LU85696A1 - 5-pyrimidine-carboxamides et thiocarboxamides,ainsi que le traitement de la leucemie et des tumeurs avec ces substances - Google Patents
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Description
i 5-pyrimidine-carboxamides et thiocarboxamides, ainsi que le traitement de la leucémie et des .tumeurs avec ces substances« ' Z La présente invention concerne de nouveaux.
5 5-pyrimidine-carboxamides et thiocarboxamides, ainsi que leurs nucléosides et leurs sels d'addition pharmacologiquement acceptables. Plus particulièrement, 1'invention concerne de nouveaux dérivés de 5-pyrimidine-carboxamides et de thiocarboxami-des exerçant 10 une activité anti-leucémie et anti-tumeur, des compositions pharmaceutiques contenant ces dérivés comme constituants thérapeutiquement efficaces, de même qu'un procédé dans lequel on utilise ces substances pour assurer la régression de la leucémie et/ou l'in-15 hibition de la croissance des tumeurs.
» Les 5-pyrimidine-carboxamides et, en parti culier, les 5-carboxamides de l'acide barbiturique . ont été décrits antérieurement comme agents anticancers virtuels. C'est ainsi que, dans la publica-20 tion de brevet japonais n° 1.445/64 publiée le 14 février 1964 au nom de "Takeda Pharmaceutical Industries", on suggère l'utilisation de composés de formule : ' / .
0 · . v . ' ' \ · ·’ 25 0 Z“\ HN jl——C - NH—) (I) A J— o” ^
0 N
1 '
R
30 c'est-à-dire l'acide 5-phényl-carbamoyl-barbiturique (où R représente l'hydrogène) et les acides phényl-carbamoyl-barbituriques substitués en position 1 (où R est un groupe alkyle ou un groupe phényle), dans ce but. Lorsqu'on l'a soumis à des essais in 35 vivo sur le carcinome ascitique d'Ehrlich chez la 2 souris, le composé non substitué (mais non ses dérivés substitués par un groupe i-méthyle ou par un groupé 1-phényle) a exercé une activité anti-tumeur ("Chem. - \ t & Pharm. Bull." (Tokyo) 8, 1021-1028:(1960)).
5 Des analogues de dérivés semblables de l’acide ς " barbiturique ont été également décrits"dans la litté rature. C'est ainsi que, dans la demande de brevet publiée en République Fédérale d'Allemagne 24 05 732 au nom de Bayer AG et dans le brevet des Etats-Unis 10 d'Amérique n° 3.961.061 accordé le 1 juin 1976 aux -noms de Kramer et al., on décrit des acides 2-amido- ‘ carbonylthiobarbituriques N-substituês de formule': - « * 0 · X ; ·' 15 R2-N -C-NH-R1 (II)
I II_ OH
R3 dans laquelle R1 représente un groupe alkyle, un groupe 20 alcényle, différents groupes carbonyle, alcényle ou alkyle substitués, ou un groupe aryle ou un groupe aralkyle éventuellement substitué, H et R représentent chacun indépendamment 1'un de 1'autre un groupe alkyle, un groupe alcényle, un groupe cycloalkyle, 25 un groupe aryle, un groupe aralkyle ou un atome d'hydrogène, avec cette réserve qu'un seul des radicaux 2 3 - . R et R représente un atome d'hydrogéné, tandis que X représente l'oxygène ou le soufre. Il est stipulé .
que ces dérivés de l'acide thiobarbiturique possèdent v .30 des propriétés insecticides, acaricides, fongicides et bactéricides.
Dans la littérature des brevets, on décrit également d'autres acides thiobarbituriques substitués par un groupe carboxamido en position 5 tels que : 35 w*· i 3 0 R3 ** Il o /“K^-r4 L-H^V-C - NH-( C)) ï 1 foH V+/ 5 H (III) K....
où X représente l'oxygène ou le soufre, et R2 peuvent représenter chacun un groupe alkyle, un 10 groupe alcényle, un groupe benzvle ou un groupe phé- -nyle substitué ou non, peut représenter un atome d'halogène, un groupe nitro ou un groupe trihalomé-thyle, R4 représente un. atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un groupe trihalométhyle, et R*. repré--x 15 sente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe méthyle ou un groupe méthoxy. Dans la publi«-.' cation de brevet européen n° 74.335 au nom de "Citoa-
Geigy" et dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 4.283.444 accordé le 11 août 1981 aux noms de 20 De Sousa et al., ces composés sont décrits comme des composés utiles pour protéger des matières kératini-ques, en particulier, la· laine, contre l'attaque par * les insectes.
Un- des objets de. la présente invention est 25 de fournir une nouvelle classe de 5-pyrimidine-càrbo- .¾ xamides et de thiocarboxamides, en particulier, un nouveau groupe de dérivés d'acides 5-carboxamido-_ ou 5-thiocarboxamido-2-thio- ou 2-sélénobarbituriques ^ qui sont utiles comme agents anti-leucémie et anti- ’ A 30 tumeurs, de même que des compositions pharmaceutiques et des méthodes thérapeutiques en vue d'utiliser ces dérivés. D'autres objets et avantages de l'invention apparaîtront à la lecture de la description détaillée ci-après de certaines de ses formes de réalisation 35 préférées.
/s~\ / \ » 4
Des composés utiles lors de la mise en oeuvre de la présente invention sont les dérivés J5-carboxamido ou 5-thiocarboxamido de l’acide 2-thio- ou 2-sêléno-y barbiturique répondant à la formule :
5 Y W .RQ
Il n s' * ~ C " N\
Vj1 |p -R4
Zl? 10 x Rj dans laquelle et peuvent représenter chacun indépendamment l’un de l'autre un atome d'hydrogène ; un -, 15 groupe alkyle, un groupe aryle, un groupe aralkyle, un groupe allyle, un groupe aralcényle ou un groupe aralcynyle dont les fractions alkyle, alcényle ou alcynyle contiennent 1 à 6 atomes de carbone, ou encore un radical carbohydrate ; 20 Rg représente un atome d'hydrogène, un groupe aryle ou un groupe alkyle en C^-C^ ; R4 représente- un groupe phényle, un groupe naphtyle, un groupe benzyle, un groupe naphtyl-méthyle, un groupe thiényle, un groupe thiénylméthyle ou un 25 groupe pyridyle ; ou encore un groupe phényle, un groupe naphtyle, un groupe benzyle, un groupe naphtyl-méthyle, un groupe thiényle, un groupe thiénylméthyle ou un groupe pyridyle substitué par un ou plusieurs des groupes suivants': un groupe hydroxy ; un atome /? 30 d'halogène ; un groupe alkyle, un groupe alcoxy, un —- groupe alkylthio, un groupe haloalkyle ou un groupe haloalcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone ; un groupe carboxy ; un groupe alcoxycarbonÿle contenant 2 à 5 atomes de carbone ; un groupe nitro ; un groupe 35 cyano ; un groupe aryle ; un groupe' aryloxy ; un groupe l· ; 5 arylthio ; un groupe benzyle ; un groupe benzyloxy ; r un groupe naphtylméthyle ; un groupe naphtylméthyloxy ; un groupe thiényle ; ou un groupe thiénylméthyle ; y W représente l'oxygène ou le soufre ; v 5 X représente le soufre ou le sélénium ; et r Y et Z peuvent représenter chacun indépen damment* l'un de l'autre un atome d'oxygène, un atome de soufre ou un atome de sélénium ; de même que les sels d'addition pharmacologiquement 10 acceptables de ces dérivés.
Les sels d'addition des composés mentionnés ci-dessus peuvent être formés avec diffé- . rents réactifs organiques et inorganiques formateurs de sels et pharmacologiquement acceptables. C'est 15 ainsi que l'on peut former des sels d'addition utiles » en mélangeant l'acide organique avec un équivalent d'une base, par exemple, une amine organique telle que la triéthylamine ou la N-méthyl-glucamine, ainsi qu'avec des cations inorganiques tels que le sodium, 20 le potassium ou analogues. Les sels d'addition des acides organiques de l'invention sont généralement des solides cristallins relativement insolubles à la fois dans des solvants polaires tels que l'eau, le méthanol et l'éthanol, ainsi que dans des solvants 25 organiques non polaires tels que l'éther diéthylique, le benzène, le toluène et analogues. Ils sont quelque peu solubles dans des solvants aprotiques tels que Ä le diméthylformamide et le diméthylsulfoxyde.
D'autre part, lorsque ou est un radi-< 30 cal carbohydrate, il peut être un groupe furanosyle
W
(par exemple, un groupe arabinofuranosyle ou un groupe ribofuranosyle), un groupe pyranosyle (par exemple, un groupe glucopyranosyle), leurs dérivés déoxy, ou leurs analogues aliphatiques (par exemple, les groupes 35 hydroxyalcoxyalkyle ou polyhydroxyalkyle contenant L~\ » 6 2 à 12 atomes de carbone dans chacune de leurs fractions alcoxy et alkyle, par exemple, le groupe 2- ; .. hydroxyéthoxyméthyle ou le groupe 2,3-dihydroxypropyle·, ! î* I . Telle qu'elle est utilisée dans la présente spécifica- 5 tion, l'expression "radical carbohydrate" désigne ! - ‘ les groupes cycliques et acycliques formant des pyri- : midine-nuclêosides ou des pseudo-nucléosides, par exemple, des matières contenant à la fois les groupes cycliques et acycliques spécifiés ci-dessus.
10 Les dérivés des acides 5-carboxamido- ou thiocarboxamido-2-thio-barbituriques peuvent exister sous la forme illustrée dans la formule IV ou sous ! l'une ou l'autre de leurs formes tautomères. Pour [ faciliter la compréhension, les composés de l'invention 15 seront illustrés uniquement dans la présente spécification sous la forme de la formule IV, étant cependant entendu que 1'invention englobe également leurs tauto- I mères ou leurs mélanges tautomères.
Parmi les composés ci-dessus, les 5-pyrimi-20 dine-carboxamides et thiocarboxamides dans lesquels ^ et R2 représentent chacun un atome d'hydrogène ou dans lesquels un des radicaux R^^ et R^ est un atome ; * d'hydrogène et l'autre, un radical carbohydrate, sont ! nouveaux. En outre, les 5-pyrimidine-carboxamides 25 et thiocarboxamides de l'acide 2-sélénobarbiturique sont également de nouveaux composés.
On peut aisément préparer les dérivés de j s, l'acide 5-carboxamido-2-thiobarbiturique en faisant | ' réagir l'acide 2-thiobarbiturique avec l'isocyanate i. 30 de phényle ou avec un isocyanate organique approprié en présence d'un solvant ou d'un milieu dispersant j tel que le diméthylsulfoxyde, la pyridine,~le diméthyl- formamide, la N-méthylpyrrolidone, le diméthylacétamide, le sulfolane, l'oxyde de tétrahydrothiophène ou l'acé-35 tonitrile. Il est connu que l'addition d'une amine 7 > tertiaire telle que la triéthylamine, ou d’une base organique telle que la pyridine facilite 'les réactions dans lesquelles interviennent des isocyanates ^ ou des isothiocyanates. Les proportions molaires en- 5 tre l’acide 2-thiobarbiturique et le réactif isocya-£ * nate de phényle peuvent se situer entre environ 2:1 et 1:2, de préférence, entre environ 1,1:1 et 1:1,1, des proportions stoechiométriques étant généralement suffisantes. On peut effectuer la réaction à.dès 10 températures variant d'environ 0 à 200°C, habituellement, d'environ 24 à 160°C ; dans la plupart des cas, la réaction se déroule très bien à des températures se situant entre environ 80 et 100°C. La formation des dérivés de 5-carboxamides est pratiquement ache-* 15 vée dans des périodes réactionnelles se situant entre i environ 1/2 et 6, habituellement, entre environ 2 et 4 heures.
En variante, on peut préparer les carboxamides et les thiocarboxamides de l'invention par d'autres 20 méthodes. Par exemple, on peut faire réagir la thio- urée avec des diesters d'acides arylaminocarbonyl- propane-dioïques substitués de manière appropriée , * (que l'on prépare de façon connue en faisant réagir des diesters de l'acide malonique avec des isocyanates 25 d'aryle appropriés substitués ou non), tandis que l'on sépare et récupère les produits obtenus. Lors ’ de la réaction, en lieu et place de la thiourée, on s peut éventuellement utiliser une pseudo-thiourée S-substituée appropriée
30 ^ NH
» ^ R - S - ^nh2 et l'on peut faire réagir le composé thiopyrimidinyle 2-substitué obtenu avec de l'hydrogène sulfuré ou un de 35 ses sels de métaux alcalins ou d'ammonium (par exem- Λ > 8 pie, NaSH) pour former le 2-thioxo-pyrimidine-carbo-^ xamide ou thiocarboxamide désiré. *
On peut également préparer les composés de l'invention en faisant réagir les pyrimidines non 5 substituées correspondantes avec un sulfate de dial-kyle ou un autre agent d'alkylation, en faisant réagir la 2-(alkylthio)-pyrimidine-dione ainsi formée avec un isocyanate organique approprié substitué ou non pour former la fraction 5-carboxamido ou thiocar-10 boxamido désirée, puis en faisant réagir ce produit avec l'hydrogène sulfuré ou un de ses sels de métaux alcalins ou d'ammonium pour former le produit désiré.
Il est également possible de préparer les composés carboxamides ou thiocarboxamides en déplaçant 15 simplement les groupes amino sur les 2-amino-pyrimidine-carboxamides ou thiocarboxamides correspondants ou leurs sels de métaux alcalins ou d'ammonium, formant ainsi les composés désirés de la présente invention.
On prépare les carboxamides et thiocarbo-20 xamides de l'acide 2-sélénobarbiturique en faisant réagir la séléno-urée avec les diesters d'acides arylaminocarbonyl-propane-dioïques-'appropriés de la manière décrite ci-dessus.
Les composés de l'invention sont des agents 25 cytotoxiques utiles pour assurer la régression des malignités du sang telles que la leucémie, ainsi que . pour inhiber la croissance des tumeurs solides et non solides. On peut les utiliser seuls ou en combi- y naison avec d'autres agents chimiothérapeutiques actifs f 30 pour ces applications. Telles qu'elles sont utilisées ** dans la présente spécification, les expressions "régression" et "inhibition" englobent l'arrêt ou le retardement de la croissance de la malignité ou une autre manifestation de la maladie, comparativement 35 au déroulement de la maladie en absence de traitement.
/ * 9
On a trouvé que l'administration de différents 5-pyrimidine-carboxamides et thiocarboxamides de 1'invention à des souris en quantités se situant entre environ 12-200 mg/kg, de préférence, entre en-5 viron 25 et 100 mg/kg du poids du corps assurait ef-* ' ficacement la régression de la leucémie et l'inhibition de la croissance des tumeurs. L'interrelation des dosages pour des mammifères ayant d'autres tailles et provenant d'autres espèces est décrite par-10 Freireich, E.J. et al., "Quantitative Comparison of
Toxicity of Anti-cancer Agents in Mouse, Rat, Hamster, Dog, Monkey and Man", Cancer Chemotherapy, Reg. 50, N° 4.219-244, mai 1966.
Bien entendu, le dosage peut être réglé * 15 pour assurer la réponse thérapeutique optimale. Par exemple, plusieurs doses divisées peuvent être administrées quotidiennement ou la dose peut être réduite proportionnellement comme l'indiquent les exigences du cas thérapeutique.
20 Les composés actifs peuvent avantageusement être administrés par voie parentérale, par voie intrapéritonéale, par voie intraveineuse ou par voie orale. On peut préparer des solutions ou des dispersions des composés actifs dans l'eau en les mélangeant de 25 manière appropriée avec un agent tensio-actif tel que l'hydroxypropylcellulose. On peut également * préparer des dispersions dans le glycérol, les poly- » éthylène-glycols liquides et leurs mélanges, ainsi que dans les huiles. Dans des conditions habituelles - 30 de conservation et d'utilisation, ces préparations contiennent un agent de conservation afin d'empêcher • la croissance des micro-organismes.
Les formes pharmaceutiques appropriées pour une utilisation injectable englobent des dispersions „ 35 ou des solutions aqueuses stériles, de même que des / L·· ^ 10 ' . I.
t • t poudres stériles pour la préparation extemporanée de dispersions ou de solutions injectables· stériles.
Pour de telles utilisations, la forme adoptée doit être stérile et fluide au degré nécessaire pour per- v 5 mettre l'utilisation aisée d'une seringue. Elle doit être stable dans les conditions de fabrication et de conservation et elle doit être préservée contre la contamination par les micro-organismes tels que les bactéries et les champignons.
10 Le support peut être un solvant ou un milieu dispersant contenant, par exemple, de l'eau, de l'étha-( nol, un polyol (par exemple, le glycérol, le propylène- glycol, ainsi que le polyéthylène-glycol liquide ou analogues), leurs mélanges appropriés et les huiles â 15 végétales. On peut maintenir la fluidité adéquate, par exemple, en utilisant un produit d'enrobage tel que la lécithine, en maintenant la granularité requise des particules dans le cas d'une dispersion, ainsi qu'en utilisant des agents tensio-actifs. On peut 20 assurer la prévention contre l'action des micro-organismes par différents agents antibactériens et antifongiques, par exemple,,1e paraben, le chlorobutanol, * le phénol, l^acide sorbique, le thimérosal ou analo gues. Dans de nombreux cas, il peut être préférable 25 d'incorporer, dans la forme de dosage, des agents isotoniques, par exemple, des sucres ou le chlorure de sodium. On peut assurer l'absorption prolongée B des formulations injectables en incorporant des agents retardant l'absorption, par exemple, le monostéarate * 30 d'aluminium et la gélatine.
On prépare des solutions injectables stériles en incorporant le composé actif dans le solvant appro-prié, en mélange avec différents autres ingrédients énumérés ci-dessus (selon les conditions requises), 35 tout en procédant ensuite à une stérilisation filtrée.
î / / •1 i ! 11 j IEn règle générale, on prépare des dispersions en incorporant l'ingrédient actif stérilisé dans uïi véhicule stérile contenant le milieu dispersant et n'importe quel autre ingrédient requis. Lorsque, d'autre part, 5 on utilise des poudres stériles pour préparer des solutions injectables stériles, il est préférable de soumettre la solution filtrée stérile des ingrédients désirés à un séchage sous vide ou à une lyophilisation pour obtenir une poudre de l'ingrédient actif 10 plus l’un ou l'autre ingrédient supplémentaire désiré.
Telle qu'elle est utilisée dans la présente spécification, l'expression "excipient ou support pratiquement non toxique et pharmaceutiquement acceptable" englobe des solvants, des milieux dispersants, ^ 15 des enrobages, des agents antibactériens et antifongi- *- i ques, des agents isotoniques et retardant l'absorption, et analogues. L'utilisation de ces milieux et agents comme supports ou excipients pour substances pharmaceutiquement actives est bien connue dans la technique. 20 Sauf dans la mesure où l'un ou l'autre milieu ou agent classique est incompatible avec l'ingrédient actif ou est toxique; on envisage son utilisation dans les formulations thérapeutiques de l’invention. On peut également incorporer des ingrédients actifs supplémen- 25 taires dans les compositions thérapeutiques.
- ;|j Il peut être avantageux de formuler les | · compositions de l'invention sous forme de dosages = unitaires afin d'assurer la facilité de l'administra tion, ainsi que l'uniformité du dosage. Telle qu'elle i 30 est utilisée dans la présente spécification, 1'exprès- sion "forme de dosage unitaire" désigne une unité physiquement discrète pouvant être utilisée comme dosage unitaire pour les sujets mammifères à traiter ; chaque unité contient une quantité prédéterminée de 35 la matière active qui est calculée pour exercer l'effet / ^\ > 12 thérapeutique désiré, en association avec le support pharmaceutiquement acceptable requis. Les spécifications pour les formes de dosages unitaires sont déterminées par et dépendent directement de : (a) les 5 caractéristiques exceptionnelles de la matière active et l'effet thérapeutique particulier à exercer, et (b) les limitations inhérentes à la technique de combinaison d'une telle matière active pour le traitement d'une maladie chez des sujets vivants présentant un 10 état morbide, sans exercer des effets secondaires cytotoxiques excessifs.
On peut aboutir à une régression de la leucémie et à l'inhibition de la croissance des tumeurs, par exemple, en utilisant un dosage quotidien pendant " 15 une période allant jusqu'à 5 ou 10 jours ou plus.
On peut également adopter un dosage multiple ou un dosage calculé sur n'importe quelle base périodique i désirée. Dès lors, l'ingrédient thérapeutiquement actif est administré en quantités suffisantes pour 20 faciliter la régression et l'inhibition de la croissance complémentaire de la leucémie ou des tumeurs, en absence d'effets secondaires néfastes excessifs de nature cytotoxique.
Le dessin annexé est un graphique illustrant 25 les effets du programme de traitement et du mode d'administration d'un des composés de l'invention dans la régression de la leucémie lymphoïde L1210.
Parmi les 5-pyrimidine-carboxamides et thiocarboxamides de l'invention, sont préférés, les î· 30 composés répondant à la formule IV ci-dessus dans a* laquelle : et représentent des atomes d'hydrogène ou des radicaux carbohydrate ; R3 représente l'hydrogène ; 35 R4 représente un groupe phényle, un groupe i 13 * 2-halophényle, un groupe 3-halophényle, un groupe 2-méthylphényle, un groupe 2,4-difluorophênyle, un Z groupe 4-fluorophényle, un groupe 2-méthoxy-5-méthyl- s phényle, un groupe 4-(alcoxy en C^-Cg)phényle, un 5 groupe 2-trifluorométhylphényle, un groupe 4-trifluoro-r méthylphényle ou un groupe hydroxyphényle ; X représente le soufre ; et Y, W et Z représentent l'oxygène.
Parmi les membres particulièrement préférés du 10 sous-genre, il y a ceux dans lesquels est un groupe phényle et R3 représente l’hydrogène (exemple 1 ci-après), un groupe 2-chlorophényle (exemple 2), un groupe 2-méthylphényle (exemple 3), un groupe 3-fluorophényle (exenple 4), un groupe 4-f luorophényle (exemple 5), un groupe 4-méthoxyphényle (exenple 6), * 15 un groupe 4-éthoxyphényle (exenple 7), un groupe 2-fluorophényle (exenple 8), un groupe 2,4-difluorophényle (exenple 9) ou un groupe 2-méthoxy-5-méthylphérryle (exenple 10). Jusqu'à présent, on a obtenu les meilleurs résultats avec le composé de l'exenple 1, à savoir le 1,2,3,4-tétrahydro-6-hydroxy-4-oxo-N-phérryl-2-20 thioxo-5-pyrimidine-cart>oxamide.
L'invention sera décrite plus en détail par les exemples spécifiques ci-après illustrant la préparation et les essais pharmacologiques de certains composés préférés de l'invention. Dans ces exemples, toutes les températures sont indiquées 25“ en degrés Celsius et les proportions, en parties en poids.
I. PREPARATION DES COMPOSES DE L'INVENTION
EXEMPLE 1
Préparation du 1,2,3,4-tétrahydro-6-hydroxy-4-oxo-N-phényl-2-thioxo-5-pyrlmidine-carboxamide & 30 A. Réaction de l'acide thiobarbiturique avec l'isocyanate de phényle
On a dissous 14,4 g d'acide 2-thiobarbiturique (que v - l'on peut appeler alternativement dihydro-2-thioxo-4,6-( 1H,5)-pyri- midine-dione ou 4,6-dihydroxy-2-nerccptopyrimidine) et 11,9 g d'isocyanate de phényle dans 100 ml de pyridine sèche. On a chauffé 35 la solution tout en agitant et en l’a maintenue à 14 75-85°C pendant environ 4 heures. Lors du refroidissement, un solide de couleur orange s * est'’ séparé par précipitation ; on a isolé ce solide, on l'a lavé avec environ 25 ml de diméthylformamide et on l'a 5 séché.
. Rendement : 16,8 g (64%).
Spectre de résonance magnétique nucléaire (diméthyl-sulfoxyde) 7,1-8,0 à (multiplet ; 5 intégral) ; 11,4 â (singulet, 1) ; 12,0-13,7 ό (large pic. diffus, 10 3).
L'analyse élémentaire pour ^.jHgNgOgS a donné les résultats suivants :
Calculé Trouvé (%) C 50,19 50,30 15 H 3,45 4,02 * N 15,96 15,75 L'analyse du spectre de masse était la suivante : ; Calculé Trouvé 20 M/E = 263 263
Le composé s'est décomposé à 310°C+. La structure a encore été confirmée par une étude cristallographique aux rayons X du sel de.triéthylammonium. B. Réaction de la thiourée avec le carboxanilido-25 malonate
On a mélangé intimement 1,5 g de thiourée avec 3,6 g de carboxanilidomalonate, c'est-à-dire ((C2H502C)2 CHCONH—-(O^ ) et on a chauffé très 30 modérément dans un petit ballon et dans un bain d'huile. * A une -température d'environ 115°C, le mélange réac tionnel je s t devenu semi-liquide, un résidu solide subsistant au fond du ballon. A une température d'environ 150°C, le mélange réactionnel a commencé à 35 s'épaissir et il s'est dégagé une matière volatile.
/ / i 15
J
On a chauffé le mélange réactionnel à 180°C, on .l'a abandonné à cette température pendant une demi-heure, puis on l'a refroidi. De la sorte, on a obtenu - un produit en poudre de couleur kaki-ocre.
5 On a lavé le produit avec de l'éthanol et on l'a séché (1,8 g). Le spectre de masse était compatible avec le produit de l'exemple IA. Poids moléculaire : 263 ; 171 (fragment de pyrimidine-carbonyle) ; 93 (fragment d'aniline).
10 EXEMPLE 2
Préparation du N-(2-chlorophényl)-l,2,3,4-tétrahydro- 6-hydroxy-4-oxo-2-thioxo-5-pyrimidine-carboxamide On a séché minutieusement 14,4 g d'acide 2-thiobarbiturique, on l’a transformé en une poudre 15 fine et on l'a mis en suspension dans 100 ml de pyridine sèche. On a chauffé la suspension (avec agitation) à environ 50° et on a ajouté 15,35 g d'isocyanate de 2-chlorophényle. La majeure partie de la suspension est entrée en solution. On a agité 20 le mélange à 75-85° pendant 4 heures et on l'a abandonné pendant une nuit à la température ambiante. %
On a recueilli le pyrimidine-carboxamide sous forme d'une poudre de couleur-pourpre ; on l'a lavé avec ûne faible quantité de pyridine qui a 25 éliminé la majeure partie de la couleur, on l'a remis en suspension et on l'a trituré dans de l'éthanol à 100%, puis on l'a recueilli et séché. Rendement : 23 g (77%) d'une poudre d'un blanc légèrement sale n'ayant aucun point de fusion bien net (décomposition 30 au-delà de.250°C). Spectre de résonance magnétique im> y nucléaire (diméthylsulfoxyde) 7,1-8,3 v (multiplet ; 4 intégral) ; 11,8 (singulet, 1) ; 11,7-13,0 Ô (large pic diffus, 3).
Spectre de masse : 299-297 (ion moléculaire, 35 isotopes de chlore) ; 171 (fragment de pyrimidine- I - 16 $ •| j carbonyle) ; 129-127 (o-chloraniline, isotopes de S chlore). / EXEMPLE 3
Préparation du l,2,3,4-tétrahydro-6-hydroxy-N-(2-5 méthylphényl)-4-oxo-2-thioxo-5-pyrimldine-carboxa- mide
On a répété le procédé décrit à l'exemple 2 en faisant réagir l'acide 2-thiobarbiturique et 1 ' isocyanate de 2-méthylphényle pour obtenir, le 10 pyrimidine-carboxamide sous forme d'une poudre de couleur havane d'un point de fusion supérieur à 250° (décomposition) ; spectre' de résonance magnétique nucléaire (diméthylsulfoxyde) 2,3 </, singulet, 3 intégral ; 7,15-8,00(/ multiplet, 4 ; 11,4 S 15' singulet, 1 ; 12,0-13,7 Ô , large pic diffus, 3.
Spectre de masse : 277, 171, 107.
EXEMPLE 4
Préparation du N-(3-fluorophényl)-l,2,3,4-tétrahydro- 6-hydroxy-4-oxo-2-thioxo-5-pyrimidine-carboxamide 20 On a répété le procédé décrit à l'exemple 2 en faisant réagir l'isocyanate de 3-fluorophényle pour, obtenir le pyrimidine-carboxamide sous forme d'une poudre de couleur rosâtre et d'un point de fusion supérieur à 250° (décomposition). Spectre I 25 de résonance magnétique nucléaire (diméthylsulfoxyde) H 6,7-7,7 é multiplet, 4 intégral ; 11,4c/ singulet, 1 .
12-13 / , large pic diffus, 3. Spectre de masse : jij I 281, 171, 111.
I EXEMPLE 5 S ^ 30 Préparation du N-(4-fluorophényl)-l,2,3,4-tétrahydro- i m 6-hydroxy-4-oxo-2-thioxo-5-pyrimidine-carboxamide
On a mis 14,4 g diacide 2-thiobarbiturique 'i *- ! en suspension dans de la pyridine et on y a ajouté ! 13,7 g d'isocyanate de 4-fluorophényle. On a mainte- | 35 nu le mélange réactionnel à 90°C pendant une heure,
T
17 ί puis on l'a abandonné pendant une nuit à la température ambiante. On a recueilli les solides formés, on les a lavés avec de la pyridine, on les a remis en suspension dans de l'éthanol, puis on les a à 5 nouveau recueillis et séchés. De la sorte, on a obtenu un produit en poudre de couleur rose pâle et d'un point de fusion supérieur à 250°C (décomposition) . Spectre de résonance magnétique nucléaire (diméthyl suif oxyde) 7,0-7,7^ (multiplet, 4 intégral); 10 10,7-11,4 d (larges singulets se chevauchant, 4 inté gral combiné). Spectre de masse, M/E 281 (calculé, 283.).
EXEMPLE 6
Préparation du 1>2,3,4-tétrahydro-6-hydroxy-N-(4-15 méthoxyphényl)-4-oxo-2-thioxo-5-pyrimidine-carboxamide
On a répété le procédé décrit à l'exemple 2 en faisant réagir l'isocyanate de 4-méthoxyphényle pour obtenir le pyrimidine-carboxamide sous forme d'une poudre de couleur jaune et d'un point de fusion 20 supérieur à 330° (décomposition). Spectre de résonance magnétique nucléaire (diméthylsulfoxyde) 3,81 é (singulet, 3 intégral) 6,9-7,6 <T(deux quasi-doublets ’ symétriques, 4) ; 11,4é(singulet, 1) ; 11,7-12,3 large pic diffus, 3. Spectre de masse : 293, 171, 25 123.
EXEMPLE 7 ί · Préparation du N-(4-éthoxyphényl)-l,2,3,4-tétrahydro- 6-hydroxy-4-oxo-2-thioxo-5-pyrimidine-carboxamide
On a répété le procédé décrit à l'exemple t 30 2 en faisant réagir l'isocyanate de 4-éthoxyphényle * pour obtenir la pyrimidine sous forme d'une poudre de couleur-=rose jaunâtre et d'un point de fusion •v.
supérieur à 250® (décomposition). Spectre de résonance magnétique nucléaire (diméthylsulfoxyde) 35 1,35 4 (triplet, 3 intégral)* ; 4,1’ é (quartet, 2) ; t i / ! / \ P ! 18 6,9-7,6 6 (deux quasi-doublets symétriques, A) ; 11,4 6 (singulet, 1) ; 12-13 é , large pic diffus abaissé. Spectre de masse : 307, 171, 137.
EXEMPLE 8 » 5 Préparation du N-2-(2-fluorophényl )-1,2,3,4-tétyrahy- dro-6-hydroxy-4-oxo-2-thioxo-5-pyrimidine-carboxamide On a répété le procédé décrit à l’exemple 2 en faisant réagir l'isocyanate de 2-fluorophényle pour obtenir la pÿrimidine sous forme d’une poudre 10 pourpre rosâtre pâle d'un point de fusion supérieur à 250° (décomposition). Spectre de résonance magnétique nucléaire (diméthylsulfoxyde ) 7,2-8,4if(multiplets complexes), 11,8 é (singulet). Spectre de masse : 281, 171, 111.
15 EXEMPLE 9
Préparation du N-(2,4-difluorophényl)-l,2,3,4-tétra-hydro-6-hydroxy-4-oxo-l-thioxo-5-pyrimidine-carboxamide On a répété le procédé décrit à l'exemple 2 en faisant réagir l'isocyanate de 2,4-difluorophényle 20 pour obtenir la pÿrimidine sous forme d'une poudre pourpre rosâtre pâle_d'un.point de fusion supérieur à 250° (décomposition). Spectre de résonance magnétique nucléaire (diméthylsulfoxyde) 7,0-8,3 é (multiplet complexe), 11,8 cf (singulet) ; large multiplet 25 diffus, environ 10,7-11,8 cT , spectre de masse : 299, . 171, 129.
EXEMPLE 10
Préparation du l,2,3,4-tétrahydro-6-hydroxy-N-(2-méthoxy-t 5-mé thylphényl )-4-oxo-2-thioxo-5-pyrimidine-carboxamide ^30 On a répété le procédé décrit à l'exemple 2 en faisant réagir l'isocyanate de 2-méthoxy-5-méthyl-phényle pour obtenir la pÿrimidine sous forme d'une poudre rose d'un point de fusion supérieur à 280° (décomposition). Spectre de résonance magnétique 35 nucléaire (diméthylsulfoxyde), 2,3 S (singulet, 3 inté- Λ 19 gral); 3,9S (singulet, 3 intégral); 7,0 J" (singulet large, 2 intégral); 7,9^(singulet large, 1 /intégral); 11,6iT(singulet large, 1 intégral). Spectre de masse 307, 171, 137.
EXEMPLE 11 » 5 Préparation du l,2,3,4-tétrahydro-6-hydroxy-l,3-diméthyl-4-oxo-N-phényl-2-thioxo-5-pyrimidine-carboxamide.
A. Réaction de l'acide N,N-diméthyl-thiobarbiturique et de l'isocyanate de phényle avec la triéthyl- 10 amine.
On a mis 10 g d'acide N,N'-diméthyl-2-! thiobarbiturique en suspension dans 250 ml de toluène, puis on y a ajouté 7,1 g de triéthylamine et ensuite, 8,26 g d’isocyanate de phényle. Les solides sont * 15 entrés en solution. On a chauffé le mélange réa'c- tionnel à reflux pendant 12 heures, puis on a éliminé le solvant sous vide. On a trituré le résidu avec du HCl dilué, on l'a filtré et on l'a recristallisé dans de l'acide acétique glacial pour obtenir le 20 pyrimidine-carboxamide sous forme d'aiguilles de couleur chamois rosâtre et d'un point de fusion de 194-196°, 13,6 g. Spectre de résonance magnétique ‘ nucléaire (CICl^) 3,78 S (singulet, 6 intégral) ; 7,25-7,55 6 (multiplet, 4 intégral) ; 11,8 & et 25 18,3 6 , singulets larges.
B. Réaction sans la triéthylamine * On a effectué la réaction comme décrit sub A en utilisant 10 g d'acide N,N'-diméthyl-2-thiobarbiturique et 8,26 g d’isocyanate de phényle 30 dans la pyridine, sans triéthylamine. On a chauffé h» ^ modérément le mélange réactionnel pendant 2 heures, on l'a refroidi et on l'a acidifié avec du HCl dilué. On a obtenu un solide rosâtre que l'on a recueilli, lavé avec de l'eau, mis en suspension dans de l'étha-35 nol, chauffé et filtré à chaud. On a recristallisé Λ i 20
• J
le gâteau de filtre dans de l'acide acétique glacial pour obtenir un solide de couleur chamois ^essentiel-lement identique à celui obtenu sub A ; point de . fusion : 193°.
5 EXEMPLE 12 " Préparation du l,2,3,4-tétrahydro-6-hydroxy-4-oxo- N-l,3-triphényl-2-thioxo-5-pyrimidine-carboxamide
On a dissous 10 g d'acide 1,3-diphényl-2-thiobarbiturique dans la quantité minimale de diméthy-10 sulfoxyde et oh y a ajouté 3,5 g de triéthylamine.
A la solution, on a ajouté 4,5 g d'isocyanate de phényle tout en agitant, on a chauffé modérément le mélange pendant 2 heures, puis on l'a versé dans de l'eau. On a séparé le solide ainsi formé, on l'a ' 15 séché et on l'a recristallisé dans de l’acide acétique glacial pour obtenir de fines aiguilles d'un blanc légèrement sale et d'un point de fusion de 291,5-293°. Spectre de résonance magnétique nucléaire (diméthyl-sulfoxyde) : 7,2-7,5(multiplet) ; ainsi que plu-20 sieurs autres pics trop diffus pour les attribuer avec précision.
EXEMPLE 13
Préparation du 1~, 2,3,4-tétrahydro-6-hydroxy-3-méthyl- 4-oxo-N-phéhyl-2-thioxo-5-pyrimidine-carboxamide 25 On a dissous 10 g d'acide N-méthyl-2-thio- barbiturique dans du diméthylsulfoxyde et on a ajouté 9,7 g de triéthylamine, puis 8,26 g d'isocyanate de phényle. On a chauffé le mélange pendant plusieurs heures. Lors du refroidissement, on a vu apparaître ^ 30 une récolte d'aiguilles blanches. On a recueilli ces dernières, on les a mises en suspension dans du - HCl chaud, on les a recueillies et on les a séchées pour obtenir une poudre d'un blanc légèrement sale et d'un point de fusion de 252-254°. Spectre de 35 résonance magnétique nucléaire (diméthylsulfoxyde) : /* 21 ί 3,53 <f (singulet, 3 intégral) ; 7,2-7,6 cf (multiplet, 4 intégral) ; 11,4 cf (singulet large, 1 intégral) î large absorption diffuse, environ 5,2-6,7 S .
EXEMPLE 14 I· — 5 Préparation de l'ester méthylique d'acide 2-/Γ/Γ (1,2,- 3,4-tétrahydro-6-hydroxy-4-oxo-l,3-diphényl-2-thioxo-5-pyrimidinyl)carbonyl_7aminoJ7-benzoïque
On a dissous 8 g d’acide N,N’-diphényl-2-thiobarbiturique dans la quantité minimale de diméthyl-10 sulfoxyde et on a ajouté 4 g de triéthylamine, puis une solution de 5,1 g d'isocyanate de 2-carbométhoxy-phényle dans un peu de diméthylsulfoxyde. On a chauffé le mélange et on l'a abandonné pendant une nuit. On a recueilli une récolte de cristaux de 15 couleur chamois jaunâtre et on l'a triturée avec du s HCl dilué. On a recueilli le produit, on l'a lavé 1 i· / ^^ avec de l'eau et on l'a séché pour obtenir une poudre | jaune chamois n'ayant pas un point de fusion bien net. La décomposition a commencé à environ 230°.
20 Spectre de résonance magnétique nucléaire (diméthylsulfoxyde) : 3,8 é (singulet, 3 intégral) ; 7,2-8,3(/^ (multiplet complexe, 14 intégral) ; 12,5 é (singulet large, 1 intégral).
EXEMPLE 15 25 Préparation du N-(4-chlorophényl)-1,2,3-4-tétrahydro-| ‘ 6-hydroxy-4-oxo-2-thioxo-5-pyrimidine-carboxamide
On a effectué la préparation comme décrit * j à l'exemple 14 en faisant réagir l'acide N-phényl- 2-thiobarbiturique et l'isocyanate de 4-chlorophé-î 30 nyle pour obtenir un produit en poudre rosâtre qui J#· n'avait pas un point de fusion bien net et qui s'est - décomposé entre 170 et 185°. Spectre de résonance magnétique nucléaire (diméthylsulfoxyde) : large pic diffus, 4,7-5,6 cf ; 7,2-7,7 (multiplet) ; 35 8,8 cf (singulet large).
i 22 ! EXEMPLE 16
Préparation du N-(3,4-dichlorophényl)-l,2,3,4-tétra-hydro-6-hydroxy-4-oxo-2-thioxo-5-pyrimidine-carboxamlde 1 On a mis 7,2 g d'acide 2-thiobarbiturique i 5 en suspension dans du diméthylformamide sec et on f . a ajouté 6,9 g de triéthylamine. A cette suspension, on a ajouté une solution d'isocyanate de 3,4-dichloro-
Iphényle dans du diméthylformamide et on a chauffé modérément le mélange réactionnel pendant plusieurs 10 heures, on l'a refroidi et on l'a versé dans de l'acide chlorhydrique dilué pour former ainsi une quantité abondante d'un solide blanc rosâtre. On a recueilli le produit, on l'a remis en suspension dans de l'éthanol, on l'a à nouveau recueilli et on ? î I1 15 l'a séché pour obtenir un solide rosâtre d'un point de fusion supérieur à 275° (décomposition). Spectre - de résonance magnétique nucléaire (diméthylsulfoxyde): 7,5-7,75 £ , deux pics élargis spécifiques aux compo-] sés 4-chlorophényle ; autres pics trop diffus pour 120 être spécifiés.
EXEMPLE 17
Préparât ion- du N-(4-butylphény1)-1,2,3,4-tétrahydro- 6-hydroxy-3-méthyl-4-oxo-2-thioxo-5-pyrimidine- carboxamide 25 On a effectué la préparation comme décrit à l'exemple 11 en faisant réagir 7,7 g d'acide N-|i méthyl-2-thiobarbiturique avec 8,8 g d'isocyanate - jj ^ de 4-butyIphényle pour obtenir un solide rosâtre | " pâle d'un point de fusion de 190° (décomposition); ; 30 spectre de résonance magnétique nucléaire (diméthyl- * sulfoxyde) : 0,6-1,7 6 (triplet et multiplet se Λ i : chevauchant, 7 intégral) ; 2,5 , pic obscurci par H le signal coïncident de diméthylsulfoxyde D5 ; 3,5 S (singulet, 3 intégral) ; 6,9-7,5 (multiplet, 35 4 intégral) ; 8,7 é et 11,4 <f (pics diffus).
! f / 23 EXEMPLE 18
Préparation du l,2,3,4-tétrahydro-6-hydroxy-3--Tnéthyl-^ 4-oxo-N-phényl-2-thioxo-5-pyrimidine-carbothioamide
On a dissous 9,5 g d'acide N-méthyl-2-5 thiobarbiturique dans la quantité minimale de diméthyl-sulfoxyde et, à cette solution, on a ajouté 8,4 g de triéthylam?ne, puis 8,2 g d'isothiocyanate de phényle dans un peu de diméthylsulfoxyde·. 1 On a chauffé le mélange pendant plusieurs heures, on l'a refroidi 10 et on l'a versé dans de l'acide chlorhydrique dilué.
On a vu apparaître une abondante quantité d’un solide rose que l'on a recueilli, lavé avec de l’eau et'de l’éthanol et séché pour obtenir un produit gris amorphe en poudre. Ce produit a fondu avec décomposi-15 tion à environ 245°. Spectre de résonance magnétique nucléaire (diméthylsulfoxyde) : 3,6 6 (singulet, 3 intégral) ; 6,96 6 (singulet, 1 intégral) ; 7,2-7,6^ (multiplet, 5 intégral) ; 13,6 é (singulet large, 1 intégral). Spectre de masse M/E 293, calculé : 20 293.
EXEMPLE 19
Préparation du l,2,3t4-tétrahydro-6-hydroxy-N-(l-naphtalényl )-4-oxo-2-thioxo-5-pyrimidine-carboxamide.
Oh a mis 10 g d’acide 2-thiobarbiturique 25 en suspension dans de la pyridine et on a ajouté 11,1 g d'isocyanate de 1-naphtalényle. On a maintenu le mélange réactionnel à 90° pendant une heure, puis on l'a abandonné pendant une nuit à la température ambiante. On a recueilli les solides, on les ^ 30 a lavés avec un peu de pyridine, puis on les a mis en suspension dans de l'éthanol, on les a à nouveau v recueillis et on les a séchés pour obtenir un produit jaune rosâtre en poudre d'un point de fusion de 305-310° (décomposition). Spectre de résonance magnétique 35 nucléaire (diméthylsulfoxyde) : 7,3-8,3 é (multiplet,
A
t i 24 * .f „ 7 intégral) ; 11-13 é (singulet large et pic diffus se chevauchant, 4 intégral). * i EXEMPLE 20 ». Préparation du lt2,3,4-tétrahydro-6-hydroxy-4-oxo- 5 2-thioxo-N-(3,4,5-trimé thoxyphényl)-5-pyrimidine- s carboxamide
On a effectué la préparation comme décrit à l'exemple 19 en utilisant l’acide 2-thiobarbituri-que et l'isocyanate de 3,4,5-triméthoxyphényle pour 10 obtenir un produit rosâtre en poudre d'un point de fusion supérieur à 310° (décomposition) ; spectre de résonance magnétique nucléaire (diméthylsulfoxyde) : 3,66 6 (singulet, 3 intégral) ; 3,80 ti (singulet, 6 intégral) ; 6,95 é (singulet, 2 intégral) ; 11,4 <f 15 (singulet, 1 intégral) ; 12-13 é (large pic diffus).
EXEMPLE 21
Préparation du l,2,3,4-tétrahydro-6-hydroxy-N-(2-méthyl-5-nitrophényl)-4-oxo-2-thioxo-5-pyrimidine-carboxamide I . —- . - — — 20 On a effectué la préparation comme décrit | à l'exemple 1¾ en utilisant l'isocyanate de 2-méthyl- ! j 5-nitrophényle pour obtenir une poudre jaune pâle j* d'un point de fusion supérieur à 300° (décomposition); j spectre de" résonance magnétique nucléaire (diméthyl- 1 25 sulfoxyde) : 2,35 d (singulet, 3 intégral) ; 7,35- 7,85 é (multiplet, 4 intégral) ; 11,4 (singulet, j ’ 1 intégral) ; 12- 13·'^ (large pic diffus), j EXEMPLE 22 1 Préparation du l,2,3,4-tétrahydro-6-hydroxy-4-oxo- | ’* 30 N-phényl-3-(2-propényl)-2-thioxo-5-pyrimidine- j carboxamide j On a dissous 20 g d'acide N-allyl-2-thio- •1 barbiturique dans 300 ml de pyridine, puis on a ajouté 5 ‘! 15,2 ml de triethylamine et 13 g d'isocyanate de | 35 phényle. On a agité le mélange réactionnel à 80-90° rr 25 > pendant 4 heures, on l'a refroidi, on a recueilli les solides, on les a traités avec du HCl'* dilué, on les a lavés avec de l'eau et de l'éthanol, puis on les a séchés. Le produit était un solide d'un blanc 5 légèrement sale et d'un point de fusion de 209-211°. Spectre de résonance magnétique nucléaire (diméthyl-sulfoxyde) : 4,8-6,2<ί (multiplet complexe, 5 intégral) ; 7,2-7,7 ci (multiplet, 5 intégral) ; 11,4 cf (singulet, 1 intégral), large pic diffus à 10-ll^T.
10 EXEMPLE 23
Préparation du 1,2,3,4-tétrahydro-6-hydroxy-4-oxo-N-phényl-2-sélénoxo-5-pyrimidine-carboxamide
Sous une atmosphère d'azote, on a mélangé intimement 4 g de séléno-urée et 9 g d'ester diéthy-15 lique d'acide ZTphénylamino ^7carbonyl-propane- dioïque, puis on a chauffé modérément dans un bain - d'huile. Lorsque le bain était à une température d'environ 120°, le mélange réactionnel s'est liquéfié- A envirorf 140°, un liquide clair a commencé 20 à se séparer par distillation ; à mesure que la distillation s'est déroulée, le mélange réactionnel a commencé à se solidifier. —On a maintenu le bain-à 145° pendant quelques minutes supplémentaires ; on a ensuite refroidi le mélange réactionnel, on 25 l'a trituré avec de l'éthanol chaud et on l’a filtré | à chaud. On a remis le gâteau de filtre en suspen- ! = sion dans de l'éthanol chaud, on a ajouté de la ! triethylamine jusqu'à ce que la plupart des solides soient entrés en solution, puis on les a filtrés ; 30 des produits insolubles et on les a refroidis. Le dérivé de pyrimidine, sous forme d'un sel de triéthyl-amine~, s'est séparé par cristallisation sous forme d'u.n solide de couleur ocre d'un point de fusion de 190° (décomposition). Spectre de résonance magnétique 35 nucléaire : 1,1-1,3 ô (triplet, 9 intégral) ;
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26 I 2,9-3,3 (quartet, 6 intégral) ; 6,8-7,7 d (multi- ! - plet, 5 intégral) ; 11,8 é (singulet large, 1 inté- t gral) ; large absorption diffuse à environ 10-11 £ .
Spectre de masse, M/E 307, 308, 309, 311, 313 1 5 (calculé : 307, 308, 309, 311, 313) ; isotopes de , sélénium en observant des rapports d*abondance très proches des rapports naturels.
II. ESSAIS PHARMACOLOGIQUES DES COMPOSES DE L*INVENTION On a trouvé que les composés des exemples 10 1-7 exerçaient des activités anti-leucémie et anti- tumeurs dans les essais suivants in vivo :
ESSAIS IN VIVO
A. Activité anti-tumeur du composé de 1*exemple 1 I On a déterminé le spectre d’activité anti- ^ 15 tumeur du composé de l'exemple 1 en utilisant un certain nombre de protocoles normalisés du "National Cancer Institute" (NCI). L'activité anti-tumeur a été déterminée in vivo contre plusieurs tumeurs dif-i férentes en adoptant différents programmes de trai- 20 tement et différents modes d'administration. Les résultats obtenus, exprimés en pourcentage d'accroissement du temps de vie-des animaux d'essai, sont i résumés dans le tableau ci-après.
I « i 1 i: 21
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TABLEAU I
RESUME DE L'ACTIVITE ANTITUMEUR DU COMPOSE DE L'EXEMPLE 1
Tumeur Programme de Evaluation de * 12 5 traitement l'activité (accroissement du temps de vie, gué- _risons/total)
Tumeurs murines : 10 Mélanome B16 (par voie Jours 1-9 ++ (93,85) intrapéritonéale)
Tumeur mammaire CD8F^ Jour d'évo- - (par voie sous-cutanée) lution
Tumeur 38 du colon Jours 2-9 - 15 (par voie sous-cutanée) »
Leucémie L1210 (par Jours 1-9 ++ (> 275, 4/6; voie intrapéritonéale) > 229, 6/6)
Leucémie L1210 (par Jours 1-9 ++ (>200, 5/6; voie sous-cutanée) >154, 3/6) 20 Leucémie L1210 (par Jours 1-9 + (34,28) voie intracrânienne) 1
Carcinome du poumon Jours 1-9 de Lewis (par voie intraveineuse ) 25 Sarcome M5076 (par Jours 1-13 ++ (72,2/10 ; 72) voie intrapéritonéale) r Leucémie P388 (par Jours 1-5 ++ (101,94) ? voie intrapéritonéale) Xénogreffe de tumeurs « 30 humaines : v -
Tumeur mammaire MX-1 Jours 1-9 ~ (glande surrénale)- 1. Le composé d'essai a été administré par voie intrapéritonéale une fois par jour aux jours indiqués, 35 sauf dans le cas de l'essai d'inhibition de la / Z' > 28 tumeur 38 du colon dans lequel il a été administré sept fois par jour, ainsi que dans le cas des essais d'inhibition du sarcome M5076 et des tumeurs mammaires MX-1 au cours desquels il a été it 5 administré quatre fois par jour.
2. Activité : ++ activité reproduite ; ^ 50% d'accroissement du temps de vie pour l'administration par voie intrapéritonéale et par voie intravei-10 neuse tumeurs implantées ( > 75% d'accrois-1 sement du temps de vie pour P388), >90% d’inhibition de la croissance des tumeurs pour l'administration 15 par voie sous-cutanée et par la i glande surrénale, tumeurs implantées 100% d'inhibition pour la tumeur évoluée CDSF^).
+ Activité reproduite : 25-49% d'ac-20 croissement du temps de vie pour B16, L1210 et M5076, 20-74% d’accroissement du temps de vie pour P388, 40-49% d'accroissement du temps de vie pour le carcinome du 25 poumon de Lewis, 58-89%, 80-89% et 80-99% d'inhibition çle la croissance de la tumeur 38 du colon, l les xénogreffes et la tumeur mam maire évoluée CD8F^, respectivement.
; 30 - Inactif.
Dans les systèmes de leucémie L1210 par voie intrapéritonéale et par voie sous-cutanée,- une dose de 100 mg/kg du composé d'essai administré quotidiennement par voie intrapéritonéale pendant 9 35 jours a été curative chez au moins 50% des souris / -/ • t 29 d’essai. La dose de 100 mg/kg a parfois manifesté une certaine toxicité dans le système par voie intrapéritonéale. En employant une dose de 50 mg/kg dans ces systèmes, on a obtenu des accroissements maxima I 5 du temps de vie de 87-190%.
En adoptant le même régime de traitement (100 mg/kg administrés quotidiennement par voie intrapéritonéale pendant 9 jours) on a observé une activité marginale (accroissement du temps de vie = 10 28-34%) contre la leucémie L1210 implantée par voie intracrânienne, ce qui indique un effet systémique plutôt qu’un effet intracrânien.
Dans le système du mélanome B16, on a observé, pour l'accroissement du temps de vie, des valeurs - 15 optimales de 93 et 85% après le traitement quotidien t par voie intrapéritonéale avec 100 mg/kg pendant 9 jours. On a observé une activité (accroissement du temps de vie = 25%) dans au moins un intervalle de dosage quadruplé.
20 Dans trois expériences où l'on a fait intervenir le sarcome M5076 implanté par voie intrapéritonéale, on_a atteint,_pour l’accroissement du temps de vie, des valeurs maximales de 72-, 72 et 48% après traitement par voie intrapéritonéale aux jours 25 1, 5, 9 et 13.
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Le composé de l'exemple 1 a également I - manifesté une bonne activité dansil’essai éliminatoire * préliminaire classique de leucémie lymphocyte P388 du NCI en donnant, concernant l'accroissement du 2 30 temps de vie, des valeurs maximales de 101%, 94% et 62% après administration par voie intrapéritonéale ^ d'une dose quotidienne de 50 mg/kg pendant un essai de cinq jours.
Le composé d'essai était inefficace contre 35 le carcinome 38 du colon et le carcinome mammaire 4 ï f 30 t! \ CDeFj^ implantés par voie sous-cutanée, le carcinome du poumon de Lewis implanté par voie intraveineuse et la xénogreffe du carcinome mammaire humain MX-1 par la glande surrénale dans les conditions expêri- »· 5 mentales adoptées.
Les résultats obtenus dans les différents essais résumés ci-dessus sont repris dans le tableau II ci-après. Ce tableau reprend le rapport entre le temps de survie pour les animaux traités et le 10 ’ temps de survie pour les animaux témoins, ce rapport étant déterminé à différents dosages dans les essais in vivo respectifs.
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TABLEAU II
v .....— ——— RESULTATS DES ESSAIS IN VIVO ' POUR LE COMPOSE DE L'EXEMPLE 1 Protocole d'essai NCI Dose Traités/témoins, %* 5 mg/kg 3B131 100 185 193 (mélanome B16 implan- 50 152 169 té par voie intrapé- 25 137 158.
Îq ritonéale) 12 128 6 108 3CDJ2 900 (-) (-) (adénocarcinome mam- 450 (-) (-) 15 maire évolué CD8F1) 225 ( — ) (-) implanté par voie 112 85 80 sous-cutanée) 56 85 61 3C872 900 (-) 20 (carcinome 38 du colon 450 (-) implanté par voie sous- 225 51 cutanée) - 112 (-) 68 56 70 120 25 3LE31 Résultats repris dans le (leucémie L1210 im- tableau III ci-après plantée par voie intrapéritonéale) J 30 3LE32 200 (-) (-) (leucémie L1210 im- 100 300(5) 254(3) i __ plantée par voie sous- 50 140 127 cutanée) 25 108 99 12,5 109 104 / w·’ . 35 -------------------------------------------------- v 32 TABLEAU II (suite) RESULTATS DES ESSAIS IN VIVO ' POUR LE COMPOSE DE L'EXEMPLE 1 Protocole d'essai NCI Dose Traités/témoins, %* 5 _!____ mg/kg __ 3LE37 200 (-) (-) (leucémie L1210 im- 100 12β 134 plantée par voie 50 113 108 intracrânienne) 25 98 98 10 * 12,5 94 106 3MBG5 600 (-) (xénogreffe du carci- 300 (-) nome mammaire humain 150 (-) - 15 MX-1 par la glande 75 98 » surrénale) , 3M531 200 (-) (-) (sarcome M5076 im- 100 148 172 20 planté par voie intra- 50 124 147 péritonéale) ^ 5 ^7 130 3PS31 200 (-) (-) (leucémie P388 im- 100 (-) (-) 25 plantée par voie intra- 50 162 194 201 péritonéale) 25 145 138 12,5 120 - ‘ 6,25 116 3,13 110 30 ------------.------------------------------------------ a«» 3LL39 100 126 _ (carcinome du poumon 50 115 de Lewis par voie 25 106 intraveineuse) 12,5 103 35 * (ü^) = guérisons au cours de l’essai à la dose spécifiée, (-) = dose toxique, blanc = pas d'essai.
/ ^ 33 B. Effets du programme de traitement et du mode d’administration sur 1*activité du composé de l'exemple 1 contre la leucémie 1.1210 implantée par voie sous-cutanée.
* ! 5 On a évalué les influences du programme de traitement et du mode d'administration sur l'activité antitumeur du composé de l'exemple 1 en adoptant le système de la leucémie L1210 implantée par voie sous-cutanée. On a soumis le médicament, à des 10 essais sous forme d'un dosage lyophilisé contenant 50 mg du composé et 100 mg de N-méthylglucamine, reconstitué avec 5 ml d'eaù stérile pour obtenir une solution à 10 mg/ml à un pH d'environ 9,5.
Les pourcentages d'accroissement du temps - 15 de vie sont indiqués dans le dessin annexé pour dif-* férents régimes de· traitement et différents modes - d'administration. Comme illustré dans ce dessin, on a observé des accroissements du temps de vie en utilisant tous les traitements et tous les modes 20 d'administration sauf pour les traitements d'un jour à une injection par voie intrapéritonéale et par voie intraveineuse (essais A· et G dans le dessin). Le pourcentage le plus élevé d'accroissement du temps de vie était de 471 et il a été obtenu par des injec-25 tions quotidiennes par voie intrapéritonéale de la matière active au cours d'un programme de cinq jours de 45 mg/kg/injection, ce qui correspond à une dose - ' totale de 225 mg/kg/durée du traitement (essai C dans le dessin). Ce dosage a également donné cinq guéri-* 30 sons. L'administration du médicament par injection orale quotidienne pendant 9 jours a également donné un haut pourcentage d'accroissement du temps de vie, >* soit 452, en utilisant un dosage de 124 mg/kg/injec- I tion-et^une dose cumulative de 1.116 mg/kg/durée du f t 35 traitement (essai I dans le dessin). L’adoption de / ' 34 ce régime a donné lieu à quatre guérisons, i Dans les études illustrées dans" le dessin j annexé, on a noté une toxicité avec la dose la plus élevée dans chaque programme de traitement, sauf ! v 5 celui impliquant l'administration par voie intrapéritonéale toutes les trois heures les jours 1, 5 et 9 d'un essai de 9 jours (essai F).
On peut constater que, dans les conditions expérimentales adoptées, on a obtenu d'importants j 10 accroissements du temps de vie (par définition, plus i de 25% d'accroissement du temps de vie) en adoptant chacun des modes d'administration et chacun des programmes de traitement, sauf pour 1,'unique traitement par voie intrapéritonéale et par voie intraveineuse.
15 C. Comparaison des activités antitumeurs d'une va- » riété de composés d'essai dans la régression de la leucémie lymphoïde L1210 implantée par voie intrapéritonéale.
On a soumis des échantillons des composés 20 d'essai des exemples 1-10 ainsi qu'un certain nombre de composés témoins à structure apparentée à des essais .conformément au^protocole d'essai 3LE31 du "National Cancer Institute" (protocole 1.100 du "NCI", "Cancer Chemotherapy Reports", partie 3, j 25 volume 3, n° 2, septembre 1972) pour déterminer les j' effets exercés par les différents composés sur la i - leucémie L1210 implantée par voie intrapéritonéale v (J. Nat'l. Cancer Inst. 13(5):1328, 1953). Chaque I essai a impliqué l'implantation des cellules de la I j 30 leucémie chez six souris DBA/2 (un sexe par expé- | rience), les souris mâles pesant, au minimum, 18 g j _ et les souris femelles, au minimum, 17 g, tous les animaux d'essai se situant dans la tolérance de j 3g· On a administré le composé d'essai par des I 35 injections par voie intrapéritonéale en doses de i. , \ 1^ 35 > 0,1 ml de fluide ascitique dilué (105 cellules par dose) en commençant un jour après 11 implantation de la tumeur et en poursuivant quotidiennement pendant 9 jours.
5 On a pesé les animaux d'essai et on a enregistré les animaux survivants sur une base régulière au cours d'une période d'essai de 30 jours. Le rapport entre le temps de survie des animaux traités et celui des animaux témoins.a été i 10 déterminé par un pourcentage.
On a effectué les essais à différents dosages et avec des nombres variables de répétitions suivant les résultats obtenus pour chaque composé d'essai. Dans le système d'essai 3LE31, il a été 15 déterminé statistiquement qu'une valeur intiale traité/témoin au moins égale à 125% était nécessaire pour démontrer une activité, tandis qu'une valeur reproductible traité/témoin égale ou supérieure à 125% justifie une étude complémentaire. Une valeur 20 reproductible traité/témoin de 150% ou plus est considérée comme une activité significative.
Le nombre de-souris "guéries", à savoir celles survivant dans chaque groupe après la période d'essai de 30 jours, est indiqué entre parenthèses 25 après les pourcentages traité/témoin du tableau III ci-après.
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Ainsi qu'on peut le constater d'après le tableau III, le composé de l'exemple 1 a'exercé une activité significative dans l'essai de la leucémie lymphoïde implantée par voie intrapéritonéale à des 5 dosages de 50 mg/kg et de 100 mg/kg et il a donné lieu à un certain nombre de guérisons à 100 mg/kg.
Seuls deux composés témoins, à savoir les dérivés d'acide barbiturique des témoins B et C,ont exercé une activité significative au cours de l'essai. En * 10 poursuivant l'essai, on a trouvé que le composé du témoin A (dont on pensait antérieurement qu'il exerçait une activité modérée dans le protocole d'essai 3LE31) a manifesté un rapport traité/témoin inférieur à 125% et que, dès lors, il était inactif lors de i l 15 l'essai.
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Jusqu'à ce jour, d'autres composés rentrant ; ; dans le cadre de la formule IV n'ont pas exercé i d'activité dans l'essai in vivo (voir, par exemple, les témoins A et H-X dans le tableau III ci-dessus). 20 Toutefois, on a trouvé que les composés rentrant dans le cadre de la présente invention et ayant fait l'objet d'essais jusqu·'à présent, exerçaient une activité in vitro contre les cellules de la leucémie ' L1210, c'est-à-dire qu'ils étaient cytotoxiques 25 vis-à-vis de ces cellules de la leucémie. Dès lors, ces composés peuvent exercer des activités antileucémie ou antitumeurs lorsqu'ils sont soumis à d’autres protocoles d'essai in vivo. Les essais in vitro sont décrits ci-après.
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j. 30 ESSAIS IN VITRO
La cytotoxicité de différents composés * représentatifs rentrant dans la classe des matières de formule IV a fait l'objet d'essais in vitro contre les cellules de la leucémie L1210 (J. Nat'l. Cancer 35 Inst. 13(5):1328, 1953) comme décrit ci-après.
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On a incubé des cellules L1210 croissant 5 en phase logarithmique (1 x 10 cellules j?ar ml, 5 ml par ballon) pendant 24 heures avec les composés d'essai (on a préparé des solutions 0,1 millimolaire 5 des différents composés dans du diméthylsulfoxyde et on a ajouté les quantités appropriées à 5 ml du milieu de culture de cellules pour obtenir des con-centrations finales se situant entre 1 millimolaire et 1 yamolaire) dans le milieu RPMI 1630 et de "la 10 L-glutamine 2 millimolaires contenant 18% de sérum de foetus de veau.. On a ensuite compté les cellules dans un compteur de Coulter. On a extrapolé les valeurs relatives à la concentration inhibitrice à 50% (CI^q) d'après la croissance des cellules de 15 L1210 en mélange avec différentes concentrations ( des composés d'essai, comparativement à la crois sance des cellules témoins. Dans les conditions de l'essai, les cellules témoins avaient un temps de redoublement de 11 à 13 heures. Les valeurs CIc~
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20 pour les différents composés sont reprises dans le tableau IV ci-après.
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3 8 5 5 5 5 5 5.
ü ^ »0 »φ <qOE-*E-> Eh Eh eh h l/ - X 1 63 D'après ce qui précède, on constate que, suivant la présente invention, on prévoit'une classe ! de nouveaux 5-pyrimidine-carboxamides et thiocarboxà- ! r mides dont certains membres exercent une activité 5 cytotoxique substantielle en donnant lieu à la régression et/ou à l'inhibition de la croissance de la leucémie et de différentes tumeurs malignes chez les mammifères. On constatera que différents changements peuvent être apportés dans le procédé de prépa-10 ration et l'utilisation, ainsi que dans la substitution chimique particulière des composés actifs de l'invention. En conséquence, la description ci-dessus est donnée uniquement à titre d'illustration et le cadre de l'invention doit être interprété sui-15 vant les revendications ci-après.
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Claims (10)
1. Procédé en vue d'assurer là régression de la leucémie et l'inhibition de la croissance des tumeurs, caractérisé en ce qu'il consiste à traiter 5 les cellules de la leucémie ou des tumeurs avec une quantité efficace d'un composé de formule : « " /"s C_N\ v? il R< 1 10 ΛΛ-» R1 dans laquelle R^ et Rg représentent chacun indépendamment 15 l'un de l'autre un atome d'hydrogène ; un groupe * alkyle, un groupe aryle, un groupe aralkyle, un groupe allyle, un groupe aralcényle ou un groupe aralcynyle dont les fractions alkyle, alcényle ou alcynyle contiennent 1 à 6 atomes de carbone ; ou 20 un radical carbohydrate ; Rg représente un atome d'hydrogène, un groupe aryle ou un groupe alkyle en C^-C^ ; ‘ R4-représente un groupe phényle, un groupe naphtyle, un groupe benzyle, un groupe naphtylméthyle, 25 un groupe thiényle, un groupe thiénylméthyle ou un groupe pyridyle ; ou un groupe phényle, un groupe naphtyle, un groupe benzyle, un groupe naphtylméthyle, un groupe thiényle, un groupe thiénylméthyle ou un groupe pyridyle substitué par un ou plusieurs des „ 30 groupes suivants : un groupe hydroxy ; un atome d'ha logène ; un groupe alkyle, un groupe alcoxy, un groupe alkylthio, un groupe haloalkyle ou un groupe ** * haloalcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone ; un groupe carboxy ; un groupe alcoxycarbonyle contenant 35 2 à 5 atomes de carbone ; un groupe nitro ; un groupe U i i 65 cyano ; un groupe aryle ; un groupe aryloxy^, ; un groupe arylthio ; un groupe benzyle ; un groupe | benzyloxy ; un groupe naphtylméthyle ; un groupe naphtylméthyloxy ; un groupe thiényle ; ou un groupe 5 thiénylméthyle ; W représente 11 oxygène ou le soufre ; X représente le soufre ou le sélénium ; et Y et Z représentent chacun indépendamment l’un de l'autre l'oxygène, le soufre ou le sélénium ; 10 de même que les sels d'addition pharmacologiquement acceptables de ce composé.
2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste à administrer une quantité efficace du composé dans lequel et R2 représentent * 15 chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, ou un radical carbohydrate. »
3. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'il consiste à administrer une quantité efficace du composé dans lequel X représente 20 le soufre, tandis que Y, W et Z représentent chacun 1'oxygène.
4. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce^qu'il consiste à administrer une quantité efficace du composé dans lequel 25 et R2 représentent des atomes d'hydrogène ou des radicaux carbohydrate ; Rg représente un atome d'hydrogène ; R-4 représente un groupe phényle, un-groupe 2-halophényle‘, un groupe 3-halophényle, un groupe 30 2-méthylphényïe, un groupe 2,4-difluorophényle, un groupe 4-fluorophényle, un groupe 2-méthoxy-5-méthyl-phényle, un groupe 4-(alcoxy eh C1~Cg)phényle, un groupe 2-trifluorométhylphényle, un groupe 4-trifluoro-méthylphényle ou un groupe hydroxyphényle ; ,35 X représente le soufre ; et ! / / 66 .. * * ' Y, W et Z représentent chacun l'oxygène.
5. W C-N RaT ιΓ^ "4 SH
5 Rg représente un atome d'hydrogène, un groupe aryle ou un groupe alkyle en C^-C^ ; R4 représente un groupe phényle, un groupe naphtyle, un groupe benzyle, un groupe naphtylméthyle, un groupe thiényle, un groupe thiénylméthyle ou un 10 groupe pyridyle ; ou un groupe phényle, un groupe naphtyle, un groupe benzyle, un groupe naphtylméthyle, un groupe thiényle, un groupe thiénylméthyle ou un groupe pyridyle substitué par un ou plusieurs des groupes suivants : un groupe hydroxy ; un atome d'halo-• i5 gène ; un groupe alkyle, un groupe alcoxy, un groupe : alkylthio, un groupe haloalkyle ou un groupe halo- alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone ; un groupe carboxy ; un groupe alcoxycarbonyle contenant 2 à 5 atomes de carbone ; un groupe nitro ; un groupe 20 cyano ; un groupe aryle ; un groupe aryloxy ; un groupe arylthio ; un groupe benzyle ; un groupe benzyloxy ; un groupe naphtylméthyle ; un groupe naphtylméthyloxy ; un groupe thiényle ; ou un groupe thiénylméthyle ; 25. représente l'oxygène ou le soufre ; X représente le soufre ou le sélénium ; et Y et Z représentent chacun indépendamment l’un de l'autre l’oxygène, le soufre ou le sélénium ; de même que l'es sels d'addition pharmacologiquement - » 30 acceptables dé ce composé.
17. Composition pharmaceutique selon la ^ revendication 16, caractérisée en ce qu'elle comprend le 5-pyrimidine-carboxamide dans lequel X représente le soufre, tandis que Y, W et Z représentent chacun 35 l'oxygène. 69 /
18. Composition pharmaceutique selon la revendication 16, caractérisée en ce qu'elle comprend •il le 5-pyrimidine-carboxamide dans lequel : R5 et Rg représentent des atomes d'hydro-5 gène ou des radicaux carbohydrate ; Rg représente un atome d'hydrogène ; R4 représente un groupe phényle, un groupe 2-halophényle, un groupe 3-halophényle, un groupe 2-méthylphényle, un groupe 2,4-difluorophényle, un 10 groupe 4-fluorophényle, un groupe 2-méthoxy-5-méthyl-phényle, un groupe 4-alcoxy(en C1-Cg)phényle, un j groupe 2-trifluorométhylphényle, un groupe 4-trifluoro- ] methylphenyle ou un groupe hydroxyphenyle ; _ X représente le soufre ; et * 15 Y, W et Z représentent chacun l'oxygène.
19. Composition pharmaceutique selon la revendication 16, caractérisée en ce qu'elle comprend le 5-pyrimidine-carboxamide dans lequel Rg représente l'hydrogène et R^ représente un groupe phényle, un 20 groupe 2-chlorophényle, un groupe 2-méthylphényle, un groupe 3-fluorophényle, un groupe 4-fluorophényle, un groupe 4-méthoxyphényle, un groupe 4-éthoxyphényle, un groupe 2-fluorophényle, un groupe 2-fluoro-4-fluoro-phênyle ou un groupe 2-méthoxy-5-méthylphényle.
20. Composition pharmaceutique selon la revendication 16, caractérisée en ce que le 5-pyrimidine-carboxamide est le l,2,3,4-tétrahydro-6-hydroxy- 4-oxo-N-phényl-2-thioxo-5-pyrimidine-carboxamide.
21. Composition pharmaceutique selon la 30 revendication 16, caractérisée en ce que le 5-pyrimidine-carboxamide est le N-(2-chlorophényl)-l,2,3,4-tétrahydro-6-hydroxy-4-oxo-2-thioxo-5-pyrimidine-carboxamide.
22. Composition pharmaceutique selon la i 35 revendication 16, caractérisée en ce que le 5-pyrimi- » 70 dine-carboxamide est le l,2,3,4-tétrahydro-6-hydroxy-N-(2-méthylphényl)-4-oxo-2-thioxo-5-pyrimidine-carbo-xamide.
23. Composition pharmaceutique selon la 5 revendication 16, caractérisée en ce que le 5-pyrimi-dine-carboxamide est le N-(3-fluorophényl)-1,2,3,4-tétrahydro-6-hydroxy-4-oxo-2-thioxo-5-pyrimidine-carboxamide.
24. Composition pharmaceutique selon la 10 revendication 16, caractérisée en ce que le 5-pyrimi-dine-carboxamide est le l,2,3,4-tétrahydro-6-hydroxy-N-(4-méthoxyphényl)-4-oxo-2-thioxo-5-pyrimidine-carboxamide.
25. Composition pharmaceutique selon la * 15 revendication 16, caractérisée en ce que le 5-pyrimi- dine-carboxamide est le N-(4-éthoxyphényl)-l,2,3,4-tétrahydro-6-hydroxy-4-oxo-2-thioxo-5-pyrimidine-carboxamide.
26. Composition pharmaceutique selon la 20 revendication 16, caractérisée en ce que le 5-pyrimi-dine-carboxamide est le N-(4-fluorophényl)-1,2,3,4-tétrahydro-6-hydroxy-4-oxo-2-thioxo-5-pyrimidine-carboxamide.
27. Composition pharmaceutique selon la 25 revendication 16, caractérisée en ce que le 5-pyrimi--—dine-carboxamide est le N-(2-fluorophényl)-l,2,3,4-tétrahydro-6-hydroxy-4-oxo-2-thioxo-5-pyrimidine-carboxamide.
28. Composition pharmaceutique selon la ^ 30 revendication ' 16, caractérisée en ce que le 5-pyrimi- dine-carboxamideest le N-(2,4-difluorophényl)-^ 1,2,3,4-tétrahydro-6-hydroxy-4-oxo-2-thioxo-5-pyri- midine-carboxamide.
29. Composition pharmaceutique selon la 35 revendication 16, caractérisée en ce que le 5-pyrimi- U 71 * dine-carboxamide est le 1,2,3,4-té trahydro-6-hydrojQr-N- ( 2-mé thoxy-Snréthylphényl )-4-oxo-2-tMoxo-5-pyrinâdine-carboxarnide.
30. Composition pharmaceutique en vue d'assurer la régression de la leucémie et l'inhibi-5 tion de la croissance des tumeurs, caractérisée en ce qu'elle comprend une quantité efficace d'un 5-pyrimidine-carboxamide ou thiocarboxamide de formule : Y W R- Il » / 0 . C-N
10 VN<ÎT ^R4 i JL Se^^ N ZH Ri dans laquelle * 15 R^ et Rg représentent chacun indépendamment l'un de 1'autre un atome d1 hydrogène ; un groupe alkyle, un groupe aryle, un groupe aralkyle, un ! groupe allyle, un groupe aralcényle ou un groupe aralcynyle dont les fractions alkyle, alcényle ou 20 alcynyle contiennent 1 à 6 atomes de carbone ; ou un radical carbohydrate ; R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe aryle ou un groupe alkyle en î R^ représente un groupe phényle, un groupe 25 naphtyle, un groupe benzyle, un groupe naphtylméthyle, un groupe thiényle, un groupe thiénylméthyle ou un groupe pyridyle ; ou un groupe phényle, un groupe naphtyle, un groupe benzyle, un groupe naphtylméthyle, un groupe thiényle, un groupe thiénylméthyle ou un 30 groupe.pyridylë substitué par un ou plusieurs des groupes-suivants : un groupe hydroxy ; un atome d'halo- /λ 72 logène ; un groupe alkyle, un groupe alcoxy, un groupe alkylthio, un groupe haloalkyle ou'un groupe haloalcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone ; un groupe carboxy ; un groupe alcoxycarbonyle contenant 5 2 à 5 atomes de carbone ; un groupe nitro ; un groupe cyano ; un groupe aryle ; un groupe aryloxy ; un groupe arylthio ; un groupe benzyle; un groupe benzylo-xy ; un groupe naphtylméthyle ; un groupe naphtyl-méthyloxy ; un groupe thiényle ; ou un groupe thiényl-10 méthyle ; W représente l'oxygène ou le soufre ; Y et Z représentent chacun indépendamment l'un de l'autre l'oxygène, le soufre ou le sélénium; de même que les sels d'addition pharmacologiquement 15 acceptables de ce composé.
31. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 16 à 30, caractérisée en ce qu'elle comprend le 5-pyrimidine-carboxamide ou thiocarboxamide en mélange avec un excipient ou 20 un support pratiquement non toxique et pharmaceuti- j quement acceptable. ! 32. 5-pyrimidine-carboxamide ou thiocarbo xamide de formule : ! 'Y
25 A ï /R3 Rfi-N /j- C-N 6 \ A JA X ^ - N ZH .K j ^ 30 dans laquelle | R5 et Rg représentent chacun indépendamment \ Z l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un radical I carbohydrate ; ; R^ représente un atome d'hydrogène, un î 35 groupe aryle ou un groupe alkyle en C.-C. ; ! / 4 /L-"--! • f 73 R4 représente un groupe phényle, un groupe naphtyle, un groupe benzyle, un groupe naphtylméthyle, un groupe thiényle, un groupe thiénylméthyle, ou un groupe pyridyle ; ou un groupe phényle, un groupe V 5 naphtyle, un groupe benzyle, un groupe naphtylméthyle, un groupe thiényle, un groupe thiénylméthyle ou un groupe pyridyle substitué par un ou plusieurs des groupes suivants : un groupe hydroxy ; un atome d'halogène ; un groupe alkyle, un groupe alcoxy, 1 io un groupe alkylthio, un groupe haloalkyle ou un groupé haloalcoxy contenant 1 a 4 atomes de carbone; un groupe carboxy ; un groupe alcoxycarbonyle contenant 2 à 5 atomes de carbone ; un groupe nitro ; un groupe cyano ; un groupe aryle ; un groupe aryloxy ; ( 15 un groupe arylthio ; un groupe benzyle ; un groupe benzyloxy ; un groupe naphtylméthyle ; un groupe naphtylméthyloxy ; un groupe thiényle ; ou un groupe thiénylméthyle ; W représente l'oxygène ou le soufre ; 20. représente le soufre ou le sélénium ; et Y et Z représentent chacun indépendamment l'un de l'autre l'oxygène, le soufre ou le sélénium; de même que les sels d'addition pharmacologiquement acceptables' de ce composé.
33. Le 5-pyrimidine-carboxamide selon la revendication 32 , dans lequel X représente le soufre, tandis que Y, W et Z représentent chacun l'oxygène.
34. Le 5-pyrimidine-carboxamide selon la „ / revendication 32, dans lequel - /u / # / 74 ^ R,, et Rg représentent des atomes d’hydro gène ou des radicaux carbohydrate ; Rg représente un atome d'hydrogène ; R^ représente un groupe phényle, un groupe 5 2-halophényle, un groupe 3-halophényle, un groupe 2-méthylphényle, un groupe 2,4-difluorophényle, un groupe 4-fluorophényle, un groupe 2-méthoxy-5-méthyl-phényle, un groupe 4-(alcoxy en C^-C^)phényle, un groupe 2-trifluorométhylphényle, un groupe 4-trifluoro-10 méthylphényle ou un groupe hydroxyphényle ; X représente le soufre ; et Y, W et Z représentent chacun l'oxygène.
35. Le 5-pyrimidine-carboxamide selon la revendication 32, dans lequel RQ représente l'hydro- > O * 15 gène et R^ représente un groupe phényle, un groupe 2- chlorophényle, un groupe 2-méthylphényle, un groupe 3- fluorophényle, un groupe 4-fluorophényle, un groupe 4- méthoxyphényle, un groupe 4-éthoxyphényle, un groupe 2-fluorophényle, un groupe 2-fluoro-4-fluorophényle 20 ou un groupe 2-méthoxy-5-méthylphényle. 36. 5-pyrimidine-carboxamide selon la revendication 32, à savoir le 1,2,3,4-tétrahydro- 6-hydroxy-4-oxo-N-phényl-2-thioxo-5-pyrimidine-car-boxamide. 25 37. 5-pyrimidine-carboxamide selon la revendication 32, à savoir le N-(2-chlorophényl)- 1,2,3,4-té trahydro-6-hydroxy-4-oxo-2-thioxo-5-pyri-midine-carboxamide. 38. · 5-pyrimidine-carboxamide selon la 30 revendication 32, à savoir le 1,2,3,4-tétrahydro- 6-hydroxy-N-(2-méthylphényl)-4-oxo-2-thioxo-5-pyri-midine-carboxamide. 39. 5-pyrimidine-carboxamide selon la revendication 32, à savoir le N-(3-fluorophényl)- 35 1,2,3,4-té trahydro-6-hydroxy-4-oxo-2-thioxo-5-pyri- L J 75 midine-carboxamide. / 40. 5-pyrimidine-carboxamide selon la revendication 32, à savoir le 1,2,3,4-tétrahydro- 6-hydroxy-N-(4-méthoxyphény1)-4-oxo-2-thioxo-5-pyri- 5 midine-carboxamide. 41. 5-pyrimidine-carboxamide selon la revendication 32, à savoir le N-(4-éthoxyphényl)- 1.2.3.4- tétrahydro-6-hydroxy-4-oxo-2-thioxo-5-pyri-midine-carboxamide. 10 42. 5-pyrimidine-carboxamide selon la revendication 32, à savoir le N-(4-fluorophényl)- 1.2.3.4- tétrahydro-6-hydroxy-4-oxo-2-thioxo-5-pyri-midine-carboxamide. 43. 5-pyrimidine-carboxamide selon la * 15 revendication 32, à savoir le N-(2-fluorophényl)- 1.2.3.4- tétrahydro-6-hydroxy-4-oxo-2-thioxo-5-pyri-midine-carboxamide. 44. 5-pyrimidine-carboxamide selon la revendication 32, à savoir le N-(2,4-difluorophényl)- 20 1,2,3,4-tétrahydro-6-hydroxy-4-oxo-2-thioxo-5-pyri- midine-carboxamide. 45. 5-pyrimidine-carboxamide selon la revendication^32, à savoir le 1,2,3,4-tétrahydro- 6-hydroxy-N-(2-mé thoxy-5-mé thylphény1)-4-oxo-2- 25 thioxo-5-pyrimidine-carboxamide. 45. 5-pyrimidine-carboxamide ou thiocar-boxamide de formule : 35 ï /R3 [ 30 R2-N γ XR4 dans laquelle * L 76 v R1 et R2 représentent chacun indépendamment l'un de l’autre un atome d’hydrogène ; un groupe i alkyle, un groupe aryle, un groupe aralkyle, un i * groupe allyle, un groupe aralcényle ou un groupe i [ 5 aralcynyle dont les fractions alkyle, alcényle ou alcynyle contiennent 1 à 6 atomes de carbone ; ou un radical carbohydrate ; R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe aryle ou un groupe alkyle en C^-C^ ;
10 R4 représente un groupe phényle, un groupe naphtyle, un groupe benzyle, un groupe naphtyl-méthyle, un groupe thiényle, un groupe thiénylméthyle, ou un groupe pyridyle ; ou un groupe phényle, un groupe naphtyle, un groupe benzyle, un groupe naphtyl-15 méthyle, un groupe thiényle, un groupe thiénylméthyle ou un groupe pyridyle substitué par un ou plusieurs des groupes suivants : un groupe hydroxy ; un atome d'halogène ; un groupe alkyle, un groupe alcoxy, un groupe alkylthio, un groupe haloalkyle ou un j 20 groupe haloalcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone; | un groupe carboxy un groupe alcoxycarbonyle contenant A i V {>* ' ü 77 ^ 2 à 5 atomes de carbone ; un groupe nitro ; un groupe cyano ; un groupe aryle ; un groupe aryloxy ; un groupe arylthio ; un groupe benzyle ; un groupe , benzyloxy ; un groupe naphtylméthyle ; un groupe 5 naphtylméthyloxy ; un groupe thiényle ou un groupe thiénylméthyle ; W représente l'oxygène ou le soufre ; Y et Z représentent chacun indépendamment l'un de l'autre l'oxygène, le soufre ou le sélénium; 10 de même que les sels d'addition pharmacologiquement acceptables de ce composé.
47. Procédé de préparation d'un 5-pyrimi-dine-carboxamide ou thiocarboxamide de formule : Y 15 » /R3 i R-.-N ^-C-N XK X — ZH K 20 dans laquelle R,, et Rg représentent chacun indépendamment l'un de 1'autre un atome d'hydrogène ou un radical « carbohydrate ; ’r^ représente un atome d'hydrogène, un 25 groupe aryle^ou un groupe alkyle en C.j-C4 ; représente un groupe phényle, un groupe naphtyle, un groupe benzyle, un groupe naphtylméthyle, 1 un groupe thiényle, un groupe thiénylméthyle ou un groupe pyridyle ; ou un groupe phényle, un groupe X 30 naphtyle, un groupe benzyle, un groupe naphtylméthyle, un groupe thiényle, un groupe thiénylméthyle ou un v, groupe pyridyle substitué par un ou plusieurs des groupes suivants : un groupe hydroxy ; un atome d'ha- . logène ; un groupe alkyle, un groupe alcoxy, un groupe 35 alkylthio, un groupe haloalkyle ou un groupe haloalco- J 78 xy contenant 1 à 4 atomes de carbone ; un groupe carboxy ; un groupe alcoxycarbonyle contenant 2 à ‘ 5 atomes de carbone ; un groupe nitro ; un groupe cyano ; un groupe aryle ; un groupe aryloxy ; un 5 groupe arylthio ; un groupe benzyle ; un groupe benzyloxy ; un groupe naphtylméthyle ; un groupe * naphtylméthyloxy ; un groupe thiényle ; ou un groupe thiénylméthyle ; W représente l'oxygène ou le soufre ; 10. représente le soufre ; et Y et Z représentent chacun indépendamment l'un de l'autre l’oxygène, le soufre ou le sélénium; ainsi que les sels d'addition pharmacologiquement acceptables de ce composé, v 15 caractérisé en ce qu'il consiste à faire * réagir l'acide 2-thiobarbiturique avec un isocyanate ou un isothiocyanate R4~N=C=W en présence d'un solvant ou d'un milieu dispersant.
48. Procédé selon la revendication 47, 20 caractérisé en ce qu'on fait réagir l'acide 2-thio-barbiturique avec l'isocyanate ou 1'isothiocyanate en proportions molaires-de 2:1 à 1:2, tandis que l'on effectue la réaction à des températures se situant entre 0 et 200°C. 1 25 49· Procédé de préparation d'un 5-pyrimi- dine-carboxamide ou thiocarboxamide de la formule indiquée dans la revendication 47, caractérisé en ce „ qu'il consiste à faire réagir la thiourée avec un diester d'un acide arylaminocarbonyl-propane-dioïque ^ 30 ou un diester d'un acide arylaminothiocarbonyl- propane-dioïque.
50. Procédé de préparation d'un 5-pyrimi- •i· „ dine-carboxamide ou thiocarboxamide de la formule indiquée dans la revendication 47, caractérisé en 35 ce qu'il consiste à faire réagir une pseudo-thiourée u 79 S-substituée v NH < R - S - C ^ ^nh3 5 avec un diester d'un acide arylaminocarbonyl-propane-dioïque ou un diester d'un acide arylaminothiocarbo-nylpropane-dioïque pour former le composé correspondant de thiopyrimidinyle 2-substitué, puis faire réagir le composé de thiopyrimidinyle 2-substitué 10 avec l'hydrogène sulfuré.ou un de ses sels de métaux alcalins ou d'ammonium pour former ce 5-pyrimidine-carboxamide ou thiocarboxamide.
51. Procédé de préparation d'un 5-pyrimidine-carboxamide ou thiocarboxamide réDondant à la formule ·? 15 indiquée dans la revendication 47, caractérisé en * ce qu'il consiste à alkyler une pyrimidine pour former 1 une 2-(alkylthio)-pyrimidine-dione, faire réagir la dione avec un isocyanate ou un isothiocyanate d'aryle pour former la fraction 5-carboxamido ou thiocarboxa-20 mido désirée W H 1 " / ---C - N ^R4 et faire réagir la dione ainsi substituée avec l'hy-25 drogène sulfuré, ou un de ses sels de métaux alcalins ou d'ammonium pour former le 5-pyrimidine-carboxa-mide ou thiocarboxamide. ï 52. Procédé de préparation d'un 5-pyrimi- dine-carboxamide ou thiocarboxamide répondant à la 30 formule indiquée dans la revendication 47 , caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir le 2-amino-pyrimidine-carboxamide ou thiocarboxamide correspondant avec l'hydrogène sulfuré ou un de ses sels de métaux alcalins ou d'ammonium pour en déplacer les 35 groupes amino et former le 5-pyrimidine-carboxamide L J 80 ^ ou thiocarboxamide.
53. Procédé selon l'une quelconque des revendications 47 à 52 ci-dessus, pour la préparation * du 5-pyrimidine-carboxamide dans lequel X représente 5 le soufre, tandis que Y, W et Z représentent chacun 11 oxygène.
54. Procédé selon l'une quelconque des revendications 47 à 52 ci-dessus pour la préparation du 5-pyrimidine-carboxamide dans lequel
10 R5 et Rg représentent des atomes d'hydrogène ou des radicaux carbohydrate ; Rg représente l'hydrogène ; représente un groupe phényle, un groupe = 2-halophényle, un groupe 3-halophényle, un groupe 15 2-méthylphényle, un groupe 2,4-difluorophényle, un - ~ groupe 4-fluorophényle, un groupe 2-méthoxy-5-méthyl- phényle, un groupe 4-(alcoxy en C^-Cg)phényle, un groupe 2-trifluorométhylphényle, un groupe 4-trifluoro-méthylphényle ou un groupe hydroxyphényle ; 20. représente le soufre ; et Y, W et Z représentent chacun l'oxygène ;
55. Procédé selon l'une quelconque des revendications 47 à 52 ci-dessus pour la préparation du 5-pyrimidine-carboxamide dans lequel Rg représente 25 l'hydrogène et R^ est un groupe phényle, un groupe 2- chlorophényle, un groupe 2-méthylphényle, un groupe 3- fluorophényle, un groupe 4-fluorophényle, un groupe 4- méthoxyphényle,~un groupe 4-éthoxyphényle, un groupe 2-fluorophényle, un groupe 2-fluoro-4-fluorophényle <v ~ 30 ou un groupe 2-méthoxy-5-méthylphényle. '· 56. Procédé selon l'une quelconque des revendications 47 à 52 ci-dessus pour la préparation du 5-pyrimidine-carboxamide, caractérisé en ce que le 5-pyrimidine-carboxamide est le 1,2,3,4-tétra-35 hydro-6-hydroxy-4-oxo-N-phényl-2-thioxo-5-pyrimidine- L J -. . 81 = carboxamide. t * 57. Procédé selon l’une quelconque des revendications 47 à 52 ci-dessus pour la préparation du N-(2-chlorophényl)-l,2,3,4-tétrahydro-6-hydroxy- 5 4-oxo-2-thioxo-5-pyrimidine-carboxamide.
58. Procédé selon l'une quelconque des revendications 47 à 52 ci-dessus pour la préparation du 1,2,3,4-tétrahydro-6-hydroxy-N-(2-méthylphényl)- 4-oxo-2-thioxo-5-pyriraidine-carboxamide.
59. Procédé selon l’une quelconque des revendications 47 à 52 ci-dessus pour la préparation du N-(3-fluorophényl)-1,2,3,4-tétrahydro-6-hydroxy-4-oxo-2-thioxo-5-pyrimidine-carboxamide.
60. Procédé selon l'une quelconque des 15 revendications 47 à 52 ci-dessus pour la préparation ~ " du l,2,3,4-tétrahydro-6-hydroxy-N-(4-méthoxyphényl)- 4-oxo-2-thioxo-5-pyrimidine-carboxamide.
61. Procédé selon l'une quelconque des revendications 47 à 52 ci-dessus pour la préparation 20 du N-(4-éthoxyphényl)-l,2,3,4-tétrahydro-6-hydroxy- 4-oxo-2-thioxo-5-pyrimidine-carboxamide. . 62. Procédé selon l'une quelconque des revendications 47 à 52 ci-dessus pour la préparation du N-(4-fluorophényl)-1,2,3,4-tétrahydro-6-hydroxy- 25 4-oxo-2-thioxo-5-pyrimidine-carboxamide.
63. Procédé selon l'une quelconque des 4 revendications 47 à 52 ci-dessus pour la préparation du N-(2-fluorophényl)-1,2,3,4-tétrahydro-6-hydroxy-4-oxo-2-thioxo-5-pyrimidine-carboxamide. v 30 64. Procédé selon l'une quelconque des ” revendications 47 à 52 ci-dessus pour la préparation du N-(2,4-difluorophényl)-1,2,3,4-tétrahydro-6-hydroxy-4-oxo-2-thioxo-5-pyrimidine-carboxamide.
65. Procédé selon l'une quelconque des 35 revendications 47 à 52 ci-dessus pour la préparation A > 82 ^ du 1, E.S^-tétrahydro-e-hydroxy-N-^-méthoxy-S-méthyl- phényD—i-oxo-S-thioxo-S-pyrimidine-carboxamide.
66. Procédé de préparation d'un 5-pyrimi-dine-carboxamide ou thiocarboxamide de formule :
5. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste à administrer une quantité efficace du composé dans lequel R^ représente 5 l'hydrogène et est un groupe phényle, un groupe 2- chlorophényle, un groupe 2-méthylphényle, un groupe 3- fluorophényle, un groupe 4-fluorophényle, un groupe 4- méthoxyphényle, un groupe 4-éthoxyphényle, un groupe 2-fluorophényle, un groupe 2-fluoro-4-fluorophényle 10 ou un groupe 2-méthoxy-5-méthylphényle.
6. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste à administrer une quantité efficace du l,2,3,4-tétrahydro-6-hydroxy- 4-oxo-N-phényl-2-thioxo-5-pyrimidine-carboxamide. * 15
7. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste à administrer une ·? quantité efficace du N-(2-chlorophény1)-1,2,3,4-tétrahydro-6-hydroxy-4-oxo-2-thioxo-5-pyrimidine-carboxamide.
8. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste à administrer une quantité efficace du 1,2,3,4-tétrahydΓo-6-hydroxy-N-(2-méthylphényl)-4-oxo-2-thioxo-5-pyrimidine-carboxamide.
9. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste à administrer une quantité efficace du N-(3-fluorophény1)-1,2,3,4-tétrahydro-6-hydroxy-4-oxo-2-thioxo-5-pyrimidine-carboxamide. j
10. Procédé selon la revendication 1, ca ractérisé en ce qu'il consiste à administrer une quantité efficace du l,2,3,4-tétrahydro-6-hydroxy-N-(4-méthoxyphény1)-4-oxo-2-thioxo-5-pyrimidine-carboxamide. i-v J 67 - 11. Procédé selon la revendication 1, ca ractérisé en ce qu'il consiste à administrer une quantité efficace du N-(4-éthoxyphény1)-1,2,3,4-tétrahydro-6-hydroxy-4-oxo-2-thioxo-5-pyrimidine- 5 carboxamide.
12. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste à administrer une quantité efficace du N-(4-fluorophényl)-l,2,3,4-tétrahydro-6-hydroxy-4-oxo-2-thioxo-5-pyrimidine- 1Q carboxamide.
13. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste à administrer une quantité efficace du N-(2-fluorophényl)-l,2,3,4-tétrahydro-6-hydroxy-4-oxo-2-thioxo-5-pyrimidine- * carboxamide.
14. Procédé selon la revendication 1, ca- V ractérisé en ce qu'il consiste à administrer une quantité efficace du N-(2,4-difluorophényl)-l,2,3,4-tétrahydro-6-hydroxy-4-oxo-2-thioxo-5-pyrimidine- 20 carboxamide.
15. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste à administrer une quantité efficace du l,2,3,4-tétrahydro-6-hydroxy-N-(2-méthoxy-5-méthylphényl)-4-oxo-2-thioxo-5-pyri- 25 midine-carboxamide.
16. Composition pharmaceutique en vue d'assurer la régression de la leucémie et l'inhibition de la croissance des tumeurs, caractérisée en ce qu'elle comprend une quantité efficace d'un 5- ** 30 pyrimidine-carboxamide ou thiocarboxamide de formule : Y W _ R, JJ C-N X X 35 ) 68 dans laquelle , Rg et Rg représentent chacun indépendamment l’un de l'autre un atome d'hydrogène ou un radical carbohydrate ;
10 Rj dans laquelle R-^ et R2 représentent chacun indépendamment l'un de 1'autre un atome d'hydrogène ; un groupe ; ' L·. mm 83 ï alkyle, un groupe aryle, un groupe aralkyle, un 'S1 ^ groupe allyle, un groupe aralcényle ou un groupe aralcynyle' dont les fractions alkyle, alcényle ou alcynyle contiennent 1 à 6 atomes de carbone ; ou 5 un radical carbohydrate ; Rg représente un atome d’hydrogène, un groupe aryle ou un groupe alkyle en ; R4 représente un groupe phényle, un groupe naphtyle, un groupe benzyle, un groupe naphtyl-10 méthyle, un groupe thiényle, un groupe thiénylméthyle ou un groupe pyridyle ; ou un groupe phényle, un groupe naphtyle, un groupe benzyle, un groupe naphtylméthyle, un groupe thiényle, un groupe thiénylméthyle ou un groupe pyridyle substitué par un ou "V - ^ 15 plusieurs des groupes suivants : un groupe hydroxy ; » i un atome d'halogène ; un groupe alkyle, un groupe alcoxy, un groupe alkylthio, un groupe haloalkyle ou un groupe haloalcoxy contenant 1 à A atomes de carbone ; un groupe carboxy ; un groupe alcoxycarbo-20 nyle contenant 2 à 5 atomes de carbone ; un groupe nitro ; un groupe cyano ; un groupe aryle ; un groupe aryloxy ; un groupe arylthio ; un groupe benzyle ; un groupe benzyloxy ; un groupe naphtylméthyle ; un groupe naphtylméthyloxy ; un groupe thiényle ; ou 25 un groupe thiénylméthyle ; W représente l'oxygène ou le soufre ; Y et Z représentent chacun indépendamment l'un de l'autre l'oxygène, le soufre ou le sélénium; ainsi que des sels d'addition pharmacologiquement 30 acceptables de ce composé, ~ caractérisé en ce qu'il consiste à faire p réagir la séléno-urée avec un diester d'un acide arylaminocarbonyl-propane-dioïque ou un diester d'un acide arylaminothiocarbonyl-propane-dioïque.
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