JPH03501730A - １‐アラルキル‐１，２‐ジヒドロピリミジン‐２‐チオン類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 １−アラルキル−１，２−ジヒドロピリミジン−２−チオン類本発明は、新規な 置換ｌ−アラルキル−１，２−ジヒドロピＩＪ　ミジン−２−チオン類およびそ の酸付加塩、その製造方法、その製造において有用な中間体、それを含有する医 薬組成物、ならびにドーパミン−β−ヒドロキシラーゼ活性を抑制する方法に関 する。

ＤＢＨ活性を抑制する化合物は当技術分野において周知であり、以下のものが挙 げられる： ５　（１９８０）　；クラックストン（Ｃ１ａｘｔｏｎ）ら、ヨーロピアン・ジ ャーナル・サブ・ファーマコロジー（Ｅｕｒ、　Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　 ）　３７．１７９　（１９７６）参照〕； （ｂ）　ＢＲＬ　８２４２［クラックストン（Ｃ１ａｘｔｏｎ）ら、ヨーロピア ン・ジャーナル・サブ・ファーマコロジー（Ｅｕｒ、　Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏ ｌ、　）３７、１７９　（１９７６）参照］； （ｃ）　１−アルキルイミダソール−２−チオール類［ハンロン（）Ｉａｎｌｏ ｎ）ら、ライフ・サイエンシズ（Ｌｉｆｅ　Ｓｃｉ、）　１２．４１７　（１９ ７３）　；フラー（Ｆｕｌｌｅｒ）ら、アドバンシズ・イン・エンザイム・レギ ュレーション（Ａｄｖ、Ｅｎｚｙｍｅ　Ｒｅｇｕｌ、）　１５．２６７　（１９ ７６）参照］；（ｄ）　置換チオ尿素類［ジョンソン（Ｊｏｈｎｓｏｎ）ら、ジ ャーナル・サブ・ファーマコロジー・アンド・イシスペリメンタル・セラビュー ティクス（Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　ＥＸｐ、　Ｔｈｅｒ、　）　１６８． ２２９　（１９６９）参照］；および（ｅ）　ベンジルオキサミンおよびベンジ ルヒドラジン［タレベリら、ビオシミ力・エト・ビオフィジカ・アクタ（Ｂｉｏ ｃｈｉｍ、　Ｂｉｏｐｈｙｓ。

ハハ）３．２１５　（１９６２）　：ファン・デ・スコツト（Ｖａｎ　Ｄｅ　５ ｃｈｏｏｔ）ら、ジャーナル・サブ・ファーマコロジー・アンド・イシスベリメ ンタノいセラビューティクス（Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　ＥＸＩ）、　Ｔｈ ｅｒ、　）　１４１．７４　（１９６３）ニブル−ム（Ｂｌｏｏｌｌｌ）、アナ ルズ・サブ・二ニー・ヨーク・アカデミ−・サブ・サイエンシズ（Ａｎｎ　Ｎ、 Ｙ、Ａｃａｄ、Ｓｃｉ、）　１０７．８７８　（１９８３）参照〕。

（ｆ）　フザリン酸誘導体および類似物［ランティ（Ｒｕｎｔ　ｉ）ら、＋１Ｆ ａｒｍａｃｏ　Ｅｄ、Ｓｃｉ、　３８．２６０　（１９８０）参照］例えば、フ ェニルピコリン酸、５−（４−クロロブチル）ピコリン酸、フザリン酸の置換ア ミド類、５−アミノビフリン酸、５−ヒドラジノピコリン酸、Ｓ−ブチドロピコ リン酸（５−ｂｕｔｙｄｒｏｐｉｃｏｌｉｎｉｃ　ａｃｉｄ）の酸類およびアミ ド類、ならびにそれらの誘導体。

（ｇ）　ヒダ力（Ｈｉｄａｋａ）ら、モレキュラー・ファーマコロジー（Ｍｏｌ ｅｃｕｌａｒ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）ジ、１７２−１７７　（１９７２） 、５−（３，４−ジブロモブチル）ピコリン酸および５−（ジメチルジチオカル バモイル）メチルビコリン酸。

（ｈ）　ブピコミド（Ｂ　ｕｐｉｃｏｍｉｄｅ）、５−（ｎ−ブチル）ビフリン アミドは、エーライヒ（Ｅｈｒｒｅｉｃｈ）らによって、′ニニー・アンチハイ パーテンシブ・ドラッグス（Ｎｅｗ　Ａｎｔｉｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｖｅ　Ｄｒ ｕｇｓ）″、スペクトラム・パブリケーシ１ンズ（Ｓｐｅｃｔｒｕｍ　Ｐｕｂｌ ｉｃａｔｉｏｎｓ）　１９７６、ｐｇ。

４０９−４３２．１５に報告されている。

（ｉ）　米国特許第４，５３２，３３１号には、２位にメルカプトまたはアルキ ルチオ基を有する一連の１−フェニルおよび１−フェニルアルキルイミダゾール 化合物が開示されている。

（ｊ）　米国特許第４．４８７．７６１号には、ストレプトパーティシリウム（ Ｓ　ｔｒｅｐｔｏｖｅｒｔｉｃｉｌｌｉｕｍ）の菌株の発酵ブロスから単離され た数種類のメチルビリジン誘導体が開示されている。

（ｋ）　フリートマン（Ｆｒｉｅｄｍａｎ）らは、サイコンマティック・メディ スン（Ｐｓｙｃｏｓｏｍａｔｉｃ　Ｍｅｄ、）　４０．１０７　（１９７８）に おいて、プロプラノロールおよび利尿薬ではなくα−メチル−ＤＯＰＡ、グアネ チジンおよびレセルピンで治療した患者のＤＢＨレベルは低下したが、観察の有 意性は確かではないことを報告している。

（１）米国特許第３．４４８，４２３号には、式：［式中、Ｒ”およびＲ３はＨ であり、Ｒ′は置換フェニル基である］で示される化合物が開示されている。該 化合物が鎮痛性、抗炎症性および解熱性を有していると記載されている。ゲルバ ート（Ｇｅｒｂｅｒｔ）らの米国特許第３．９１５．９８０号には、Ｒ’がフェ ニル基またはフェニル（Ｃ、、、、）アルキル基である該化合物がイミダゾリル −２−チオアルカン酸エステルの中間体として開示されている。

（ｍ）　イバーソン（Ｉｖｅｒｓｏｎ）は、アクタ・ヘミ力・スカンディナ［式 中、Ｒは−Ｃｏ、Ｈまたは−ＣＨＩＮＨＣｅＨｓである］で示される化合物を報 告しているが、該化合物に関する医薬的用途については報告していない。

公知のＤＢＨ抑制抑制弁特異性の、しばしば毒性の影響によって、これらの化合 物は臨床的用途を回避されている。フザリン酸は、例えば肝臓毒素である。例え ば、テレサワ（Ｔｅｒｅｓａｗａ）ら、Ｊａｐａｎ　Ｃｉｒ。

Ｊ、蜀、３３９　（１９７１）およびそれに記載されている引用文献を参照。

したがって、ＤＢＨ抑制活性を有する新規化合物が必要とされ続けている。

したがって、本発明は、構造式［Ｉ］：ｎは０〜５であり、 ＸＩ〜ＸＳは、水素原子、ハロゲン原子、ＣＩ−。アルキル基、Ｃ７−。アルコ キシ基、シアノ基、ニトロＬ　５ＯＮＨ，、ＳＯ，ＣＨ，，５Ｏ１ＣＨ！Ｆ、５ Ｏ１ＣＨＦ、、５ｏｔＣＦ、、ＣＦ、、ＣＨＯｌＯＨＳＣＨ，ＯＨ，ＣＯ，Ｈｌ ｌｔＣＯ，Ｃ，Ｈ，、、、（ここで、ｐは１〜４である）の可能な組み合わせの いずれがである］で示される化合物またはその医薬的に許容される酸付加塩を提 供するものである。

Ｘ１〜Ｘ８は、水素原子であるのが好適である。さらに好適には、Ｘ　ｌ、　Ｘ 　ａのうち少なくとも１つ力仏ロゲン原子であり、他が水素原子である。好まし くは、ＸＩ〜Ｘ５のうち１つまたは２つがハロゲン原子である。さらに好ましく は、Ｘ！力仏ロゲン原子であり、Ｘ４が水素原子またはハロゲン原子である。最 も好ましくは、Ｘ４がフ。

素原子である化合物またはＸ４およびＸ２がフッ素原子である化合物である。

本明細書で用いる場合、「可能な組み合わせ」という用語は、化学合成によって 可能な、安定である置換基の任意の組み合わせを意味する。

好ましくは、ｎは１であり、好適には、ｎは０または２〜５である。

本発明の化合物としては、特に、１−ベンジル−１，２−ジヒドロピリミジン− ２−チオン、１−（３−フルオロベンジル）−１，２−ジヒドロピリミジン−２ −チオン・塩酸塩、および１−（３，５−ジフルオロベンジル）−１，２−ジヒ ドロピリミジン−２−チオン・塩酸塩が挙げられる。

本発明の好適な酸付加塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ト リフルオロ−酢酸塩、硝酸塩、硫酸塩、または当業者に公知の他の酸付加塩が挙 げられる。好ましい付加塩は、特に、塩酸塩のような医薬的に許容される酸付加 塩である。

また、本発明は、構造式［Ｈコニ ［式中、ｎは０〜５であり、Ｘ１〜Ｘ″は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ４−６ア ルキル基、Ｃｌ−４アルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、５ＯＮ）（、，５Ｏｔ ＣＨ，、ＳＯ，ＣＨ，ＦＳＳＯ，ＣＨＦ、、５ｏＩＣＦ、、ＣＦ、、ＣＨＯ，Ｃ ＨＩＯＣＩ−４７／１／キル基またはＣｏ、Ｃ，、アルキル基の可能な組み合わ せのいずれかである］で示される化合物を、構造式［Ｉ［［：］：［式中、Ｒ１ −Ｒ４は、各々、Ｃ８，。アルキル基であるか、あるいは、Ｒ１とＲ２が一緒に なって、および／または、Ｒ３とＲ４が一緒になって、エチレン基を表す］ で示される化合物と反応させて、所望により、その後に基ｘ’−ｘ’をヒドロキ シ基、ＣＨ，ＯＨまたはＣｏ、Ｈに転換し、所望により、その医薬的に許容され る酸付加塩を形成することを特徴とする構造式［Ｉ］で示される化合物およびそ の医薬的に許容される酸付加塩の製造方法を提供するものである。

構造式［Ｉ［１］において、Ｃ３１アルキル基の任意の組み合わせであるのが好 適である。さらに好適には、Ｒ′〜Ｒ４のうちの２つが同一である。最も好適に は、Ｒ’−Ｒ’のうちの３つが同一である。好ましくは、Ｒ１−Ｒ’の４つ全て が同一である。さらに好ましくは、Ｒ１−Ｒ４は全てエチル基である。最も好ま しくは、Ｒ１〜Ｒ′は全てメチル基である。

該反応は、酸の存在下、水性溶媒中で行うのが好適である。好適な酸としては、 例えば、塩酸、臭化水素酸または硫酸が挙げられ、好ましくは塩酸である。好適 な水性溶媒としては、ＣＩ−。アルコールのような水性の低級アルコールが挙げ られ、好適には、メタ／−ルまたはブｇパノールであり、好ましくは、エタノー ルまたはメタノールであり：他方、例えば、テトラヒドロフランまたはジオキサ ンのような好適な不活性水性溶媒を用いてもよい。該反応は、塩酸の存在下、水 性エタノール中で行うのが好ましい。

構造式［１１］で示される化合物は、文献において公知であるかまたはネヴイル （％ｅｖｉｌｌｅ）およびマクギー（ＭｃＧｅｅ）、カナディアン・ジ。

−（３−フルオロベンジル）チオ尿素が挙げられる。マロンジアルデヒドテトラ メチルアセクールである構造式［１１１］で示される化合物は、市販品として入 手可能であり、他の構造式Ｅｍ３で示される化合物は、当業者において公知の方 法によって製造することができる。

また、構造式［ｘ］で示される化合物およびその医薬的に許容される酸付加塩の 他の製造方法は、酸の存在下、構造式ＣＴＶ］：［式中、ｎ、Ｘ’％Ｘ’は、構 造式［ＩＤで示される化合物に関する定義ど同じである］ で示される化合物を、上記で定義した構造式［ＩＩ［］で示される化合物と反応 させ、構造式［■コニ ［式中、ｎおよびＸｌ〜ＸＳは、構造式Ｃ１１ｌで示される化合物に関する定義 と同じである〕 で示される化合物を形成し、次いで、構造式い］］：で示される化合物（ローソ ン試薬）と反応させて、ｎおよびＸ　ｌ、　Ｘ　＆が構造式［１１１における定 義と同じである構造式Ｃ１っで示される化合物を形成し、所望により、その後、 基Ｘ　ｌ、　Ｘ　Ｓを、ヒドロキシ基、ＣＨ２０ＨまたはＣＯ，Ｈに転換し、所 望により医薬的に許容される酸付加塩を形成することからなる。

本発明化合物の医薬的に許容される酸付加塩は、当業者における公知の方法によ って、適切な強さまたは中位の強さの有機酸または無機酸を用いて形成される。

例えば、エタノールのような水混和性溶媒中で塩基を適切な無機酸または有機酸 と反応させ、溶媒を除去して塩を単離するか、または該酸が可溶性である場合は エチルエーテルまたはクロロホルムのような水混和性溶媒中で反応させ、所望の 塩を直接分離するか、もしくは溶媒を除去して単離する。本発明に含まれる塩の 例としては、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩 、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、トリフルオロ酢酸塩、リン酸塩、および硝酸 塩が挙げられる。

本発明は、構造式［１］で示される化合物またはその医薬的に許容される塩の有 効量を、ヒトを含む哺乳動物に投与することからなるＤＢＨを抑制する方法を提 供するものでもある。

構造式［１］で示される化合物は、ＤＢＨ活性を抑制するので、利尿薬、ナトリ ウム排泄増加薬、強心薬、抗高血圧症薬、および血管拡張薬、ならびに抗潰瘍薬 および抗パーキンソン藁として治療上の有用性を有する。ＤＢＨの存在下、チラ ミンのオクトパミンへの転換を検定する標準的な方法［ジェイ・ジェイ・ピサノ （Ｊ、　Ｊ、　Ｐｉｓａｎｏ）ら、ビオシミ力・エト・ビオフィジ力・アクタ（ Ｂｉｏｃｈｉｍ、Ｂｉｏ　ｈｙｓ。

Ａｃｔａ）郵、５６６−５６８　（１９６０）］によって、本発明化合物のイン ビトロＤＢＨ抑制について試験した結果を第１表に示す。３３０　ｎｍでの分光 光度吸光度を測定することによって、オクトパミンを、ｐ−ヒドロキシ−ベンズ アルデヒドへの過酸化ナトリウム酸化の後、検定した。第１表において、抑制率 は、ＤＢＨ活性が半分である化合物の濃変（ｘｃｓ。）をマイク四モルで示す。

この試験によって、フザリン酸は０．８マイクロモルのＩＣｓ。を有していた。

”１０−’Ｍ化合物濃度での抑制率（パーセント）。ＩＣ，。は測定しなかった 。

さらに、自然高血圧性ラットを、５０１１１９／　ｋｇの投与量の１−（３゜５ −フルオロベンジル）−１，２−ジヒドロピリミジン−２−チオン・塩酸塩の懸 濁液または溶液で経口的に処置し、尾部動脈中に内在するカニニーレを用いて、 平均動脈血圧を２６０分間モニターした。

ビヒクル剤処置した対照と比較すると、本発明化合物で処置した動物は、処置後 約３０分以内で有意な血圧低下を示した。最大血圧低下は、約２５〜３０ｉｘＨ ｇであった。

本発明方法を用いる場合、構造式ＣＩ］で示される化合物は、通常、標準的な医 薬組成物中で投与される。したがって、本発明は、構造式［１］で示される化合 物またはその医薬的に許容される塩および医薬的に許容される担体を含有する医 薬組成物を提供するものである。

このような組成物としては、当業者に公知の適切な経路、例えば、経口、非経口 、経皮、腸内、吸入または頬投与による投与に適切なものが挙げられる。

経口投与した場合に活性である構造式［Ｉ］で示される化合物およびその医薬的 に許容される塩は、溶液、例えばシロップ、懸濁液またはエマルジョン、錠剤、 カプセルおよびロゼンジとして製剤化することができる。

一般に、液体製剤は、懸濁化剤、防腐性界面活性剤、湿潤剤、フレーバー剤また は着色剤と一緒に、適当な液体担体、例えば、エタノール、グリセリン、ンルビ トール、非水性溶媒（例えば、ポリエチレングリコール）、油、または水に、本 発明化合物または医薬担体を懸濁した懸濁液または溶解した溶液からなる。

別に、液体製剤は、再調製可能な粉末から調製される。例えば、活性化合物、懸 濁化剤、スクロースおよび甘味剤を含有する粉末は、水で再調製し、懸濁液を形 成し；シロップは、活性成分、スクロースおよび甘味剤を含有する粉末から調製 される。

錠剤形態の組成物は、固体製剤を調製するために通常用いられる適当な医薬担体 を用いて調製される。このような担体の例としては、ステアリン酸マグネシウム 、デンプン、ラクトース、スクロース、セルロースおよび結合剤、例えばポリビ ニルピロリドンが挙げられる。該錠剤は、カラーフィルムでコーティングされて もよく、あるいは、色が担体の一部として含有されてもよい。さらに、作用性化 合物は、例えば、親水性または疎水性マトリックスからなる錠剤として、制御さ れた放出投薬形態に製剤化される。

カプセル形態の組成物は、通常の被包方法を用いて調製される。

例えば、標準的担体を用いて、活性成分を含有するペレットを調製し、次いで、 ゼラチン硬カプセルに充填するか；他方、適当な医薬担体、例えば水性ゴム、セ ルロース、ケイ酸塩または油を用いて、分散物または懸濁液を調製し、次いで、 該分散物または懸濁液をゼラチン軟カプセルに充填する。

代表的な非経口用組成物は、無菌水性担体または非経口的に許容される油、例え ばポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、落花生油または ゴマ油に本発明化合物または医薬的に許容される塩を溶解した溶液または懸濁さ せた懸濁液からなる。他方、該溶液を凍結乾燥し、次いで、投与の直前に適当な 溶媒で再調製することができる。

代表的な生剤は、この方法で投与した場合に活性である構造式［１１で示される 化合物またはその医薬的に許容される塩、および高分子グリコール、ゼラチン、 あるいはフコアバターまたは他の低融点の木ろうもしくは合成ろうまたは脂肪の ような結合剤および／または滑沢剤からなる。

局所的投与において活性である構造式［１１で示される化合物およびその医薬的 に許容される付加塩は、経皮用組成物として製剤化され得る。このような組成物 としては、例えば裏装（ｂａｃｋｉｎｇ）、活性化合物リザーバー（ａｃｔｉｖ ｅ　ｃｏｍｐｏｕｎｄ　ｒｅｓｅｒｖｉｏｒ）、抑制膜（ｃｏｎｔｒｏｌｍｅｍ ｂｒａｎｅ）、ライナー（ｌｉｎｅｒ）および接触接着剤（ｃｏｎｔａｃｔ　ａ ｄｈｅｓｉｖｅ）が挙げられる。

代表的な吸入用組成物は、ジクロロジフルオロメタンまたはトリクロロフルオロ メタンのような慣用のプロペラント（噴射剤）を用いて、エアロゾル形態で投与 することができる溶液、懸濁液またはエマルションの形態である。

好ましい本発明組成物は、適当な単位投与形態である。経口投与用の各投薬単位 は、好ましくは、構造式ＩＩ）で示される化合物またはその医薬的に許容される 塩を１〜２５０ｘ９含有する（そして、非経口投与用としては、好ましくは０． １〜２５巧含有する）。

成人の患者のための日用量レジタは、例えば、構造式［１１で示される化合物ま たはその医薬的に許容される塩１１１９〜１ｏｏｏ１１９、好ましくはｌｘ９〜 ２５０ｘｐの経口投与、または０．１　＊ｃｉ　〜１００ｎ、好ましくは０．１ 次９〜２５１９の静脈内、皮下もしくは筋肉的投与であってよく、該化合物を一 日当たり１〜４回投与する。継続的治療の開、例えば１週間またはそれ以上の期 間、該化合物を投与するのが好適である。さらに、本発明化合物は、例えば、混 合して、共存的に、または逐次的に他の医薬活性化合物ど一緒に投与してもよい 。

以下の実施例によって、本発明を説明する。温度は、摂氏で示す。

１２Ｎ塩酸１６ＲＱ、水６５ｘＱおよびエタノール６５Ｍ１２の混合液中、Ｎ− ベンジルチオ尿素［ネヴイル（Ｎｅｖｉｌｌｅ）およびマクギー（ＭｃＧｅｅ） 、カナディアン・ジャーナル・サブ・ケミストリー（Ｃａｎ、Ｊ、Ｃｈｅｍ、） 　（１９６３）、■、２１２３の方法によって収率５１％で製造した；融点１６ ２〜１６４℃］８．０９（０，０４８２モル）およびマロンジアルデヒドテトラ メチルアセクール［アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）コア、９１９（０，０４８ ２モル）を撹拌し、該混合物を還流温度（８５°Ｃ）で２５分間加熱した。５５ ℃で透明な溶液となった。冷却すると、茶色の油状物の分離が生じた。該混合物 をエーテルと一緒に撹拌し、エーテル／水溶液を不溶性油状物からデカントして 、該不溶性油状物を廃棄した。

エーテル相を分離し、廃棄し、水性相を水酸化ナトリウム水溶液で中和し、油状 物を分離した。この油状物をクロロホルム中に取り、水性相をクロロホルムで２ 回再抽出した。合わせた抽已物を濃縮して、油状物６．２９を得た。該油状物は 徐々に結晶化した。この油状物を、エタノールを用いて取り、結晶性固形物１． ９９を得た。融点１３７．５〜１３９℃。少量の試料をエタノールから再結晶し た。

融点１４０〜１４１°Ｃ，［元素分析（Ｃ＋＋Ｈ３゜Ｎ、Ｓ）：理論値：Ｃ６、 ）、３２、Ｈ４，９８、Ｎ　１３．８５、Ｓ　１５．８５；測定値：Ｃ６５，７ １、Ｈ５，０９、Ｎ　１３．９．５、　Ｓ　１６．１５コ。

大旗３１ 水１００貢Ｑ１メタノール１ｏｏｘｃおよび１２Ｎ塩酸２０１１２の混合液中、 Ｎ−（３−フルオロベンジル）−チオ尿素［ネヴイルおよびマクギーの方法（実 施例１参照）によって収率５１％で製造した；融点１４０〜１４１°Ｃ］９．５ ９（０，０５１６モル）およびマロンジアルデヒドテトラメチルアセタール［ア ルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）１８　、５９（０。

０５１６モル）を、室温で１８時間撹拌した。形成された不溶性固形物を濾過し 、廃棄した。濾液を１時間還流し、次いで、冷却し、濃縮して、油状物と結晶性 固形物の混合物を得た。この固形物をメタノールでトリチニレートして１７９を 得た。融点１７３〜１７５℃（分解）。これをメタノールから再結晶し、０．８ ６９を得た。融点１８２〜１８３℃（分解）。

元素分析（Ｃ，、Ｈ，ＦＮ、５−ＨＣｆ））：理論値：Ｃ５１，４６、Ｎ３．９ ３、Ｎ１０．９１：測定値・Ｃ５１，４０、Ｈ４，０９、Ｎ１−（３，５−ジフ ルオロベンジル）−１，２−ジヒドロピリミジン−２−千オン・塩酸塩 １２Ｎ塩酸２！１１２を含有するメタノール４０酎に、Ｎ＝（３，５−ジフルオ ロベンジル）チオ尿素［ネヴイルおよびマクギーの方法（実施例１祭照）によっ て収率６２％で製造した；融点１２４〜１２５℃］２．０９（９，９ミリモル） およびマロンジアルデヒドテトラメチルアセクール１．６３ｓ（９，９ミリモル ）を溶解した。該溶液を室温で一晩撹拌し、次いで、１時間還流した。該溶液を 濃縮し、湿っている黄色固形物を得た。この固形物をメタノール中に取り、酢酸 エチルを添加し、結晶性固形物の３つのクロップを得た。シリカゲルＧＦプレー トおよび移動相としてクロロホルム中ｌＯ％メタノールを用いる薄層クロマトグ ラフィーによって、クロップ１および３は、主に、合計１．５２９の所望の生成 物（Ｒｆ　Ｏ，６）であることがわかった。沸騰したメタノールからの再結晶に よって、この合わせた物質をさらに精製すると、部分的に分解が生じた。メタノ ール溶液の濃縮によって、固形物が得られ、これをアセトニトリルでトリチニレ ートして、粗生成物０．５９を得た。炭酸ナトリウムによるメタノール水溶液の 中和および塩化メチレンによる抽已によって、この生成物を遊離塩基に転換した 。合わせた塩化メチレン抽出物を濃縮して、油状物３３０ｘｙを得て、これを、 クロロホルム中５％メタノールを用いて、“フラツシユ”シリカゲル５０９のカ ラム上でクロマトグラフィーにかけた。これを濃縮して、合計２７０ｘｙを得た 。該油状物を塩化メチレン中に取り、僅かに過剰量のエーテル性塩酸を添加する と、塩酸塩が沈澱した。融点１８３〜１８４°Ｃ（分解）。

元素分析（Ｃ，、Ｈ＠Ｆ、Ｎ、Ｓ　−ＨＣｌ２）：理論値：Ｃ４８，０９、Ｈ３ ，３０、Ｎ　１０．２０．　Ｓ　１１．６７　；測定値：Ｃ４８，００゜Ｈ３， ４２、Ｎ１０．１７、Ｓ　１１．６８゜実施例４ ｌ−（３−エトキシベンジル）−１，２−ジヒドロピリミジン−２−チオン Ｎ−ベンジルチオ尿素の代わりに３−エトキシベンジルチオ尿素を用いて実施例 １の方法を行い、１−（３−エトキシベンジル）−１゜２−ジヒドロピリミジン −２−チオンを得た。

Ｘ−ベンジルチオ尿素の代わりに２．３，５．６−チトラフルオロベンジル尿素 を用いて実施例１の方法を行い、１−（２，３，５，６−チトラフルオロベンジ ル）−１，２−ジヒドロピリミジン−２−チオＮ−ベンジルチオ尿素の代わりに ２．４−ジメトキシ−３，５−ジクロロベンジルチオ尿素を用いて実施例１の方 法を行い、１−（２゜４−ジメトキシ−３，５−ジクロロベンジル）−１，２− ジヒドロピリミジン−２−チオンを得た。

Ｎ−ベンジルアミンの代わりにＮ−フェニルプロピルアミンを用いて実施例１の 方法を行い、１−フェニルプロピル−１，２−ジヒドロピリミジン−２−チオン を得た。

寡旌烈亙 下記第２表に示す割合の各成分をスクリーニングし、混合し、そしてゼラチン硬 カプセル中に充填し、本発明化合物を投与するための経口投与形態を調製した。

下記第３表に示す割合でスクロース、硫酸カルシウム・二水和物および構造式［ １１で示される化合物を混合し、１０％ゼラチン溶液と一緒に顆粒化した。湿っ た顆粒をスクリーンし、乾燥し、デンプン、タルクおよびステアリン酸と混合し 、スクリーンし、錠剤に打錠した。

第３表 通常の食塩水２５２Ｑに１−（３，５−ジフルオロベンジル）−１，２−ジヒド ロピリミジン−２−チオン・塩酸塩７５Ｒ９を分散させて、注射用製剤を開裂し た。

構造式［１］で示される化合物の予想される同等物は、ヒトを含む哺乳動物への 投与によって、構造式［１］で示される化合物の生理学的活性を生じるのに充分 な割合および量の構造式［１〕で示される化合物に代謝されるかまたは構造式［ １１で示される化合物の活性代謝産物に代謝される化合物である。このような化 合物は、本発明の医薬組成物においても含まれ、本発明の方法においても使用さ れる。

本発明の好ましい具体例は上記によって説明したが、本発明は、本明細書に記載 の明確な指示に限定されるものではなく、以下の請求の範囲内で行われる変形の 全ての権限を保有する。

補正書の翻訳文提出書 （特許法第１８４条の８） 平成２年６月２９日

Claims (19)

【特許請求の範囲】
1. （１）構造式［Ｉ］： ▲数式、化学式、表等があります▼［Ｉ］［式中、 ｎは０〜５であり、 Ｘ１〜Ｘ５は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ１−４アルコ キシ基、シアノ基、ニトロ基、ＳＯＮＨ２、ＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ２Ｆ、Ｓ Ｏ２ＣＨＦ２、ＳＯ２ＣＦ３、ＣＦ３、ＣＨＯ、ＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＯ２Ｈま たはＣＯ２ＣｐＨ２ｐ＋１（ここで、ｐは１〜４である）の可能な組み合わせの いずれかである］で示される化合物またはその医薬的に許容される酸付加塩。
2. （２）ｎが１である請求項（１）記載の化合物。
3. （３）Ｘ１〜Ｘ５のうち１つまたは２つがハロゲン原子である請求項（２）記載 の化合物。
4. （４）Ｘ４がハロゲン原子であるか、またはＸ４およびＸ２がハロゲン原子であ る請求項（２）記載の化合物。
5. （５）１−（３−フルオロベンジル）−１，２−ジヒドロピリミジン−２−チオ ンまたはその塩酸塩である請求項（４）記載の化合物。
6. （６）１−（３，５−ジフルオロベンジル）−１，２−ジヒドロピリミジン−２ −チオンまたはその塩酸塩である請求項（４）記載の化合物。
7. （７）１−ベンジル−１，２−ジヒドロピリミジン−２−チオンである請求項（ ２）記載の化合物。
8. （８）請求項（１）記載の化合物および医薬的に許容される担体を含有する医薬 組成物。
9. （９）化合物が１−（３−フルオロベンジル）−１，２−ジヒドロピリミジン− ２−チオンまたはその塩酸塩である請求項（８）記載の組成物。
10. （１０）化合物が１−（３，５−ジフルオロベンジル）−１，２−ジヒドロピリ ミジン−２−チオンまたはその塩酸塩である請求項（８）記載の組成物。
11. （１１）化合物が１−ベンジル−１，２−ジヒドロピリミジン−２−チオンであ る請求項（８）記載の組成物。
12. （１２）必要とする哺乳動物に請求項（１）記載の化合物の有効量を投与するこ とからなるＤＢＨ活性を抑制する方法。
13. （１３）化合物が１−（３−フルオロベンジル）−１，２−ジヒドロピリミジン −２−チオンまたはその塩酸塩である請求項（１２）記載の方法。
14. （１４）化合物が１−（３，５−ジフルオロベンジル）−１，２−ジヒドロピリ ミジン−２−チオンまたはその塩酸塩である請求項（１２）記載の方法。
15. （１５）化合物が１−ベンジル−１，２−ジヒドロピリミジン−２−チオンであ る請求項（１２）記載の方法。
16. （１６）哺乳動物に請求項（１）記載の化合物の有効量を投与することからなる 哺乳動物において血圧を低下させる治療方法。
17. （１７）化合物が１−（３−フルオロベンジル）−１，２−ジヒドロピリミジン −２−チオンまたは塩酸塩である請求項（１６）記載の方法。
18. （１８）化合物が１−（３，５−ジフルオロベンジル）−１，２−ジヒドロピリ ミジン−２−チオンまたはその塩酸塩である請求項（１６記載の方法。
19. （１９）化合物が１−ベンジル−１，２−ジヒドロピリミジン−２−チオンであ る請求項（１６）記載の方法。