: >j50% ILS voor i.p. i.p. en i.v. (intraveneus)
Geïmplanteerde tumoren (> 75% ILS voor P388) 8403856 % - 19 - C Ï >90% remming van tumorgroei voor s.c. (sub--cutaan) en s.r.c. (subrenaal capsule), ge- ' implanteerde tumoren ( 100% remming voor de "staged" CD8F^ tumor)· 5 + Gereproduceerde activiteit: 25-49% ILS voor B16, L1210 en M5076, 20-74% ILS voor P388, 40-49% ILS voor Lewis long, 58-89%, 80-89% en 80-99% remming voor tumorgroei voor colon 38, xenograften en de "staged" CD8F^ 10 borsttumor.
- Inactief.
Zowel bij de i.p. en s.c. L1210 leukemie-systemen werd de proefverbinding toegediend in een dosis van 100 mg/ kg i.p. dagelijks gedurende 9 dagen, waarbij tenminste 50% 15 van de proefmuizen genezen was. Bij een dosis van 100 mg/kg werd nu en dan een zekere toxiciteit in het i.p.-systeem waargenomen. Bij toepassing van een dosis van 50 mg/kg in het systeem werd een maximale leef-spanne van 87-190% verkregen.
20 Onder toepassing van hetzelfde behandelingsregime (100 mg/kg gedurende 9 dagen dagelijks intraperitoneaal toegediend), werd een marginale werking (ILS =28-34%) waargenomen tegen i.c. (intracraniaal) geïmplanteerd L1210, hetgeen eerder indicatief is voor een systemisch dan voor een 25 i.p. effect.
In het B16 melanoma-systeem werden optimale "ILS-waarden van 93 en 85% verkregen bij een dagelijkse i.p. behandeling van 100 mg/kg gedurende 9 dagen. Werking (ILS =~ 25%) werd waargenomen bij een tenminste viervoudige dosering.
30 In drie experimenten, waaronder de i.p. geïmplan teerde M5076 sarcoma, werden maximale ILS-waarden van 72, 72 en 48% verkregen na i.p. behandeling op de dagen 1, 5, 9 en 13.
De verbinding van Voorbeeld I vertoonde eveneens 35 een goede werking bij de standaard NCI lymfocytische leukemie P388 preliminaire screening, onder teweegbrengen van maximale ILS-waarden van 101%, 94% en 62%, na i.p.-toediening van een 50 mg/kg dagelijkse dosis tijdens een 5 dagen durende proef.
8403856 i -20-..
De beproefde verbinding was onwerkzaam tegen s.c.
geïmplanteerde CD8F.J mamma- en colon 38 carcinoma's, de i.v. ' geïmplanteerde Lewis longcarcinoma en de s,r.c. menselijke MX-1 mammacarcinoma xenograft onder de toegepaste experimen-5 tele omstandigheden.
De in de diverse proeve verkregen gegevens zijn opgenomen in de hierna volgende Tabel B. De verhouding van de overlevingstijd voor de behandelde dieren (T) ten opzichte van de overlevingstijd voor de controledieren (C), bepaald 10 bij diverse doseringen bij de respectievelijke in vivo proeven, is in de tabel vermeld:
TABEL B
IN VIVO PROEFGEGEVENS VOOR DE VERBINDING UIT VOORBEELD I 15 NCI PROEF DOSIS
PROTOCOL mq/kq BEHANDELD/CONTROLE PERCENTAGE* 3B131 100 185 193 (i.p.-geïm- 50 152 169 planteerde 25 137 158 B16 melanoma) 12 128 20 6 108 3CDJ2 900 (-) (-) (s.c.-geïm- 450 (-) (-) planteerde 225 (-) (-) "staged" 112 85 85 25 mamma- 56 85 61 adenocarcinoma CD8F.J) 3C872 900 (-) 30 (s.c.-geïm- 450 (-) planteerde 225 51 colon 38 112 (-) 68 carcinoma) 56 70 120 8403856 - 21 - TABEL B (vervolg)
IN VIVO PROEFGEGEVENS VOOR DE VERBINDING UIT VOORBEELD I NCI PROEF DOSIS
PROTOCOL mg/kg BEHANDELD/CONTROLE PERCENTAGE*
5 -3LE31 GEGEVENS VOLGEN IN ONDERSTAANDE TABEL C
(i.p.-geim- .
planteerde L1210 leukemie) 3LE32 200 (-) (-) 10 (s.c.-gelm- 100 300(5) 254(3) planteerde 50 140 127 L1210 leukemie) 25 108 99 12,5 109 104 3LE37 200 (-) (-) 15 (i.c.-gelm- 100 128 134 planteerde 50 113 108 L1210 25 98 98 leukemie) 12,5 94 106 3MBG5 600 (-) 20 (s.r.c.- 300 (-) menselijk 150 (-) mammaearei- 75 98 noma MX-1 xenograft 25 3M531 200 (-) . (-) (i.p.-geïm- 100 148 172 planteerde 50 124 147 M5076 25 101 130 sarcoma) 12,5 117 30 3PS31 200 (-) (-) (i.p.-geïm- 100 (-) (-) planteerde 50 162 194 201 P388 25 145 138 leukemie 12,5 120 35 6,25 116 3,13 110 8403856 Υ $ + “ 2 2 TABEL· Β (vervolg)
IN VIVO PROEFGEGEVENS VOOR DE VERBINDING UIT VOORBEELD I NCI PROEF DOSIS
PROTOCOL· mg/kq BEHANDELD/CONTROLE PERCENTAGE* 5 3LL39 100 126 (i.v.-Lewis 50 115 longcar- 25 106 cinoma) 12,5 103 * (#=) = aantal genezingen bij de proef bij de aangegeven 10 dosering, (-) = toxische dosis, blanko = geen proef.
b. Invloed van behandelingsschema en wijze van toediening op de werking van de verbinding uit Voorbeeld I tegen s.c.-geïmplanteerde L-1210 leukemie
De invloed van het behandelingsschema en de wijze 15 van toediening op de anti-tumor werking van de verbinding uit Voorbeeld I werd geëvalueerd onder gebruikmaking van het s.c.-geïmplanteerde L1210 leukemie-systeem. Het geneesmiddel werd onderzocht in de vorm van een gevriesdroogde doserings-vorm met daarin 50 mg van de verbinding en 100 g N-methyl- . 20 glucamine, gereconstitueerd met 5 ml steriel water onder oplevering van een 10 mg/ml oplossing van ca. pH 9,5.
De percentages toename in leef-spanne (% ILS) zijn aangegeven in de bijgaande tekening voor verschillende behan-delingsregimes en wijze van toediening. Zoals aangegeven, 25 werd de toename in leef-spaiine genoteerd onder gebruikmaking van alle behandelingen en toedieningsroutes behalve bij i.p. en i.v. voor 1 dage, een-injectiebehandeling (proeven A en G in de tekening). Het hoogste percentage ILS was 471, verkregen door dagelijkse i.p. injecties van het werkzame mate-30 riaal op een vijfdaagsschema van 45 mg/kg/injectie, hetgeen overeenkomst met een totaaldosis van 225 mg/kg/duur van de behandeling (proef C in de tekening)· Deze dosering resulteerde in 5 genezingen. Toediening van het geneesmiddel door „ orale injectie dagelijks gedurende negen dagen resulteerde 35 eveneens in een hoog percentage ILS van 452, waarbij gebruik werd gemaakt van dosering van 124 mg/kg/injectie, en een cumulatieve dosis van 1116 mg/kg/duur van de behandeling (proef I in de tekening). Toepassing van dit regime resulteerde in 8403850 * - 23 - * 4 genezingen.
Bij de in de tekening geïllustreerde studies werd toxiciteit waargenomen met de hoogste dosering bij elk be-handelingsschema, behalve bij i.p.-toediening elke drie uur 5 op dagen 1, 5 en 9 van een negendaagse proef (proef F).
Er blijkt, dat onder de toegepaste experimentele omstandigheden aanzienlijke toename in de leef-spanne (per definitie, meer dan 25% ILS) werd verkregen onder toepassing van elk van de toedieningsroutes en behandelingsschema1s, 10 behalve voor de enkelvoudige behandeling i.p.- en i.v.-routes.
c. Vergelijking van de anti-tumor werking van een groot aantal proefverbindingen in de regressie van i.p.-geïmplanteerde lymfoïde leukemie L1210 15 Monsters van de proefverbindingen uit Voorbeelden I-VII en een aantal structureel verwante controleverbindingen werden onderzocht volgens National Cancer Institute onder-zoekprotocol 3LE31 (NCI Protocol 1.100, Cancer Chemotherapy-Reports Part 3, Vol. 3, No. 2, September 1971) teneinde de 20 invloed van de diverse verbindingen op i.p.-geïmplanteerde L121Q leukemie (J. Natrl. Cancer Inst. 13(5):1328, 1953) te bepalen. Elke proef omvatte implantatie van de leukemiecellen in zes DBA/2-muizen, één sexe per experiment, de mannetjesmuis heeft een gewicht van minimaal 18 g en de vrouwtj e smuis 25 heeft een gewicht van minimaal 17 g, en alle proefdieren hebben een gewichtsaf wijking binnen een traject :van-3 g. De proefverbinding werd via i.p.-injecties toegediend, in een 0,1 ml dosering van verdunde zure vloeistof (10^ cellen per dosis), beginnende op één dag na de tumor implantatie en 30 dagelijks voortgezet gedurende negen dagen.
De proefdieren werden gewogen en de overlevende dieren geteld op een regulaire basis gedurende een 30 dagen durende proefperiode. De verhouding van overlevingsduur voor de behandelde en controledieren (T/C) werd bepaald als per-35 centage.
De proeven werden uitgevoerd bij diverse doseringen en bij variërende herhalingsaantallen, afhankelijk van de resultaten, die verkregen zijn bij elke proefverbinding. In het 3LE31 proefsysteem is statistisch bepaald, dat een aan 8403856 4 e - 24 - vankelijke T/C-waarde van tenminste gelijk aan 125% noodzakelijk is voor het demonstreren van de werking, terwijl een reproduceerbare T/C gelijk aan of groter dan 125% verdere studie noodzakelijk maakt. Een reproduceerbare T/C van 150% 5 of hoger wordt beschouwd significante werking.
Het aantal "genezen" muizen, dat wil zeggen die bij elke dierproefgroep in leven zijn gebleven na de 30 dagen durende proefperiode, is tussen haken aangegeven., gevolgd door de T/C-percentagegegevens in de onderstaande Tabel C: 10 8403856 - 25 - ί I ! i - dP 3 i£. ! ί ! -
\ λ r» m mi* σ> "5* ® j j I
tS ro co m non 2 m th ^ m w *-< 6 ί ; j ί ! !
dP τ-i -v I
' o ks ^ 2, i
Pi tl π > ti m in ^ j J j S5S I I i g> ! ! ! α <*>3 5 j . j ! "g \ ,c m o «π o> cm o cm | [ j § E-ι μ π σι m 2i21£2l! # QJ H PI rt Η (T) ,-1 *-l »-l I j
P A J 1 I
λ : ί : d ill
0 5> II
ί ί Λ I
-j f.'j « ί § ί ω j m cn cm w σν -3* m | ω <n ο μ Ϊ Ti S m 2 £ * S 2 2 2 2 2 2 2 1^22 ! 0 22-.1
H Λ ί cj I I
a> ~ B Λ I
5 Λ I ~ j o j 1 s s ί 2 ί %
2 <1 in in vo ω i « ^ ® S ! li U ί S
a, ei ” S S w - j 8-ÏÏ22 S222 g1 (T) ,-1 ,-j ,Η ,-4 j CM *4 r-i ,Η Ρ ^ "
W I I
0> ί I j ° m &> inw “li j { I * o g) o S N H oincM^j oooincjj oomcMj B I ί i j <u ’ϋ „ I ί « I « « j " ! M 1 CL) CU J J 1
Si j ί !
! I ^ ° ί ° ί ° I
*; 4J ! ί ί
<§. j§ >Γ co· I W | 01 " J
Sc ί ! !
x « I
•n > J I I
•H cm ί as I S3 I
r-l VO Pi S3 w I
CD I
6 3 I ! ! > i j ! ! Ή « ' B ! V ! U ί jj ί cm j ί j
Ϊ I" I
3 a I “ I " j " I
C I ! j
5 ί H
S I H H
1Ü H J H ! H i λ Η* ό j 2 IS 1
Ms s 11 I
Il f || II
a s § i s ' s 8403856 » - 26 - "9> I I ! !
a I I I I
•5 t ! ! '
dP r-l l I
U «1 I f 'v -cs i 1 l
E-ι W I I
0) I 1 Λ I 1 wp (j I 1- I I I j “σ' I i ! ! d t !
H 1 I
dP r-l I l U Id l \ .3 i 1 i 1
* 8 ! I [ I
6 ! ί ί i
ll| I
sill i dP 3 i !
CJ nl I I
\ Ah i 1
Ed tl I I
Q) I I I I
dii !
j j 1 I
ill !
« I I I
tn I I
dii
rl I I
dP Η I I
u (Ο ί I ' ' \ a3 m c- m is i i r» r- m is m I co in co r*· cm i friTJ ιλ p* »f o i itNooooi Γ'οσισιο (U H-a -»-« ·»—1 h-H j j «-Ι *-4 i-l «-4 I ·<-1τΗ '-dl as i ί - ί !
vu' I I I I
DÏ Λ ! AS i ! A & i H dP U I U I ! o o O ü w ι ω ί „ > \ •HWC'lidi Γ- M· CO CM I ‘rd ‘rl (Jl in
MEd XCMr-)^l| X m I CM Ο O *-* I X^CM·^-! I
CD τΗτΗτΗτ-ιΙΟΟ'^*-' I
> Ed ' I Ed ί I Ed Ed
w III I
III I
o ii ί ui ί co öv I I ! in cm j
j u j I I «* ·» I
w m \ oo omi ooomi oooomi ooomcMioi
fflOCn oomcMioomcMioooincMiooincM··-* I
3 Q a CM -r-i j CM Ή j *51· CM H-ί j CM I
1 I j ! ii
mil· I
« ta ik ik ik j
I I I I
ί ! ! CM I I Λ
X O j O JO JO I
III J
»h ί ί I !
IxJ . 02 I 02 . I . 02 02 ί ί ! ! I 1
CM I I I I
K K IK J K IK I
ill j
Ill I
I I I in I
I I m IK I
I IE I cm 1 * ΐ I ΐ ! 8 ! 8 i n \ * j 4 I 4 1
h I I I I I
K I K IK IK j K
i I j I
III
I I I Η I
> I I Η I Η I
H I > I > j >
Oi I I I _ d Ό I Ό I T3 ! g
Ί Η I Η I r-l ! ^ I
Ό Q) IQ) IQ) IQ) d 0) 10) IQ) 10) S Jq I Λ I rQ ! Λ λ ^ ί )d ί y Jd
)d o 10 io S
$ I § IS IS I
8403856 - 26a - "S’! } j j 5 i U ! ! [ 61 8 ! 5 i j 1
6 ί j I
c i •h i [ U | ί . i *8 ί e j l ί
»f j I I
C i •H l ' ί Φ ι I I i en i ! j c 1 •H l !
$| | I I
• * 8 5 ! ! ! s I | i H <*> } { \ m co κι ui l n n m l η n O O l
L b m -·-! -<-l I »-*·-< n ^ J
m «h *-t *>i *-) I «-»**»»+ w I ^ ·“> ^ J
“ i ui 1 ! m & i } j ja σί \ oooinioooinjoooini S 2 “’"I S 2 N| S 2m N| a ja ja j x1 o j o j o j I I 1 . .
** ί i ! X « 1 · i m i { ! j pT a ja ja j j in'! i ίο j pi fa I fa lp { tl. I ei ! Λ I 6, ' I jn a I a } 4 ί V ί
I { «η I
hi ! ! Η 1 ! x ί } Η*Ό0+τ!>α •Η Η Λ C · *Η ί ί? 8 ! Β α)Λ0 ι φ ι φ Λ ο g <Ü+JN I Φ Ι Φ-ΡΝ
h η ® φ I Λ I Λ Φ Φ I
Λ Μ -Η C I Μ I Μ ·Η β I
ΐ Ο Μ Ή ΙΟ 1 0 ft -Η ι 8403856
> - § I
♦' .-27- οΐ I i ! ! C II “
•H I I
<*» Η I I .-
o λ I I
v. A I I
Ei Μ I I I
<D I I I
A I !
w I I I I
*—* i 1 I I
Cn I I J
‘ fill
Ή I I I
# Η I I I
u d I I
\ A I I
& M I ! οι I 1 r A I. !
w j j I I
ii ii
/n ii I I
O' ' I ! c I i
•H I I I
dP i—I I I I
U «t «Η CM cn I φ CN CM CO I I
'Ν.Λ *-4 Ο Ο I CO -st1 ·ή Ο I
P-l P «Η «Η «-4 I *4 *4 τ-4 τΗ I I I
0) I I II
A I I
w II II
II II
λ II 11
& I i i I
c A I — I ! !
•HO I <N I I I
# H 01 I —' I j O id -Hocnmi σι 'j in ι m m i· « οι ι l
\ A X CN Ο Ο I fl > ffl Η I ΓΟ Γ" f-l tH r-l | I
^ O *«4 t—! -r^S I ^ ^ ^“4 I CM H f“4 r4 τ·4 I I
0) - EH I I I
5 I j j j
3 * -s ! i ! I
ο υ ω I I I
> \ ·η in —ι ο ι i— cn ^ co ι —r m go co ι ιο ^s* co I
M E-« X’MM-tlrOM'N—4| —•'tf OOlCNOOOj
Λ) Ö Η- Η Η I Η Ή Η τ“4 I CM Η Η ^*1 I Η Η Η I
t * I ί ! ! ο ι ι ι ι ΟΙ ΒΙ I I I ι
hJ -Η X I I I I
W ui >·, ο ο ο ιη ι σοοιηΐ ο ο ο ο w ι ο ο ο ιη ι 03 Ο ff ο ο in μ ι ο ο in cn ι ο ο ο m cn ι oomcNi SOSCNt-i ι ν· η ι ν η icn<h ι μ J j { j
II II
on It II
as a ι a ι a ι a ! ii ii
II II
ι' ι j
cn I I I _ I
X O JO JO JO
II I J
ι ι i i *. a jo 1-° J ° 1
II II
II I
ι 1 l|
CM II II
as a j as j a j a [
II
II II
1 1 1 !
ί I II
H I I in I
«V ί ! IS ! * ! a j K ! Λ ί (I j j . of I as j w j a j a j I III ι
I I CD I I
ι ι c ι ι
I I -Η I I
ι-ie ι ι tn rfj ι a ι o <ö ι ο ι
c 1 I Η I I
•rl (U ΙΦ l <U >i I <D I
Ό Η I Η I H A I Η I
CO 10 I O -P 10
•Η Η ΙΗ I fH <U -—- IP I
5 +> I -P I +J -H +1 I -P I
tj c 1C I C P C 1C I
So 10 I 0 -P O 10 I
> o I U I O ' N I CJ I
8403856 * * * - 28 -
I I I I
O' I l J - ! c t 1 - •h 1 i i t t-ι } I i ! ^ S I I i
\ J3 I I I I
l·* H I f 2 1 ! 5 ! ! ! ! fl ! ! ! !
•Η I I I
* Η I I I
O a { , I
l·* y I I
2 J ‘ !
Λ I I I
W J * J I
& ί !· I I
C I 1
•Η I I I I
Λ» r4 I I I
U g I 1 ! & if I I ! λ } ί ! ; ~ ί i i i ^ fill
CP 1 I
c ί ί ί
l-ί j I I I
dP *-l I I
ϋ s t
V.J3 I I I
&< n ί I i Λ { ! ! [ ~ ~ ί ! ϊ ί S * ί I ! 3 Ϊ ο a i ί ί to > > σι m m oo i t". in in σι ι in m ο ο i ïj £; S 3! ! « eh ο ο ο σι i ^ ο ο ο i τ-ι·^»ητηι χ ao σι σι 2· tH Wi-I |i-l»H*-l»-l|»-<«-tfH»-ljp } > I I I Eh ί ! ί ί ϋ «J j ί ! ! -- J -Η Μ I . I I _ „ !
Η ω \ ο ο o in I ooomi ooomi ο ο o in J
9 £ S’ ο o in cm l ο o m cm i a o in cm j o o m cm [
g Q S ^ ^ I CM tH j N Ή ΙΙΝ τΗ I
I t I m I
cn , l HI J
«a I B I SB I o j cm I I 1 * O j o j o j o j *v| o j ° . j.° I 03 : ! - · till
OJ { I 1 I
* - b I ffi i 33 * a { j I „ ' I j m I on I SB J j
* u i g ; o* ; J
? ! i 1 ?
U* I ^ I 'S* j ® J
x I « j ffl j a J « ! I \ \ j Ο H i ί &, ί o J a 1 c _i I I I 1 rj ω >ι ί © J ® ! '® j e ο io to to >p +3 -w +j ί +j i -y ί Ή 9 4 0 3 8 5 6- > I u 8 ί ο ί δ ΐθ ί . . - 29 - g1 i · ! i i 5 I l I I - -OH J - j i ! ! i ! 6 'iii
S’ ! ! ΐ I
β till -OH ! i ! ! ' ! ! ! ' J. ΐ j j j 1(11 ~ till 2* ΐ ΐ ΐ ΐ
β I I I I
-OH I ! ! υ g ΐ ΐ i ** 111! 2 iiii
6 j j } J
I I i i i s* ill: ! ! i i 5 j j j ! Ί g $ *S § ! I ! υ !
gPtomww I I ICO I
r > -Η -Η ·Η -rt CO CO CO C- I Ol (M CO (N I <H ^J< Ο I Η «Η o\ r· I
ά x x σι σ> σι σι i r-tocTiOi oooïoi x cm ο o
OOOO li-li-i ι-t I ι-l T-t «Η I Ο H *H *-· I
> & & & ih ; - j je^ {
ü rn m in CM CO I I I I
m cm h m ΐ I j - S 2 oo-owcMionni ooomi oooini.ooomi S X S' oomcM-r-i looincMioomcMioomcMi
W “ no ! j CM I CM *—4 I CM T-* I
e·* IIII
lilt m- n in I cn in I
a ΐ a ΐ a i a i « υ ΐ ο ΐ υ ΐ ο ΐ 111 j iiii « ! ! ! ! * σ ΐ ο j o j o mh i ! : i j
h to ΐ m ΐ cq I « " I
IIII
IIII
S* i ! ! n ! * « , a ; a . a j iiii iii
IIII
iiii
IIII
I CM I CM I I
« I O I O I I
ΐ a i a j !
II II I I
US in in I a I
IIII
ρΓ I a j w j w j W {
I I III I
φ I I Φ I I
a ΐ ΐ « ! !
•rl I I -H I
S' h i ! a ΐ w <ö ΐ i-3 !
β Η I I Η I I
H 0) >i I <U I <D >ι I 0) I
'S Η XI I Η I Η Λ I Η I
c o+l 10 I 0 -P 10 I
h u οι ~ I w ΐ m a) I u
•P +J Η 4-> I +1 I +J -H -U - I 4J
I Ö I G M 3 I Ö I
Φ O +> 0 10 I 0 +> 0 10
>0·^Ν I U lU^NIU I
8403856 - 30 - Λ I [ I.
CD I I
a I j _ •Η i l S « ! ! } ! ! i
Φ I
6 j ί I
% I ί I
j II
a « } it ί È?*S- ί ! ί 5 ! j ί ί !
<·*Η I [ I
θ' I I
c ι
Η ί II
* γ-ι I ιΐ
ϋ ιβ I I
V. Λ I
61 8 1 ί 5 ! ! ] λ j it
c l I
τ4 ι It o 'ïo ί ί ί . *1 ί ί ί - 5 ί ί ί
Ο* _fi_t2.fi lfififi.fi I fi fi fi I
-4 <*> Ή’ϋ’ϋ ü ü O U IÜÜO
P ü ra ra ra i in ra ra ra « M ί 3 3 J3 * | * «««O K X K O S S o OI * g g ° j >, èï e< b< ι e» b e* e·* [ E-* j u ί mi ! ra tD ι m Γ*« ι t ι4 Ή .¾ | - *> I ___ _ | ! 1¾ O 8 S S| § g S S ^ * n ~ ° | § § rn Μ l 61 I I ! ί ' 1 " m ι m J « os ju ik J * } o ι ü j a ι
CM j II
* O j O j o I
j ί - ' ! * W ι ca ι M } " s* μ ί co ! « ! OS K IK *
o I u j ü I
ί I < I ί , ί
I Φ I
« I Η I I m \ ι ο ^ -Γ i t ι ·> K j
® I «3* I M U J
ρΓ 1 Η j « j * ί ill i'l l '515. J j g> g I 1 K i ! ° S j Φ Q) >ι I (U >t ! ® ^ j % H fi I Η Λ Λ 5 O +J I O fi 0 fi •jj μ a> —» ι M- <u —o iMtiTr! λ+>τ4+ιι-ρ·η+ι
to fi ii fi I fi to fi I fi Ή fi I
S S ί 8 ! 8 - 8 ISiai gi^rcse - 31 - I ί I ί ί ü ί ί . ί ί
1 '·Ί I I I
i ί ί ί ί .5 I ι ι ι g d ι ί ί ί Ρ S t i ι ι
ί ί ! I
£ I } I { [ill ? [ ί I ί 5 I I 1 ι ξ» ί ί ί ι
SI ί ί ί I
I ί ί ί ί *Η j ί j { §1 ί ί ί
' ! ί I ί I
m I Λ Λ I £ j £ ί 2 - Λ ι υ υ ιο ο d g u ι οι μ ι m ι οι ι
g V 01 I ·Η ·Η I *rl 1 ·Η I
r > ·Ηηιη·^ι κ κ co ο ι κ cm cm ο ι κ co ^ co κ cm t-i ο ι 00^^1 οποίοι o co cm ο ι
g Η & ^ rt I Ε·· ^ »· I Επ ·—· «-* I
Ζ Η I { I I
ϋ . b. ί ί ί ί
J "Η ^ [ , 1 I
0 2 7¾ ο ο ο mi oooinl ooomi ο ο ο m ι ïï S §Ρ ο ο cn cm ι ο ο en cm I oomcMi ο ο in cm ι
P w Β (\| rt I CM «-* I CM I CM «-> I
“η|Θ 10 10 10 ! I I ι ι ί ί : : ™ III ! ·** ο I O I o I o
* ra Ira ί ra ι ra I
ι ι ι ι III] ^ a 1 in la la ι
III
(111 ! ! ! ί « i in i r-i ί
I I O I O I
I II II I
33 I a I ’cf I ^ I
ι ι j j I a [a I a [a j
I I III
I I I 01 I
I I I S3 I
1 I ! s [ ~ ft ι cm ι -*ia - iwro ι
S' I Η 4-> I I ι-I I
5 ai ι ai >t ι 3 ι a> i<u>< ι £ Η I H 43 Η 0 1 Η ΙΗΛ 1
Ή 0 I 0 +1 0' N I 0 lO-P
*5 n iMtucaiiiM ι j-ι a> — ι η 4J I +J S <3 fi I -P '•Ητ'-Η
fl Ö I e -H A -ri I S3 I (3 m 3 I
ft 0 I Ο Ό +> S' I 0 10 4-10 aj υ ιο'-'φιβίϋ iu^n ι 8403856 - 32 - *
l| i · I i I
f4 I I
& Η I I
0 «J I I
V»A - I i
& u I I
© |l
Λ I I
*— I { I 1
-—· I III
S II!
•H I III
# ι-i I I
^ n ^ I ! &< H 2 2°° ‘ 1 s I i I i o>l j I i i
5 f I
df> ι-t , I I
£5 cn cn rf j ! ; 2 2 ω '
£ I I I I
ml J j ! ΐ a $ - i I i S| I e N 1,0« j j ί 5 8 1 i I j 9 I i ί Ή © ί
<4 dP j I 01 Μ I
2 P enoot^i ffcnmcNii « J o ^ | Ti 'd 15 PI !
Lc? cqOOC^J olOOOi -^OOOj JSÖ22! he4 2 2 2 i 00^-1 ° «j I I ί ί ►ί Ή- λ <-><-> o m ι ο ο ο ο in I ο ο ο m I ooomi
S g'd 8 §§ S S Soo-SS-i. ooinoirooincM
§qI|^^w ICM-H j OJfi 1
“"I© |Θ |Θ |0 I
I o j ° ί o j ° I
* m j » I “ rw ' - j
1® I® I® I® I
I i cn l I ί ® 1
I -Η r~ ι O
ί ί <a a [ o
. ί I I cn I Ο I
Ci , I vO O j O j
I I ·. I II
W J S3 I C4 M IN I
fff M j ® j ® J * I
i i I i j j
I 5--- I I j I
« * iDl \ > Ά ! - * I
1 3 Ϊ a Jr j 3 I I a
R η I 0 -P I 0 +> P
ip©--. ip© — H
•A I +S -3 -p 1 -P ή +i +}
P « ICP3 1 C p 3 I ö I
δ ° 115 1 ! I £ 8 : 8 ! 8403515 5 ‘ - 33 -
I I
S’ I I ·
c I I
•Η I I
a <e ί I
^ 'F I i ^ hi I 1 2 I 1 β 1 1
I I
g> ' - ’ ί •5 ! ί
# H I I
u Λ I I
> Λ I I
Β Μ 1 I
2 ί ί £· 1 1
'Z I I
S' ί !
- C I I
•Η I I
dP Η I I
a « I I
^ ί I
M I I
Λ ! j I j
•Τ' I I
S’ I I
βιι
Η I I
dP p-4 ί I
a <s i ί
'v Λ I I
* ft I ί 6 j i & j ! 15 ! ί w&4 οσ>οοιοσ>Φθΐ
® Η Η Ή { Η Η I
> I I
" d. I i
»4 Ή J4 I I
8 ooomiooomi <3 2 S' ΟΟΙΛΓ4Ι ΟΟΙΠΜΙ
J?3 Q Θ ΟΊ H j CN H I
£« I I
I I
J* - i !
«S3 I S3 I
I I
I I
I I
I I
I I
ΪΊ I I
03 I ω I
I I
jr* ί ί : X 03 I o . I.
I I
I I
«d I I
j* ! !
«S3 I S3 I
I 1
I I
I I
I I
I I
«S3 I S3 I
I I
I I
I I
I I
rl I I I
P3 I S3 I S3 I
I i
I I
θ' X! It* I
β 1 I
•Η fl) Id) I
’Oh i η j
ö o 10 I
•H W I Μ I
- -P -p 1 -y 1
Mc I C I
S 8 18 I
8403858 - 34 - ' * w *
Zoals uit Tabel C volgt vertoonde de verbinding van Voorbeeld I significante werking bij de i.p.- geïmplanteerde *' lymfoïde leukemieproef bij doseringen van zowel 50 mg/kg en 100 mg/kg en leverde een aantal genezingen op bij 100 mg/kg.
5 Slechts twee controleverbindingen, de barbituurzuurderivaten • van Controles B en C, vertoonden significante werking bij de proef. De verbinding van Controle A, aanvankelijk verondersteld een matige werking inhet3LE31 proefprotocol te hebben, bleek na verdere beproeving een T/C minder dan 125% te hebben 10 en is derhalve onwerkzaam in de proef.
Andere verbindingen binnen het kader van formule 6 van het formuleblad vertoonden geen werkzaamheid in in vivo proeven tot op heden (zie bijvoorbeeld Controles A en H-X in Tabel C boven). Die verbindingen binnen het kader van de uit-15 vinding, die tot nu toe zijn getest, hebben in vitro werking tegen L-1210 leukemiecellen, dat wil zeggen dat zij cyto-toxisch zijn tegenover dergelijke leukemiecellen. Deze verbindingen kunnen anti-leukemie of anti-tumor werking bezitten bij blootstelling aan andere in vivo protocollen. De in 20 vitro proeven worden hierna beschreveni
IN VITRO PROEF
De cytotoxiciteit van diverse verbindingen binnen de klasse stoffen van formule 6 van het formuleblad werd beproefd, in vitro, tegen L-1210 leukemiecellen (J. Nat'l 25 Cancer Inst. 13(5):1328, 1953) >- als volgt: - 5 L 1210 cellen, die-groeien in een log fase (1x10 cellen per ml, 5 ml per kolf) werden gedurende 24 uur geïn-cubeerd met de proefverbindingen (0,1 m molaire oplossingen van de diverse verbindingen werden bereid in DMSO en de ge-30 schikte hoeveelheden werden toegevoegd aan 5,0 ml van het celcultuurmediura onder oplevering van eindconcentraties tussen 1,0 m molair en 1,0 molair in RPMI 1630 medium en 2 m molair L-glutamine bevattende 18% foetaal kalfserum. De cellen werden vervolgens geteld in een Coulter-telmachine. Rem-35 mende concentratie - 50 (IC^q) waarden werden geëxtrapoleerd van de L-1210 cellgroei in mengsel met diverse concentraties van de proefverbindingen, vergeleken met de groei van de con-trolecellen. Onder de proefomstandigheden vertoonden de con-trolecellen een verdubbelingstijd van 11-13 uur. De IC5Q waar-40 den voor de diverse verbindingen zijn vermeld in Tabel D.
5403356 .-. -.-35- ! © © ·*,*?· tfi ® I I · 1 · i W m j a Ü w
B
g I
w H » I O © © O ° ° S * n 0 fe. y
ro \ b, O
g * I (O) fp) fol Vo^ eb. * s Τυ/γ j lOj
§ 3 sn I I
M
g H .
D H » w * S' SB S s S
H H d K I
2S (¾
w Η H
Q ï< W Λ · i=g §§ H S I © Ö © O ° ° -
W 3 h3 S
m < s «S ÜO ^ ^ S CM >2 I © © © O ® ® H «“ a -u H J 0) g Λ
H
(¾ c >1 «S ,.
ft) ^ I e ss 1 N I g ffi X S = *
in -3s os I
SO) - <! H .
g k i tfi «3 w cn w w O h g o H Ή
(¾ 4J
g 1 I
§ § (Tib as e s * ® EH Ö1
H G
^ *l-i d g £ H *r4 ©
•p G H
m ϊΐ ·Η Η > . . Η Φ *2 Η ‘Η Η Η > >
> G
m-HrgfOdd d d Ο Λ pH γΗ ϊ*Η ιΗ .Η Γ—ί Ο Μ φ φ φ φ φ Φ V·) Φ φ φ φ φ Ο Φ ^ > Λ Λ Λ Λ Λ Λ
U Μ U U Μ U
0 0 0 0 Ο 0 0 Ο Ο Ο Ο Ο > > > > > ϊ> e - 36 - tf o , * ® © in ü * S r* «n .
» n | © © ° o o |
' Λ X
N
‘1 (o) (S) (S) ^ 3» iT I 8 rH I 1 ' '
O
K* | U s g * I * * x * ^ xl © © © o © - m .
m ^ x | o © © o o n I * g CQJ * Col K I (0 W 10 w w ffl - 8 (O) « (O)
H
Η Η H >
Η Η Η Η H
> X X X X! tP _ _l cj <rj Ό Ό Ό Ό
•H i—1 Η Η Η ^ H
<rt φ φ Φ O) <D
ö φ φ Φ Φ <D
Η Λ Λ Λ Λ Λ
Λ Μ H 54 5-ι U
54 Ο Ο Ο Ο 2' > > § > § > 84 S 3 85 β * - 36a - » o
kft tl I
U II I
*" · i f t
x · © © O
I *·* .-I (Ü! O (5j
~ d T fa T o' I
5 1 1 υ « n
O M
> * (Dm SE X S , > CS j
Q
g * I O Q O
m
^ I
> ! © © o
<M 3B X S
es X i (ft W3 (ft
*—I
£ X £ x
H
H
W X
> Η X
£ Π3 'Ο Ό
•Η r—) r—I rH
Ό Φ <D <D
£ <U <U <D
•Η Λ Λ Λ Λ H U in U 0 0 0 0 0 0 0 > > > > $ & ^ ^ ) -17 V 'O' Vff e ' * * - 37 - β © . . ift in rj O I * ©
K I o © © © O
0» -4 s Ü ·* Ü «Τ “ I (o) (o) (Q) g
5-1 I
φ <n } > fig I S X x s s
Q
4 ». I' ο O © w © H ' « < >j I o © © © © n I Co) X X* x* as I υ u *
K I (Λ X w w M
β I Β ® X X X
H
Η H
Η Η H X
> > > > H
X X X X X
§* fQ Ό Ό 'Ö 'Ö -Η Η Η — Η «-J ^ Ό Φ Φ ® ® $ C φ Φ Φ Φ Φ •Η Λ Λ Λ Λ Λ λ 54 54 μ y ϊ 54 Ο Ο Ο Ο Ο I § g g g § 8403856 , * - 38 -
Si i ,, * © * ‘ * I p* ** I © © o o ©
PS
s n u n * C s Pi /v yv ί I ^β (ο) (ο) (q)
0 SI
> i n f?=j {
j> K I * * X X X
Q g *-I © © O O © -
H
(Ώ 64 * I G © o O o
CM
X
© £ I X £·
V
* I W W to to® to * x x XX x
+J
3 0
Η N
Η Η > φ
Η Η H HC
S-H NX NX V4 NX _I
Pn ?Si Pn Pn PS Ή X X XX X s O' <d Ö ftf Ό Τ3 Ό Π3Η
Ή I—) Η Η iH H
Ό (D φ φ φ (DJ
fl Φ Φ φ Φ Φ-Ρ Η Λ Λ Λ Λ Χ> Φ Λ U η η Μ Μ·Η
η · Ο Ο Ο Ο 0H
§ § § $ § §ϊ 8403856 * - 39 - ' • λ © «r © Ο β ΙΛ e * ο · · U » m ν*
** ΙΛ «0 SB
ti I © © © o © β» ^ r! fe „ o V © - 1 T ώ· ^ ^ ^
u „ I
5 £ I X x S X *
Q I
jXl © © © o o
H
β
< I
61 >· I © © © © o
« I
β I x x s x x K I CO w OJ Cfl to
J
X I s X . B s x +Γ a
— O H
•JJ N H Hl
10 H 0 H H 0 X
>HO > Ö > >0 H
X >i N X *H X X -jj X
χλ ë x e x x s x 0\ JJ 0 0 0 c f0 0 Η Ό Η T3 'Ü Η Ό •Η H £ 0 H '>i Η H >1 ^ f0 0 -Η H 0 Λ 0 0 -C 0 0 0'dH 0 -P 0 0 +1 0 Ή ΛΙΟ Λ 0 Λ Λ 0 -g Λ M0>U U -H 5-1 M-H+J ^
U O * U OM O O U 0 O
g gsg g£ g giiS > 8403856 *· * —40 - ο β «λ q ο Ir> \η * * , , .
** ® «* r* »-»
te © ®" Ο O O
Λ .n
h Π i-V
\ . l (d) LOJ »>SJ v @ -<§> f 1 » 1 ? ^
M I
Φ m j > <s I S ® * χ x J * I © © © © © m < >· I θ © © o o
* I
& I as x * x x K ! « w w w w fi? x ® X . X x
H
I H HI >1 (D Η Η H <D HO) X Ö X X ^ fi ^ C«
X -Η X! X! X! -Η X! -H
X S X X X S XiS
tp (ti (0(¾
Ö tS H Ό Ό ΌΗ Ό H
H r-1 H pH γΗ rH^“l <3 J)Xi 0) CD 0)Λ ΦΛ Ö 0)+1 0) 0) CU -+-> (D+> Η Λ CD ~ rQ A A <ΰ Λ CD -* A Μ H +> +1 i-l M-rH+J M -H +) U OkS 0 0 0 IH 3 Ο M 3 0) 0+)0 0 0 0+>0 0+)0
> > N > > EX'-'N > 'x' N
.* /f\ err *m *v Ê k Π "5 ? 5 Ή n w - oj -V '·* *g - 41 - g ® w o m* ω -
Hl Ρ*> « P* o «
Ν J o o o o O
W M
O 0s n 1 (O] \o) \c) (C) O -Γ > f = M m 0) flS f <_ _ _
Q I
^ * » © e o o o m m < | 54 * * © o © 'o o N I £ J? « « r* es I rf r? ss s 1 ü © υ © © ^ i w w ww w — | η n es I _ * ss * C . k B © ©
H
- · J_j (_j
I Η Η I H ! XJ
>0) > ><1) ><D H
X fi X! X Ö X G X
X -Η X X -Η X -Η X
x g x x ε X ε x tri <o (d <e _
Cj ΌΗ Ό Ό H 'd r-1 Ό •H i—1 !>i i—I Η X Η X Ή
Ό <D Λ (I) 0) Λ 0) Λ <D
C O) +J <D (!) -P (D -P <D
•Η Λα)-' Λ ΛΟ- ΛΟ- Λ Λ p -Ρ .ρ Ρ μ ·Η -Ρ Ρ ·Η -Ρ Ρ Ρ Ο Ρ 3 Ο Ο Ρ 3 Ο Ρ 3 Ο $ gig g gig gig § 8403855 - 42 -
1ST
© ο* « Ν I»·» ΙΛ ΙΟ * «· · · · Ο β © m* Γ> Μ Μ ο © ο ο ο -•‘j/ Φίφ φ φ » π Τ ®
fH ·β I
Ο Κ 1
ε „ I
S| e I S £ s X * Ω ί . J * 1' .ο © ο ο ο Η.
Ω < \ ^ >· I © © ο ο ο £* I 8 ί ί (ο) (ο) : k I 03 05 Μ *° *° _ «®τ « f» ^ ® S ΒΒ « υ © υ β s · ' 44 I I Η . I 3 φ φ Η Η !> rH Ο Ö Hfi Η Η Η >) Ν Ω·Η Ω·Η Ω Ω JJÖ 5) X g X g X X X +» Ö
01 (d (Ö Φ -H
Ö τ3γΗ >τ3γ-1 Ό Ό Ό S g
•H Η Η H H-rinJ
Ό φ Λ φ Λ <U Φ Φ Ό H
Ö Φ+) φ+J φ Φ Φ I O
Η Λ Φ — Λ Φ — Λ Λ £”<3 Λ Μ Ή ·Ρ Μ τΗ -Μ Μ U 54 2 Φ Μ Ο H 3 0543 Ο Ο Ο «-Λ φ Ο 44 0 0440 Ο Ο Ο S 44 > > ·— Ν > —· Ν > > > — Φ fS ll Λ ΊΓ ύ Κ ^ '3 ^ ϋ *j © <3 ö - 43 - . ' β »n © m © in · · * * , w ^ © £
►e I © © © Ο O
H
. 1 φ Ê\| ^ ^
ο ‘Λ Λ I
>
n I
<D f»l I
>_ x I s x x x s
Ql g * I © O , © w « m
Eh I
* I © - O O © O
«I (ο) ί°) (ο) δ (o) k I w 10 Ui , » w -I © (o) .- .
X X ” Sy/ © X
λ Λ* Η
I I HI H
(D H <D HO) H
> fi > G >0 > u3«H hi *H Ή H w
U s x e x e x H
öi m rj ns .
ê T3 Η ΌΗ Φ Η Ό Ό
•rl H>1 Η >i H >1 Η H
V ¢)^ a) Λ Μ ω ö Q)+) (D+J (Ü+J Φ Φ •rf ΛΦ— ΛΦ— -Q Φ — Λ Λ
£) MH+3 M-H+J SH-H+) P P
U 0 U 2 OPS 0 M 3 0 0 Φ 0-P 0 0 +> 0 0-P0 0 p > >^N >'"N >WN > > 8 4 0 3 3 5 6 - 44 - e ο ιλ ιλ o e |A t * * ' * o o «** w 2 2
ee 1 © © © O O
(O) (O) (O) (O) (g) O '
> I
μ I
> ® I X X X X x μΐ s I e © o co co - w § ^ X I © © o o o
In **>
X S X S X
» o o CJ
w I © © o o o
Im r*> to . X - x x x x υ ” u u
I I I
CD CU CD
C fi C
Η -Η -H
g g g
Oifli CQfd 0«JP W<d
Ö t-H rH rH
•rl CD CD >i Cü >i <D Cü>i
Tf r-H rHXj γΗ,Ϊη iH H ,CJ
Ö O O-P O+J O O +> •μ μ μ cu — ii« μ μ ω ^ Λ +1 4J-H4J 4J-H+J -U +>·μ+> μ ö c μ s β μ 3 ö α μ 3 (ϋ ο ο -μ ο ο +> ο ο ο +> ο > U U'-'N 0"^N υ υw Ν •Ö ΰ Ά Ζ :ί ·* ·- λ ^,ΐ) ( · ' ' ’» -y%\ Μ * -* ?*β *'*' τ-β %# - 45 - * _ © © ® · - ιη ° β ^ ω 2 - U S en «η w μ os . m «Ιο Ο ο Ο Ο
1 ö g ? ö U
® \ο) > ' leis S = * * '3*1 ο © ° ° ° ‘ Ρ3 >« I ο Ο ° ο ο * I s * * = = «Ιο ο' © ° ° *4ΐ _ β as s ® Ρ6 I Β * * s g 8 Ö h ·Η -Η g g
m hi ο. «« H
•η ω >. « 5^1 η ηΪ ο 2-5 ^ ο5 ο ο5 0 ο -Ρ Ο X 7ϊ U ΜΙ-.
•Η 5-ί CD -—- Η Π X 77 ij 4J ·η 4J
S £2¾ c ööd g 8-S S δ-8 δ δ-a ~ΐ ^ - 46 -o tn o o o o © o o o o o o o o
Λ A ^ A A
i
es I O ® O zP O O O
* V
j « f fXNs/ *I § * mj · . ·
tP
H
0 ,
> I
u m Φ §è l 3ë Ss SC I I fi £
Q * I Ö © O III
Pï H · ca j
S X I O © O O O O
ψ ™ I ®* 5 *1 £ S X U Ow'J ' K I 03 © M u m w
β* · B B X SBB
σ> « pj s is o a» d •p φ φ φ φ φ φ
fd rH Η I—I I—I rH H
d 0 0 0 O O O
•H mm m m m m
Λ P -P +1 -P P P
u d d ü d d ö Φ 0 O 0 0 0 0 > o u u u u o 8403855 - 47 -
Oit het voorgaande zal duidelijk zijn, dat de uitvin·» ding betrekking heeft op een groep nieuwe 5-pyrimidinecarbox-· amiden en thiocarboxamiden, waarvan een aantal een aanzienlijke cytotoxische werking bezit en in staat is regressie te 5 induceren en/of de groei van leukemie en diverse malignante tumoren in mammals te remmen. Het zal duidelijk zijn, dat diverse veranderingen kunnen worden teweeggebracht in de methode van bereiding en toepassing, alsmede in de desbetreffende chemische substitutie van de werkzame verbindingen vol-10 gens de uitvinding. Dientengevolge dient de voorgaande beschrijving slechts als illustratief te worden beschouwd, terwijl de omvang van de uitvinding dient te worden geïnterpreteerd in samenhang met de hierna volgende conclusies.
•3-i-? S 5 6

Claims (3)

1 Y. J-0H R H x I η R2—-C - NH-R1
1. Farmaceutisch preparaat voor het induceren van regressie van leukemie en remming van de groei van tumoren, met het kenmerk, dat als werkzaam bestanddeel een effectieve hoeveelheid van een 5-pyrimidinecarboxamide of 5 thiocarboxamide met formule 7 van het formuleblad wordt gebruikt, waarin: Rg en Rg elk onafhankelijk van elkaar waterstof of een carbohydraatrest voorstellen; R3 waterstof, C^-C^j alkyl of aryl is;
10 R^ fenyl, nafthyl, benzyl, nafthylmethyl, thienyl, thienylmethyl of pyridyl voorstelt; dan wel fenyl, nafthyl, benzyl, nafthylmethyl, thienyl, thienylmethyl of pyridyl gesubstitueerd met een of meer van de volgende groepen: hydroxy; halogeen; alkyl, alkoxy, alkylthio, halogeenalkyl of halogeen-15 alkoxy met 1 tot 4 koolstofatomen; carboxy; alkoxycarbonyl met 2-5 koolstofatomen, nitro; cyano; aryl; aryloxy; aryl-thio; benzyl; benzyloxy; nafthylmethyl; nafthylmethyloxy; thienyl; of thienylmethyl; W zuurstof of zwavel is; 20. zwavel of seleen is; en Y en Z elk onafhankelijk van elkaar zuurstof, zwavel of seleen voorstellen; alsmede de farmacologisch aanvaardbare additiezouten ervan.
2. J~<» RJ R3 ï ° jy* R,—N'^^n| C— NH—O/
3 T ^ OH I TT R5 l2 R w R Y II / 3 4 'lY'" * 8403856 1 Ki -4, NI. 32Ü)3 3-Kj)/gh Behoort bij Ο.Λ. t.n.v. Uniroyal, Ine. te Middlebury, Connecticut, Verenigde Staten van Amerik en Uniroyal Ltd. te Don Mills, Ontario, Canada._ FORMULEBLAD 2 I' r ^NH D R — S— ^-nh2 X ii2 rzx* ή R“i |PC_NH Js OH 1 X, f «2 v W R ï II /3 Jl .C— N< R6~y T R«
7. I Rs W R ï » /3 li c—N( R2~f k
8 L 1 Se^ N/>Ss'ZH R, W 1 h •I / 9 ---c — S’?3Cy6 R4 NL 32533-Kp/cs Behoort bij O.A. t.n.v. Uniroyal, Inc., Middlebury, CT, Ver.St.v.Amerika, en üniroyal Ltd., Don Mills, Ontario, Canada. i-i-n I $ i 'I $ 'd gig» —- ---------------—-...........—Ti sajl- ^ * τ. , o q οι S3 ^ I z vo u> S rn Κ)ΓΓ^Η?τ’· h
2. Preparaat volgens conclusie 1, methet ken-25 merk, dat het preparaat 5-pyrimidinecarboxamide bevat*, waarin X zwavel voorstelt, terwijl Y, W en Z elk zuurstof voorstellen.
3. Preparaat volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat het preparaat 5-pyrimidinecarboxamide bevat, . 30 waarin: Rg en Rg waterstofatomen of carbohydraatresidu's voorstellen; Rg waterstof is; R^ fenyl, 2- of 3-halogeenfenyl, 2-methylfenyl, 2,4-35 -difluorfenyl, 4-fluorfenyl, 2-methoxy-5-methylfenyl, 4- -(C^-Cg)alkoxyfenyl, 2- of 4 trifluormethylfenyl of hydroxy-fenyl is; X zwavel is; terwijl Y, W en Z zuurstof voorstellen. ^ C Λ 7 : : . ' n ·’ " • - w SJ- ί - 49 - r-, 0
4. Preparaat volgens conclusie 1, met h e "t kenmerk, dat het preparaat 5-pyrimidinecarboxamide bevat, waarin R^ waterstof is en fenyl, 2-chloorfenyl, 2-methyl-fenyl, 3-fluorfenyl, 4-fluorfenyl, 4-methoxyfenyl, 4-ethoxy- 5 fenyl, 2-fluorfenyl, 2-fluor-4-fluorfenyl of 2-methoxy-5--methylfenyl voorstelt.
5. Preparaat volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat het 5-pyrimidinecarboxamide 1,2,3,4-tetrahydro--6-hydroxy-4-oxo-N-fenyl-2-thioxo-5-pyrimidinecarboxamide is.
6. Preparaat volgens conclusie 1, met het ken merk, dat het 5-pyrimidinecarboxamide N-(2-chloorfenyl)--1,2,3,4-tetrahydro-6-hydroxy-4-oxo-2-thioxo-5-pyrimidine-carboxamide is.
7. Preparaat volgens conclusie 1, met het ken-15 merk, dat het 5-pyrimidinecarboxamide 1,2,3,4-tetrahydro- -6-hydroxy-N-(2-methylfenyl)-4-oxo-2-thioxo-5-pyrimidinecar-boxamide is.
8. Preparaat volgens conclusie 1, met het ken merk, dat het 5-pyrimidinecarboxamide N-(3-fluorfenyl)- 20 -1,2,3,4-tetrahydro-6=hydroxy-4-oxo-2-thioxo-5-pyrimidine- carboxamide is.
9. Preparaat volgens conclusie 1, met het ken merk, dat het 5-pyrimidinecarboxamide 1,2,3,4-tetrahydro--6-hydroxy-N-(4-methoxyfenyl)-4-oxo-2-thioxo-5-pyrimidine- 25 carboxamide is.
10. Preparaat volgens conclusie 1, m e:t het k e n- m e r k, dat het 5-pyrimidinecarboxamide N-(4-ethoxyfenyl)--1,2,3,4-tetrahydro-6-hydroxy-4-oxo-2-thioxo-5-pyrimidine-' carboxamide is.
11. Preparaat Volgens conclusie 1, met het ken merk, dat het 5-pyrimidinecarboxamide N-(4-fluorfenyl)--1,2,3,4-tetrahydro-6-hydroxy-4-oxo-2-thioxo-5-pyrimidine-carboxamide is.
12. Farmaceutisch preparaat volgens conclusie 1, m e t 35 het kenmerk, dat het 5-pyrimidinecarboxamide N-(2-fluorfenyl) -1 ,2',3,4-tetrahydro-6-hydroxy-4-oxo-2-thioxo-5--pyrimidinecarboxamide is. 8403856 t· - 50 -
13. Farmaceutisch preparaat volgens conclusie 1, m e t“ het kenmerk, dat het 5-pyrimidinecarboxamide N-(2,4--difluorfenyl)-1,2,3·, 4-tetrahydro-6-hydroxy-4-oxo-2-thioxo-“5-pyrimidinecarboxamide is.
14. Farmaceutisch preparaat volgens conclusie 1, m e t het kenmerk, dat het 5-pyrimidinecarboxamide 1,2,3,4--tetrahydro-6-hydroxy-N- (2-methoxy-5-methylfenyl) -4-oxo-2--thioxo-5-pyrimidinecarboxamide is.
15. Farmaceutisch preparaat voor het induceren van re- 10 gressie van leukemie en voor het remmen van de groei van tumoren, met het kenmerk, dat het preparaat een effectieve hoeveelheid van een 5-pyrimidinecarboxamide of thiocarboxamide met formule 8 van het formuleblad bevat, waarin t 15 en elk onafhankelijk van elkaar waterstof, al kyl, aryl, aralkyl, allyl, aralkenyl of aralkynyl, waarvan de alkyl-, alkenyl- of alkynylrest 1-6 koolstofatomen bevat, voor- 23 « & 5 3 Ct c ; - '··· .r - 51 - ' stellen of een carbohydraatresidu; _ Rg waterstof, -C^ alkyl of aryl is; R^ fenyl, nafthyl, benzyl, nafthylmethyl, thienyl, thienylmethyl of pyridyl voorstelt; dan wel fenyl, nafthyl, 5 benzyl, nafthylmethyl, thienyl, thienylmethyl of pyridyl gesubstitueerd met een of meer van de volgende groepen: hydroxy; halogeen; alkyl, alkoxy, alkylthio, halogeenalkyl of halogeen-alkoxymet 1 tot 4 koolstof atomen; carboxy, alkoxycarbonyl met 2-5 koolstofatomen; nitro; cyano; aryl; aryloxy; aryl-10 thio; benzyl; benzyloxy; nafthylmethyl; nafthylmethyloxy; thienyl; of thienylmethyl; W zuurstof of zwavel is; Y en Z elk onafhankelijk van elkaar zuurstof, zwavel of seleen voorstellen, alsmede de farmaceutisch aanvaardbare 15 additiezouten ervan.
16. Farmaceutisch preparaat volgens een der voorgaande conclusies, met het kenmerk, dat het preparaat als werkzaam bestanddeel 5-pyrimidinecarboxamide of thiocar-boxamide bevat vermengd met een farmaceutisch aanvaardbare, 20 praktisch niet-toxische drager of excipiëns.
15. Een 5-pyrimidinecarboxaraide of thiocarboxamide met formule 7 van het formuleblad, waarin: Rg en Rg elk onafhankelijk van elkaar waterstof, of een carbohydraatresidu voorstellen;
25 Rg waterstof, C^-C4 alkyl of aryl is; R4 fenyl, nafthyl, benzyl, nafthylmethyl, thienyl, thienylmethyl of pyridyl voorstelt; dan wel fenyl, nafthyl, benzyl, nafthylmethyl, thienyl, thienylmethyl of pyridyl gesubstitueerd met een of meer van de volgende groepen: hydroxy; 30 halogeen; alkyl, alkoxy, alkylthio, halogeenalkyl of halogeen-alkoxy met 1 tot 4 koolstofatomen; carboxy; alkoxycarbonyl met 2-5 koolstofatomen, nitro; cyano; aryl; aryloxy; aryl-thio; benzyl; benzyloxy; nafthylmethyl; nafthylmethyloxy; thienyl; of thienylmethyl; 35. zuurstof of zwavel is; X zwavel of seleen is; en Y en Z elk onafhankelijk van elkaar zuurstof, zwavel of seleen voorstellen; alsmede de farmacologisch aanvaardbare additiezouten ervan. Λ * v -' . · .-y - 52 - 18. 5-Pyrimidinecarboxamide volgens conclusie "17, met het kenmerk, dat X zwavel is, terwijl Y, W en Z elk.· zuurstof voorstellen. 19. 5-Pyrimidinecarboxamide volgens conclusie 17, m e t 5 het kenmerk, dat Rg en Rg waterstofatomen of carbohydraatresidu1s voorstellen; Rg waterstof is; R^ fenyl, 2- of 3-halogeenfenyl, 2-methylfenyl, 2,4-10 -difluorfenyl, 4-fluorfenyl, 2-methoxy-5-methylfenyl, 4- - (C.j -Cg) alkoxyfenyl, 2- of 4-trifluormethylfenyl of hydroxy-fenyl is; • X zwavel is; terwijl Y, W en Z elk zuurstof voorstellen. 15 20. 5-Pyrimidinecarboxamide volgens conclusie 17, met het kenmerk, dat Rg waterstof is en R^ fenyl, 2--chloorfenyl, 2-methylfenyl, 3-fluorfenyl, 4-fluorfenyl, 4-methoxyfenyl, 4-ethoxyfenyl, 2-fluorfenyl, 2-fluor-4--fluorfenyl of 2-methoxy-5-methylfenyl voorstelt. 20 21 . 5-Pyrimidinecarboxamide volgens conclusie-17, met het kenmerk, dat het 5-pyrimidinecarboxamide 1,2,3,4--tetrahydro-6-hydroxy-4-oxo-N-fenyl-2-thioxo-5-pyrdimidinecar-boxamide is. 22. 5-Pyrimidinecarboxamide volgens conclusie 17, met 25 het'kenmer k, dat dit N-(2-chloorfenyl)-1,2,3,4-tetra- hydro-6-hydroxy-4-oxo-2-thioxo-5-pyrimidinecarboxamide is. . 23. 5-Pyrimidinecarboxamide volgens conclusie 17, met het kenmerk, dat dit 1,2,3,4-tetrahydro-6-hydroxy-N--(2-methylfenyl)-4-oxo-2-thioxo-5-pyrimidinecarboxamide is. 30 24. 5-Pyrimidinecarboxamide volgens conclusie 17, met het kenmerk, dat dit N-(3-fluorfenyl)-1,2,3,4-tetra-hydro-6-hydroxy-4-oxo-2-thioxo-5-pyrimidinecarboxamide is. 25. 5-Pyrimidinecarboxamide volgens conclusie 17, met het kenmerk, dat dit 1,2,3,4-tetrahydro-6-hydroxy-
35 -N-(4-methoxyfenyl)-4-oxo-2-thioxo-5-pyrimidinecarboxamide is. 26. 5-Pyrimidinecarboxamide volgens conclusie 17, met het kenmerk, dat dit N-(4-ethoxyfenyl)-1,2,3,4-tetra-hydro-6-hydroxy-4-oxo-2-thioxo-5-pyrimidinecarboxamide is. 840385« - 53 - * 27. 5 -Pyrimidinecarboxamide volgens conclusie 17, met" het kenmerk, dat dit N-(4-fluorfenyl)-1,2,3,4-tetra-hydro-6-hydroxy-4-oxo-2-thioxo-5-pyrimidinecarboxamide is. 28. 5-Pyrimidinecarboxamide volgens conclusie 17, met 5 het kenmerk, dat dit N-(2-fluorfenyl)-1,2,3,4-tetra- hydro-6-hydroxy-4-oxo-2-thioxo-5-pyrimidinecarboxamide is. 29. 5-Pyrimidinecarboxamide volgens conclusie 17, met het kenmerk, dat dit N-(2,4-difluorfenyl)-1,2,3,4--tetrahydro-6-hydroxy-4-oxo-2-thioxo-5-pyrimidinecarboxamide 10 is. 30. 5-Pyrimidinecarboxamide volgens conclusie 17, met het kenmerk, dat dit 1,2,3,4-tetrahydro-6-hydroxy--N- (2-methoxy-5-methyl fenyl) -4-oxo-2-thioxo-5-pyrimidinecar-boxamide is. 15 31. 5-Pyrimidinecarboxamide of thiocarboxamide met for mule 8 van het formuleblad, waarin R.j en R2 elk onafhankelijk van elkaar waterstof, alkyl, aryl,aralkyl, allyl, aralkenyl of aralkynyl, waarvan de alkyl-, alkenyl- of alkynylrest 1.-6 koolstof atomen bevat, 20 voorstellen of een carbohydraatresidu? R3 waterstof, C1~C4 alkyl of aryl is? R4 fenyl, nafthyl, benzyl, nafthylmethyl, thienyl,' thienylmethyl of pyridyl voorstelt; dan wel fenyl, nafthyl, benzyl, nafthylmethyl, thienyl, thienylmethyl of pyridyl ge- 25 substitueerd met een of meer van de volgende groepen: hydroxy; halogeen, alkyl, alkoxy, alkylthio, halogeenalkyl of halogeen-alkoxy met 1-4 koolstofatomen? carboxy, alkoxycarbonyl met 2-5 koolstofatomen? nitro? cyano; aryl? aryloxy? arylthio; benzyl? benzyloxy; nafthylmethyl; nafthylmethyloxy? thienyl? •30 of thienylmethyl? W zuurstof of zwavel is? Y en Z elk onafhankelijk van elkaar zuurstof, zwavel of seleen voorstellen, alsmede de farmaceutisch aanvaardbare additiezouten ervan.
32. Werkwijze voor de bereiding van een 5-pyrimidine- carboxamide of thiocarboxamide met formule 7 van het formuleblad, waarin: * R^ en Rg elk onafhankelijk van elkaar waterstof of een carbohydraatrest voorstellen? 3403856 * - 54 - R3 waterstof, C.j-C4 alkyl of aryl is; R^ fenyl, nafthyl, benzyl, nafthylmethyl, thienyl, thienylmethyl of pyridyl voorstelt; dan wel fenyl, nafthyl, benzyl, nafthylmethyl, thienyl, thienylmethyl of pyridyl ge-5 substitueerd met een of meer van de volgende groepen: hydroxy; halogeen; alkyl, alkoxy, alkylthio, halogeenalkyl of halogeen-alkoxy met 1-4 koolstofatomen; carboxy; alkoxycarbonyl met 2-5 koolstofatomen, nitro; cyano; aryl; aryloxy; arylthio; benzyl; benzyloxy; nafthylmethyl; nafthylmethyloxy; thienyl; of 10 thienylmethyl; W zuurstof of zwavel is; X zwavel is; en Y en Z elk onafhankelijk van elkaar zuurstof, zwavel of seleen voorstellen, alsmede de farmacologisch aanvaardbare 15 zouten ervan, met het kenmerk, dat 2-thiobarbi-tuurzuur wordt omgezet met een isocyanaat of isothiocyanaat R4 - N * C * W, in aanwezigheid van een oplosmiddel of dis-pergeermiddel.
33. Werkwijze volgens conclusie 32, met het k e n-2®· merk, dat 2-thiobarbituurzuur wordt omgezet met het isocyanaat of isothiocyanaat in een molaire verhouding van 2:1 tot 1:2, welke omzetting wordt uitgevoerd bij een temperatuur van 0-200eC.
34. Werkwijze voor de bereiding van een 5-pyrimidine- 25 carboxamide of thiocarboxamide met formule 7 van het formuleblad, met het kenmer k, dat thioureum wordt omgezet met een arylaminocarbonylpropaandioïne'zuurdies.ter of een arylaminothiocarbonylpropaandioïnezuurdiester.
35. Werkwijze voor de bereiding- van een 5-pyrimidine- 30 carboxamide of thiocarboxamide met formule 7 van het formuleblad, met het kenmerk, dat een S-gesubstitueerd pseudo-thioureum met formule 5 van het formuleblad wordt omgezet met een arylaminocarbonylpropaandioïnezuurdiester of een arylaminothiocarbonylpropaandiolnezuurdiester onder vor-35 ming van de overeenkomstige 2-gesubstitueerde thiopyrimidinyl-verbinding, gevolgd door omzetting van de 2-gesubstitueerde thiopyrimidinylverbinding met waterstofsulfide of een alkali-metaal of ammoniumzout ervan onder vorming van 5-pyrimidine-carboxamide of thiocarboxamide. ¢5 i n 3 % n - 55 - --
36. Werkwijze voor de bereiding van een 5-pyrimidine-carboxamide of thiocarboxamide met formule 7 van het formuleblad, met het kenmerk, dat een pyrimidine wordt gealkyleerd onder vorming van 2-(alkylthio)pyrimidinedion, 5 gevolgd door omzetting van het dion met een arylisocyanaat of isothiocyanaat onder vorming van de gewenste 5-carbox-amido-of thiocarboxamidorest met formule 9 van het formuleblad, waarna het aldus gesubstitueerde dion wordt omgezet met waterstofsulfide of een alkalimetaal of ammoniumzout er-10 van onder vorming van de 5-pyrimidinecarboxamide of thiocarboxamide .
37. Werkwijze voor de bereiding van een 5-pyrimidinecarboxamide of thiocarboxamide met formule 7 van het formuleblad, waarin de overeenkomstige 2-amino-pyrimidinecarboxamide 15 of thiocarboxamide wordt omgezet met waterstofsulfide of een alkalimetaal of ammoniumzout ervan teneinde de aminogroepen te verplaatsen onder oplevering van de 5-pyrimidinecarbox-amide of thiocarboxamide.
38. Werkwijze volgens conclusies 32-37, met het 20 kenmerk, dat 5-pyrimidinecarboxamide wordt bereid, waarin X zwavel is, terwijl Y, W en Z elk zuurstof voorstellen .
39. Werkwijze volgens conclusie 32-37, met het kenmerk, dat 5-pyrimidinecarboxamide wordt bereid, 25 waarin en Rg waterstofatomen of carbohydraatresidu's voorstellen; R3 waterstof is; R^'fenyl, 2- of 3-halogeenfenyl, 2-methylfenyl, 30 2,4-difluorfenyl, 4-fluorfenyl, 2-methoxy-5-methylfenyl, 4-(0^-Cg)alkoxyfenyl, 2- of 4-trifluormethylfenyl of hydroxy-fenyl is; X zwavel is, terwijl Y, W èn Z zuurstof voorstellen. 35 40„ Werkwijze volgens conclusies 32-37, met het kenmerk, dat 5-pyrimidinecarboxamide wordt bereid, waarin R^ waterstof is en R^ fenyl, 2-chloorfenyl, 2-methyl-fenyl, 3-fluorfenyl, 4-fluorfenyl, 4-methoxyfenyl, 4-ethoxy-fenyl, 2-fluorfenyl, 2-fluor-4-fluorfenyl of 2-methoxy-5-40 -methylfenyl voorstelt. 8403856 ___^ * * - 56 -
41. Werkwijze volgens conclusies 32-37, met" het kenmerk, dat 5-pyrimidinecarboxamide wordt bereid, waarbij de 5-pyrimidinecarboxamide 1,2,3,4-tetrahydro-6~ -hydroxy-4-oxo-N-fenyl-2-thioxo-5-pyrimidinecarboxamide is.
42. Werkwijze volgens conclusies 32-37, met het kenmerk, dat N-(2-chloorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-6--hydroxy-4-oxo-2“thioxo“5-pyrimidinecarboxamide wordt bereid.
43. Werkwijze volgens conclusies 32-37, met h et kenmerk, dat 1,2,3,4-tetrahydro-6-hydroxy-N-(2-methyl- 10 fenyl)-4-oxo-2-thioxo-5-pyrimidinecarboxamide wordt bereid.
44. Werkwijze volgens conclusies 32-37, met het kenmerk, dat N-(3-fluorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-6--hydroxy-4-oxo-2-thioxo-5-pyrimidinecarboxamide wordt bereid.
45. Werkwijze volgens een der voorgaande conclusies 15 .32-37, met het kenmerk, dat 1,2,3,4-tetrahydro- -6-hydroxy-N-(4-methoxyfenyl)-4-oxo-2-thioxo-5-pyrimidine-carboxamide wordt bereid.
46. Werkwijze volgens conclusies 32-37, met het kenmerk, dat N-(4-ethoxyfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-6- 20 -hydroxy-4-oxo-2-thioxo-5-pyrimidinecarboxamide wordt bereid.
47. Werkwijze volgens een der voorgaande conclusies ----32-37, met het ken.mer k, dat N-(4-fluorfenyl)- -1,2,3,4-tetrahydro-6-hydroxy-4-oxo-2-thioxo-5-pyrimidine-carboxamide wordt bereid.
48. Werkwijze volgens een der voorgaande conclusies 32-37, met het kenmerk, dat N-(2-fluorfenyl)--.1,2,3 ,4-tetrahydro-6-hydroxy-4-oxo-2-thioxo-5-pyrimidine-carboxamide wordt bereid.
49. Werkwij ze volgens een der voorgaande conclusies 30 32-37, met het k-e n m e r k, dat N-(2,4-difluor- fenyl)-1,2,3,4,-tetrahydro-6-hydroxy-4-oxo-2-thioxo-5--pyrimidinecarboxamide wordt bereid.
50. Werkwijze volgens een der voorgaande conclusies 32-37, met het kenmer k, dat 1,2,3.,4-tetra-35 hydro-6-hydroxy-N-(2-methoxy-5-methylfenyl)-4-oxo-2-thioxo--5-pyrimidinecarboxamide wordt bereid. 34038S6 τ ... Α. ,-ο - 57 “
51. Werkwijze voor de bereiding van een 5-pyrimidine- carboxamide of thiocarboxamide met de formule 8 van het for- " muleblad, waarin R.j en R2 elk onafhankelijk van elkaar waterstof, 5 alkyl, aryl, aralkyl, allyl, aralkenyl of aralkynyl, waarvan de alkyl-, alkenyl- of alkynylrest 1-6 koolstofatomen bevat, voorstellen of een carbohydraatresidu; Rg waterstof, -C^ alkyl of aryl is; R4 fenyl, nafthyl, benzyl, nafthylmethyl, thienyl, 10 thienylmethyl of pyridyl voorsteltΓ dan wel fenyl, nafthyl, benzyl, nafthylmethyl, thienyl, thienylmethyl of pyridyl gesubstitueerd met een of meer van de volgende groepen: hydroxy; halogeen; alkyl, alkoxy, alkylthio, halogeenalkyl of halogeenalkoxy met 1-4 koolstofatomen; carboxy; alkoxy-15 carbonyl met 2-5 koolstofatomen; nitro; cyano; aryl; aryloxy; arylthio; benzyl; benzyloxy; nafthylmethyl; nafthylmethyloxy; thienyl; of thienylmethyl; W zuurstof of zwavel is; Y en Z elk onafhankelijk van elkaar zuurstof, zwavel 20 of seleen voorstellen, alsmede de farmacologisch aanvaardbare additiezouten ervan, met het kenmerk, dat seleenureum wordt omgezet met een arylaminocarbonylpropaandioïnezuurdiester of een arylaminothiocarbonylpropaandiolnezuurdiester. t Nli 32533-Kp Behoort bij octrooiaanvrage t.n.v. Uniroyal, Inc., Middlebury, Connecticut, Verenigde Staten van Amerika eh Uniroyal Ltd. Don Mills, Ontario, Canada. ___ FORMULEBLAD 1 mtBSSXBa^ssss^^^BsmoiÊÊÊÊmKÊÊÊÊmeiÊamÊm X ï HNtY-C — NH-<Ö)
3. S-l I Crη I * Λ r\ O W W ^ , U) h & i < co co ¥ Q I a 8. h s!r >$ t- O 2 2 w h cjU- -¾ io in s w a i Q *<t •2 W W I >§D I s O? O) cr> w WOW erp 0.H W LL 9. £ now *LI— —-0 J- eo co £> d> i q ^ Γ. oo SS? « Q Al Λ| ” s 2™ _' S φ U> 2 §>t g Sd!=^l ®>κ 3 d 0. sL ^ < Ί- . S ·ο < S 5* IQ >- ® H W -H \ t— q UHW & StH ~ 0=0 I o. ,Χ ” 10 WQW I Rw r £ *" U5 « 2 co CC E-} g1 ° | Q w oO
0 W 3 -H -¾5 I z 2 £· 3 N w S 3w£ ΙξΓ-l^eif'PoS S Si W Ω g ö *“ ^ ^ W Q Η λ 'Q 33W «0Λ , gg<? 0 « s s W · !g| | 9:5? T- CQ 2 S O m 0 o ^ H— Q 2 2 io 3 »- 1 3. ra I g g 1 „ <o <D W 00Γ Q-? T- < si K QS ω <o 3§ 1 I I I I IN 3Q 0 0 O o O in OOI HO 9 2 o o o CM Ι0·Η tori < ra w «5 Q CO CM r- H-PIH-PWH “ WOEhCQODW O 0) W O Q) g I O Q-nHQfl DEhQ C 3 fi OW sii iNaoaaa w-n w-h hm W'v.HJB'v, H g K -< 2 0i&H 0 CP B 0 Cr» w g^rawji w w cn j* W HVx0H\ 0>H·^. O ëh tPO X tP O W X CP « Qgooe ohos W O^K E-t — BEiti'- 8403856
NL8403856A 1983-12-19 1984-12-19 5-pyrimidinecarboxamiden en thiocarboxamiden en behandeling van leukemie en tumoren daarmee. NL8403856A (nl)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US56269383A 1983-12-19 1983-12-19
US56269383 1983-12-19
US66520184A 1984-10-26 1984-10-26
US66526784A 1984-10-26 1984-10-26
US66520184 1984-10-26
US66526784 1984-10-26

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NL8403856A true NL8403856A (nl) 1985-07-16

Family

ID=27415896

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NL8403856A NL8403856A (nl) 1983-12-19 1984-12-19 5-pyrimidinecarboxamiden en thiocarboxamiden en behandeling van leukemie en tumoren daarmee.

Country Status (19)

Country Link
US (1) US4634707A (nl)
JP (1) JPH0660164B2 (nl)
AT (1) AT394194B (nl)
AU (1) AU580746B2 (nl)
BE (1) BE901301A (nl)
CH (1) CH671225A5 (nl)
DE (1) DE3446371A1 (nl)
DK (1) DK164055C (nl)
ES (1) ES8606296A1 (nl)
FR (1) FR2557108B1 (nl)
GB (1) GB2152047B (nl)
GR (1) GR82494B (nl)
IE (1) IE57675B1 (nl)
IL (1) IL73840A (nl)
IT (1) IT1213257B (nl)
LU (1) LU85696A1 (nl)
NL (1) NL8403856A (nl)
NZ (2) NZ210599A (nl)
SE (1) SE469171B (nl)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2145087B (en) * 1983-08-19 1987-02-04 Ciba Geigy Ag Barbituric acid derivatives
EP0167491A3 (de) * 1984-07-06 1986-12-30 Ciba-Geigy Ag Thiobarbitursäurederivate
PH24423A (en) * 1985-02-15 1990-06-25 Ciba Geigy Ag 5-(azolyloxyphenylcarbamoyl)barbituric acid derivatives as anthelmintics
US4636508A (en) * 1985-04-22 1987-01-13 Uniroyal Chemical Company, Inc. 5-pyrimidinecarboxyamides and treatment of leukemia therewith
EP0202823A3 (en) * 1985-05-17 1987-11-19 Uniroyal Limited Purification of 5-pyrimidinecarboxamides
US4845217A (en) * 1985-05-17 1989-07-04 Uniroyal Chemical Ltd./Ltee Purification of 5-pyrimidinecarboxamides
US4880811A (en) * 1987-06-24 1989-11-14 Memorial Hospital For Cancer And Allied Diseases Use of C-5 mono-substituted barbiturates to treat disorders of uric acid metabolism
US4920126A (en) * 1988-05-10 1990-04-24 Uniroyal Chemical Ltd/Uniroyal Chemical Ltee Barbituric acid derivative and treatment of leukemia and tumors therewith
AU7540991A (en) * 1990-03-09 1991-10-10 Memorial Hospital For Cancer And Allied Diseases C-5 mono-substituted barbiturates in combination with therapeutic agents and uses thereof
WO2001081319A2 (en) * 2000-04-24 2001-11-01 Aryx Therapeutics Ultrashort acting hypnotic barbiturates
WO2015123003A1 (en) * 2014-02-14 2015-08-20 Warrell Raymond P Bifunctional compounds and use for reducing uric acid levels
US10093658B2 (en) 2015-01-22 2018-10-09 Acquist Llc Bifunctional compounds and use for reducing uric acid levels
TWI771303B (zh) 2016-06-30 2022-07-21 美商艾克奎斯特有限責任公司 化合物及其於降低尿酸位準之用途(一)
CA3029883A1 (en) 2016-07-06 2018-01-11 Acquist Llc Compounds and their use for reducing uric acid levels
IT201700028709A1 (it) 2017-03-15 2018-09-15 Fondazione St Italiano Tecnologia Acidi-5-carbossamide-2-tiobarbiturici e loro uso come medicamenti

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH602664A5 (en) * 1973-06-14 1978-07-31 Sandoz Ag 2-Tert. amino-alkylamino-pyrimidine derivs.
DE2405732A1 (de) * 1974-02-07 1975-08-21 Bayer Ag Ekto- und endoparasitenmittel
DE2405733C2 (de) * 1974-02-07 1984-12-13 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Amidocarbonylthiobarbitursäurederivate und deren Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung zur Bekämpfung von Insekten, Milben und Pilzen
CH614944A5 (en) * 1974-04-16 1979-12-28 Sandoz Ag Process for the preparation of novel pyrimidine derivatives
PL103086B1 (pl) * 1976-05-06 1979-05-31 Ciba Geigy Ag Srodek owadobojczy
CH616563A5 (en) * 1976-05-06 1980-04-15 Ciba Geigy Ag Pesticide containing a 5-phenylcarbamoylbarbituric acid as active ingredient
DE2624856A1 (de) * 1976-06-03 1977-12-22 Hoechst Ag 2-thiohexahydropyrimidin-4,6-dion-derivate und verfahren zu ihrer herstellung
US4283444A (en) * 1978-09-12 1981-08-11 Ciba-Geigy Corporation Method of protecting keratinous material from attack by insects that feed on keratin by treatment with 5-phenylcarbamoylbarbituric acid compounds
US4349552A (en) * 1978-10-30 1982-09-14 Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. 5-Fluorouracil derivatives, and their pharmaceutical compositions
DE2962834D1 (en) * 1978-10-30 1982-07-01 Fujisawa Pharmaceutical Co 5-fluorouracil derivatives, preparation thereof and their pharmaceutical compositions
CH654720A5 (de) * 1981-09-03 1986-03-14 Ciba Geigy Ag Lagerstabile mottenschutzformulierungen.
US4410524A (en) * 1982-06-01 1983-10-18 American Cyanamid Company Novel 1,4-bis(substituted-amino)-5,8-dihydroxyanthraquinones and leuco bases thereof
EP0102327A3 (de) * 1982-08-26 1985-05-15 Ciba-Geigy Ag Barbitursäurederivate als Anthelmintika
CH658770A5 (de) * 1982-08-26 1986-12-15 Ciba Geigy Ag Motten- und kaeferschutzmittel.
GB8431832D0 (en) * 1983-12-19 1985-01-30 Uniroyal Inc 5-pyrimidinecarboxamides
EP0167491A3 (de) * 1984-07-06 1986-12-30 Ciba-Geigy Ag Thiobarbitursäurederivate
JPS641445A (en) 1987-06-22 1989-01-05 Toshiba Corp Manufacture of stator coil

Also Published As

Publication number Publication date
SE8406450D0 (sv) 1984-12-18
AU3690884A (en) 1985-07-04
US4634707A (en) 1987-01-06
NZ220399A (en) 1987-09-30
DE3446371C2 (nl) 1990-08-16
ES538829A0 (es) 1986-04-16
SE8406450L (sv) 1985-06-20
IL73840A0 (en) 1985-03-31
NZ210599A (en) 1987-09-30
GR82494B (en) 1985-04-19
GB8432112D0 (en) 1985-01-30
AT394194B (de) 1992-02-10
JPH0660164B2 (ja) 1994-08-10
ES8606296A1 (es) 1986-04-16
IL73840A (en) 1988-11-15
BE901301A (fr) 1985-06-18
SE469171B (sv) 1993-05-24
DE3446371A1 (de) 1985-06-27
DK164055C (da) 1992-09-28
FR2557108A1 (fr) 1985-06-28
AU580746B2 (en) 1989-02-02
IT1213257B (it) 1989-12-14
GB2152047A (en) 1985-07-31
JPS62174058A (ja) 1987-07-30
CH671225A5 (nl) 1989-08-15
DK164055B (da) 1992-05-04
DK609184A (da) 1985-06-20
LU85696A1 (fr) 1985-09-12
FR2557108B1 (fr) 1988-11-18
DK609184D0 (da) 1984-12-18
GB2152047B (en) 1988-04-27
IE57675B1 (en) 1993-02-24
IE843237L (en) 1985-06-19
IT8424104A0 (it) 1984-12-18
ATA402684A (de) 1991-08-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NL8403856A (nl) 5-pyrimidinecarboxamiden en thiocarboxamiden en behandeling van leukemie en tumoren daarmee.
DE69426423T2 (de) NEUE HEMMER VON URIDINPHOSPHORYLASE (UrdPase) UND DIHYDROURACILDEHYDROGENASE (DHUDase)
PL136637B1 (en) Process for preparing novel 9-/1,3-dihydroxy-2-porpoxymethyl/-guanine
PL192864B1 (pl) Pochodna pirazyny i środek farmaceutyczny
PL117396B1 (en) Process for preparing novel derivatives of benzimidazole
JPH0460987B2 (nl)
CH637385A5 (de) Verfahren zur herstellung von pyrimidin-derivaten und von deren pharmakologisch vertraeglichen salzen.
US4636508A (en) 5-pyrimidinecarboxyamides and treatment of leukemia therewith
US4544759A (en) Platinum complexes of antitumor agents
US4258045A (en) Inhibitor of dihydrofolate reductase
US4103009A (en) Benzoguanamine derivatives
EP0000334B1 (de) 2,4--Diamino-5-benzylpyrimidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
US4128643A (en) 4-Quinazolinyl-guanidines
CH642668A5 (de) 2,6-diaminonebularine, verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende pharmazeutische praeparate.
HUT67899A (en) Thioxanthenone antitumor agents
PL128998B1 (en) Process for preparing novel 2-amino-3-benzoylphenylacetamides and their derivatives
US4224327A (en) 4-Pyrimidyl sulfides for the treatment of gastric ulcers
US4228177A (en) 2,3-Dihydro-3-(1H-imidazol-1-ylmethylene)-4H-1-benzothiopyran-4-ones
US4478839A (en) Substituted pyrimid-2-ones, the salts thereof, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JPH0441145B2 (nl)
US3824276A (en) Substituted-2-oxobutyraldehyde bis(thiosemicarbazones)
CA1256861A (en) 5-pyrimidinecarboxamides and treatment of leukemia and tumors therewith
EP0012725B1 (de) Chinoxalin-Di-N-oxid-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, Mittel diese enthaltend und ihre Verwendung
EP0210291A1 (en) Platinum complexes of antitumor agents
DE2439283A1 (de) Neue pyrimidinderivate und verfahren zu deren herstellung

Legal Events

Date Code Title Description
CNR Transfer of rights (patent application after its laying open for public inspection)

Free format text: UNIROYAL CHEMICAL COMPANY, INC. TE MIDDLEBURY, CONNECTICUT, VER. ST. V. AM. EN UNIROYAL LTD. TE DONMILLS, CANADA.

BA A request for search or an international-type search has been filed
BB A search report has been drawn up
BC A request for examination has been filed
DNT Communications of changes of names of applicants whose applications have been laid open to public inspection

Free format text: UNIROYAL CHEMICAL COMPANY, INC. EN UNIROYAL CHEMICAL

BV The patent application has lapsed