CH623051A5 - - Google Patents

Description

La présente invention a pour objet un procédé pour la préparation de dérivés de quinazoline et se rapporte également aux sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables en dérivant.

Les produits obtenus ont des applications pharmacologiques et, tout particulièrement, comme agents antihypertenseurs.

La classe de quinazolines conforme à la présente invention ressemble, du point de vue structurel, aux quinazolines 2,4,6,7-tétrasubstituées ayant des propriétés antihypertensives, décrites dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique no. 3 511 836.

Le composé consistant en «2-[4-(2-furoyl)-l-pipérazin-7-yl]-4-amino-6,7-diméthoxy-quinazoline», connu sous la dénomination de prazosine, est représentatif des dérivés de quinazolines décrits dans le brevet des Etats-Unis No. 3 511 836 précité qui ont fait l'objet de tests cliniques.

Quoique la prazosine soit apparemment un agent antihyper-tenseur efficace, elle n'est pas totalement exempte d'activité de blocage alpha-adrénoréceptrice ni d'effets secondaires indésirables, tels que malaises d'équilibration et hypotension orthostatique (N. E. Pitts, Postgraduate Medicine, Prazosin, p. 117/ 127, Novembre 1975).

Dans la présente invention, on entend par «hypotenseur» toute action hypotensive et, notamment, antihypertensive.

Les composés obtenus selon le procédé de la présente invention, par comparaison avec la prazosine, présentent en général une activité hypotensive très nettement supérieure, en même temps qu'ils présentent une activité de blocage alpha-adrénoréceptrice très nettement inférieure. De même, par comparaison avec la prazosine, les composés selon la présente invention sont des inhibiteurs de phosphodiestérase plus puissants et donnent lieu à une sélectivité supérieure pour l'enzyme agissant sur le substrat de monophosphate de guanosine cyclique (GMP cyclique).

Les dérivés de quinazoline présentent des propriétés pharmacologiques d'intérêt et sont utilisables dans un traitement hypotenseur.

L'invention a plus particulièrement pour objet un procédé de préparation des 2-pipérazinyl-6,7-diméthoxy-quinazolines de Formule I, ci-dessous, ainsi que les sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables en dérivant:

r

N

v

■\ 0

\ ï

r dans laquelle:

40 R est un groupe amino ou hydrazino, et

Ri est un radical cycloalkyle ou méthylcycloalkyle, dont le cycle comprend 3 à 8 atomes de carbone, ou cycloalkényle, dont le cycle comporte 4 à 8 atome de carbone.

Dans la présente description et dans les revendications 45 auxquelles elle donne lieu on entend par:

- «cycloalkyle», les radicaux cycloalkyles dont le cycle comporte 3 à 8 atomes de carbone, tels que les radicaux cyclopro-pyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle et so cyclooctyle;

- «méthylcycloalkyle», les radicaux cycloalkyles dont le cycle contient 3 à 8 atomes de carbone et comprenant, à titre de substituant, un radical méthyle, tels que, notamment, les radicaux 1-méthylcyclopropyle, 1-méthylcyclopentyle, 2-méthylcy-

55 clopentyle, 3-méthylcyclopentyle, 1-méthylcyclohexyle, 2-méthylcycloheptyle, 4-méthylcyclohexyle, et similaires;

- «cycloalkényle», les radicaux alkényles dont le cycle comporte 4 à 8 atomes de carbone et, en outre, une double liaison carbone-carbone, tels que les radicaux 1-cyclobutényle, 1-

60 cyclopentényle, 2-cyclopentényle, 3-cyclopentényle, 1-cyclo-hexényle, 2-cyclohexényle, et similaires.

Par «pharmaceutiquement acceptable», s'appliquant aux sels d'addition d'acides du composé de Formule I, on entend 65 les sels ayant un caractère anionique d'une grande variété d'acides organiques ou minéraux relativement non-toxiques. L'anion ne doit pas contribuer de façon appréciable à la toxicité du sel ou à l'activité pharmacologique. A titre illustratif de

3

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tels sels, on peut noter les sels des acides acétique, lactique, succinique, maléique, tartarique, ritrite, gluconique, ascorbique, benzoïque, cinnamique, fumarique, sulfurique, phosphori-que, chlorhydrique, bromhydrique, jodhydrique, sulfamique, sulfonique et, notamment, des acides tels que les acides mé-thanesulfonique, benzènesulfonique, p-toluènesulfonique, et apparentés.

La préparation des sels d'addition de mono-acides peut être mise en œuvre à l'aide des méthodes classiques, par exemple, par traitement d'une solution ou d'une suspension de la base libre dans un solvant organique inerte vis-à-vis de la réaction par un équivalent chimique de l'acide ou, si un sel d'addition

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di-acide est souhaité, par au moins deux équivalents chimiques dudit acide. Des techniques de concentration et de cristallisation conventionnelles peuvent être employées pour isoler ces sels.

A titre d'exemple de quinazolines tout particulièrement préférées, on peut citer les composés de Formule I, dans laquelle:

R est un groupe amino, et Ri est un cycloalkyle.

La présente invention a donc pour objet un procédé de préparation des composés de Formule I, dans lequel on fait réagir un dérivé de quinazoline de Formule II:

II

dans laquelle:

ie substituant A est un groupe amino ou hydrazino le substituant B est un groupe pipérazino, avec un réactif de formule RiCOX, dans lequel Ri est tel que défini ci-dessus et X est un atome halogène, dans de l'eau ou un solvant organique inerte vis-à-vis de la réaction. Des quantités équimolaires de composés de formule II et RiCOX sont en général satisfaisantes, quoique, dans le cas où l'on emploie l'ammoniaque, il soit préférable d'utiliser un excès de ces composés. - Par «solvant inerte vis-à-vis de la réaction», on entend les solvants organiques qui n'entrent pas eux-mêmes dans la réaction et qui consistent en des solvants polaires, tels que des alcanols aliphatiques (par exemple, méthanol, éthanol, isopro-

panol, alcool-isoamylique), tétrahydrofuranne, dioxane, dimé-thylacétamide, diméthylformamid, et similaires.

25 Lorsque la réaction est achevée, le solvant est éliminé par évaporation. Lorsque le résidu résultant est formé d'un sel de formule I, l'agitation avec une base telle que l'hydroxy d'amonium, l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, le carbonate de sodium, ou le carbonate de sodium, puis la 30 purification à l'aide des techniques de cristallisation conventionnelles, conduit à la base libre de formule I.

Le schéma réactionnel suivant, représenté par l'Equation 2, illustre le mode de préparation synthétique susceptible d'être employé pour préparer les composés selon le procédé inventif 35 suivant la méthode décrite ci-dessus.

NH-

Equation 2

O

NH

v_v

(V)

+ RiCX -> Formule I

(VI)

L'Equation 2, ci-dessus, décrit l'acylation de 2-pipérazinyl-4- so amino-6,7-diméthoxyquinazoline de Formule V par un halo-génure de carbonyle de Formule VI, dans lequel:

Ri est tel que défini ci-dessus, et X est un atome d'halogène (de préférence le brome ou le chlore). ss

La réaction se produit rapidement, à température ambiante, en présence d'un solvant organique inerte vis-à-vis de la réaction, et est pratiquement achevée dès que l'addition de l'halo-génure s'est produite.

A titre représentatif de solvants organiques inertes vis-à-vis eo de la réaction susceptibles d'être employés, on peut citer l'éther, le benzène, le toluène, l'acétonitrile, les hydrocarbures halogénés tels que le chloroforme, les alcanols tels que le méthanol ou l'éthanol, la diméthylformamide, la diméthylsulf-oxyde, et similaires. 65

Les 2-pipérazinyl-6,7-diméthoxyquinazolines représentées par la Formule I précitée sont des agents hypotenseurs efficaces ayant une activité de blocage alpha-adrénergique substantiellement plus faible que celle de la prazosine. Ils sont également des inhibiteurs de phosphodiestérase, présentant une sélectivité pour l'enzyme agissant sur le substrat de monophosphate de guanosine cyclique. Ces effets de grand intérêt peuvent être aisément démontrés dans des tests in vitro et in vivo standard.

Par exemple, chez le rat spontanément hypertensif, l'administration orale de 0,4 mg/kg de 4-amino-2-[4-(cyclopentylcar-bonyl)pipérazinyl]-6,7-diméthoxy-quinazoline conduit à une réduction de 50 mm de mercure de la pression sanguine. Pour obtenir une réduction similaire de la pression sanguine à l'aide de prazosine, il est nécessaire d'employer une dose de 1,8 mg/ kg.

Le Tableau, ci-dessous, donne un profil pharmacologique de la4-amino-2-[4-(cyclopentylcarbonyl-pipérazinyl]-6,7-diméth-oxyquinazoline; dans ce tableau, l'activité est exprimée en tant que multiple de l'activité de la prazosine utilisée en tant qu'unité.

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Tableau I

Activité de 4-amino-2-[4-(cyclopentylcarbonyI)-l-pipérazinyl]-6,7-diméthoxyquinazoIine par comparaison avec la prazosine (activité de la prazosine = 1)

Formule I

(R = NH2, Ri = cyclopentyle) par rapport à la prazosine

Activité hypotensive vis-à-vis de rats spontanément hypertensifs 4,25 Activité de blocage alpha-adrénergique: in vivo (administration intraveineuse) chez le rat par rapport

àlaphényléphrine 0,47

Rapport hypotensif/blocage alpha, exprimé par rapport à une activité de blocage in vivo 9,00 Inhibition de phosphodiestérase nucléotide cyclique dans le cœur du rat, déterminée par détermination in vitro de constantes d'inhibition à l'aide de monophosphate d'adénosine cyclique ou de monophosphate de guanosine cyclique:

activité 2,0—2,5

sélectivité pour l'enzyme cyclique 2,0-3,5

Ainsi qu'on le voit dans le tableau ci-dessus, la 4-amino~2-[4-(cyclopentylcarbonyl)-l-pipérazinyl]6,7-diméthoxyquinazo-line présente un rapport de blocage hypotenseur/alpha-blocage dans des tests de blocage in vivo de 9,0 par comparaison à celui de la prazosine. Pour ce qui concerne l'intérêt de cette activité antihypertensive, c'est là un rapport extrêmement intéressant car il est significatif d'une réduction de la pression sanguine sans impliquer d'action secondaire sur le système alpha-adrénergique.

L'un des effets indésirables le moins souhaitable rencontré dans la thérapeutique antihypertensive est l'hypotension de position qui résulte d'altérations hémodynamiques induites par un changement de la position couchée à la position debout, L'hypotension de position est en général manifestée dans les tests cliniques par des malaises et/ou des faiblesses.

Un rest utile, à effectuer sur un modèle animal, et qui permet de prévoir l'hypotension de position chez l'homme est le test appelé «dog tilt test» (test de changement de position du chien), tel que décrit par J. W. Constantine et al. dans la revue Am. J. Physiol. 221, No. 6, p. 1681/1685 (1971). Dans ce test, des chiens anesthésiés, dont on surveille la pression sanguine, sont fixés sur une table spéciale qui permet rapidement de mouvoir leur position de 80 à 90°, à partir de la position horizontale jusqu'à la position verticale, en 1 à 2 mn. Chaque animal est disposé par rapport à l'axe de la table, de sorte que le cœur soit approximativement dans le même plan horizontal en position couchée sur le dos comme dans les positions déplacées. Préalablement à l'administration du médicament (test témoin), le déplacement de l'animal entraîne une réduction initiale de la pression sanguine à laquelle succède, en compensation, une augmentation jusqu'au niveau qui a précédé le déplacement, ou légèrement supérieure à cette valeur. Dix minutes après l'essai témoin, on administre par voie intraveineuse sur une période de 3 mn, le médicament et répète le déplacement. La diminution de la compensation réflexe en position verticale est considérée comme étant induite par le médicament et elle est significative d'une éventuelle hypoten-tion de posture chez les humains.

Des données relatives à ce test dit «dog tilt test» montre, par comparaison avec la prazosine, que la 4-amino-2-[4-(cyclopentylcarbonyl)-l-pipérazinyl]-6,7-diméthoxyquinazo-line ne conduit qu'à 0,36 de l'activité hypotensive de position pour des doses équi-hypotensives.

Le procédé pour le traitement de l'hypertension est mis en œuvre par l'administration systémique à un mammifère qui nécessite un tel traitement comme ceux qui présentent de l'hypertension ou sont prédisposés à une telle hypertension, de dose efficace de pipérazinyl-6,7-diméthoxy-quinazoline de Formule I, ou de tout sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable de ce composé.

Par administration systémique, on entend une administration aussi bien par voie orale que par voie parentérale.

Des exemples d'administration par voie parentérale sont les 20 administrations intramusculaire, intraveineuse, intrapérito-néale, rectale, et subcutanée. Le dosage employé verie en fonction de la forme d'administration et du composé particulier testé. Cependant, on a constaté que sont en général satisfaisantes des doses comprises entre 0,001 à 50 mg/kg de poids 25 du corps du mammifère traité de 2-pipérazmyl-6,6-diméthoxy-quinazoline présentant la Formule I, administrée en dose unitaire ou en doses multiples.

Selon des pratiques cliniques conventionnelles, l'agent hypo-tensif de Formule I est administré à des doses nettement inf é-30 rieures aux doses du composé que l'on pense être efficace. Ensuite, la dose est augmentée par petites parties jusqu'à ce que l'action hypotensive optimum soit obtenue dans ces conditions. Pour des niveaux de dose hypotensive efficace, les composés selon la présente invention sont pratiquement exempts d'hypotension de position et de ces effets secondaires gênants ou nocifs qui sont associés au blocage alpha-adrénergique.

Dans la mise en œuvre du procédé hypotenseur, l'ingrédient actif de Formule I, ou ses sels d'additions d'acide pharmaceutiquement acceptables, peuvent être administrés par voie orale, sous la forme de tablettes, poudres dispersibles, granulés, capsules, sirops et élixirs, ou encore par voie parentérale, sous la forme de solutions, suspensions, dispersions, émulsions, et similaires. Les compositions destinées à un usage oral peuvent contenir un ou plusieurs adjuvants conventionnels, tels que agents adoucissants, agents de goût, agents de colorants et agents de conservation, en vue de conférer à ces compositions une certaine qualité pharmaceutique. Les tablettes peuvent contenir l'ingrédient actif en mélange avec des supports, généralement acceptables du point de vue pharmaceutique, tels que des diluants inertes, par exemple, le carbonate de calcium, le carbonate de sodium, le lactose, le tac; des agents de granulation et de désintégration, tels que l'amidon et l'acide alginique; des agents de liaison, tels que l'amidon, la gélatine et l'acacia, et des agents lubrifiants, tels que le stéarate de magnésium, l'acide stéarique et le talc.

Les tablettes peuvent être revêtues ou non à l'aide des techniques connues afin d'éviter leur désintégration et leur absorption dans le système gastrointestinal et, par conséquent, pour permettre qu'elles conduisent à une action soutenue sur une longue période de temps. De même, des suspensions,

sirops et élixirs peuvent contenir des ingrédients actifs en mélange avec n'importe lequel des excipients conventionnels utilisés pour la préparation de telles compositions, tels que des agents de suspension (par exemple, méthylcellulose, tragacan-the et alginate de sodium), les agents d'humidification (par exemple, lécithine, stéarate de polyoxyéthylène), et les agents de préservation, tels que éthyl-p-hydroxybenzoate. Des capsules peuvent contenir l'ingrédient actif seul ou en mélange avec

40

45

50

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5

un diluant solide inerte, tel que carbonate de calcium, phosphate de calcium et kaolin. Les compositions injectables sont mises sous forme de formule bien connue dans la technique et peuvent contenir des agents de dispersion et d'humidification convenables, ainsi que des agents de suspension identiques ou s similaires à ceux qui sont mentionnés ci-dessus.

D'autres buts et avantages de la présente invention apparaîtront à la lecture de la description suivante et de l'exemple.

Exemple 10

0,1 mole de chlorure de cyclopentylcarbonyle est ajoutée à 0,1 mole de 4-amino-2-(l-pipérazinyl)-6,7-diméthoxyquinazo-line dans 300 ml de méthanol, sous agitation vigoureuse, à température ambiante. L'agitation est continuée durant 2 à 6 h, puis l'on isole la 4-amino-2-[4-(cyclopentylcarbonyl)-l- îs

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pipérazinyl]-6,7-diméthoxyquinazoline. Si l'on souhaite obtenir le chlorhydrate, le traitement basique est omis et l'évapora-tion du solvant conduit à l'obtention de chlorhydrate de 4-amino-2-[4-(cyclopentylcarbonyl)-pipérazinyl]-6,7-diméthoxy-quinazoline, dont le point de fusion est de 279-280°C (avec décomposition) (corrigé) après cristallisation dans le mélange méthanol/isopropanol.

L'analyse pour la formule C2oH27N5C>3,HCl (%), conduit aux teneurs suivantes:

C

H

N

teneurs calculées:

56,93

6,69

16,60

teneurs trouvées:

56,65

6,89

16,44

B

Claims (5)

1. 623 051
2. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'un sel du composé de formule I obtenu est transformé en la base libre correspondante.

   2

   REVENDICATIONS 1. Procédé pour la préparation d'un composé de formule I ou d'un sel d'addition d'acides d'un tel composé

   dans laquelle: îs

   R est un groupe amino ou hydrazino, et Ri est un radical cycloalkyle ou méthylcycloalkyle, dont le cycle comprend 3 à 8 atomes de carbone, ou cycloalkényle,

   dont le cycle comporte 4 à 8 atomes de carbone, ce procédé étant caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un dérivé de 20 quinazoline de formule II:

   25

   (II)

   dans laquelle:

   A est un groupe amino ou hydrazino et B est un groupe pipérazino avec RiCOX, dans laquelle Ri est tel que défini ci-dessus et X est un halogène, dans un solvant aqueux ou organique inerte vis-à-vis de la réaction et le cas échéant, en conduisant la base libre obtenue en un sel du composé de formule I.
3. 3. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que A est H2N— et B est pipérazino dans le composé de formule II.
4. 4. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le composé de formule I est le 4-amino-2-[4-(cyclopentyl-carbo-nyl)-l-pipérazinyl]-6,7-diméthoxyquinazoline, ou un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable.
5. 5. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le composé de formule I est le chlorhydrate de 4-amino-2-[4-(cyclopentylcarbonyl)-l-piérazinyl]-6,7-diméthoxyquinazoline.