DK144010B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-piperazinyl-6,7-dimethoxyquinazoliner eller syreadditionssalte deraf - Google Patents

Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-piperazinyl-6,7-dimethoxyquinazoliner eller syreadditionssalte deraf Download PDF

Info

Publication number
DK144010B
DK144010B DK65077AA DK65077A DK144010B DK 144010 B DK144010 B DK 144010B DK 65077A A DK65077A A DK 65077AA DK 65077 A DK65077 A DK 65077A DK 144010 B DK144010 B DK 144010B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
piperazinyl
dimethoxyquinazoline
amino
formula
general formula
Prior art date
Application number
DK65077AA
Other languages
English (en)
Other versions
DK144010C (da
DK65077A (da
Inventor
W L Matier
J D Catt
Original Assignee
Bristol Myers Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol Myers Co filed Critical Bristol Myers Co
Publication of DK65077A publication Critical patent/DK65077A/da
Publication of DK144010B publication Critical patent/DK144010B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK144010C publication Critical patent/DK144010C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

(19) DANMARK
Φ <’2> FREMUEGGELSESSKRIFT (11) 11+1+010 B
DIREKTORATET FOR PATENT- OG VAREMÆRKEVÆSENET
(21) Ansøgning nr. 650/77 (B1) Imd.· B 07 D 239/95 (22) Indleveringsdag 1 5 · f eb. 1 977 (24) Løbedag 1 5· feb. 1977 (41) Aim. tilgængelig 19· aug. 1977 (44) Fremlagt 1 6. nov. 1981 (86) International ansøgning nr. ** (86) International indleveringsdag -(85) Videreførelsesdag “ (62) Stamansøgning nr. “
(30) Prioritet 18· feb. 1976, 659059, US
(71) Ansøger BRISTOL-MYERS COMPANY, New York, US.
(72) Opfinder William Lesley Matier, US: John David Catt, US.
(74) Fuldmægtig Th. OBtenfeld Patentbureau A/S.
(54) Analogifreragangsmåde til fremstil* ling af 2-piperazinyl-6,7-dimetho= xyquinazoliner eller syreadditions« salte deraf.
Den foreliggende opfindelse angår en analogifreragangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte 2-piperazinyl-6,7- dimethoxyquinazolinforbindelser eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf, hvilke forbindelser og salte har farmakologiske egenskaber, som gør dem særlig velegnede som antihypertensive midler. De omhandlede quinazoliner figner
Hl strukturelt de i USA-patentskrift nr. 3,511.836 omhandlede O 2,4,6,7-tetrasubstituerede quinazolin-holdige antihypertensive q midler. Forbindelsen "2-[4-(2-furoyl)-1-piperazin-l-yl]-4- amino-6,7-dimethoxyquinazolinH, kendt som prazosin, er repræ-_d- t— sentativ for de fra ovennævnte USA-patentskrift kendte quinazoli ner og er blevet undersøgt klinisk. Skønt prazosin er et tilsyne-q ladende effektivt antihypertensivt middel, er det ikke helt uden α-adrenoreceptor-blokerende aktivitet eller uønskede bi- 2 144010 virkninger, såsom postural svimmelhed og orthostatisk hypotension, se N.E. Pitts, Postgraduate Medicine, Prazosin, pp. 117-127 (november 1975).
I almindelighed er de omhandlede forbindelser væsentligt kraftigere end prazosin som antihypertensive midler, men udviser kendeligt mindre α-adrenoreceptor-blokerende aktivitet. Sammenlignet med prazosin er de omhandlede forbindelser også kraftigere phosphodiesterase-inhibitorer og udviser større selektivitet for enzymet, som kan indvirke på det cykliske guanosin-monophosphat (cyklisk GMP)-substrat.
Opfindelsen angår således en analogifremgangsmåde til fremstilling af 2-piperazinyl-6,7-dimethoxyquinazoliner med den almene formel I
R
,-V „ I 1/ \ ? i x
CH-.0-N-C-R
eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf, hvori R er amino eller hydrazino, og er cycloalkyl eller methyl-cycloalkyl med 3 til 8 ringcarbonatomer, eller cyclo-alkenyl med 4 til 8 ringcarbonatomer, og fremgangsmåden er karakteriseret ved, at man a) omsætter et quinazolinderivat med den almene formel
R
CH3° ^ N
I 2 (IH')
CH^O-VS. A -A— - R
2 hvori R har den ovenfor anførte betydning, og R betegner halogen, med et piperazinderivat med formlen 3 UÅ010 --- o
/ \ II J
HN^_N-C-Rx (IV) hvori R^ har den ovenfor anførte betydning, eller b) acylerer et 2-piperazinyl-quinazolin-derivat med den almene formel
R
ch3o —L jj— / \h v_y med et carbonylhalogenid med den almene formel 0 l11
RxC-Hal (VI') hvori R og R' har den ovenfor anførte betydning, og Hal betegner halogen, eller c) omsætter et 2-piperazinyl-quinazolin-derivat med den almene formel
X
CH.,0-m
Il /—\ 1? CHnO-Uw Ji -N N-C-R1 (VII)
3 W
hvori R·*· har den ovenfor anførte betydning, og X betegner halogen, med ammoniak, eller d) omsætter et quinazolin-derivat med formlen 4 144010
R
CH-,0— I 4 (VIII') 0Η30-^^\Ν^-·Κ 4 hvori R har den ovenfor anførte betydning, og R betegner alkyl-thio med 1 til 4 carbonatomer, med piperazinderivatet IV, eller e) omsætter en forbindelse med formlen ch3°—— m2 CH3°—Vi- * ‘™ hvori Y betegner -CN eller -C(=NH)NH2, med et piperazin-derivat med formlen
_ O
/ \ li , Z-N_^N-C-R (X) hvori R^ har den ovenfor anførte betydning, og Z betegner -CN, -C (=NH) -OR^ eller -C(=NH)SR^, hvori R^ betegner C^-C^ alkyl, hvorefter man om ønsket omdanner en fremstillet fri base til et salt eller frigør den frie base fra et fremstillet salt.
Cycloalkylgrupper, som indeholder fra 3 til 8 ringcarbon-atomer er f.eks. cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclo-hexyl, cycloheptyl og cyclooktyl. Methylcycloalkylgrupper med 3 til 8 ringcarbonatomer er f.eks. methylcyclopropyl, 1-methyl-cyclopentyl, 2-methylcyclopentyl, 3-methylcyclopentyl, 1-methyl-cyclohexyl, 2-methylcycloheptyl og 4-methylcyclohexyl. Cyclo-alkenylgrupper med 4 til 8 ringcarbonatomer er f.eks. 1-cyclo-butenyl, 1-cyclopentenyl, 2-cyclopentenyl, 3-cyclopentenyl, 1-cyclohexenyl og 2-cyclohexenyl.
5 U6010
Udtrykket " farmaceutisk acceptable", som heri anvendes til beskrivelse af et syreadditionssalt af en forbindelse med formel I, henviser til de salte, som har anioniske typer af forskellige forholdsvis ikke-toksiske uorganiske eller organiske syrer. Anionen bidrager ikke kendeligt til saltets toksicitet eller til dets farmakologiske aktivitet. Eksempler på sådanne salte er saltene, som dannes med eddike-, mælke-, rav-, malein-, vin-, citron-, glucon-, ascorbin-, benzoe-, kanel-, fumar-, svovl-, phosphor-, salt-, hydrogenbromid-, hydrogeniodid- og sulfaminsyre samt sulfonsyrer, såsom methansulfon-, benzen-sulfon- og p-toluensulfonsyre, eller beslægtede syrer. Fremstilling af mono-syreadditionssaltene kan udføres på konventionel måde ved behandling af en opløsning eller opslæmning af den frie base i et reaktionsinert organisk opløsningsmiddel med et kemisk ækvivalent af syren eller, såfremt di-syreadditi-onssaltet ønskes, med mindst to kemiske ækvivalenter af syren. Konventionel koncentrations-eller krystallisationsteknik kan anvendes til isolering af saltene.
En foretrukket gruppe af quinazoliner er de forbindelser med formel I, hvori R betegner amino, og R1 betegner cyclo-alkyl, og særligt foretrukne forbindelser, som fremstilles ifølge opfindelsen, er 4-amino-2-[4~cyclopentylcarbonyl)-l-piperazinyl]-6,7-dimethoxyquinazolin, eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf, især 4-amino-2-[4-cyclo-pentylcarbonyl)-l-piperazinyl]-6,7-dimethoxyquinazolin,hydro-chlorid.
De forskellige fremgangsmåder udføres fortrinsvis i et vandigt eller reaktionsinert organisk opløsningsmiddel. Ækvimolære mængder af reaktanterne er sædvanligvis tilfredsstillende, idet der dog med ammoniak ved fremgangsmåde c) foretrækkes et væsentligt overskud. Udtrykket "reaktionsinert opløsningsmiddel" refererer her til de organiske opløsningsmidler, som i sig selv ikke bryder ind i omsætningen, og som omfatter polære opløsningsmidler såsom de aliphatiske alkanoler (f.eks. methanol, ethanol, isopropanol, isoamylalkohol), tetrahydrofuran, dioxan, dimethylacetamid og dimethylformamid. Når omsætningen er fuldstændig, fjernes opløsningsmidlet ved afdampning. Hvis den resulterende remanens består af et salt af en forbindelse med formel I, vil omrøring med en base, såsom ammoniakvand, natrium- 6 144010 hydroxid, kaliumhydroxid, natriumcarbonat eller kaliumcarbonat, og efterfølgende rensning i overensstemmelse med konventionel krystallisationsteknik tilvejebringe forbindelsen med formel I som fri base.
De følgende reaktionsligninger 1-5 belyser nærmere de omhandlede fremgangsmåder, når R betegner amino.
Ligning 1 NH2 ch o—/ \ ?, x
J I + HN N-C-R -£ Formel I
CH3°~\_/ (IH) (IV)
Som vist i ligning 1 herover omsættes 2-chlor-4-amino-6,7- dimethoxyquinazolin, som har formlen III, med en 0 1" 1 N-(R C-)piperazin, som har den almene formel IV, hvori R har den ovenfor anførte betydning, i et inert reaktionsopløsningsmiddel i en lukket beholder ved forhøjede temperaturer. Omsætningen er sædvanligvis fuldstændig i løbet af en periode på 16 timer ved en temperatur, som ligger fra 150-180 °C, men kan også udføres ved temperaturer fra 100-180 °C i perioder fra 1 til 48 timer.
Ligning 2 NHn CHn-Tf /-, 3 I / \ ?
ch O—N /NH + r1CX -? Formel I
3 ' \_/ (V) (VI) 7 144010
Ligning 2 belyser acylering af 2-piperazinyl~4-amino-6,7-dimethoxyquinazolin, som har formlen V, med en carbo-nylhalogenid-reaktant, som har den almene formel VI, hvori R1 har den ovenfor anførte betydning, og X er halogen (fortrinsvis brom eller chlor). Omsætningen forløber let ved stuetemperatur i et reaktionsinert organisk opløsningsmiddel og er i det væsentlige fuldstændig efter tilsætning af halogenid-reaktanten. Repræsentative inerte organiske opløsningsmidler, som kan anvendes, omfatter ether, benzen, toluen, acetonitril, halogenerede carbonhydrider, såsom chloroform, alkanoler, såsom methanol eller ethanol, dimethylformamid, dimethylsulfoxid og lignende. Mindst ét molækvivalent af carbonylhalogenid-reaktanten (VI) anvendes, og reaktionsblandingen omrøres i en periode fra 1 til 6 timer efter tilsætning. Produkterne med formel I filtreres fra reaktionsblandingen eller isoleres ved konventionel teknik, såsom afdampning af opløsningsmidlet og omkrystallisation af remanensen fra alkanolopløsningsmidler, såsom methanol, ethanol, isopropanol, chloroform eller lignende.
Ligning 3 ch3°-t |i y /—\ o
CH O-L JL Λν N-C-R1 + HH3—^°i*el I
CH3U \ / (VII)
Ligning 3 belyser omsætning af quinazoliner, som har den almene formel VII, hvori R1 har den ovenfor anførte betydning, og X er halogen,, fortrinsvis chlor eller brom, med ammoniak. Omsætningen udføres ved 25-150 °C i en periode på 16 til 36 timer i et reaktionsinert opløsningsmiddel, såsom tetrahydrofuran eller alkohol.
8 1UQ10
Ligning 4 j®2 CH30_/- ° .
+ HN N-C-R1-^ Formel I
CH-0-A, S-CHL \ / 3 3 \_/ (VIII) (IV)
Ligning 4 belyser omsætningen af en 2-methylmercapto~ quinazolin, som har formlen VIII, med en N-(R^CO)-pipefazin, som har den almene formel IV. Fortrinsvis udføres omsætningen i et reaktionsinert opløsningsmiddel, såsom iso-amylalkohol, ved tilbagesvalingstemperatur i en periode på 16 timer.
Ligning 5 CH30-f^^,E2 /—\
.· + Z-N N-C-R -?Formel I
CB3°—\_/ (IX) (X)
Forbindelserne med formel I kan også opnås ved den i tysk offentliggørelsesskrift nr. 2.457.911 omhandlede fremgangsmåde, som belyses ved ligning 5. Ved denne fremgangsmåde omsættes et 2-aminobenzonitril eller-benzamidin, som har den almene formel IX, med piperazin-l-carboxamidoester eller -nitril, som har den almene formel X, i et reaktionsinert opløsningsmiddel. Omsætningen udføres ved en temperatur på 50-180 °C i nærværelse af natriumhydrid. I formel IX betegner Y radikalet -CN eller -C(=NH)NH2, og i formel X betegner Z radikalet -CN, -C(=NH)-OR3 eller -C(=NH)SR3, hvori R3 er et C^-C^ alkylradikal.
9 144010 2-Piperazinyl-6,7-dimethoxyquinazolinerne med formel I er effektive antihypertensive midler med væsentligt mindre ct-adrenergisk blokerende aktivitet end prazosin. De er også phosphodiesterase-inhibitorer, som udviser cyklisk-GMP enzym-selektivitet. De ønskværdige virkninger kan let påvises i standard in vitro og in vivo farmakologiske tests. I den spontant hypertensive rotte tilvejebringer f.eks. oral administrering af 0,47 mg/kg legemsvægt af 4-amino-2-[4-cyclopentyl-carbonyl)piperazinyl]-6,7-dimethoxyquinazolin en 50 mm Hg formindskelse i blodtryk. Til opnåelse af en lignende formindskelse i blodtryk med prazosin kræves en dosis på 1,0 mg/kg legemsvægt. Den efterfølgende tabel tilvejebringer en farmakologisk profil af 4-amino-2-[4-cyclopentylcarbonyl)piperazinyl]- 6,7-dimethoxyquinazolin, hvori aktivitet er udtrykt som et multiplum af referencestandarden prazosins aktivitet, der tages som enhed.
Tabel I
Aktivitet af 4-amino-2-[4-(cyklopentylcarbonyl)-1-pi’perazinyl]-6,7-dimethoxyquinazolin i forhold til prazosin (=1)
Formel I (R=NH , R^=cyklopentyl) antal gange større end prazosin
Antihypertensiv styrke i spontant hypertensive rotter 4,25 α-adrenergisk blokerende styrke: in vivo (intravenøs administrering) i rotten versus phenylephrin 0,49 antihypertensiv/a-blokering-forhold baseret på: in vivo a-blokering 9,0 inhibering af cyklisk nucleotid phosphodiesterase i rottehjerte baseret på in vitro bestemmelse af inhibitor-konstanter under anvendelse af cyklisk adenosin-monophosphat eller cyklisk guanosin-monophosphat: styrke 2,0 - 2,5 selektivitet overfor cyklisk GMP-enzymet 2,0 - 3,5.
ίο 144010
Som det fremgår af den ovenstående tabel har 4-amino-2-[4-(cyklopentylcarbonyl)-1-piperazinyl]-6,7-dimethoxyquinazolin et antihypertensivt/in vivo a-blokering-forhold på 9,0 i sammenligning med prazosin. Med hensyn til den antihypertensive anvendelighed betragtes dette som et meget gunstigt forhold, siden det er indikativt for en formindskelse i blodtryk uden betydningsfuld indblanding af det α-adrenerge system.
En af de mest uønskværdige bivirkninger, som der må tages i betragtning i antihypertensiv terapi, er postural hypotension, som hidrører fra hemodynamiske ændringer fremkaldt af ændring fra rygliggende til oprejst stilling. Postural hypotension giver sig klinisk sædvanligvis udslag i svimmelhed og/eller bleghed.
En velegnet dyremodel, hvormed man kan forudsige postural hypotension i mennesker, er "hunde-tipningstesten", se J.W. Constantine, et al., Am. J. Physiol. 221, nr. 6, 1681-1685 (1971). I denne test fastgøres anæstetiserede hunde, hvis blodtryk overvåges, til et specielt konstrueret bord, hvorpå de hurtigt tippes til en stilling 80-90° fra vandret stilling og med hovedet opad i 1-2 minutter. Hvert dyr anbringes i forhold til bordets drejningspunkt således, at hjertet omtrent er i samme vandrette plan i både rygliggende og skrå stillinger.
Før indgivelse af medikament (kontrol) forårsager tipning af dyret et begyndelsesfald i blodtryk, som efterfølges af en kompenserende stigning til eller lidt over niveauet før tipning. 10 minutter efter kontroltipningen administreres medikamentet intravenøst over en 3 minutters periode, og tipning gentages. Forringelse af refleks-kompensering mod den oprette stilling anses for at være medikament-fremkaldt og indikativ for eventuel postural hypotension i mennesker.
Data, som tilvejebringes ved den ovennævnte "hunde-tipningstest" godtgør, at i sammenligning med prazosin har 4-amino-2-[4-(cyklopentylcarbonyl)-1-piperazinyl]-6,7-dimethoxyquinazolin kun 0,75 gange potentialet for postural hypotension ved ækvi-antihypertensive doser.
11 144010
Tabel II nedenfor belyser den generelt kraftigere anti-hypertensive aktivitet af de ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser i forhold til referencqforbindelser A,B,C,D og E ifølge USA-patentskrift nr. 3.511.836, mens tabel III belyser den tilsvarende lavere α-adrenergiske blokerende aktivitet i forhold til samme referenceforbindelser.
Tabel II
Antihypertensiv virkning ved spontan hypertenslv rotte-test I2
CH O-- O
CH3O —VV"C"R1
Maximal blod-
Forbind- i trykssænkning ED5q mm Hg else nr. L· i^mgr/kg_ (mq/kg) 1 -f~I 73,2 0,47 2 —<3 57,2 13,6 3 59,4 1,1 4 62,7 39'6 5 “Ό 81,2 0,83 6 93,4 0,88 7 |_J 85,2 5,1 8 70,5 5,8 9(e) 8,6b) CH3 9(f) 27,6c) 32,2 ch3 12 144010
Tabel II (fortsat)
Maximal blod- , ^ tryksændring ED50 10111 Hg
Forbindelse nr. R1 3,0 mg/kg (mg/kg/ 10 d) 38,5 63,7 11 —/ \ 34,0e) A CH3 15,2 B CH3(CH2)5 19,2 C (CH3)2CH 20,4 D (ch3)3c 4,4 E (C2H5)2CH 15,6
Forbindelserne 1-8 og 10 svarer til de følgende eksempler 1-9.
Blodtryksforøgelse C )
Beregnet på basis af en gruppe pa 7 rotter ^ 4-Hydrazin-2-[4-(cyclopentylcarbonyl)-2-piperazinyl]-6,7-dimethoxyquinazolin.
Dosis-reaktionskurven for blodtryksreaktioner med doser på 1,0, 3,0 og 10,0 mg/kg legemsvægt havde en utilstrækkelig hældning til at tillade beregning af en ED,-g mm Hg.
13 144010
Tabel III
α-adrenergisk receptor blokerende aktivitet NH2 CH3o-/_ o ch3o \j-c-r1 v 1 __ c) Aktiv! tetsi-
Forbindelse nr._ R_ '"'SOP forhold
Prazosin (reference) 2,8 1,0 1 I 5,7 0,49 2 15,0 0,19 3 ~~0 8,6 0,33 4 —CH 5,0 0/56 5 —ζ~[] 4,6 0,61 6 _<Q> 5,0 0,56 7 I I 8,4 0,33 8 7,0 0,40 14 144010
Tabel III (fortsat) o) Aktivitets-
Forbindelse nr. 1 R_ 500 forhold 9(e) 75/0 0,037 CH3 9(f) >0 120,0 0,023 CH3 10b) 54,0 0,52 11 ”\_y 20,0 0,14 CH3 A CH3 72,0 0,039 B CH3(CH2)5 39,0 0,072 C (CH3)2CH 33,0 0,085 D (ch3)2c 310,0 0,009 E (C2H5)2CH 140,0 0,02
Forbindelserne 1-8 og 10 svarer til de følgende eksempler 1-9.
4-Hydrazin-2-[4-(cyclopentylcarbonyl)-1-piperazinyl]- 6,7-dimethoxyquinazolin.
®^500 er ^en ^°3^3 testforbindelsen, der som en antagonist bevirker en ændring på 5 gange af den dosis phenylephrin, som krævedes for at opnå en 50 mm Hg forøgelse i middel arterielt blodtryk hos anæstetiserede albino-rotter af hankøn.
15 144010
De følgende eksempler belyser nærmere fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse.
Eksempel 1.
4-amino-2- [ 4- (cyklopentylcarbony 1) -1- piperazinyl]-6,7-dimethoxyquinazolin a) En blanding af N-(cyklppentylcarbonyl)piperazin (3,6 g, 0,02 mol) og 2-chlor-4-amino-6,7-dimethoxyquinazolin (4,79 g, 0,02 mol) i 50 ml absolut ethanol opvarmes i en lukket reaktionsbeholder ved 170 °C i en periode på 16 timer. Reaktionsblandingen afkøles, filtreres, og uopløselige stoffer tritu-reres med 100 ml koncentreret ammoniumhydroxid til tilvejebringelse af den frie base. Det uopløselige produkt samles og udkrystalliseres fra methanol til dannelse af analytisk ren 4-amino-2-[4-(cyklopentylcarbonyl)-1-piperazinyl]-6,7-dimethoxyquinazolin, smeltepunkt 256,0-259,0 °C (korrigeret).
Analyse beregnet for C2oH27N5°3 (PrOcent): C 62,32; H 7,06; N 18,17 fundet (procent):C 62,06; H 7,24; N 17,99.
Eksempel 1 a) belyser fremgangsmåden efter den tidligere anførte ligning 1, medens de følgende eksempler 1 b-e) belyser fremgangsmåderne efter henholdsvis ligningerne 2-5 til fremstillingen af 4-amino-2-[4-(cyklopentylcarbonyl)-1-piperazinyl]- 6.7- dimethoxyquinazolin.
b) Cyklopentylcarbonylchlorid (0,1 mol) sættes til 0,1 mol 4-amino-2-(1-piperazinyl)-6,7-dimethoxyquinazolin i 300 ml methanol under kraftig omrøring ved stuetemperatur. Omrøringen fortsættes i en periode fra 2 til 6 timer, og produktet isoleres ifølge fremgangsmåden i Eksempel 1 a) til tilvejebringelse af 4-amino-2-[4-cyklopentylcarbony1)-1-piperazinyl]- 6.7- dimethoxyquinazolin. Hvis hydrochloridsaltet ønskes, udelades basebehandlingen, og afdampning af opløsningsmidlet tilvejebringer 4-amino-2-[4-(cyklopentylcarbonyl)-piperazinyl]- 6.7- dimethoxyquinazolin,hydrochlorid, smeltepunkt 279-280 °C (dekomponering) (korrigeret) udkrystalliseret fra methanol-isopropanol.
16 144010
Analyse beregnet for C20H27N5C>3 ,HC1 (procent): C 56,93; H 6,69; N 16,60 fundet (procent): C 56,65; H 6,89; N 16,44.
c) En blanding af vandfri ammoniak og 4-chlor-2-[4-(cyklopentylcarbonyl)-1-piperazinyl]-6,7-dimethoxyquinazolin i 100 ml tetrahydrofuran holdes opvarmet ved 100 °C i en periode på 16 til 24 timer, og produktet isoleres ifølge fremgangsmaden fra Eksempel 1 a) til tilvejebringelse af 4-amino-2-[4-(cyklopentylcarbonyl)-1-piperazinyl]-6,7-dimethoxyquinazolin med samme fysiske data som opnået under a) d) En blanding af 4-amino-2-methylmercapto-6,7-dimethoxyquinazolin (0,1 mol) og fra 0,1 til 0,15 mol N-(cyklopentylcarbonyl) piperaz in i 150 ml isoamylalkohol holdes opvarmet under tilbagesvaling i en periode på 8 til 24 timer. Opløsningsmidlet afdampes, og remanensmateriale behandlet ifølge fremgangsmåden fra Eksempel 1 a) tilvejebringer 4-amino-2- [4-(cyklopentylcarbonyl)-1-piperazinyl]-6,7-dimethoxyquinazolin med samme fysiske data som opnået under a) e) Ethyl-4-(cyklopentylcarbonyl)piperazin-l-yl-formamidat, hydrochlorid (0,01 mol) sættes til en opløsning af 4,5-dimethoxy-2-aminobenzonitril (0,01 mol) i 30 ml N,N-dimethylformamid. Natriumhydrid (0,02 mol af en 56% opslæmning i mineralolie) tilsættes, og blandingen omrøres 0,5 time ved stuetemperatur og derefter ved 100 °C i en periode på 12 timer. Når omsætningstiden er slut, tilsættes vand til tilvejebringelse af 4-amino-2-[4-(cyklopentylcarbonyl)-1-piperazinyl]-6,7-dimethoxyquinazolin med samme fysiske data som opnået under a).
Eksempel 2.
4-amino-2-[4-(cyklopropylcarbonyl)-1- piperazinyl]-6,7-dimethoxyquinazolin N-(cyklopropylcarbonyl)piperazin (3,08 g, 0,02 mol) og 2-chlor-4-amino-6,7-dimethoxyquinazolin (4,79 g, 0,02 mol) omsættes ifølge fremgangsmåden fra Eksempel 1 a). Råproduktet udkrystalliseret fra ethanol tilvejebringer analytisk ren 4-amino-2-[4-(cyklopropylcarbonyl)-1-piperazinyl]-6,7-dimethoxyquinazolin, smeltepunkt 283,5-285,5 °C (korrigeret).
17 144010
Analyse beregnet for ^2.8H23N5°3 (Prc>cent) : C 60,49; H 6,49; N 19,59 fundet (procent): C 60,56; H 6,46; N 19,41.
Eksempel 3.
4-amino-2-[4-(cyklohexylcarbonyl)-1- piperazinyl]-6,7-dimethoxyquinazolin N-(cyklohexylcarbonyl)piperazin (5,9 g, 0,03 mol) og 2-chlor-4-amino-6,7-dimethoxyquinazolin (7,2 g, 0,03 mol) omsættes Ifølge fremgangsmåden fra Eksempel 1 a). Råproduktet udkrystalliseret fra methanol tilvejebringer analytisk ren 4-amino-2-[4-(cyklohexylcarbonyl)-1-piperazinyl]-6,7-dimethoxyquinazolin, smeltepunkt 223-225 °C, genstørkning og gensmeltning ved 248,0-250,0 °C (korrigeret).
Analyse beregnet for ^21^29N5°3 (ProGent): C 63,14; H 7,32; N 17,53 fundet (procent): C 63,07; H 7,43; N 17,63.
Eksempel 4.
4-amino-2-[4-(1-cyklopenten-l-ylcarbonyl)- piperazinyl]-6,7-dimethoxyquinazolin N-(1-cyklopenten-l-ylcarbonyl)piperazin (1,8 g, 0,01 mol) og 2-chlor-4-amino-6,7-dimethoxyquinazolin (2,4 g, 0,01 mol) omsættes ifølge fremgangsmåden fra Eksempel la). Det isolerede produkt udkrystalliseret fra methanol tilvejebringer analytisk ren 4-amino-2-[4-(1-cyklopenten-l-ylcarbonyl)piperazinyl]-6,7-dimethoxyquinazolin, smeltepunkt 256,5-258,0 °C (korrigeret).
Analyse beregnet for (procent): C 62,65; H 6,57; N 18,26 fundet (procent): C 62,53; H 6,56; N 18,42.
Eksempel 5.
4-amino-2-[4-(3-cyklopentenylcarbonyl)-1- piperazinyl]-6,7-dimethoxyquinazolin N-(3-cyklopentenylcarbonyl)piperazin (2,7 g, 0,015 mol) og 18 144010 2-chlor-4-amino-6,7-dimethoxyquinazolin (3,6 g, 0,015 mol) omsættes ifølge fremgangsmåden fra Eksempel 1 a). Råproduktet udkrystalliseret fra methanol tilvejebringer analytisk ren 4-amino-2-[4-(3-cyklopentenylcarbonyl)-1-piperazinyl]-6,7-dimethoxyquinazolin, smeltepunkt 215,5-217,5 °C (korrigeret).
Analyse beregnet for C20H25N5°3 (Procent): C 62,65; H 6,57; N 18,26 fundet (procent): C 62,35; H 6,72; N 18,21.
Eksempel 6.
4-amino-2-[4-(3-cyklohexenylcarbonyl)-1- piperazinyl]-6,7-dimethoxyquinazolin N—(3-cyklohexenylcarbonyl)piperazin (7,65 g, 0,04 mol) og 2-chlor-4-amino-6,7-dimethoxyquinazolin (9,6 g, 0,04 mol) omsættes ifølge fremgangsmåden fra Eksempel 1 a). Råproduktet udkrystalliseret fra methanol tilvejebringer analytisk ren 4-amino-2-[4-(3-cyklohexenylcarbonyl)-1-piperazinylJ-6,7-dimethoxyquinazolin, smeltepunkt 211-213 °C, genstørkning og gensmeltning ved 234,0-236,0 °C (korrigeret).
Analyse beregnet for C2iH27N5°3 (Procent): C 63,46; H 6,85; N 17,62 fundet (procent): C 63,18; H 6,80; N 17,63.
Eksempel 7.
4-amino-2-[4-(cyklobutylcarbonyl)-1- piperazinyl]-6,7-dimethoxyquinazolin,hydrochlorid N-(cyklobutylcarbonyl)piperazin (0,02 mol) og 2-chlor-4-amino-6,7-dimethoxyquinazolin (0,02 mol) omsættes ifølge fremgangsmåden fra Eksempel la). Når omsætningen er fuldstændig, fjernes opløsningsmidlet, og remanensen udkrystalliseres fra methanol-isopropanol til tilvejebringelse af analytisk ren
4-amino-2-[4-(cyklobutylcarbonyl)-1-piperazinyl]-6,7-dimethoxyquinazolin,hydrochlorid,hydrat, smeltepunkt 267-268 °C
19 144010 (dekomponering) (korrigeret).
Analyse beregnet for ci9H25N503'HCl'1/4H20 (procent): C 55,33; H 6,48; N 16,98 fundet (procent): C 55,49; H 6,75; N 16,62.
Eksempel 8.
4-amino-2-[4-(cykloheptylcarbonyl)-1-piperazinyl]- 6,7-dimethoxyquinazolin,hydrochlorid N-(cykloheptylcarbonyl)-1-piperazin (0,02 mol) og 2-chlor- 4-amino-6,7-dimethoxyquinazolin (0,02 mol) omsættes ifølge fremgangsmåden fra Eksempel 7. Udkrystallisation af produktet fra methanol-isopropanol tilvejebringer analytisk ren 4-amino-2-[4-(cykloheptylcarbonyl)-1-piperazinyl]-6,7-dimethoxyquinazolin, hydrochlorid, smeltepunkt 278-279 °C. (korrigeret).
Analyse beregnet for C22H3iN5°3(procent): C 58,72; H 7,17; N 15,56 fundet (procent): C 58,73; H 7,39; N 15,44.
Eksempel 9 4-hydrazino-2-[4-(cyklopentylcarbonyl)-1- piperaziny1]-6,7-dimethoxyquinazolin,hydrpchlorid N-(cyklopentylcarbonyl)piperazin (0,02 mol) og 2-chlor-4-hydrazino-6,7-dimethoxyquinazolin (0,02 mol) omsat ifølge fremgangsmåden fra Eksempel 7 tilvejebringer 4-hydrazino-2'-Μι cyklopentylcarbonyl) -1-piperazinyl]-6,7-dimethoxyquinazolin, hydrochlorid, smeltepunkt 282-284 °C.

Claims (4)

144010 20
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af 2-piperazinyl- 6,7-dimethoxyquinazoliner med den almene formel: R “l0t1 CH JK N N-C-R LH3 ^^ hvori R er amino eller hydrazino, R^ er cycloalkyl eller methylcycloalkyl med 3 til 8 ring-carbonatomer eller cycloalkenyl med 4 til 8 ringcarbon-atomer, eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf, kendetegnet ved, at man a) omsætter et quinazolinderivat med den almene formel: R CH O- I
2 (III,) R 2 hvori R har den ovenfor anførte betydning, og R betegner halogen, med et piperazinderivat med formlen: γλ|i HN N-C-R (IV) w hvori R1 har den ovenfor anførte betydning, eller 21 1U010 b) acylerer et 2-piperazinyl-quinazolin-derivat med den almene formel: R
3 Ti /—\ (v'} CH.,0 JL <y·- N NH med et carbonylhalogenid med den almene formel: 0 ili R^t-Hal (VI > hvori R og R1 har den ovenfor anførte betydning, og Hal betegner halogen, eller c) omsætter et 2-piperazinyl-quinazolin-derivat med den almene formel: X CHjO-^Y^N 0 CH-O l'v Jv Λ-N N-C-R1 (VII) 3 \_/ hvori R·*· har den ovenfor anførte betydning, og X betegner halogen, med ammoniak, eller d) omsætter et quinazolin-derivat med formlen: R CH,0—
3 I
4 (VIII*)
DK65077A 1976-02-18 1977-02-15 Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-piperazinyl-6,7-dimethoxyquinazoliner eller syreadditionssalte deraf DK144010C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US05/659,059 US4060615A (en) 1976-02-18 1976-02-18 2-Piperazinyl-6,7-dimethoxyquinazolines
US65905976 1976-02-18

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK65077A DK65077A (da) 1977-08-19
DK144010B true DK144010B (da) 1981-11-16
DK144010C DK144010C (da) 1982-04-26

Family

ID=24643862

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK65077A DK144010C (da) 1976-02-18 1977-02-15 Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-piperazinyl-6,7-dimethoxyquinazoliner eller syreadditionssalte deraf

Country Status (22)

Country Link
US (1) US4060615A (da)
JP (1) JPS52100479A (da)
AU (1) AU505080B2 (da)
BE (1) BE851447A (da)
CA (1) CA1090803A (da)
CH (2) CH620925A5 (da)
CY (1) CY1155A (da)
DE (1) DE2707068A1 (da)
DK (1) DK144010C (da)
FI (1) FI64586C (da)
FR (1) FR2341576A1 (da)
GB (1) GB1545697A (da)
HK (1) HK32682A (da)
IE (1) IE44613B1 (da)
KE (1) KE3221A (da)
LU (1) LU76779A1 (da)
MY (1) MY8300172A (da)
NL (1) NL7701584A (da)
SE (1) SE431753B (da)
SG (1) SG30882G (da)
YU (4) YU42577A (da)
ZA (1) ZA77587B (da)

Families Citing this family (84)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2421888A1 (fr) * 1978-02-06 1979-11-02 Synthelabo Amides d'alkylene-diamines et leur application en therapeutique
JPS6016948B2 (ja) * 1978-03-29 1985-04-30 住友化学工業株式会社 新規なキナゾリン誘導体及びその製造法
US4287341A (en) * 1979-11-01 1981-09-01 Pfizer Inc. Alkoxy-substituted-6-chloro-quinazoline-2,4-diones
EP0022481A1 (en) * 1979-06-21 1981-01-21 Mitsubishi Yuka Pharmaceutical Co., Ltd. 5,6-Alkylenepyrimidine derivatives, processes for preparing the same and pharmaceutical compositions
US4426382A (en) * 1980-02-13 1984-01-17 Sankyo Company Limited 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-piperazinylquinazoline derivatives, their preparation and use
US4377581A (en) * 1980-03-03 1983-03-22 Pfizer Inc. Chloro- and alkoxy-substituted-2,4-diaminoquinazolines
US4351940A (en) * 1980-03-03 1982-09-28 Pfizer Inc. Chloro- and alkoxy-substituted-2-chloro-4-aminodquinazolines
US4367335A (en) * 1981-08-03 1983-01-04 Mead Johnson & Company Thiazolidinylalkylene piperazine derivatives
DE3304292A1 (de) * 1982-10-11 1984-04-12 Brown, Boveri & Cie Ag, 6800 Mannheim Verfahren und vorrichtung zum ausregeln von netzfrequenzeinbruechen bei einem gleitdruckbetriebenen dampfkraftwerkblock
DE3346675A1 (de) * 1983-12-23 1985-07-04 Beiersdorf Ag, 2000 Hamburg Substituierte 1-(4-amino-6,7-dialkoxy-chinazolinyl)-4- cyclohexenyl-derivate des piperazins und homopiperazins, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung sowie diese verbindungen enthaltende zubereitungen und zwischenprodukte
AT384218B (de) * 1985-12-04 1987-10-12 Gerot Pharmazeutika Verfahren zur herstellung von neuen chinazolin-derivaten
JP2657760B2 (ja) * 1992-07-15 1997-09-24 小野薬品工業株式会社 ４−アミノキナゾリン誘導体およびそれを含有する医薬品
CA2077252C (en) * 1992-08-31 2001-04-10 Khashayar Karimian Methods of making ureas and guanidines, and intermediates therefor
US20060222647A1 (en) * 1993-05-27 2006-10-05 Beavo Joseph A Methods and compositions for modulating the activity of PDE5
US5776962A (en) * 1994-08-03 1998-07-07 Cell Pathways, Inc. Lactone compounds for treating patient with precancerous lesions
US5696159A (en) * 1994-08-03 1997-12-09 Cell Pathways, Inc. Lactone compounds for treating patients with precancerous lesions
US5869486A (en) * 1995-02-24 1999-02-09 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Fused pyrimidines and pyriazines as pharmaceutical compounds
US5874440A (en) * 1995-06-07 1999-02-23 Cell Pathways, Inc. Method of treating a patient having precancerous lesions with phenyl pyrimidinone derivatives
US6060477A (en) * 1995-06-07 2000-05-09 Cell Pathways, Inc. Method of treating a patient having precancerous lesions with phenyl cycloamino pyrimidinone derivatives
US6200980B1 (en) 1995-06-07 2001-03-13 Cell Pathways, Inc. Method of treating a patient having precancerous lesions with phenyl purinone derivatives
US6262059B1 (en) 1995-06-07 2001-07-17 Cell Pathways, Inc. Method of treating a patient having precancerous lesions with quinazoline derivatives
US6046206A (en) * 1995-06-07 2000-04-04 Cell Pathways, Inc. Method of treating a patient having a precancerous lesions with amide quinazoline derivatives
US6232312B1 (en) 1995-06-07 2001-05-15 Cell Pathways, Inc. Method for treating patient having precancerous lesions with a combination of pyrimidopyrimidine derivatives and esters and amides of substituted indenyl acetic acides
US6046216A (en) * 1995-06-07 2000-04-04 Cell Pathways, Inc. Method of treating a patient having precancerous lesions with phenyl pyridinone derivatives
US20020143007A1 (en) * 1996-02-02 2002-10-03 Garvey David S. Nitrosated and nitrosylated alpha-adrenergic receptor antagonists, compositions and methods of use
US5932538A (en) * 1996-02-02 1999-08-03 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated α-adrenergic receptor antagonist compounds, compositions and their uses
US20050065161A1 (en) * 1996-02-02 2005-03-24 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated alpha-adrenergic receptor antagonist compounds, compositions and their uses
GB9708917D0 (en) * 1997-05-01 1997-06-25 Pfizer Ltd Compounds useful in therapy
US5858694A (en) * 1997-05-30 1999-01-12 Cell Pathways, Inc. Method for identifying compounds for inhibition of cancerous lesions
CA2238283C (en) * 1997-05-30 2002-08-20 Cell Pathways, Inc. Method for identifying compounds for inhibition of neoplastic lesions, pharmaceutical compositions from such compounds and uses of such compounds and compositions for treating neoplastic lesions
HU230154B1 (hu) 1997-11-12 2015-09-28 Bayer Intellectual Property Gmbh Eljárás 2-es helyzetben fenil-szubszituenst hordozó imidazo-triazinon-származékok előállítására
US5852035A (en) * 1997-12-12 1998-12-22 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure to substituted N- arylmethyl and heterocyclmethyl-1H-pyrazolo (3,4-B) quinolin-4-amines
US6410584B1 (en) * 1998-01-14 2002-06-25 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic cells with indole derivatives
US6046199A (en) * 1998-01-14 2000-04-04 Cell Pathways, Inc. Method of inhibiting neoplastic cells with tetracyclic pyrido[3,4-B]indole derivatives
US5942520A (en) * 1998-01-27 1999-08-24 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic cells by exposure to substituted N-cycloalkylmethyl-1-H-pyrazolo (3,4-B) quinolone-4 amines
US5990117A (en) * 1998-04-15 1999-11-23 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure to quinazoline derivatives
US6180629B1 (en) 1998-08-14 2001-01-30 Cell Pathways, Inc. [4,5]-Fused-1,3-disubstituted-1,2-diazine-6-one derivatives with nitrogen containing substitutents in position one for the treatment of neoplasia
US6268372B1 (en) 1998-09-11 2001-07-31 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure to 2,9-disubstituted purin-6-ones
US6124303A (en) * 1998-09-11 2000-09-26 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure to 9-substituted 2-(2-N-aloxyphenyl) purin-6-ones
US6130053A (en) * 1999-08-03 2000-10-10 Cell Pathways, Inc. Method for selecting compounds for inhibition of neoplastic lesions
US6200771B1 (en) 1998-10-15 2001-03-13 Cell Pathways, Inc. Method of using a novel phosphodiesterase in pharmaceutical screeing to identify compounds for treatment of neoplasia
US6133271A (en) * 1998-11-19 2000-10-17 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure thienopyrimidine derivatives
US6187779B1 (en) 1998-11-20 2001-02-13 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure to 2,8-disubstituted quinazoline derivatives
US6369092B1 (en) 1998-11-23 2002-04-09 Cell Pathways, Inc. Method for treating neoplasia by exposure to substituted benzimidazole derivatives
US6077842A (en) * 1998-11-24 2000-06-20 Cell Pathways, Inc. Method of inhibiting neoplastic cells with pyrazolopyridylpyridazinone derivatives
US6034099A (en) * 1998-11-24 2000-03-07 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic lesions by administering 4-(arylmethylene)- 2, 3- dihydro-pyrazol-3-ones
US6486155B1 (en) 1998-11-24 2002-11-26 Cell Pathways Inc Method of inhibiting neoplastic cells with isoquinoline derivatives
US6025394A (en) 1999-01-29 2000-02-15 Cell Pathways, Inc. Method for treating patients with acne by administering substituted sulfonyl indenyl acetic acids, amides and alcohols
US6020379A (en) * 1999-02-19 2000-02-01 Cell Pathways, Inc. Position 7 substituted indenyl-3-acetic acid derivatives and amides thereof for the treatment of neoplasia
US6555547B1 (en) 2000-02-28 2003-04-29 Cell Pathways, Inc. Method for treating a patient with neoplasia by treatment with a vinca alkaloid derivative
US6569638B1 (en) 2000-03-03 2003-05-27 Cell Pathways, Inc Method for screening compounds for the treatment of neoplasia
MXPA03007623A (es) * 2001-02-26 2003-12-04 Tanabe Seiyaku Co Derivado de piridopirimidina o naftiridina.
JP4540295B2 (ja) * 2001-05-09 2010-09-08 バイエル・シェーリング・ファルマ・アクチェンゲゼルシャフト ２−フェニル置換イミダゾトリアジノンの新しい用途
EP1312363A1 (en) * 2001-09-28 2003-05-21 Pfizer Products Inc. Methods of treatment and kits comprising a growth hormone secretagogue
US7342884B2 (en) * 2002-03-13 2008-03-11 Harmonic, Inc. Method and apparatus for one directional communications in bidirectional communications channel
US7276529B2 (en) * 2002-03-20 2007-10-02 Celgene Corporation Methods of the treatment or prevention of exercise-induced asthma using (+)-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione
US7893101B2 (en) 2002-03-20 2011-02-22 Celgene Corporation Solid forms comprising (+)-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione, compositions thereof, and uses thereof
US6962940B2 (en) 2002-03-20 2005-11-08 Celgene Corporation (+)-2-[1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione: methods of using and compositions thereof
US7208516B2 (en) * 2002-03-20 2007-04-24 Celgene Corporation Methods of the treatment of psoriatic arthritis using (+)-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione
AU2003262187A1 (en) * 2002-04-12 2003-10-27 Celgene Corporation Modulation of stem and progenitor cell differentiation, assays, and uses thereof
US20050148034A1 (en) * 2002-04-12 2005-07-07 Hariri Robert J. Methods for identification of modulators of angiogenesis, compounds discovered thereby, and methods of treatment using the compounds
DE10232113A1 (de) 2002-07-16 2004-01-29 Bayer Ag Vardenafil Hydrochlorid Trihydrat enthaltende Arzneimittel
KR101223914B1 (ko) * 2003-11-21 2013-01-18 어레이 바이오파마 인크. Ａｋｔ 단백질 키나제 억제제
DE102005001989A1 (de) * 2005-01-15 2006-07-20 Bayer Healthcare Ag Intravenöse Formulierungen von PDE-Inhibitoren
DE102005009240A1 (de) * 2005-03-01 2006-09-07 Bayer Healthcare Ag Arzneiformen mit verbesserten pharmakokinetischen Eigenschaften
DE102005009241A1 (de) * 2005-03-01 2006-09-07 Bayer Healthcare Ag Arzneiformen mit kontrollierter Bioverfügbarkeit
SG166106A1 (en) * 2005-09-29 2010-11-29 Bayer Schering Pharma Ag Pde inhibitors and combinations thereof for the treatment of urological disorders
GB0601951D0 (en) 2006-01-31 2006-03-15 Novartis Ag Organic compounds
US8063050B2 (en) * 2006-07-06 2011-11-22 Array Biopharma Inc. Hydroxylated and methoxylated pyrimidyl cyclopentanes as AKT protein kinase inhibitors
CN101516891B (zh) 2006-07-06 2013-06-05 阵列生物制药公司 作为akt蛋白激酶抑制剂的二氢噻吩并嘧啶
CN101511842B (zh) 2006-07-06 2012-10-31 阵列生物制药公司 作为akt蛋白激酶抑制剂的二氢呋喃并嘧啶
RU2481336C2 (ru) * 2006-07-06 2013-05-10 Эррэй Биофарма Инк. Циклопента(d)пиримидины в качестве ингибиторов протеинкиназ акт
WO2008151734A1 (en) * 2007-06-13 2008-12-18 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Pde inhibitors for the treatment of hearing impairment
US8846683B2 (en) 2007-07-05 2014-09-30 Array Biopharma, Inc. Pyrimidyl cyclopentanes as Akt protein kinase inhibitors
RU2486181C2 (ru) 2007-07-05 2013-06-27 Эррэй Биофарма Инк. Пиримидилциклопентаны как ингибиторы акт-протеинкиназ
US9409886B2 (en) 2007-07-05 2016-08-09 Array Biopharma Inc. Pyrimidyl cyclopentanes as AKT protein kinase inhibitors
BRPI0813993A2 (pt) * 2007-07-05 2015-06-16 Array Biopharma Inc Ciclopentanos de pirimidila como inibidores de proteína quinase akt
NZ586346A (en) * 2008-01-09 2012-02-24 Array Biopharma Inc Hydroxylated pyrimidyl cyclopentanes as akt protein kinase inhibitors
NZ586720A (en) * 2008-01-09 2012-11-30 Array Biopharma Inc Hydroxylated pyrimidyl cyclopentane as akt protein kinase inhibitor
MX2010010334A (es) * 2008-03-24 2010-10-08 Celgene Corp Tratamiento de psoriasis o artritis psoriatica utilizando ciclopropil-n-{2-{(1s)-1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil )etil]-3-oxoisoindolina-4-il}carboxamida.
CN103857395A (zh) 2011-04-01 2014-06-11 基因泰克公司 Akt抑制剂化合物和阿比特龙的组合及使用方法
KR20140022053A (ko) 2011-04-01 2014-02-21 제넨테크, 인크. Akt 및 mek 억제제 화합물의 조합물, 및 사용 방법
US10300042B2 (en) 2014-06-23 2019-05-28 Celgene Corporation Apremilast for the treatment of a liver disease or a liver function abnormality
EP3648766A4 (en) * 2017-07-06 2021-07-07 Case Western Reserve University PEPTIDIC AND SMALL MOLECULE AGONISTS OF WPHA AND THEIR USES

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3511836A (en) * 1967-12-13 1970-05-12 Pfizer & Co C 2,4,6,7-tetra substituted quinazolines
US3669968A (en) * 1970-05-21 1972-06-13 Pfizer Trialkoxy quinazolines
JPS536156B2 (da) * 1972-10-30 1978-03-04
US3935213A (en) * 1973-12-05 1976-01-27 Pfizer Inc. Process for hypotensive 4-amino-2-(piperazin-1-yl) quinazoline derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
SE7701731L (sv) 1977-08-19
HK32682A (en) 1982-07-23
CA1090803A (en) 1980-12-02
MY8300172A (en) 1983-12-31
FI64586B (fi) 1983-08-31
AU2189777A (en) 1978-08-10
GB1545697A (en) 1979-05-10
FR2341576B1 (da) 1979-01-19
YU165482A (en) 1982-10-31
DE2707068A1 (de) 1977-09-01
FI64586C (fi) 1983-12-12
JPS52100479A (en) 1977-08-23
LU76779A1 (da) 1977-08-19
AU505080B2 (en) 1979-11-08
IE44613L (en) 1977-08-18
SE431753B (sv) 1984-02-27
CH623051A5 (da) 1981-05-15
NL7701584A (nl) 1977-08-22
CH620925A5 (da) 1980-12-31
DK144010C (da) 1982-04-26
KE3221A (en) 1982-08-13
FR2341576A1 (fr) 1977-09-16
DK65077A (da) 1977-08-19
IE44613B1 (en) 1982-01-27
YU40622B (en) 1986-02-28
YU165382A (en) 1982-10-31
US4060615A (en) 1977-11-29
ZA77587B (en) 1977-12-28
SG30882G (en) 1983-07-08
BE851447A (fr) 1977-08-16
YU42577A (en) 1982-10-31
CY1155A (en) 1983-01-28
FI770486A (da) 1977-08-19
YU165282A (en) 1982-10-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK144010B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-piperazinyl-6,7-dimethoxyquinazoliner eller syreadditionssalte deraf
US4452788A (en) Substituted 8-phenylxanthines
US3812127A (en) 4-(quinolin-4-yl)piperazine-1-carboxylic acid esters
EP0055583B1 (en) Antihypertensives
US4818756A (en) 2-pyrimidinyl-1-piperazine derivatives, processes for their preparation and medicaments containing them
US4138561A (en) Cyanocarboxamidines and quinazoline process
EP0159566B1 (en) Novel piperazine derivatives, processes for production thereof, and pharmaceutical compositions comprising said compounds as active ingredient
PL171329B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzimidazolonu PL PL PL PL PL PL
US3971783A (en) 4-Aminoquinazoline derivatives as cardiac stimulants
IE870345L (en) Indolizine derivatives
IE54619B1 (en) 2-(4-((4,4-dialkyl-2,6-piperidinedion-1-yl) butyl) -1-piperazinyl) pyrimidines
NO162384B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av 1-hetero-aryl-4-(2,5-pyrrolidinion-1-yl)-alkyl)piperazinderivater.
JPH0314563A (ja) 新規４―フルオロ安息香酸誘導体
PL205345B1 (pl) Pochodna aminowa dihydro-1,3,5-triazyny jako związek o wzorze ogólnym I, sposób wytwarzania takiego związku, kompozycja farmaceutyczna zawierająca, jako składnik czynny, taki związek, oraz zastosowanie takiego związku do wytwarzania leku
PL190217B1 (pl) Pochodne kwasu barbiturowego, sposób ich wytwarzania oraz środki farmaceutyczne zawierające takie związki i zastosowanie tych zwiazków
EP0067630A1 (en) Pyrimidine derivatives, a process for preparing them and a pharmaceutical composition containing them
RU2245334C2 (ru) Производные пиперазинилалкилтиопиримидина, содержащие их фармацевтические композиции и способ получения
IL90309A (en) History of 6-Phenyl-3-) Piperazinylacil (- H, 3H (- PHRHNHSHBSHUI, VFB1) -2,4 T I, U T FAHRH RUEJU T VNFHKHO TU T I
JPS61178964A (ja) イソインドリニル−アルキル−ピペラジン類の製造用中間体
EP0144730B1 (en) 2-anilino-1,6-dihydro-6-oxo-5-pyrimidinecarboxylic acid derivatives, processes for the preparation thereof, and antiallergic agent containing the same
EP0046572B1 (en) 6-quinazolinesulfonyl derivatives and process for preparation thereof
DK156064B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2,4-(1h,3h)-quinazolindionderivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf
US4100286A (en) 2-(Substituted heterocyclic amine)benzoic acids
NZ206224A (en) 2-piperazinyl(or homopyperazinyl)-quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions
CZ112198A3 (cs) Nové piperazinylalkylthiopyrimidinové deriváty, farmaceutické kompozice obsahující tyto deriváty a způsob přípravy nových sloučenin

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed