CH620925A5 - - Google Patents

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CH620925A5
CH620925A5 CH199377A CH199377A CH620925A5 CH 620925 A5 CH620925 A5 CH 620925A5 CH 199377 A CH199377 A CH 199377A CH 199377 A CH199377 A CH 199377A CH 620925 A5 CH620925 A5 CH 620925A5
Authority
CH
Switzerland
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amino
formula
piperazinyl
dimethoxyquinazoline
piperazine
Prior art date
Application number
CH199377A
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English (en)
Inventor
William Lesley Matier
John David Catt
Original Assignee
Bristol Myers Co
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Publication date
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
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Description

La présente invention a pour objet un procédé pour la préparation de dérivés de quinazoline et se rapporte également aux sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables en dérivant.
Les produits obtenus ont des applications pharmacologiques et, tout particulièrement, comme agents antihypertenseurs.
La classe de quinazolines conforme à la présente invention ressemble, du point de vue structurel, aux quinazolines 2,4,6,7-tétrasubstituées ayant des propriétés antihypertensives, 10 décrites dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique No. 3 511 836.
Le composé consistant en «2-[4-(2-furoyI)-l-pipérazin-7~ yl]-4-amino-6,7-diméthoxy-quinazoline», connu sous la dénomination de prazosine, est représentatif des dérivés de quina-îs zolines décrits dans le brevet des Etats-Unis No. 3 511 836 précité qui ont fait l'objet de tests cliniques.
Quoique la prazosine soit apparemment un agent antihyper-tenseur efficace, elle n'est pas totalement exempte d'activité de blocage alpha-adrénoréceptrice ni d'effets secondaires indési-20 rables, tels que malaises d'équilibration et hypotension orthostatique (N.E. Pitts, Postgraduate Medicine, Prazosin, p. 117/ 127, Novembre 1975).
Dans la présente invention, on tentend par «hypotenseur» toute action hypotensive et, notamment, antihypertensive. 2S Les composés obtenus selon le procédé de la présente invention, par comparaison avec la prazosine, présentent en général une activité hypotensive très nettement supérieure, en même temps qu'ils présentent une activité de blocage alpha-adrénoréceptrice très nettement inférieure. De même, par 30 comparaison avec la prazosine, les composés selon la présente invention sont des inhibiteurs de phosphodiestérase plus puissants et donnent lieu à une sélectivité supérieure pour l'enzyme agissant sur le substrat de monophosphate de guanosine cyclique (GMP cyclique).
35 Les dérivés de quinazoline présentent des propriétés pharmacologiques d'intérêt et sont utilisables dans un traitement hypotenseur.
L'invention a plus particulièrement pour objet un procédé de préparation les 2-pipérazinyl-6,7-diméthoxy-quinazolines 40 de Formule I, ci-dessous, ainsi que les sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables en dérivant:
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N-(Ri C—)pipérazine.
Formule I
3. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'un sel du composé de formule I obtenu est transformé en base libre correspondante.
4. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le composé de formule I est le 4-amino-2-[4-(cyclopentyl-car-bonyl)-l-pipérazinyl]-6,7-diméthoxyquinazoline, ou un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable.
5. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le composé de formule I est le chlorhydrate de 4-amino-2-[4-(cyclopentylcarbonyl)-l-pipérazinyl]-6,7-diméthoxyquinazo-line.
55 dans laquelle:
R est un groupe amino ou hydrazino, et Ri est un radical cycloalkyle ou méthylcycloalkyle, dont le cycle comprend 3 à 8 atomes de carbone, ou cycloalkényle, dont le cycle comporte 4 à 8 atome de carbone.
60 Dans la présente description et dans les revendications auxquelles elle donne lieu on entend par:
- «cycloalkyle», les radicaux cycloalkyles dont le cycle comporte 3 à 8 atomes de carbone, tels que les radicaux cyclopro-pyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle et
65 cyclooctyle;
- «méthylcycloalkyle», les radicaux cycloalkyles dont le cycle contient 3 à 8 atomes de carbone et comprenant, à titre de substituant, un radical méthyle, tels que, notamment, les radi-
3
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eaux 1-méthylcyclopropyle, 1-méthylcyclopentyle, 2-méthylcy-clopentyle, 3-méthylcyclopentyle, 1-méthylcyclohexyle, 2-méthylcycloheptyle, 4-méthylcyclohexyle, et similaires; - «cycloalkényle», les radicaux alkényles dont le cycle comporte 4 à 8 atomes de carbone et, en outre, une double liaison carbone-carbone, tels que les radicaux 1-cyclobutényle, 1-cyclopentényle, 2-cyclopentényle, 3-cyclopentényle, 1-cyclo-hexényle, 2-cyclohexényle, et similaires.
Par «pharmaceutiquement acceptable», s'appliquant aux sels d'addition d'acide du composé de Formule I, on entend les sels ayant un caractère anionique d'une grande variété d'acides organiques ou minéraux relativement non-toxiques. L'anion ne doit pas contribuer de façon appréciable à la toxicité du sel ou à l'activité pharmacologique. A titre illustratif de tels sels, on peut noter les sels des acides acétique, lactique, succinique, maléique, tartarique, citrite, gluconique, ascorbique, ben-zoïque, cinnamique, fumarique, sulfurique, phosphorique, chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, sulfamique, sulfo-nique et, notamment, des acides tels que les acides méthane-
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sulfonique, benzènesulfonique, p-toluènesulfonique, et apparentés.
La préparation des sels d'addition de mono-acides peut être mise en œuvre à l'aide des méthodes classiques, par exemple, par traitement d'une solution ou d'une suspension de la base libre dans un solvant organique inerte vis-à-vis de la réaction par un équivalent chimique de l'acide ou, si un sel d'addition di-acide est souhaité, par au moins deux équivalents chimiques dudit acide. Des techniques de concentration et de cristallisation conventionnelles peuvent être employées pour isoler ces sels.
A titre d'exemple de quinazolines tout particulièrement préférées, on peut citer les composés de Formule I, dans laquelle:
R est un groupe amino, et Ri est un cycloalkyle.
La présente invention a donc pour objet un procédé de préparation des composés de Formule I, dans lequel on fait réagir un dérivé de quinazoline de Formule II:
CHaO
Formule II
dans laquelle le substituant A est un groupe amino ou hydrazino et le substituant B est un halogène (de préférence le chlore ou le brome),
dans lequel Ri est tel que défini ci-dessus, avec un
O
N-(RiC-)pipérazine,
dans lequel:
Ri est tel que défini ci-dessus dans de l'eau ou un solvant organique inerte vis-à-vis de la réaction.
Des quantités équimolaires de composés de Formule II et de RiCOX ou N-(RiC-)-pipérazine sont en générale satisfaisantes, quoique, dans le cas où l'on emploie l'ammoniaque, il soit préférable d'utiliser un excès de ces composés.
- Par «solvant inerte vis-à-vis de la réaction», on entend les solvants organique qui n'entrent pas eux-mêmes dans la réac-35 tion et qui consistent en des solvants polaires, tels que des alcanols aliphatiques (par exemple, méthanol, éthanol, isopro-panol, alcool-isoamylique), tétrahydrofuranne, dioxane, dimé-thylacétamide, diméthylformamide, et similaires.
Lorsque la réaction est achevée, le solvant est éliminé par 40 évaporation. Lorsque le résidu résultant est formé d'un sel de Formule I, l'agitation avec une base telle que l'hydroxyde d'ammonium, l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, le carbonate de sodium, ou le carbonate de sodium, puis la purification à l'aide des techniques de cristallisation conven-45 tionnelles, conduit à la base libre de Formule I.
Le schéma réactionnel suivant, représenté par l'Equation 1, illustre le mode de préparation synthétique susceptible d'être employé pour préparer les composés selon le procédé inventif suivant la méthode décrite ci-dessus.
Equation 1
+ HN
\
"\ 0 \ Il
N-C-R,
Formule I
(III)
Ainsi qu'on le constate dans l'Equation 1, ci-dessus, la 2-chloro-4-amino-6,7-diméthoxy-quinazoline de Formule III est amenée à réagir avec une
O
N-(RiC-)pipérazine de Formule IV,
(IV)
dans laquelle Ri est tel que défini ci-dessus, en présence d'un solvant inerte vis-à-vis de la réaction, dans un réacteur clos, à température élevée. La réaction est en général achevée en «s environ 16 heures, lorsqu'on opère à une température comprise entre 150 et 180°C; cette réaction peut également être mise en œuvre, toutefois, à une température comprise entre 100 et 180°C durant 1 à 48 heures.
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Les 2-pipérazinyl-6,7-diméthoxyqumazolines représentées par la Formule I précitée sont des agents hypotenseurs efficaces ayant une activité de blocage alpha-adrénergique substantiellement plus faible que celle de la prazosine. Us sont également des inhibiteurs de phosphodiestérase, présentant une sélectivité pour l'enzyme agissant sur le substrat de monophosphate de guanosine cyclique. Ces effets de grand intérêt peuvent être aisément démontrés dans des tests in vitro et in vivo standard.
Par exemple, chez le rat spontanément hypertensif, l'administration orale de 0,4 mg/kg de 4-amino-2-[4-(cyclopentylcar-bonyl)pipérazinyl]-6,7-diméthoxy-quinazoline conduit à une réduction de 50 mm de mercure de la pression sanguine. Pour obtenir une réduction similaire de la pression sanguine à l'aide de prazosine, il est nécessaire d'employer une dose de 1,8 mg/
kg-
Le Tableau, ci-dessous, donne un profil pharmacologique de la 4-amino-2-[4-(cyclopentylcarbonyl-pipérazinyl]-6,7-dimé-thoxyquinazoline; dans ce tableau, l'activité est exprimée en tant que multiple de l'activité de la prazosine utilisée en tant qu'unité.
Tableau I
Activité de 4-amino-2-[4-(cyclopentylcarbonyl)-l-pipérazinyl]-6,7-diméthoxyquinazoline par comparaison avec la prazosine (activité de la prazosine =1)
Formule I (R=NH2, Rl = cyclo-
pentyle) par rapport à la prazosine
Activité hypotensive vis-à-vis de rats spontanément hypertensifs 4,25
Activité de blocage alpha-adrénergique:
in vivo (administration intraveineuse)
chez le rat par rapport à la phényléphrine 0,47
Rapport hypotensif/blocage alpha,
exprimé par rapport à une activité de blocage in vivo 9,00
Inhibition de phosphodiestérase nucléotide cyclique dans le cœur du rat, déterminée par détermination in vitro de constantes d'inhibition à l'aide de monophosphate d'adénosine cyclique ou de monophosphate de guanosine cyclique:
activité 2,0-2,5
sélectivité pour l'enzyme cyclique 2,0—3,5
Ainsi qu'on le voit dans le tableau ci-dessus, la 4-amino-2-[4-(cyclopentylcarbonyl)-l-pipérazinyl]-6,7-diméthoxyquina-zoline présente un rapport de blocage hypotenseur/alpha-blocage dans des tests de blocage in vivo de 9,0 par comparaison à celui de la prazosine. Pour ce qui concerne l'intérêt de cette activité antihypertensive, c'est là un rapport extrêmement intéressant car il est significatif d'une réduction de la pression sanguine sans impliquer d'action secondaire sur le système alpha-adrénergique.
L'un des effets indésirables le moins souhaitable rencontré dans la thérapeutique antihypertensive est l'hypotension de position qui résulte d'altération hémodynamiques induites par un changement de la position couchée à la position debout.
L'hypotension de position est en général manifestée dans les tests cliniques par des malaises et/ou des faiblesses.
Un test utile, à effectuer sur un modèle animal, et qui permet de prévoir l'hypotension de position chez l'homme est le test appelé «dog til test» (test de changement de position du chien), tel que décrit par J.W. Constantine et al. dans la revue Am. J. Physiol. 221, No. 6, p. 1681/1685 (1971). Dans ce test, des chiens anesthésiés, dont on surveille la pression sanguine, sont fixés sur une table spéciale qui permet rapidement de mouvoir leur position de 80 à 90°, à partir de la position horizontale jusqu'à la position verticale, en 1 à 2 mn. Chaque animal est disposé par rapport à l'axe de la table, de sorte que le cœur soit approximativement dans le même plan horizontal en position couchée sur le dos comme dans les positions déplacées. Préalablement à l'administration du médicament (test témoin), le déplacement de l'animal entraîne une réduction initiale de la pression sanguine à laquelle succède, en compensation, une augmentation jusqu'au niveau qui a précédé le déplacement, ou légèrement supérieure à cette valeur. Dix minutes après l'essai témoin, on administre par voie intraveineuse sur une période de 3 mn, le médicament et répète le déplacement. La diminution de la compensation réflexe en position verticale est considérée comme étant induite par le médicament et elle est significative d'une éventuelle hypotension de posture chez les humains.
Des données relatives à ce test dit «dog til test» montre, par comparaison avec la prazosine, que la 4-amino-2-[4-(cyclopenty!carbonyl)-l-pipérazinyl]-6,7-diméthoxyquinazo-line ne conduit qu'à 0,36 de l'activité hypotensive de position pour des doses équi-hypotensives.
Le procédé selon la présente invention pour le traitement de l'hypertension est mis en œuvre par l'administration systématique à un mammifère qui nécessite un tel traitement comme ceux qui présentent de l'hypertension ou sont prédisposés à une telle hypertension, de dose efficace de 2-pipérazinyl-6,7-diméthoxy-quinazoline de Formule I, ou de tout sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable de ce composé.
Par administration systémique, on entend une administration aussi bien par voie orale que par voie parentérale.
Des exemples d'administration par voie parentérale sont les administrations intramusculaire, intraveineuse, intrapérito-néale, rectale, et subcutanée. Le dosage employé varie en fonction de la forme d'administration et du composé particulier testé. Cependant, on a constaté que sont en général satisfaisantes des doses comprises entre 0,001 à 50 mg/kg de poids du corps du mammifère traité de 2-pipérazinyl-6,6-diméthoxy-quinazoline présentant la Formule I, administrée en dose unitaire ou en doses multiples.
Selon des pratiques cliniques conventionnelles, l'agent hypo-tensif de Formule I est administré à des doses nettement inférieures aux doses du composé que l'on pense être efficace. Ensuite, la dose est augmentée par petites parties jusqu'à ce que l'action hypotensive optimum soit obtenue dans ces conditions. Pour des niveaux de dose hypotensive efficace, les composés selon la présente invention sont pratiquement exempts d'hypotension de position et de ces effets secondaires gênant ou nocifs qui sont associés au blocage alpha-adrénergique.
Dans la mise en œuvre du procédé hypotenseur selon la présente invention, l'ingrédient actif de Formule I, ou ses sels d'additions d'acide pharmaceutiquement accpetables, peuvent être administrés par voie orale, sous la forme de tablettes, poudres dispersibles, granulés, capsules, sirops et élixirs, ou encore par voie parentérale, sous la forme de solutions, suspensions, dispersions, émulsions, et similaires. Les compositions destinées à un usage oral peuvent contenir un ou plusieurs adjuvants conventionnels, tels que agents adoucissants, agents de goût, agents de colorants et agents de conservation, en vue de conférer à ces compositions une certaine qualité
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pharmaceutique. Les tablettes peuvent contenir l'ingrédient actif en mélange avec des supports, généralement acceptables du point de vue pharmaceutique, tels que des diluants inertes, par exemple, le carbonate de calcium, le carbonate de sodium, le lactose, le tac; des agents de granulation et de désintégration, tels que l'amidon et l'acide alginique; des agents de liaison, tels que l'amidon, la gélatine et l'acacia, et des agents lubrifiants, tels que le stéarate de magnésium, l'acide stéarique et le talc.
Les tablettes peuvent être revêtues ou non à l'aide des techniques connues afin d'éviter leur désintégration et leur absorption dans le système gastrointestinal et, par conséquent, pour permettre qu'elles conduisent à une action soutenue sur une longue période de temps. De même, des suspensions, sirops et élixirs peuvent contenir des ingrédients actifs en mélange avec n'importe lequel des excipients conventionnels utilisés pour la préparation de telles compositions, tels que des agents de suspension (par exemple, méthylcellulose, tragacanthe et alginate de sodium), les agents d'humidification (par exemple, lécithine, stéarate de polyoxyéthylène), et les agents de préservation, tels que éthyl-p-hydroxybenzoate. Des capsules peuvent contenir l'ingrédient actif seul ou en mélange avec un diluant solide inerte, tel que carbonate de calcium, phosphate de calcium et kaolin. Les compositions injectables sont mises sous forme de formule bien connue dans la technique et peuvent contenir des agents de dispersion et d'humidification convenables, ainsi que des agents de suspension identiques ou similaires à ceux qui sont mentionnés ci-dessus.
D'autres buts et avantages de la présente invention apparaîtront à la lecture de la description suivante et des exemples qui se rapportent à un certain nombre de composés entrant dans le cadre du procédé selon l'invention.
Exemple 1
4-amino-2-[4-(cyclopentylcarbonyl)-l-pipérazinyl]-6,7-diméthoxyquinazoline
(a) Un mélange de N-(cyclopentylcarbonyl)pipérazine (3,6 g, 0,02 mole) et de 2-chloro-4-amino-6,7-diméthoxyqui-nazoline (4,79 g, 0,02 mole) dans 50 ml d'éthanol absolu est chauffé dans un réacteur clos à 170°C durant 16 heures. Le mélange réactionnel est refroidi, puis il est filtré et les insolubles obtenus sont triturés dans une solution de 100 ml d'hy-droxyde d'ammonium concentré, jusqu'à l'obtention de la base libre. Le produit insoluble est recueilli et recristallisé dans le méthanol.
On obtient ainsi la 4-amino-2-[4-cyclopentylcarbonyl)-l-pipérazinyl],6,7-diméthoxyquinazoline analytiquement pure, dont le point de fusion est de 256,0-259,0°C (corrigé).
L'analyse pour la formule C20H27N5O3 (%), conduit aux teneurs suivantes:
C
H
N
teneurs calculées
62,32
7,06
18,17
teneurs trouvées
62,06
7,24
17,99
L'Exemple l(a) illustre le procédé de préparation conforme à celui qui est décrit dans l'Equation 1, ci-dessus, tandis que les Exemples l(b) à l(e) illustrent des procédés conformes à celui qui est décrit dans les Equations 2 à 5, respectivement, pour la préparation du 4-amino-2-[4-(cyclopentylcarbonyl)-l-pipérazinyl]-6,7-diméthoxyquinazoline, selon la présente invention.
Exemple 2
4-amino-2-[4-(cyclopropylcarbonyl)-l-pipérazinyl]-6,7-dimé-thoxyquinazoline De la N-(cyclopropylcarbonyl)pipérazine (3,08 g, 0,02
mole) et de la 2-chloro-4-amino-6,7-diméthoxyquinazoline (4,79 g, 0,02 mole) sont amenées à réagir selon la méthode décrite dans l'Exemple 1. Le produit brut obtenu est cristallisé dans l'éthanol; on obtient ainsi le 4-amino-2-[4-(cyclopropyl-carbonyl)-l-pipérazinyl]-6,7-diméthoxyquinazoline, analytiquement pure, et dont le point de fusion est de 283,5 à 285,5°C (corrigé).
L'analyse pour la formule C18H23N5O3 (%), conduit aux teneurs suivantes:
C
H
N
teneurs calculées
60,49
6,49
19,59
teneurs trouvées
60,56
6,46
19,41
Exemple 3
4-amino-2-[4-(cyclohexylcarbonyl)-l-pipérazinyl]-6,7-diméthoxyquinazoline De la N-(cyclohexylcarbonyl)pipérazine (5,9 g, 0,03 mole) et de la 2-chloro-4-amino-6,7-diméthoxyquinazoline (7,2 g, 0,03 mole) sont amenées à réagir selon la méthode décrite dans l'Exemple 1.
On cristallise le produit brut dans le méthanol, ce qui permet d'obtenir la 4-amino-2-[4-(cyclohexylcarbonyl)-l-pipérazinyl]-6,7-diméthoxyquinazoline, analytiquement pure, et dont le point de fusion est de 223 à 225°C, que l'on resolidifie puis refond à 248-250°C (corrigé).
L'analyse pour la formule C21H29N5O3 (%), conduit aux teneurs suivantes:
C
H
N
teneurs calculées
63,14
7,32
17,53
teneurs trouvées
63,07
7,43
17,63
Exemple 4
4-amino-2-[4-(l-cyclopenten-l-ylcarbonyl)-pipérazinyl]-6,7,-diméthoxyquinazoline
De la N-(l-cyclopenten-l-ylcarbonyl)pipérazine (1,8 g, 0,01 mole) et de la 2-chloro-4-amino-6,7-diméthoxyquinazoline (2,4 g, 0,01 mole) sont amenées à réagir selon la méthode décrite dans l'Exemple 1.
Le produit isolé est cristallisé dans le méthanol, ce qui conduit à l'obtention de 4-amino-2-[4-(l-cyclopenten-l-ylcarbonyl)pipérazinyl]-6,7-diméthoxyquinazoline, analytiquement pure, présentant un point de fusion de 256,5 à 258°C (corrigé).
L'analyse pour la formule C20H25N5O3 (%), conduit aux teneurs suivantes:
C
H
N
teneurs calculées
62,65
6,57
18,26
teneurs trouvées
62,53
6,56
18,42
Exemple 5
4-amino-2-[4-(3-cyclopenténylcarbonyl)-l-pipérazinyl]-
6,7-diméthoxyquinazoline 2,7 g (0,015 mole) de N-(3-cyclopenténylcarbonyl)pipéra-zine et 3,6 g (0,015 mole) de 2-chloro-4-amino-6,7-diméthoxy-quinazoline sont amenés à réagir selon la méthode décrite dans l'Exemple 1.
Après cristallisation du produit brut dans le méthanol, on obtient la 4-amino-2-[4-(3-cyclopenténylcarbonyl)-l-pipéra-zinyl]-6,7-diméthoxyquinazoline, analytiquement pure, et présentant un point de fusion de 215,5-217,5°C (corrigé).
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L'analyse pour la formule C20H25N5O3 (%), conduit aux teneurs suivantes:
C H N
teneurs calculées 62,65 6,57 18,26
teneurs trouvées 62,35 6,72 18,21
Exemple 6
4-amino-2-[4-(3-cyclohexénylcarbonyl)-l-pipérazinyl]-6,7-diméthoxyquinazoline 7,65 g (0,04 mole) de N-(3-cyclohexénylcarbonyl)pipéra-zine et 9,6 g (0,04 mole) de 2-chloro-4-amino-6,7-diméthoxy-quinazoline sont amenés à réagir selon la méthode décrite dans l'Exemple 1.
Après cristallisation dans le méthanol du produit brut, on obtient la 4-amino-2-[4-(3-cyclohexénylcarbonyl)-l-pipéra-zinyl]-6,7-diméthoxyquinazoline, analytiquement pure, et présentant un point de fusion de 211 à 213°C, que l'on resolidifie et fond à 234-236°C (corrigé).
L'analyse pour la formule C21H27N5O3 (%), conduit aux teneurs suivantes:
C H N
teneurs calculées 63,46 6,85 17,62
teneurs trouvées 63,18 6,80 17,63
Exemple 7
Chlorhydrate de 4-amino-2-[4-( cyclobutylcarbonyl)-l-pipérazinyl]-6,7-diméthoxyquinazoline 0,02 mole de N-(cyclobutylcarbonyl) pipérazine et 0,02 mole de 2-chloro-4-amino-6,7-diméthoxyquinazoline sont amenés à réagir selon la méthode décrite dans l'Exemple 1.
Lorsque la réaction est achevée, le solvant est éliminé et le résidu est cristallisé dans un mélange méthanol/isopropanol; on obtient ainsi le chlorhydrate de 4-amino-2-[4-cyclobutyl-carbonyl)-l-pipérazinyl]-6,7-diméthoxyquinazoline, analytiquement pur, et dont le point de fusion est de 267 à 268°C (avec décomposition) (corrigé).
L'analyse pour la formule Ci9H2sNs03,HCl,l/4H20 (%), conduit aux teneurs suivantes:
C
H
N
teneurs calculées
55,33
6,48
16,98
teneurs trouvées
55,49
6,75
16,62
Exemple 8
Chlorhydrate de 4-amino-2-[4-(cycloheptylcarbonyl)-1 -pipérazinyl]-6,7-diméthoxyquinazoline 0,02 mole de N-(cycloheptylcarbonyl)pipérazine et 0,02 mole de 4-amino-6,7-diméthoxyquinazoline sont amenés à réagir selon la méthode décrite dans l'Exemple 7.
La cristallisation du produit brut dans le mélange méthanol/ isopropanol conduit à l'obtention de chlorhydrate de 4-amino-2-[4-(cycloheptylcarbonyl)-l-pipérazinyl]-6,7-diméthoxyqui-nazoline, analytiquement pur, et dont le point de fusion est de 278 à 279°C (corrigé).
L'analyse pour la formule C22H3iNs03,HCI (%), conduit aux teneurs suivantes:
C
H
N
teneurs calculées
58,72
7,17
15,56
teneurs trouvées
58,73
7,39
15,44
Exemple 9
Suivant le procédé décrit dans l'Exemple 1, mais en employant, au lieu de N-(cyclopentylcarbonyl)pipérazine, des quantités équimolaires des composés suivants: N-(2-cyclopenténylcarbonyl)pipérazine, N-(l-cyclohexen-l-ylcarbonyl)pipérazine, N-(cyclooctylcarbonyl)pipérazine, N-(2-méthylcyclopentylcarbonyl)pipérazine, N-(l-méthylcyclopentylcarbonyl)pipérazine, N-(l-méthylcyclohexylcarbonyl)pipérazine,
on obtient les composés suivants:
(a) 4-amino-2-[4-(2-cyclopenténylcarbonyl)-l-pipérazinyl]-6,7-diméthoxyquinazolin
(b) 4-amino-2-[4-(l-cyclohexen-l-ylcarbonyl)-l-pipérazinyl]-6,7-diméthoxyquinazoline,
(c) 4-amino-2-[4-(cyclooctylcarbonyl)- 1-pipérazinyl]-6,7-diméthoxyquinazoline,
(d) 4-amino-2-[4-(2-méthylcyclopentylcarbonyl)-l-pipérazinyl]-6,7-diméthoxyquinazoline,
(e) 4-amino-2-[4-( 1-méthylcyclopentylcarbonyl)-l-pipérazinyl]-6,7-diméthoxyquinazoline,
(f) 4-amino-2-[4-(l-méthylcyclohexylcarbonyl)-l-pipérazinyl]-6,7-diméthoxyquinazoline.
Exemple 10
Chlorhydrate de 4-hydrazino-2-[4-(cyclopentylcarbonyl)-
l-pipérazinyl]-6,7-dimethoxyquinazoline 0,02 mole de N-(cyclopentylcarbonyl)pipérazine et 0,02 mole de 2-chloro-4-hydrazino-6,7-diméthoxyquinazoline sont amenés à réagir selon la méthode décrite dans l'Exemple 7.
On obtient ainsi le chlorhydrate de 4-hydrazino-2-[4-(cyclo-pentylcarbonyl)-l-pipérazinyl]-6,7-diméthoxyquinazoline,
dont le point de fusion est de 282 à 284°C.
Préparations pharmaceutiques Suspensions
Une suspension de 4-amino-2-[4-(cyclopentylcarbonyl)-l-pipérazinyl]-6,7-dimethoxyquinazoline ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable en dérivant est préparée à partir des ingrédients suivants:
Ingrédient actif 20 g
Sucrose, U.S.P. 400 g
Sorbitol, U.S.P. 100 g
Bentonite 20 g
Parfums quantité suffisante
Eau quantité nécessaire pour obtenir 1 litre
Chaque millilitre de suspension contient approximativement 20 mg de l'ingrédient actif.
Tablettes
Les ingrédients suivants sont mélangés dans les proportions pondérales indiquées, selon des techniques pharmaceutiques classiques, pour obtenir un mélange convenant à l'obtention de tablettes:
Lactose 79
Amidon de maïs 10
Talc 6
Tragacanthe 4
Stéarate de magnésium 1
Ce mélange convenant à l'obtention de tablettes est mélangé avec une quantité suffisante de 4-amino-2-[4-(cyclopentylcar-bonyI)-l-pipérazinyl]-6,7-dimethoxyquinazoline, ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable en dérivant, de façon à
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
conduire à l'obtention de tablettes contenant 0,1» 0,25, 0,5,1, 2,5,5, 7,5,10, 25, et 50 mg d'ingrédient actif; ces tablettes de dimension convenable sont mises dans une presse adéquate.
Capsules remplies sèches s
Les ingrédients suivants sont mélangés de façon conventionnelle dans les proportions pondérales indiquées:
Lactose, U.S.P. 50 io
Amidon 5
Stéarate de magnésium 2
620 925
Une quantité suffisante de 4-amino-2-[4-(cyclopentylcar-bonyl)-l-pipérazinyl]-6,7-diméthoxyquinazoline, ou un sel pharmaceutiquement acceptable en dérivant, est ajouté à ce mélange de façon à conduire à l'obtention de capsules contenant 0,1, 0,25, 0,5, 1, 2,5, 5, 7,5, 10, 25, et 50 mg d'ingrédient actif, et l'ensemble est introduit dans des capsules de gélatine dure de dimension convenable.
Bien entendu, la présente invention n'est nullement limitée aux exemples et modes de mise en œuvre mentionnés ci-dessus; elle est susceptible de nombreuses variantes accessibles à l'homme de l'art, suivant les applications envisagées et sans que l'on ne s'écarte de l'esprit de l'invention.
B

Claims (2)

  1. 620 925
    2
    REVENDICATIONS 1. Procédé pour la préparation d'un composé de formule I, ou d'un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable de ce composé de formule I:
    (I)
    0
    N-C-R,
    dans laquelle:
    R est un groupe amino ou hydrazino, et Ri est un radical cycloalkyle ou méthylcycloalkyle, dont le cycle comprend 3 à 8 atomes de carbone, ou cycloalkényle, dont le cycle comporte 4 à 8 atomes de carbone, ce procédé étant caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un dérivé de quinazoline de formule II:
    a
    (ii)
    dans laquelle:
    A est un groupe amino ou hydrazino et B est un halogène,
    avec un
    O
    II
    N-(RiG-)-pipérazine,
    dans lequel Ri est tel que défini ci-dessus, dans un solvant aqueux ou dans un solvant organique inerte vis-à-vis de la réaction.
  2. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que: A est H2N- et B est Q-
    dans le composé de formule II, et en ce que le réactif employé consiste en
    O
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Families Citing this family (84)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2421888A1 (fr) * 1978-02-06 1979-11-02 Synthelabo Amides d'alkylene-diamines et leur application en therapeutique
JPS6016948B2 (ja) * 1978-03-29 1985-04-30 住友化学工業株式会社 新規なキナゾリン誘導体及びその製造法
US4287341A (en) * 1979-11-01 1981-09-01 Pfizer Inc. Alkoxy-substituted-6-chloro-quinazoline-2,4-diones
EP0022481A1 (fr) * 1979-06-21 1981-01-21 Mitsubishi Yuka Pharmaceutical Co., Ltd. Dérivés de la 5,6-alcoylènepyrimidine, procédés pour leur préparation et préparations pharmaceutiques
GB2068961B (en) * 1980-02-13 1983-11-30 Sankyo Co Quinazoline derivatives
US4377581A (en) * 1980-03-03 1983-03-22 Pfizer Inc. Chloro- and alkoxy-substituted-2,4-diaminoquinazolines
US4351940A (en) * 1980-03-03 1982-09-28 Pfizer Inc. Chloro- and alkoxy-substituted-2-chloro-4-aminodquinazolines
US4367335A (en) * 1981-08-03 1983-01-04 Mead Johnson & Company Thiazolidinylalkylene piperazine derivatives
DE3304292A1 (de) * 1982-10-11 1984-04-12 Brown, Boveri & Cie Ag, 6800 Mannheim Verfahren und vorrichtung zum ausregeln von netzfrequenzeinbruechen bei einem gleitdruckbetriebenen dampfkraftwerkblock
DE3346675A1 (de) * 1983-12-23 1985-07-04 Beiersdorf Ag, 2000 Hamburg Substituierte 1-(4-amino-6,7-dialkoxy-chinazolinyl)-4- cyclohexenyl-derivate des piperazins und homopiperazins, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung sowie diese verbindungen enthaltende zubereitungen und zwischenprodukte
AT384218B (de) * 1985-12-04 1987-10-12 Gerot Pharmazeutika Verfahren zur herstellung von neuen chinazolin-derivaten
JP2657760B2 (ja) * 1992-07-15 1997-09-24 小野薬品工業株式会社 ４−アミノキナゾリン誘導体およびそれを含有する医薬品
CA2077252C (fr) * 1992-08-31 2001-04-10 Khashayar Karimian Methodes de fabrication d'urees et de guanidines et composes intermediaires servant a ces syntheses
US20060222647A1 (en) * 1993-05-27 2006-10-05 Beavo Joseph A Methods and compositions for modulating the activity of PDE5
US5696159A (en) * 1994-08-03 1997-12-09 Cell Pathways, Inc. Lactone compounds for treating patients with precancerous lesions
US5776962A (en) * 1994-08-03 1998-07-07 Cell Pathways, Inc. Lactone compounds for treating patient with precancerous lesions
US5869486A (en) * 1995-02-24 1999-02-09 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Fused pyrimidines and pyriazines as pharmaceutical compounds
US6046216A (en) * 1995-06-07 2000-04-04 Cell Pathways, Inc. Method of treating a patient having precancerous lesions with phenyl pyridinone derivatives
US6232312B1 (en) 1995-06-07 2001-05-15 Cell Pathways, Inc. Method for treating patient having precancerous lesions with a combination of pyrimidopyrimidine derivatives and esters and amides of substituted indenyl acetic acides
US6262059B1 (en) 1995-06-07 2001-07-17 Cell Pathways, Inc. Method of treating a patient having precancerous lesions with quinazoline derivatives
US6200980B1 (en) 1995-06-07 2001-03-13 Cell Pathways, Inc. Method of treating a patient having precancerous lesions with phenyl purinone derivatives
US6060477A (en) * 1995-06-07 2000-05-09 Cell Pathways, Inc. Method of treating a patient having precancerous lesions with phenyl cycloamino pyrimidinone derivatives
US6046206A (en) * 1995-06-07 2000-04-04 Cell Pathways, Inc. Method of treating a patient having a precancerous lesions with amide quinazoline derivatives
US5874440A (en) * 1995-06-07 1999-02-23 Cell Pathways, Inc. Method of treating a patient having precancerous lesions with phenyl pyrimidinone derivatives
US5932538A (en) * 1996-02-02 1999-08-03 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated α-adrenergic receptor antagonist compounds, compositions and their uses
US20050065161A1 (en) * 1996-02-02 2005-03-24 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated alpha-adrenergic receptor antagonist compounds, compositions and their uses
US20020143007A1 (en) * 1996-02-02 2002-10-03 Garvey David S. Nitrosated and nitrosylated alpha-adrenergic receptor antagonists, compositions and methods of use
GB9708917D0 (en) * 1997-05-01 1997-06-25 Pfizer Ltd Compounds useful in therapy
US5858694A (en) * 1997-05-30 1999-01-12 Cell Pathways, Inc. Method for identifying compounds for inhibition of cancerous lesions
CA2238283C (fr) * 1997-05-30 2002-08-20 Cell Pathways, Inc. Methode d'identification de composes visant a inhiber les lesions neoplasiques, compositions pharmaceutiques a prtir de ces composes et compositions pour traiter les lesions neoplasiques
UA46166C2 (uk) * 1997-11-12 2002-05-15 Баєр Акцієнгезельшафт 2-фенілзаміщені імідазотриазинони як інгібітори фосфодіестерази, спосіб їх одержання та лікарський засіб на їх основі
US5852035A (en) * 1997-12-12 1998-12-22 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure to substituted N- arylmethyl and heterocyclmethyl-1H-pyrazolo (3,4-B) quinolin-4-amines
US6410584B1 (en) * 1998-01-14 2002-06-25 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic cells with indole derivatives
US6046199A (en) * 1998-01-14 2000-04-04 Cell Pathways, Inc. Method of inhibiting neoplastic cells with tetracyclic pyrido[3,4-B]indole derivatives
US5942520A (en) * 1998-01-27 1999-08-24 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic cells by exposure to substituted N-cycloalkylmethyl-1-H-pyrazolo (3,4-B) quinolone-4 amines
US5990117A (en) * 1998-04-15 1999-11-23 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure to quinazoline derivatives
US6180629B1 (en) 1998-08-14 2001-01-30 Cell Pathways, Inc. [4,5]-Fused-1,3-disubstituted-1,2-diazine-6-one derivatives with nitrogen containing substitutents in position one for the treatment of neoplasia
US6124303A (en) * 1998-09-11 2000-09-26 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure to 9-substituted 2-(2-N-aloxyphenyl) purin-6-ones
US6268372B1 (en) 1998-09-11 2001-07-31 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure to 2,9-disubstituted purin-6-ones
US6200771B1 (en) 1998-10-15 2001-03-13 Cell Pathways, Inc. Method of using a novel phosphodiesterase in pharmaceutical screeing to identify compounds for treatment of neoplasia
US6130053A (en) * 1999-08-03 2000-10-10 Cell Pathways, Inc. Method for selecting compounds for inhibition of neoplastic lesions
US6133271A (en) * 1998-11-19 2000-10-17 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure thienopyrimidine derivatives
US6187779B1 (en) 1998-11-20 2001-02-13 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure to 2,8-disubstituted quinazoline derivatives
US6369092B1 (en) 1998-11-23 2002-04-09 Cell Pathways, Inc. Method for treating neoplasia by exposure to substituted benzimidazole derivatives
US6034099A (en) * 1998-11-24 2000-03-07 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic lesions by administering 4-(arylmethylene)- 2, 3- dihydro-pyrazol-3-ones
US6077842A (en) * 1998-11-24 2000-06-20 Cell Pathways, Inc. Method of inhibiting neoplastic cells with pyrazolopyridylpyridazinone derivatives
US6486155B1 (en) 1998-11-24 2002-11-26 Cell Pathways Inc Method of inhibiting neoplastic cells with isoquinoline derivatives
US6025394A (en) 1999-01-29 2000-02-15 Cell Pathways, Inc. Method for treating patients with acne by administering substituted sulfonyl indenyl acetic acids, amides and alcohols
US6020379A (en) * 1999-02-19 2000-02-01 Cell Pathways, Inc. Position 7 substituted indenyl-3-acetic acid derivatives and amides thereof for the treatment of neoplasia
US6555547B1 (en) 2000-02-28 2003-04-29 Cell Pathways, Inc. Method for treating a patient with neoplasia by treatment with a vinca alkaloid derivative
US6569638B1 (en) 2000-03-03 2003-05-27 Cell Pathways, Inc Method for screening compounds for the treatment of neoplasia
EP1364950A4 (fr) * 2001-02-26 2005-03-09 Tanabe Seiyaku Co Derive de pyridopyrimidine ou naphthyridine
CA2449163C (fr) * 2001-05-09 2010-07-13 Bayer Healthcare Ag Utilisation nouvelle d'imidazotriazinones 2-phenyl-substituees
EP1312363A1 (fr) * 2001-09-28 2003-05-21 Pfizer Products Inc. Méthode de traitement et kit comprenant un secrétagogue d'hormone de croissance
US7342884B2 (en) * 2002-03-13 2008-03-11 Harmonic, Inc. Method and apparatus for one directional communications in bidirectional communications channel
US7893101B2 (en) * 2002-03-20 2011-02-22 Celgene Corporation Solid forms comprising (+)-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione, compositions thereof, and uses thereof
US7208516B2 (en) * 2002-03-20 2007-04-24 Celgene Corporation Methods of the treatment of psoriatic arthritis using (+)-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione
US6962940B2 (en) * 2002-03-20 2005-11-08 Celgene Corporation (+)-2-[1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione: methods of using and compositions thereof
US7276529B2 (en) * 2002-03-20 2007-10-02 Celgene Corporation Methods of the treatment or prevention of exercise-induced asthma using (+)-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione
MXPA04009997A (es) * 2002-04-12 2004-12-13 Celgene Corp Modulacion de la diferenciacion de celulas madre y progenitoras, ensayos y usos de las mismas.
WO2003086373A1 (fr) * 2002-04-12 2003-10-23 Celgene Corporation Techniques d'identification de modulateurs d'angiogenese, composes decouverts par ces techniques et techniques de traitement utilisant ces composes
DE10232113A1 (de) * 2002-07-16 2004-01-29 Bayer Ag Vardenafil Hydrochlorid Trihydrat enthaltende Arzneimittel
NZ547327A (en) 2003-11-21 2009-08-28 Array Biopharma Inc AKT protein kinase inhibitors
DE102005001989A1 (de) * 2005-01-15 2006-07-20 Bayer Healthcare Ag Intravenöse Formulierungen von PDE-Inhibitoren
DE102005009241A1 (de) * 2005-03-01 2006-09-07 Bayer Healthcare Ag Arzneiformen mit kontrollierter Bioverfügbarkeit
DE102005009240A1 (de) * 2005-03-01 2006-09-07 Bayer Healthcare Ag Arzneiformen mit verbesserten pharmakokinetischen Eigenschaften
AU2006299232A1 (en) * 2005-09-29 2007-04-12 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft PDE inhibitors and combinations thereof for the treatment of urological disorders
GB0601951D0 (en) 2006-01-31 2006-03-15 Novartis Ag Organic compounds
CA2656566C (fr) 2006-07-06 2014-06-17 Array Biopharma Inc. Dihydrofuro pyrimidines comme inhibiteurs de la proteine kinase akt
US8063050B2 (en) 2006-07-06 2011-11-22 Array Biopharma Inc. Hydroxylated and methoxylated pyrimidyl cyclopentanes as AKT protein kinase inhibitors
WO2008006039A1 (fr) 2006-07-06 2008-01-10 Array Biopharma Inc. Dihydrothiéno pyrimidines comme inhibiteurs de la protéine kinase akt
NZ573979A (en) * 2006-07-06 2012-02-24 Array Biopharma Inc Cyclopenta [d] pyrimidines as akt protein kinase inhibitors
WO2008151734A1 (fr) * 2007-06-13 2008-12-18 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Inhibiteurs de la phosphodiestérase (pde) destinés au traitement des troubles de l'audition
US9409886B2 (en) 2007-07-05 2016-08-09 Array Biopharma Inc. Pyrimidyl cyclopentanes as AKT protein kinase inhibitors
MX2009014013A (es) * 2007-07-05 2010-01-28 Array Biopharma Inc Pirimidil ciclopentanos como inhibidores de la proteina cinasa akt.
BRPI0813999A2 (pt) 2007-07-05 2019-10-01 Array Biopharma Inc ciclopentanos de pirimidil como inibidores de akt proteína cinase
US8846683B2 (en) 2007-07-05 2014-09-30 Array Biopharma, Inc. Pyrimidyl cyclopentanes as Akt protein kinase inhibitors
NZ586720A (en) * 2008-01-09 2012-11-30 Array Biopharma Inc Hydroxylated pyrimidyl cyclopentane as akt protein kinase inhibitor
EP2247578B1 (fr) * 2008-01-09 2013-05-22 Array Biopharma, Inc. Pyrimidylcyclopentanes hydroxylés utilisés comme inhibiteurs de protéine kinase akt
WO2009120296A1 (fr) * 2008-03-24 2009-10-01 Celgene Corporation Traitement du psoriasis ou du rhumatisme psoriasique par le cyclopropyl-n-{2-{(1s)-1-(3-éthoxy-4-méthoxyphényl)-2-(méthylsulfonyl)éthyl]-3-oxoisoindoline-4-yl}carboxamide
SG194045A1 (en) 2011-04-01 2013-11-29 Genentech Inc Combinations of akt inhibitor compounds and abiraterone, and methods of use
KR20140022053A (ko) 2011-04-01 2014-02-21 제넨테크, 인크. Akt 및 mek 억제제 화합물의 조합물, 및 사용 방법
JP6687550B2 (ja) 2014-06-23 2020-04-22 セルジーン コーポレイション 肝疾患又は肝機能異常を治療するためのアプレミラスト
US11944624B2 (en) * 2017-07-06 2024-04-02 Case Western Reserve University Peptide and small molecule agonists of EphA and their uses

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3511836A (en) * 1967-12-13 1970-05-12 Pfizer & Co C 2,4,6,7-tetra substituted quinazolines
US3669968A (en) * 1970-05-21 1972-06-13 Pfizer Trialkoxy quinazolines
JPS536156B2 (fr) * 1972-10-30 1978-03-04
US3935213A (en) * 1973-12-05 1976-01-27 Pfizer Inc. Process for hypotensive 4-amino-2-(piperazin-1-yl) quinazoline derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
FI770486A (fr) 1977-08-19
IE44613B1 (en) 1982-01-27
IE44613L (en) 1977-08-18
FI64586B (fi) 1983-08-31
ZA77587B (en) 1977-12-28
CY1155A (en) 1983-01-28
CA1090803A (fr) 1980-12-02
YU42577A (en) 1982-10-31
FR2341576A1 (fr) 1977-09-16
MY8300172A (en) 1983-12-31
JPS52100479A (en) 1977-08-23
AU505080B2 (en) 1979-11-08
FR2341576B1 (fr) 1979-01-19
US4060615A (en) 1977-11-29
SG30882G (en) 1983-07-08
YU165282A (en) 1982-10-31
SE431753B (sv) 1984-02-27
YU40622B (en) 1986-02-28
BE851447A (fr) 1977-08-16
HK32682A (en) 1982-07-23
LU76779A1 (fr) 1977-08-19
CH623051A5 (fr) 1981-05-15
YU165382A (en) 1982-10-31
DK144010C (da) 1982-04-26
AU2189777A (en) 1978-08-10
GB1545697A (en) 1979-05-10
FI64586C (fi) 1983-12-12
SE7701731L (sv) 1977-08-19
DK65077A (da) 1977-08-19
YU165482A (en) 1982-10-31
DE2707068A1 (de) 1977-09-01
NL7701584A (nl) 1977-08-22
KE3221A (en) 1982-08-13
DK144010B (da) 1981-11-16

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