JP2003531196A - 超短時間作用型催眠性バルビツール酸塩 - Google Patents

超短時間作用型催眠性バルビツール酸塩

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、超短時間作用型の催眠性バルビツール酸塩として有用な新規化合物に関する。具体例は、バルビツール酸およびチオバルビツール酸の誘導体である。これらは、血液や組織中の酵素によって速やかに代謝されて、催眠作用をもたず、速やかに排泄される極性代謝物を生成する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】関連出願の相互参照 本出願は、2000年4月24日出願に係る米国仮出願第60/199,144号の恩典を主張
するものである。
【０００２】従来の技術 鎮静・催眠薬の主な用途は、眠気を引き起こして睡眠を促進することである。
通常、鎮静・催眠薬はCNSの広範な機能低下を生じさせることができるため、抗
癲癇薬、筋肉弛緩剤、抗不安薬、さらには、記憶喪失や一般的な麻酔など、さま
ざまな理由でこれらの薬剤が使用される。世界中では、他の薬剤としてよりも鎮
静・催眠・抗不安薬として多くの処方箋が書かれている。
【０００３】 バルビツール系催眠薬は、長い間、鎮静・催眠薬として大量に使用されてきた
が、いくつかの特別な用途を除いては、大部分が、より安全なベンゾジアゾピン
系薬剤に置き換えられている。
【０００４】 バルビツール系催眠薬は、興奮性組織の活動を可逆的に低下させるが、すべて
の組織が、同一の用量や濃度で影響を受けるわけではない。CNSは、バルビツー
ル系催眠薬の作用をもっとも受けやすい。バルビツール系催眠薬が鎮静量、また
はさらに催眠量投与されても、骨格筋、心筋、または平滑筋にはほとんど効果が
ない。麻酔用濃度であっても、麻酔時間が長くなければ、末梢神経への効果は少
なく、問題はない。しかし、機能低下が長引くと、心臓血管や他の末梢神経作用
に重大な障害が起きることがある。
【０００５】 バルビツール酸（2.4.6-トリオキソヘキサヒドロピリミジン）、およびその類
似物であるチオバルビツール酸塩には、中枢機能低下作用はないが、５位にアル
キル基またはアリール基があるため、鎮静・催眠作用や、その他の活性がある。
バルビツール系催眠薬の一般構造式、および米国で使用可能ないくつかのバルビ
ツール系催眠薬の構造を表１に示す。
【０００６】
【表１】 米国で使用可能なバルビツール系催眠薬の名称と構造
【化２０】 *R3＝H。ヘキソバルビタール、メタルビタール、メフォバビタール、およびメト
ヘキシタールではＣＨ3に置換されている。 **O。チアミラール、およびチオペンタールではSに置換されている。
【０００７】 2位のカルボニル基は、２個のアミド窒素の間に位置しているため酸性質をも
ち、ラクタム-ラクチム互変をもたらす。ラクチム（「エノール」）型がアルカ
リ性溶液において嗜好されるため、水溶性の塩となる。ラクタム（「ケト」）型
は、非極性溶媒では可溶性が高いが、水には簡単に溶けない。C-2位の酸素がイ
オウに置換されている化合物はチオバルビツール酸塩と呼ばれ、対応するバルビ
ツール酸塩よりも脂溶性が高い。
【０００８】 一般的に、脂溶性を上昇させる構造的変化は、作用時間を短縮し、活性が開始
するまでの反応時間を短縮させ、代謝による分解を促進し、さらに、しばしば催
眠効果を高める。エーテル基、ケト基、ヒドロキシル基、アミノ基、カルボキシ
ル基などの極性基をアルキル側鎖の中に誘導すると、脂溶性が低下して催眠活性
が失われる。N-1位の原子がメチル化されると、脂溶性が高まり、作用持続時間
が短くなる。
【０００９】 さまざまな慢性中枢神経系（CNS）障害、特に癲癇では、痙攣性発作が起きる
。この発作は、通常、EEG（脳波図）における異常かつ過剰な放電と相関する。
この発作を治療するためにさまざまな薬剤が使用されてきた。古くに使用された
薬の多くは、例えば、ヒダントイン、デオキシバルビツール酸塩、オキサゾリジ
ンジオン（oxazolidinediones）、およびスクシンイミドなどのフェノバルビタ
ールと構造的に関連がある。より新しく開発された抗痙攣性化合物には、ベンゾ
ジアゼピン、イミノスチベン、およびバルプロ酸などが挙げられる（Porter R.J
., Meldrum, B.S. [1992] 「抗癲癇薬（Antiepileptic drugs）、基礎・臨床薬
理学（Basic & Clinical Pharmacology）」、Katzung B.G.（編）、Appleton &
Lange, Norwalk, Conn., 第5版、331〜349頁）。さらに別の化合物で、さまざま
なタイプの化学構造を含み、さまざまな薬理学的作用機作をもつものが、抗痙攣
活性を有することから、開発されているところである（Trevor, A.J., Way, W.L
. [1992] 「鎮静・催眠薬（Antiepileptic drugs）基礎・臨床薬理学（Basic &
Clinical Pharmacology）」、Katzung B.G.（編）、Appleton & Lange, Norwalk
, Conn., 第5版、306〜319頁）。
【００１０】 現在米国で使用可能な抗痙攣薬には、治療薬として問題点がいくつかある。約
３人に１人は、有意な発作の軽減を得られず、治療効果を得られたとしても、そ
れに伴う副作用がたくさんある。
【００１１】 静脈投与経路は、普通、発作救急および一般麻酔のためのものである。バルビ
ツール酸塩には、さまざまな程度で血漿アルブミンが結合する。脂溶性が主な結
合決定要因である。バルビツール酸塩は、その脂溶性に比例して脂質中に分配さ
れる。チオペンタール、メトヘキシタール、チアミラール、チオヘキシタール、
およびヘキソバルビタールなどの脂溶性の高いバルビツール酸塩は、迅速かつ血
流律速的に脳の殆どの血管領域中に取り込まれる。投与後30秒以内に最大の取込
が起こる。そして、脳の血管新生がより少ない領域や他の組織の中に再分布する
。このような薬剤では、作用の持続時間と排泄半減期との間に相関関係はない。
非常に血管の多い腎臓、肝臓および心臓は、脳と同じように速やかに平衡に達す
るため、注入後１分以内に組織濃度が最大になる。脂溶性が低いバルビツール酸
塩は、その取込みが、血流ではなく膜透過性により制限されるため、平衡に達す
るのが遅くなる。脳への取込みは遅く、バルビタールまたはフェノバルビタール
を静脈注射した後、眠るまでに20分もかかることがある。定常状態では、脂質中
で最も高濃度に到達し、徐放性薬剤貯蔵所として働く。
【００１２】 バルビツール酸塩はすべて、その血中遊離濃度に比例して、腎糸球体により濾
過される。脂質／水分配係数が高いバルビツール酸塩は、タンパク質に結合して
いる割合が高いために濾過されにくいだけでなく、細管内腔から再吸収されやす
い。このように、薬剤代謝系は排泄という負担を負わされているのである。腎臓
による排泄が低下すると、排泄を腎臓に頼るバルビツール酸塩は、重篤なCNSお
よび心臓血管の機能低下をもたらすことがある。また、乳汁にも少量のバルビツ
ール酸塩が分泌される。オキシバルビツール酸塩の代謝は肝臓の中でだけ起こり
、チオバルビツール酸塩は、腎臓で少し代謝される。自然では、代謝過程は酸化
過程であり、より極性が高く、そのため速やかに排泄されやすい代謝物を生じさ
せる。例外は、活性代謝物を生じさせる酸化的N-脱メチル化である。酸化的代謝
は、主に、遊離基の酸化により、そのままかグルクロン酸との複合体として尿中
に出現する、アルコール、ケトン、フェノール、またはカルボン酸を形成する炭
素-5位で起きる。通常、このプロセスによって、生物活性は失われる。
【００１３】 薬物毒性は、ヒトおよび動物の治療において重要な考慮事項である。薬物投与
が原因で生じる有毒副作用には、軽度の発熱から死亡に至るまで、さまざまな症
状がある。薬物療法は、その治療プロトコールによる利益が、その治療に伴う可
能性のある危険性を上回るときにのみ正当なものとなる。医師によって較量され
る要素は、使用される薬物の定性的および定量的影響、および、その薬物を患者
に投与しなかったときに生じる結果などである。考慮される他の要素には、患者
の健康状態、病気の段階ならびに進行経過、および薬物に伴う既知の有害副作用
などがある。
【００１４】 薬物の排泄は、一般的には、薬物に対する代謝活性とその後起こる薬物の体外
への排出によって生じる結果である。代謝活性は、血液供給および/または細胞
内区画または器官の中で生じうるが、肝臓が薬物代謝の主要部位である。代謝過
程は、合成的反応か非合成的反応に分類することができる。非合成的反応では、
薬物は、酸化、還元、加水分解、または、これらの過程のいずれかの組み合わせ
によって化学的に変化する。総称して第１段階の反応と呼ばれる。
【００１５】 合成反応または共役としても知られている第２段階の反応では、親薬物、また
はその中間代謝物が内在基質と結合して付加産物または複合産物が得られる。合
成反応で生成される代謝物は、一般的には、極性がより強く、生物学的に不活性
である。その結果、これらの代謝物は、腎臓（尿中）または肝臓（胆汁中）を経
由してより簡単に排出される。合成反応には、グルクロン酸抱合、アミノ酸結合
、アセチル化、スルホ結合（sulfoconjugation）、およびメチル化などがある。
【００１６】 吸収および再分布は、超短時間作用性および短時間作用性のバルビツール酸塩
の麻酔および催眠作用の開始および持続時間を決定する重要な要素であるが、反
復使用している間の残存効果時間および薬物蓄積時間は、排泄率によって決定さ
れる。催眠のために米国で現在使用されているすべてのバルビツール塩のうち、
ヘキソバルビタールだけが、事実上完全な排泄が24時間以内に行なわれるための
十分に短い（2.7〜7時間）排泄半減期をもっている。その他のバルビツール酸塩
はすべて、投薬量を適当に調整しないと、繰り返し投与するうちに蓄積してしま
う。さらに、薬物が血漿中に残存すると、耐性と乱用を生じがちになる。
【００１７】 当技術分野において、超短時間作用性催眠用バルビツール酸塩に対する需要が
ある。
【００１８】発明の概要 本発明は、新規の催眠性バルビツール酸塩を提供する。有利なことに、本発明
は、生理学的代謝薬物解毒系によって直ちに代謝される化合物を提供する。具体
的には、好適な態様において、本発明に係る治療用化合物は、エステル基などの
部分を含むが、この部分は、これらの化合物が治療上の利点を提供しうる能力を
失わせるものではなく、むしろ、これらの化合物を、加水分解酵素、特に、血清
および/または細胞質のエステラーゼによる分解を受けやすくなるようにしてい
る。これらのバルビツール酸塩は代謝されやすいため、非常に有効で、また短時
間作用性である。それらの代謝速度は、腎臓での濾過や肝臓での取り込みによる
制限は受けないが、制御可能で予測可能であり、かつ非常に迅速である。
【００１９】 加水分解酵素酵素（エステラーゼ、ペプチダーゼ、リパーゼ、グルコシダーゼ
、ホスファターゼなど）による本発明に係る化合物の分解は、これらの酵素が遍
在的に分布しており、その活性が、酸化的な肝臓薬物代謝と同程度には年齢、性
別、または病状に依存しないため、薬物代謝にとって特に優れている。
【００２０】 好ましい態様において、本発明に係る化合物の主な代謝物は、生物学的に不活
性で、腎臓によって速やかに除去される、極性で水溶性のカルボン酸塩である。
本化合物は、エステラーゼなど、遍在する加水分解酵素によって分解されるため
、速やかに体外に排出され、現在使用可能なバルビツール酸塩で普通に見られる
後作用があるとしても殆どない、超短時間作用性の催眠用バルビツール酸塩であ
る。それらの活性の開始は、現在使用されているバルビツール酸塩同様、脂溶性
によって決まる。さらに、これらの活性薬物は、血漿中には残留しないため、耐
性や乱用を生じる可能性は低い。
【００２１】 本発明は、さらに、本発明に係る化合物を、バルビツール系催眠薬を必要とし
ている個体に投与することを含む治療法を提供する。
【００２２】 さらに、本発明は、痙攣の治療に有用な組成物および方法を提供する。
【００２３】 さらなる態様において、本発明は、本発明に係る治療用化合物が加水分解酵素
による作用を受けたときに生成される分解産物に関する。本発明に係る化合物の
主な代謝物は、極性で水溶性のカルボン酸塩である。これらの代謝産物は、生物
学的に不活性で、腎臓によって速やかに除去される。これらの分解産物を本明細
書に記載するとおりに使用して、患者から治療用化合物が除去されるのをモニタ
ーすることができる。
【００２４】 なおさらなる態様において、本発明は、本発明に係る治療用化合物を合成する
方法を提供する。
【００２５】詳細な開示 一つの態様において、本発明は、新規で優れた催眠性バルビツール酸塩を提供
する。有利なことに、本発明に係る治療用化合物は、貯蔵時安定性が高いが、生
理学的条件下では、他のバルビツール酸塩よりも半減期が短い。したがって、本
発明に係る化合物は、副作用および毒性の発生を低率に抑えつつ使用することが
できる。
【００２６】 本発明のさらなる局面は、抗痙攣薬として有用な化合物および組成物を提供す
ることである。式Ｉおよび/または式IIの化合物（下記）をこの目的で使用する
ことができる。
【００２７】 本明細書における具体例としては、加水分解酵素による分解を受ける部分が導
入されている点を除けば、表１に示すものと同じ一般的化学構造を有する化合物
である。
【００２８】 一つの態様において、式Ｉに示すように、加水分解酵素による分解を受ける部
分がC5位に導入されている：
【化２１】 式中、R1は水素、または（飽和もしくは不飽和、分枝もしくは非分枝の）C1-14
アルキル基、または（置換もしくは非置換）アリール基である。非限定的な例は
、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル
、ter-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、シクロヘキシル、ベン
ジル、トルイル、メンチル、ノルボルニル、ボルニル、およびアダマンタンメチ
ルなどの基である。R2およびR3は、それぞれに、水素、または（飽和もしくは不
飽和、分枝もしくは非分枝の）C1-14アルキル基である。R4は水素、または（飽
和もしくは不飽和、分枝もしくは非分枝の）C1-14アルキル基、または（置換も
しくは非置換）アリール基である。R6およびR7は、それぞれに、水素、または（
飽和もしくは不飽和、分枝もしくは非分枝の）C1-14アルキル基である。X1、X2
およびX3は、それぞれに、酸素、窒素、またはイオウである。好ましくは、X3は
、酸素またはイオウである。最後に、nは、0から5までの整数で、好ましくは、0
から3までの整数、より好ましくは、0または1である。
【００２９】 別の態様においては、式IIによって表される一例として、該部分が、窒素原子
の一つに導入されている：
【化２２】 式中、R1は水素、または（飽和もしくは不飽和、分枝もしくは非分枝の）C1-14
アルキル基、または（置換もしくは非置換）アリール基である。非限定的な例は
、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル
、ter-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、シクロヘキシル、ベン
ジル、トルイル、メンチル、ノルボルニル、ボルニル、およびアダマンタンメチ
ルなどの基である。R2およびR3は、それぞれに、水素、または（飽和もしくは不
飽和、分枝もしくは非分枝の）C1-14アルキル基である。R6は、水素または（飽
和もしくは不飽和、分枝もしくは非分枝の）C1-14アルキル基である。あるいは
、式IIに示した置換基は、R6を有する別の窒素上に置き、その後、式IIに置換さ
れているように示した窒素上に置くことができ、本開示による恩恵を受ける当業
者に評価されると思われる。R4およびR5は、それぞれに、水素、または（飽和も
しくは不飽和、分枝もしくは非分枝の）C1-14アルキル基、または（置換もしく
は非置換）アリール基である。例としては、エチル、アリル、フェニル、1-メチ
ルブチル、sec-ブチル、イソブチル、2-シクロペンテニル、1-シクロヘキセン-1
-イル、1-メチル-2-ペンチニル、イソペンチル、ネオペンチル、シクロヘキシル
、ベンジル、トルイル、メンチル、ノルボルニル、ボルニル、またはアダマンタ
ンメチルなどの基がある。X1、X2およびX3は、それぞれに、酸素、窒素、または
イオウである。好ましくは、X3は、酸素またはイオウである。最後に、nは、0か
ら5までの整数で、好ましくは、0から3までの整数、より好ましくは、0または1
である。
【００３０】 本発明に係る化合物上のアルキル基および/またはアリール基は、化合物の生
物活性を失わせない限りにおいて、さまざまに異なった成分で置き換えることが
でき、当業者に評価されると思われる。すなわち、アルキル基またはアリール基
を、例えば、C1-10アルキル基、置換されたアルキル基、置換もしくは非置換の
カルボン酸、置換もしくは非置換のカルボン酸エステル、ハロゲン、カルボキシ
ル、ヒドロキシル、リン酸、ホスホン酸、アリール、CN、OH、COOH、NO2、NH2、
SO2-4、C1-20ヘテロアルキル、C2-20アルケニル、アルキニル、アルキニル-アリ
ール、アルキニル-ヘテロアリール、アリール、C1-20アルキル-アリール、C2-20 アルケニル-アリール、ヘテロアリール、C1-20アルキル-ヘテロアリール、C2-20 アルケニル-ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-20ア
ルキル-ヘテロシクロアルキル、およびC1-20アルキル-シクロアルキルなどの基
で置換することができ、また、これらの基のいずれも、選択的に、C1-6アルキル
、ハロゲン、OH、NH2、CN、NO2、COOH、またはSO2-4からなる群より選択される
成分で置換されうる。
【００３１】 式Ｉを有する化合物は、特に、抗痙攣活性について優れており、一方、式III
を有する化合物は、特に、鎮静・催眠用への適用が好ましい。
【００３２】 有利なことには、加水分解可能な基が分子中に存在するため、これらの化合物
は、例えば、血液および組織のエステラーゼによって生物分解可能となり、生物
学的pHにおいて水溶性であり、かつ腎臓の濾過により速やかに排泄されるカルボ
ン酸代謝物を産生する。そして、催眠性バルビツール酸塩を投与された患者で通
常見られる後作用を軽減する。したがって、具体的な態様において、本発明は、
エステル化した催眠性バルビツール酸塩、およびこれらエステル化した化合物の
組成物を提供する。
【００３３】 図１は、本発明に係る式Iを有する一連の化合物を示す。式中、R1は、1個から
約14個の炭素原子を含む、直鎖状または分枝状のアルキル基またはアリール基で
ある。本系列においては、R6は水素基、メチル基、またはエチル基である。R4は
、1個から約14個の炭素原子を有するアルキル基またはアリール基である。X3は
、酸素またはイオウである。最後に、nは、0から5までの整数で、好ましくは、0
から3までの整数、より好ましくは、0または1である。
【００３４】 図２は、本発明に係る別の一連の化合物を示す。式中、R1は、1個から約14個
の炭素原子を含む、直鎖状または分枝状のアルキル基またはアリール基である。
本系列においては、R4はエチル基またはアリル基である。R5は、1個から約14個
の炭素原子を有するアルキル基またはアリール基である。X3は、酸素またはイオ
ウである。最後に、nは、0から5までの整数で、好ましくは、0から3までの整数
、より好ましくは、0または1である。
【００３５】 具体的な態様において、本発明に係る化合物はチオバルビツール酸塩である。
すなわち、式III（下記）に示すように2位がチオンである。好ましい態様におい
て、本発明に係る化合物は、窒素基の一つ、例えば1位などが置換されている。
あるいは、上記したように、化合物はC5位で置換されている。置換基は、非酸化
型加水分解酵素によって簡単に切断される。この基が存在することによって、こ
れらの化合物は、血液や組織の酵素によって生物分解可能となり、生物学的pHに
おいて水溶性であり、かつ腎臓の濾過により速やかに排泄されるカルボン酸代謝
物を産生する。そして、催眠性バルビツール酸塩を投与された患者で通常見られ
る後作用を軽減する。
【００３６】 このように、一つの態様において、本発明に係る化合物は以下の構造を有する
：
【化２３】 式中、R1は水素、または1個から約14個の炭素原子を有するアルキル基もしくは
アリール基であり、直鎖状または分枝状、置換型または非置換型である。好まし
くい例は、R1がフェニル、ベンジル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル
、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、ter-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネ
オペンチル、シクロヘキシル、ベンジル、トルイル、メンチル、ノルボルニル、
ボルニル、ラウリル、ミリスチル、またはアダマンタンメチルなどの基である化
合物である。 X1およびX2は、それぞれに、O、S、またはNである。 R4およびR5は、それぞれに、1個から約14個の炭素原子を有する、飽和型または
不飽和型のアルキル基またはアリール基である。好適な例は、エチル、アリル、
フェニル、ベンジル、1-メチルブチル、sec-ブチル、イソブチル、2-シクロペン
テニル、1-シクロヘキセン-1-イル、1-メチル-2-ペンチニル、イソペンチル、お
よびネオペンチルなどの基である。 R6は水素、または1個から約14個の炭素原子を有するアルキル基である。好まし
くは、R6は水素、メチル基またはエチル基である。最も好ましくは、R6は水素で
ある。 最後に、nは、0から5までの整数で、好ましくは、0から3までの整数、より好ま
しくは、0または1である。
【００３７】 本発明の好適な態様において、催眠性バルビツール酸塩は、エステラーゼによ
って作用し、それによって、化合物を分解して、治療を受けている個体から効率
的に除去されるのを促進するエステル基を含むものが提供される。好適な態様に
おいて、治療用化合物は第１段階の薬剤解毒系によって代謝される。
【００３８】 本発明には、式ＩおよびIIを有する化合物（またはその類似物）を、単独で、
またはお互いとを、もしくは別の活性化合物とを組み合わせて、催眠性バルビツ
ール酸塩効果を提供し、および/または痙攣もしくは痙攣の症状を改善するのに
有効な量、または、不安やその症状を改善するのに有効な量にして含む薬学的組
成物が含まれる。本発明に係る薬学的組成物には、経口もしくは経皮投与、また
は哺乳動物への注射による投与のために処方した、さまざまな投薬形態があり、
なかんずく、錠剤、丸薬、カプセル剤、および注射液または注射用懸濁液などが
挙げられる。本発明に係る薬学的組成物は、式ＩまたはIIを有する、１種類以上
の化合物（またはその類似物）を約0.1%から約99%含む。好ましくは、この薬学
的組成物は、式ＩまたはIIを有する、１種類以上の化合物（またはその類似物）
を約1%から約90%含む。
【００３９】 また、本発明は、催眠性バルビツール酸塩の効果を提供する方法、および/ま
たは、痙攣発作もしくはそのような発作の症状を予防もしくは改善するのに有効
な量の、式ＩまたはIIを有する化合物（またはその類似物）を投与することによ
って、哺乳動物における痙攣発作を防止もしくは治療する方法を目的としている
。本発明は、さらに、不安もしくは不安症状を予防もしくは改善するのに有効な
量の、式ＩまたはIIを有する化合物（またはその類似物）を哺乳動物に投与する
ことによって、哺乳動物における不安を予防もしくは治療する方法を目的として
いる。投与は、注射または経口または経皮経路などが挙げられるが、これらに限
定されない既知の投与経路によって行なうことができる。
【００４０】 ２つの標準的な動物癲癇モデル、ペンチレンテトラゾール（PTZ）誘導発作進
行、および最大電気ショック試験（MES）を利用する薬理学的試験によって、抗
痙攣性を確認することができる。このような試験法の一般的な説明は、ニューヨ
ーク州ニューヨークのアカデミックプレス社（Academic Press）1977年発行、ビ
ダ（J.A. VIda）編「抗痙攣薬（Anticonvulsants）」における、ラインハルトと
ラインハルト（J.F. Reinhard and J.F. Reinhard, Jr.）、「抗痙攣薬の実験的
評価（Experimental Evaluation of Anticonvulsants）」に記載されている。
【００４１】 通常、ヒトを含む哺乳動物における癲癇を治療する際に化合物を使用すること
ができる。癲癇治療の医学的局面については、ニューヨークのペルガモンプレス
社（Pergamon Press）1990年発行、グッドマンギルマン、レイル、ニーズ、テイ
ラー（Goodman Gilman, A.; Rail, T. W.; Nies, A.S.; Taylor, P.）編、「グ
ッドマンとギルマンの治療薬の薬理学的基礎第8版（Goodman and gilman’s The
Pharmacological Basis of Therapeutics, 8th Ed.）」の436〜462頁で、レイ
ルとシュライバー（Rail and Schleifer）によってより詳細に説明されている。
【００４２】 本発明のさらなる局面は、本発明に係る治療用化合物が加水分解酵素によって
作用するときに産生される分解産物に関する。これらの分解産物が尿中または血
清中に存在することを利用して、治療用化合物が患者から排出される速度をモニ
ターすることができる。
【００４３】 本発明は、さらに、本発明に係る、固有の有利な治療用化合物を合成する方法
を提供する。特に、エステル基を治療用薬剤（標的薬剤）の中に導入することを
含む、より毒性の低い治療薬を製造する方法を教示している。標的薬剤の製造過
程で便利な、化合物中の部位にエステル結合を導入することができる。さらに、
エステル結合の感応性は、エステル座位での薬剤の切断に関与する加水分解酵素
またはエステラーゼの加水分解活性を阻害または促進する側基を付加することに
よって操作することができる。このような側基を付加する方法は、側基そのもの
同様、当業者に公知であり、本明細書に記載されている手引きを利用して、簡単
に実施することができる。
【００４４】 本発明に係る化合物は、未修飾の親化合物の治療薬特性に類似した特性をもつ
。したがって、開示化合物の投与の用量率および経路は、当技術分野において既
に使用され、当業者に既知の用量率および経路と同じである（例えば、「医師用
添付文書集第54版（Physician’s Desk Reference, 54th Ed.）」、メディカル
エコノミックス・カンパニー（Medical Economics Company）、ニュージャージ
ー州モントベール（Montvale, NJ）、2000）を参照のこと）。
【００４５】 本発明に係る化合物は、薬学的に有用な組成物を調製するための公知の方法に
したがって処方することができる。製剤法は、当業者に公知で容易に入手するこ
とのできる数多くの情報源に説明されている。例えば、マーチン（E.W. Martin
）による「レミントンの薬科学（Remington’s Pharmaceutical Science）」に
は、本発明に関連して使用することのできる製剤法の記載がある。通常、本発明
に係る組成物は、組成物の効果的な投与を助長するために、有効量の生物活性化
合物が適当な担体と組み合わせられるように処方される。
【００４６】 本発明によって、活性成分として有効量の化合物を１種類以上、および、非毒
性で薬学的に許容される担体または希釈剤を１種類以上含む薬学的組成物が提供
される。本発明において使用するための、このような担体の例には、エタノール
、ジメチルスルホキシド、グリセロール、シリカ、アルミナ、デンプン、および
、これらと同等の担体および希釈剤が挙げられる。
【００４７】 さらに、薬学的に許容される担体は固体でも液体でもよい。固体状の製剤には
、粉剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、座剤、および分散顆粒剤などが挙
げられる。固形担体は、希釈剤、香料、可溶化剤、潤滑剤、懸濁剤、結合剤、保
存剤、錠剤粉砕剤、またはカプセル封入材料として作用しうる、１種類以上の物
質であってもよい。
【００４８】 本開示に係る薬学的組成物は、適当な量の活性成分を含む一回投与量に再分割
することができる。一回投与量の形態は、パック入り錠剤、カプセル、および紙
もしくはプラスチック製容器、またはバイアルもしくはアンプルに入った粉剤な
ど、包装された製剤でもよい。また、一回投与量は、液体を主材料とする製剤で
もよく、または、固体の食品、チューインガム、またはトローチ剤の中に取り込
まれるよう処方することもできる。
【００４９】 「個体」という用語は、本発明に係る化合物が投与される哺乳動物一個体とい
う定義である。この哺乳動物は、例えば、マウス、ラット、ブタ、ウマ、ウサギ
、ヤギ、ブタ、ウシ、ネコ、イヌ、またはヒトでありうる。好ましい態様におい
て、個体はヒトである。
【００５０】 当業者は、容易に、本明細書で開示されている化合物の修飾を行なうことがで
きる。したがって、例示されている化合物の類似物、誘導化合物、および塩は、
本発明の範囲に含まれる。本発明に係る化合物、およびそれらの構造についての
知識があれば、熟練した化学者は、公知の方法を用いて、利用できる基質からこ
れらの化合物を合成することができる。
【００５１】 本出願書で使用される場合、「類似物」という用語は、他の化合物と実質的に
同一であるが、例えば、付加的な側基を付加するなどによって修飾されている可
能性がある化合物を意味する。また、本出願で使用される場合、「類似物」とい
う用語は、他の化合物と実質的に同一であるが、その化合物のある位置で原子ま
たは分子が置換されている化合物を意味する。
【００５２】 例示された化合物の類似物は、一般的に知られている標準的な反応を用いて、
簡単に調製することができる。これらの標準的な反応には、水素化、メチル化、
アセチル化、および酸性化という反応が含まれるが、これらに限定されない。例
えば、HCl、H2SO4などの無機酸、または、例えば、ギ酸、シュウ酸などの強有機
酸を適量加えて、親化合物の酸付加塩、またはその誘導体を生成させることによ
って、例えば、本発明の特許請求の範囲内にある新規の塩類を作出することがで
きる。また、公知の方法にしたがい、合成型の反応を用いて、例示された化合物
中のさまざまな基を付加または修飾して、本発明の特許請求の範囲内に含まれる
別の化合物を作出することができる。
【００５３】 本発明に係る一定の化合物の合成法が、図３および４に示されている。系列１
（図１）の合成法が図３に示されており、そこでは、置換されたジエチルマロン
酸の化合物を、エタノール中のナトリウムエトキシドによって脱プロトンしてか
ら、中間化合物IIを得るために、クロロ酢酸のエステルと反応させる。この中間
化合物は、次に、所望の産物IIIを得るために、N-置換した尿素またはチオ尿素
によってエタノール／ナトリウムエトキシド中で濃縮する。系列２（図２）の合
成法が図４に示されている。この系列では、アルキルイソ（チオ）シアナト酢酸
塩またはアルキルイソ（チオ）シアネートをアンモニアと反応させて、それぞれ
に、対応する尿素（チオ尿素）IVまたはVを生成させる。次に、所望の化合物を
得るために、これらを二基置換のジエチルマロン酸塩と反応させる。
【００５４】 本発明に係る一定のチオバルビツールの合成法を図５に示す。そこでは、2.2-
二基置換マロニルクロライドがN-置換またはN,N-二基置換チオ尿素と反応して、
本発明に係る化合物を生じる。あるいは、図６に示すように、2,2-二基置換マロ
ニル酸が、オキシ塩化リン存在下で置換チオ尿素と反応し、本発明に係る化合物
を生じる。非常によく似た合成法では、オキシ塩化リンの代わりに無水酢酸を用
いて、再び、所望のチオバルビツール酸産物を得ることができる。
【００５５】 置換チオ尿素の合成法が図７に記載されている。そこでは、γ-アミノ酸エス
テルが、塩化メチレン中のトリエチルアミン、または、塩化メチレン／水二相系
中の重炭酸ナトリウムなどの塩基存在下でチオホスゲンと反応して、イソチオシ
アナトアルキルカルボン酸エステルを生じる。また、水相は除外することもでき
、塩化メチレン中の炭酸カルシウム懸濁液の中で反応を生じさせることもできる
。一般的な方法では、トルエンまたはジクロロメタン中2当量のチオホスゲンを
、炭酸カルシウムを固体で含む塩化メチレン中のアミノ酸溶液を氷冷したものに
加える。この反応は、通常、10〜30分間すばやく撹拌していると完了する。
【００５６】 本発明にしたがって用いられる2,2-二基置換マロニルクロライド化合物の合成
法は、公知の手順にしたがって行なうことができる。一般的には、塩基として1
当量のナトリウムエトキシドを用い、エタノール中1当量のハロゲン化アルキル
を用いて、ジエチルマロン酸塩を2位でアルキル化する。そして、得られたモノ
アルキル化産物を、さらに1当量のナトリウムエトキシド、およびエタノール中1
当量のハロゲン化アルキルを用いて、再びアルキル化することができる。そして
、得られた2,2-二基置換ジエチルマロン酸塩を、エタノール／水中2当量の水酸
化リチウムを用いて二価酸になるまで加水分解する。この産物を、希釈したHCl
またはクエン酸で酸性化し、ジカルボン酸として単離する。次に、この二価酸を
５塩化リンと反応させて、チオバルビツール酸塩の合成に使用する2,2-二基置換
マロニルクロライドを得る。
【００５７】材料および方法 試薬類は、別段の記載がないものは、アルドリッチケミカル社（Aldrich Chem
ical Company）(ウィスコンシン州ミルウォーキー（Milwaukee, WI）)から購入
した。ジエチルΔ2-シクロペンチルマロン酸塩は、「有機合成法IV（Organic Sy
ntheses IV）」: 291）に記載された手順にしたがって調製した。
【００５８】 以下は、本発明を実施するための手順を具体的に示した実施例である。これら
の実施例は限定的なものと解されるべきではない。別段の記載がない限り、百分
率はすべて重量比であり、溶媒の混合比はすべて容量による。
【００５９】実施例１ クロロ酢酸のエステル アダマンタンメチルクロロ酢酸塩1、ネオペンチルクロロ酢酸塩2、イソブチル
クロロ酢酸塩3、およびシクロヘキシルクロロ酢酸塩4を次の通り調製した。無水
塩化メチレン中の塩化クロロアセチルの溶液（10ミリモル）に等モル量のアダマ
ンタンメタノール、ネオペンタール、イソブタノール、またはシクロヘキサノー
ルを加えた。2時間室温に置いた後、溶媒を除去し、生成物を減圧下で蒸留して
、無色の液体を得た。
【００６０】実施例２ ジエチルフェニルマロニル酢酸のエステル アダマンタンメチルエステル、ネオペンチルエステル、イソブチルエステル、
およびシクロヘキシルエステル、それぞれ5、6、7および8を次の通り調製した。
無水エタノール（200 ml）中0.1モルのナトリウムエトキシドに0.1モルのジエチ
ルフェニルマロン酸を加えてから、上記クロロ酢酸の適当なエステルを0.1モル
加えた。4時間還流した後、混合液を濾過し、溶媒を蒸発させた。熱したエタノ
ールから生成物を再結晶化させた。
【００６１】実施例３ ジエチルΔ2-シクロペンチルマロニル酢酸のエステル アダマンタンメチルエステル、ネオペンチルエステル、イソブチルエステル、
およびシクロヘキシルエステル、それぞれ9、10、11および12を次の通り調製し
た。無水エタノール（200 ml）中0.1モルのナトリウムエトキシドに0.1モルのジ
エチルΔ2-シクロペンチルマロニル酢酸を加えてから、上記クロロ酢酸の適当な
エステルを0.1モル加えた。4時間還流した後、混合液を濾過し、溶媒を蒸発させ
た。熱したエタノールから生成物を再結晶化させた。
【化２４】 5 R＝アダマンタンメチル 9 6 R＝ネオペンチル 10 7 R＝イソブチル 11 8 R＝シクロヘキシル 12
【００６２】実施例４ 3-メチル-4,6-ジオキソ-5-フェニルヘキサヒドロピリミジン-5-酢酸、アダマン
タンメチルエステル：13
【化２５】 無水エタノール中0.1モルのナトリウムエトキシドに0.1モルのエステル5を加
えてから、熱した無水エタノール中0.1モルの無水N-メチルチオ尿素を加える。8
時間還流した後、温水（500 ml）を加え、その後充分量のHClを加えて酸性溶液
を作製する。そして、この溶液を濾過してから、冷水槽の中一晩置いて冷却する
。白色の生成物を濾過によって回収し、真空下で乾燥させる。
【００６３】実施例５ 3-メチル-4,6-ジオキソ-5-フェニルヘキサヒドロピリミジン-5-酢酸、ネオペン
チルエステル：14
【化２６】 無水エタノール中0.1モルのナトリウムエトキシドに0.1モルのエステル6を加
えてから、熱した無水エタノール中0.1モルの無水N-メチルチオ尿素を加える。8
時間還流した後、温水（500 ml）を加え、その後充分量のHClを加えて酸性溶液
を作製する。そして、この溶液を濾過してから、冷水槽の中一晩置いて冷却する
。白色の生成物を濾過によって回収し、真空下で乾燥させる。
【００６４】実施例６ 3-メチル-4,6-ジオキソ-5-フェニルヘキサヒドロピリミジン-5-酢酸、イソブチ
ルエステル：15
【化２７】 無水エタノール中0.1モルのナトリウムエトキシドに0.1モルのエステル7を加
えてから、熱した無水エタノール中0.1モルの無水N-メチルチオ尿素を加える。8
時間還流した後、温水（500 ml）を加え、その後充分量のHClを加えて酸性溶液
を作製する。そして、この溶液を濾過してから、冷水槽の中一晩置いて冷却する
。白色の生成物を濾過によって回収し、真空下で乾燥させる。
【００６５】実施例７ 3-メチル-4,6-ジオキソ-5-フェニルヘキサヒドロピリミジン-5-酢酸、シクロヘ
キシルエステル：16
【化２８】 無水エタノール中0.1モルのナトリウムエトキシドに0.1モルのエステル8を加
えてから、熱した無水エタノール中0.1モルの無水N-メチルチオ尿素を加える。8
時間還流した後、温水（500 ml）を加え、その後充分量のHClを加えて酸性溶液
を作製する。そして、この溶液を濾過してから、冷水槽の中一晩置いて冷却する
。白色の生成物を濾過によって回収し、真空下で乾燥させる。
【００６６】実施例８ 3-メチル-4,6-ジオキソ-5-δ2-シクロペンチルヘキサヒドロピリミジン-5-酢酸
、アダマンタンメチルエステル：17
【化２９】 無水エタノール中0.1モルのナトリウムエトキシドに0.1モルのエステル9を加
えてから、熱した無水エタノール中0.1モルの無水N-メチルチオ尿素を加える。8
時間還流した後、温水（500 ml）を加え、その後充分量のHClを加えて酸性溶液
を作製する。そして、この溶液を濾過してから、冷水槽の中一晩置いて冷却する
。白色の生成物を濾過によって回収し、真空下で乾燥させる。
【００６７】実施例９ 3-メチル-4,6-ジオキソ-5-δ2-シクロペンチルヘキサヒドロピリミジン-5-酢酸
、ネオペンチルエステル：18
【化３０】 無水エタノール中0.1モルのナトリウムエトキシドに0.1モルのエステル10を加
えてから、熱した無水エタノール中0.1モルの無水N-メチルチオ尿素を加える。8
時間還流した後、温水（500 ml）を加え、その後充分量のHClを加えて酸性溶液
を作製する。そして、この溶液を濾過してから、冷水槽の中一晩置いて冷却する
。白色の生成物を濾過によって回収し、真空下で乾燥させる。
【００６８】実施例１０ 3-メチル-4,6-ジオキソ-5-δ2-シクロペンチルヘキサヒドロピリミジン-5-酢酸
、酸イソブチルエステル：19
【化３１】 無水エタノール中0.1モルのナトリウムエトキシドに0.1モルのエステル11を加
えてから、熱した無水エタノール中0.1モルの無水N-メチルチオ尿素を加える。8
時間還流した後、温水（500 ml）を加え、その後充分量のHClを加えて酸性溶液
を作製する。そして、この溶液を濾過してから、冷水槽の中一晩置いて冷却する
。白色の生成物を濾過によって回収し、真空下で乾燥させる。
【００６９】実施例１１ 3-メチル-4,6-ジオキソ-5-δ2-シクロペンチルヘキサヒドロピリミジン-5-酢酸
、酸シクロヘキシルエステル：20
【化３２】 無水エタノール中0.1モルのナトリウムエトキシドに0.1モルのエステル12を加
えてから、熱した無水エタノール中0.1モルの無水N-メチルチオ尿素を加える。8
時間還流した後、温水（500 ml）を加え、その後充分量のHClを加えて酸性溶液
を作製する。そして、この溶液を濾過してから、冷水槽の中一晩置いて冷却する
。白色の生成物を濾過によって回収し、真空下で乾燥させる。
【００７０】実施例１２ チオ尿素（N-酢酸エチルエステル）：21
【化３３】 エタノール（50 ml）中0.1モルのエチルイソチオシアナト酢酸塩（ethyl isot
hiocyanatoacetate）に50 mlの2Mアンモニア・エタノール溶液を加える。2時間
室温放置した後、沈殿した生成物を濾過によって回収し、次の工程に用いる。
【００７１】実施例１３ N-エトキシカルボニルチオ尿素：2
【化３４】 エタノール（50 ml）中0.1モルのエトキシカルボニルイソチオシアナト酢酸塩
（ethoxycarbonyl isothiocyanatoacetate）に50 mlの2Mアンモニア・エタノー
ル溶液を加える。2時間室温放置した後、沈殿した生成物を濾過によって回収し
、次の工程に用いる。
【００７２】実施例１４ 4.6-ジオキソ-5-アリル-5-イソペンチルヘキサヒドロピリミジン-3-酢酸、エチ
ルエステル：23
【化３５】 化合物21（10ミリモル）を10ミリモルのナトリウムエトキシドを含むエタノー
ルに溶解させる。これに10ミリモルのジエチル（アリルイソペンチル）マロン酸
塩を加え、混合液を8時間還流する。生成物を冷却して結晶化させる。
【００７３】実施例１５ 3-エトキシカルボニル-4.6-ジオキソ-5-アリル-5-イソペンチルヘキサヒドロピ
リミジン：24
【化３６】 化合物22（10ミリモル）を10ミリモルのナトリウムエトキシドを含むエタノー
ルに溶解させる。これに10ミリモルのジエチル（アリルイソペンチル）マロン酸
塩を加え、混合液を8時間還流する。生成物を冷却して結晶化させる。
【００７４】実施例１６ ラットにおける催眠活性 化合物13〜20、23、および24を50 mg/kgの投与量でラットに腹腔内投与すると
、投与後10分以内に睡眠を誘導する。催眠は短時間で（1時間よりも短い）、本
発明の目的に合致している。
【００７５】実施例１７ 2-チオヒダントイン： 9.89 gのグリシンメチルエステルの塩酸塩、および6.9 gのチオシアン酸カリ
ウムを油恒温槽の中で150℃で時々撹拌しながら15分間加熱するか、茶色っぽい
溶解物が得られるまで加熱する。反応液を冷却してから、100 mlのエタノールを
加える。室温で4時間撹拌する。沈殿物を濾過して除去し、エタノールで洗浄す
る。濾液を蒸発させ、アセトンおよびメチルter-ブチルエーテルから残留物を結
晶化させる。
【００７６】実施例１８ 1-カルボキシメチルチオ尿素： 5.8 gの2-チオヒダントイン、および15 gの水酸化バリウム水和物を、200 ml
の水の中で1時間還流する。この混合液を冷水槽中で冷却し、10%硫酸によってpH
2.0まで酸性化する。セライトで濾過する。そして、エチルエーテルで濾液を2
日間連続抽出する。抽出液を蒸発させ、メタノール／エチル酢酸による共蒸留に
より残った水を除去する。そして、生成物をメタノール／エチル酢酸から結晶化
させる。
【００７７】実施例１９ イソチオシアナト-γ-アルキルカルボン酸エステルの一般的な調製法： γ-アミノアルキルカルボン酸エステル、および1.1当量のチオホスゲンを、塩
化メチレン（100 ml）と飽和重炭酸ナトリウム溶液（100 ml）の撹拌混合液に加
える。2時間撹拌した後、有機相を100 mlの水で洗浄し、硫酸マグネシウムの上
で乾燥させ、蒸発させる。生成物の収量はほぼ定量できる。以下の化合物を本方
法から調製した。 メチルイソチオシアナト-2-酢酸塩（グリシンメチルエステル, HClより） エチルイソチオシアナト-2-酢酸塩（グリシンエチルエステル, HClより） ネオペンチルイソチオシアナト-2-酢酸塩（グリシンネオペンチルエステル, HCl
より） ノルボルニルイソチオシアナト-2-酢酸塩（グリシンノルボルニルエステル, HCl
より） メチルイソチオシアナト-4-酪酸塩（4-アミノ酪酸メチルエステル, HClより） メチルイソチオシアナト-2-メチル-2-プロピオン酸塩（2-アミノ-2-メチルプロ
ピオン酸メチルエステル, HClより） ベンジルイソチオシアナト-2-メチル-2-プロピオン酸塩（2-アミノ-2-メチルプ
ロピオン酸ベンジルエステル, HClより） メチルイソチオシアナト-2-プロピオン酸塩（アラニンメチルエステル, HClより
） ter-ブチルイソチオシアナト-2-プロピオン酸塩（アラニンter-ブチルエステル,
HClより） ter-ブチルイソチオシアナト-2-酢酸塩（グリシンter-ブチルエステル, HClより
） メチルイソチオシアナト-12-ラウリン酸塩（12-アミノラウリン酸メチルエステ
ル, HClより） メチルイソチオシアナト-2-ミリスチン酸塩（14-アミノミリスチン酸メチルエス
テル, HClより） イソチオシアナト-4-酪酸アミド（4-アミノ酪酸アミドより） イソチオシアナト-4-酪酸N,N-ジメチルアミド（4-アミノ酪酸N,N-ジメチルアミ
ドより） イソチオシアナト-4-酪酸モルホリンアミド（4-アミノ酪酸モルホリンアミドよ
り）
【００７８】実施例２０ 1-置換チオ尿素の一般的な調製法： イソチオシアナトアルキルカルボン酸エステルと実施例３記載のアミドとをTH
Fに溶解させてから、メタノール／水中1当量のアンモニアを0℃で滴下して加え
る。溶媒を蒸発させてから、短いシリカ栓で濾過するフラッシュ・クロマトグラ
フィーによって残留液を精製する。一例として、1-カルベトキシメチルチオ尿素
を調製するための方法を述べると、10 mlのメタノール中2.3 mlの28〜30％のア
ンモニア水溶液を、50 mlのTHF中5 gのエチルイソチオシアナト-2-酢酸の氷冷溶
液に一滴ずつ加える。この混合液を室温でさらに2時間撹拌してから蒸発させる
。残った水をエチル酢酸で共蒸留して除去し、短いシリカ栓で濾過して、メタノ
ール／塩化メチレン03:97で溶出する。生成物（4.83 g）はオレンジ色の固体で
ある。
【００７９】実施例２１ 1-置換チオバルビツール酸塩の一般的な調製法： 等量の2,2-二基置換塩化マロニルと1-置換チオ尿素とを混合し、80℃で一晩撹
拌する。そして、この混合液を水で希釈し、有機溶媒で抽出する。粗生成物を蒸
留するか、そのナトリウム塩を酸性化することによって沈殿させる。以下の化合
物は、この手順によって作出された化合物の例である。 1-カルベトキシメチル-5,5-ジエチルチオバルビツール酸：39 gの塩化ジエチル
マロニルを64 gの2-チオヒダントイン酸エチルエステルと混合する。80℃で18時
間加熱する。室温になるまで冷却してから、200 mlの水で希釈する。ジクロロメ
タンで抽出してから、溶媒を蒸発させる。油性の残留物を1N NaOHに溶解してか
ら、1N HClをゆっくりと加えて析出させる。生成物を1N NaOHに再び溶解してか
ら、1N HClで析出させて精製する。 1-カルベトキシメチル-5-エチル-5-イソアミルチオバルビツール酸： 2-エチル-2-イソアミルマロン酸（52 g）および５塩化リン（148 g）から調製し
た35 gの2-エチル-2-塩化イソアミルマロニル、およびチオヒダントイン酸エチ
ルエステルを混合してから80℃で18時間加熱する。室温まで冷却してから、200
mlの冷水の中に注ぎ込む。ジクロロメタンで抽出する。溶媒を蒸発させてから、
1 mmHgで油性残留物を蒸留する。 1-カルベトキシメチル-5,5-ジブチルチオバルビツール酸： 44 gの塩化ジブチルマロニルを64 gの2-チオヒダントイン酸エチルエステルと混
合し、80℃で18時間撹拌する。室温まで冷却してから、200 mlの水で希釈する。
ジクロロメタンで抽出してから、溶媒を蒸発させる。油性の残留物を1N NaOHに
溶解してから、1N HClをゆっくりと加えて析出させる。生成物を1N NaOHに再び
溶解してから、1N HClで析出させて精製する。 以下の化合物も同じ手順で生成させた： 1-カルボメトキシトリデシル-5-エチル-5-(2-ペンチル)チオバルビツール酸 1-カルボメトキシウンデシル-5-エチル-5-(2-ペンチル)チオバルビツール酸 1-カルボ(ネオペンチルオキシ)メチル-5,5-ジブチルチオバルビツール酸 1-カルボ(ノルボルニルオキシ)メチル-5-エチル-5-イソアミルチオバルビツール
酸 1-(4-酪酸モルホリンアミド)-5,5-ジプロピルチオバルビツール酸 1-(4-酪酸アミド) -5,5-ジプロピルチオバルビツール酸 1-(4-酪酸N,N-ジメチルアミド)-5,5-ジプロピルチオバルビツール酸 1-(2-プロピオン酸ter-ブチルエステル)-5-エチル-5-シクロペンチルチオバルビ
ツール酸 1-(2-メチル-2-プロピオン酸ベンジルエステル)-5,5-ジプロピルチオバルビツー
ル酸 1-カルボメトキシ-5,5-ジブチルチオバルビツール酸 1-カルボメトキシ-5,5-ジプロピルチオバルビツール酸 1-カルボメトキシ-5,5-ジエチルチオバルビツール酸 1-カルボメトキシ-5-アリル-5-(2-ペンチル)チオバルビツール酸 1-カルボメトキシ-5-エチル-5-(2-ペンチル)チオバルビツール酸
【００８０】実施例２２ 塩類の調製法： チオバルビツール酸塩を、等量の0.8N水酸化ナトリウム・エタノール溶液に溶
解させる。そして、ほとんどの溶媒を蒸発させて、その塩をヘキサンで析出する
。さらにヘキサンで濾過および洗浄を行なう。真空下で乾燥させる。
【００８１】 本明細書に記載されている実施例、反応の概要、および態様は、単に具体例を
示すためのものであり、これらを鑑みて、さまざまな修正または改変が当業者に
示唆されていると解すべきであり、それらの修正または改変も、本出願の目的と
範囲、および添付した特許請求の範囲に含まれると解すべきである。
【図面の簡単な説明】
【図１】 Rが、直鎖状または分枝状の1個から約14個の炭素原子を含むアル
キル基またはアリール基である、一連の化合物を示す。
【図２】 Rが、直鎖状または分枝状の1個から約14個の炭素原子を含むアル
キル基またはアリール基である、別の一連の化合物を示す。
【図３】 図１に示した一連の化合物の合成法を示す。
【図４】 図２に示した一連の化合物の合成法を示す。
【図５】 本発明に係るチオバルビツール酸塩の一部の合成法を示す。
【図６】 さらに別の本発明に係る化合物の合成法を示す。
【図７】 置換されたチオウレアの合成法を示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＯ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ， ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，Ｉ Ｓ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ， ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，Ｐ Ｔ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ， ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C086 AA01 AA03 BC42 BC44 MA01 MA04 NA05 NA07 NA13 NA14 ZA05 ZA29

Claims (38)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 鎮静・催眠治療を必要とする個体にそのような治療を提供す
    る方法であって、該方法が、有効量の化合物またはその類似物を該個体に投与す
    る段階を含み、該化合物が、以下からなる群； 【化１】 式中、R1は水素、または（飽和もしくは不飽和、分枝もしくは非分枝の）C1-1 4 アルキル基、または（置換もしくは非置換）アリール基であり； R2およびR3は、それぞれに、水素、または（飽和もしくは不飽和、分枝もしく
    は非分枝の）C1-14アルキル基であり、nは0から5であり； R4は水素、または（飽和もしくは不飽和、分枝もしくは非分枝の）C1-14アル
    キル基、または（置換もしくは非置換）アリール基であり； R6およびR7は、それぞれに、水素、または（飽和もしくは不飽和、分枝もしく
    は非分枝の）C1-14アルキル基であり；かつ X1、X2およびX3は、それぞれに、O、S、またはNである； ならびに、 【化２】 式中、R1は水素、または（飽和もしくは不飽和、分枝もしくは非分枝の）C1-1 4 アルキル基、または（置換もしくは非置換）アリール基であり； R2およびR3は、それぞれに、水素、または（飽和もしくは不飽和、分枝もしく
    は非分枝の）C1-14アルキル基であり、nは0から5であり； R4およびR5は、それぞれに、水素、または（飽和もしくは不飽和、分枝もしく
    は非分枝の）C1-14アルキル基、または（置換もしくは非置換）アリール基であ
    り； R6は、水素、または（飽和もしくは不飽和、分枝もしくは非分枝の）C1-14ア
    ルキル基であり； X1およびX2は、それぞれに、O、S、またはNであり；かつ X3は、SまたはNである； より選択される構造を有する、方法。
  2. 【請求項２】 化合物が、以下の式： 【化３】 式中、R1は水素、または（飽和もしくは不飽和、分枝もしくは非分枝の）C1-1 4 アルキル基、または（置換もしくは非置換）アリール基であり； R2およびR3は、それぞれに、水素、または（飽和もしくは不飽和、分枝もしく
    は非分枝の）C1-14アルキル基であり、nは0から5であり； R4およびR5は、それぞれに、水素、または（飽和もしくは不飽和、分枝もしく
    は非分枝の）C1-14アルキル基、または（置換もしくは非置換）アリール基であ
    り； R6は、水素、または（飽和もしくは不飽和、分枝もしくは非分枝の）C1-14ア
    ルキル基であり； X1およびX2は、それぞれに、O、S、またはNであり；かつ X3は、SまたはNである； を有する、請求項１記載の方法。
  3. 【請求項３】 X3＝Sである、請求項２記載の方法。
  4. 【請求項４】 化合物が、以下の式： 【化４】 式中、R1は水素、または（飽和もしくは不飽和、分枝もしくは非分枝の）C1-1 4 アルキル基、または（置換もしくは非置換）アリール基であり； R2およびR3は、それぞれに、水素、または（飽和もしくは不飽和、分枝もしく
    は非分枝の）C1-14アルキル基であり、nは0から5であり； R4およびR5は、それぞれに、水素、または（飽和もしくは不飽和、分枝もしく
    は非分枝の）C1-14アルキル基、または（置換もしくは非置換）アリール基であ
    り； R6は、水素、または（飽和もしくは不飽和、分枝もしくは非分枝の）C1-14ア
    ルキル基であり； X1およびX2は、それぞれに、O、S、またはNであり；かつ X3は、SまたはNである； を有する、請求項３記載の方法。
  5. 【請求項５】 R1、R4およびR5が、それぞれに、水素、フェニル、ベンジル
    、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル
    、ter-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、シクロヘキシル、ベン
    ジル、トルイル、メンチル、ノルボルニル、ボルニル、ラウリル、ミリスチル、
    およびアダマンタンメチルからなる群より選択される、請求項４記載の方法。
  6. 【請求項６】 R6＝Hである、請求項４記載の方法。
  7. 【請求項７】 R1＝R2＝R3＝R4＝R5＝R6＝Hである、請求項４記載の方法。
  8. 【請求項８】 X1＝X2＝Oである、請求項４記載の方法。
  9. 【請求項９】 nが0または1である、請求項４記載の方法。
  10. 【請求項１０】 個体がヒトである、請求項１記載の方法。
  11. 【請求項１１】 抗痙攣治療を必要とする個体にそのような治療を提供する
    方法であって、該方法が、有効量の化合物、またはその類似物を該個体に投与す
    る段階を含み、該化合物が以下からなる群； 【化５】 式中、R1は水素、または（飽和もしくは不飽和、分枝もしくは非分枝の）C1-1 4 アルキル基、または（置換もしくは非置換）アリール基であり； R2およびR3は、それぞれに、水素、または（飽和もしくは不飽和、分枝もしく
    は非分枝の）C1-14アルキル基であり、nは0から5であり； R4は水素、または（飽和もしくは不飽和、分枝もしくは非分枝の）C1-14アル
    キル基、または（置換もしくは非置換）アリール基であり； R6およびR7は、それぞれに、水素、または（飽和もしくは不飽和、分枝もしく
    は非分枝の）C1-14アルキル基であり；かつ X1、X2およびX3は、それぞれに、O、S、またはNである； ならびに、 【化６】 式中、R1は水素、または（飽和もしくは不飽和、分枝もしくは非分枝の）C1-1 4 アルキル基、または（置換もしくは非置換）アリール基であり； R2およびR3は、それぞれに、水素、または（飽和もしくは不飽和、分枝もしく
    は非分枝の）C1-14アルキル基であり、nは0から5であり； R4は、水素、または（飽和もしくは不飽和、分枝もしくは非分枝の）C1-14ア
    ルキル基、または（置換もしくは非置換）アリール基であり； R6は、水素、または（飽和もしくは不飽和、分枝もしくは非分枝の）C1-14ア
    ルキル基であり；かつ X1、X2およびX3は、それぞれに、O、S、またはNである； より選択される構造を有する、方法。
  12. 【請求項１２】 化合物が、以下の式： 【化７】 式中、R1は水素、または（飽和もしくは不飽和、分枝もしくは非分枝の）C1-1 4 アルキル基、または（置換もしくは非置換）アリール基であり； R2およびR3は、それぞれに、水素、または（飽和もしくは不飽和、分枝もしく
    は非分枝の）C1-14アルキル基であり、nは0から5であり； R4は水素、または（飽和もしくは不飽和、分枝もしくは非分枝の）C1-14アル
    キル基、または（置換もしくは非置換）アリール基であり； R6およびR7は、それぞれに、水素、または（飽和もしくは不飽和、分枝もしく
    は非分枝の）C1-14アルキル基であり；かつ X1、X2およびX3は、それぞれに、O、S、またはNである； を有する、請求項１１記載の方法。
  13. 【請求項１３】 化合物が、以下の式： 【化８】 式中、R1は水素、または（飽和もしくは不飽和、分枝もしくは非分枝の）C1-1 4 アルキル基、または（置換もしくは非置換）アリール基であり； R2およびR3は、それぞれに、水素、または（飽和もしくは不飽和、分枝もしく
    は非分枝の）C1-14アルキル基であり、nは0から5であり； R4は水素、または（飽和もしくは不飽和、分枝もしくは非分枝の）C1-14アル
    キル基、または（置換もしくは非置換）アリール基であり； R6は、水素、または（飽和もしくは不飽和、分枝もしくは非分枝の）C1-14ア
    ルキル基であり；かつ X1、X2およびX3は、それぞれに、O、S、またはNである； を有する、請求項１１記載の方法。
  14. 【請求項１４】 R2＝R3＝R4＝R6＝R7＝Hである、請求項１２記載の方法。
  15. 【請求項１５】 X1＝X2＝Oである、請求項１２記載の方法。
  16. 【請求項１６】 X3＝Sである、請求項１３記載の方法。
  17. 【請求項１７】 化合物が、以下の式： 【化９】 式中、R1は水素、または（飽和もしくは不飽和、分枝もしくは非分枝の）C1-1 4 アルキル基、または（置換もしくは非置換）アリール基であり； R2およびR3は、それぞれに、水素、または（飽和もしくは不飽和、分枝もしく
    は非分枝の）C1-14アルキル基であり、nは0から5であり； R4およびR5は、それぞれに、水素、または（飽和もしくは不飽和、分枝もしく
    は非分枝の）C1-14アルキル基、または（置換もしくは非置換）アリール基であ
    り； R6は、水素、または（飽和もしくは不飽和、分枝もしくは非分枝の）C1-14ア
    ルキル基であり； X1およびX2は、それぞれに、O、S、またはNであり；かつ X3は、SまたはNである； を有する、請求項１６記載の方法。
  18. 【請求項１８】 R1＝R2＝R3＝R4＝R5＝R6＝Hである、請求項１７記載の方
    法。
  19. 【請求項１９】 X1＝X2＝Oである、請求項１７記載の方法。
  20. 【請求項２０】 個体がヒトである、請求項１１記載の方法。
  21. 【請求項２１】 化合物、またはその類似物を含む薬学的組成物であって、
    該化合物が以下からなる群； 【化１０】 式中、R1は水素、または（飽和もしくは不飽和、分枝もしくは非分枝の）C1-1 4 アルキル基、または（置換もしくは非置換）アリール基であり； R2およびR3は、それぞれに、水素、または（飽和もしくは不飽和、分枝もしく
    は非分枝の）C1-14アルキル基であり、nは0から5であり； R4は水素、または（飽和もしくは不飽和、分枝もしくは非分枝の）C1-14アル
    キル基、または（置換もしくは非置換）アリール基であり； R6およびR7は、それぞれに、水素、または（飽和もしくは不飽和、分枝もしく
    は非分枝の）C1-14アルキル基であり；かつ X1、X2およびX3は、それぞれに、O、S、またはNである； ならびに、 【化１１】 式中、R1は水素、または（飽和もしくは不飽和、分枝もしくは非分枝の）C1-1 4 アルキル基、または（置換もしくは非置換）アリール基であり； R2およびR3は、それぞれに、水素、または（飽和もしくは不飽和、分枝もしく
    は非分枝の）C1-14アルキル基であり、nは0から5であり； R4は、水素、または（飽和もしくは不飽和、分枝もしくは非分枝の）C1-14ア
    ルキル基、または（置換もしくは非置換）アリール基であり； R6は、水素、または（飽和もしくは不飽和、分枝もしくは非分枝の）C1-14ア
    ルキル基であり； X1およびX2は、それぞれに、O、S、またはNであり；かつ X3は、SまたはNである； より選択される構造を有する、薬学的組成物。
  22. 【請求項２２】 化合物が、以下の式： 【化１２】 式中、R1は水素、または（飽和もしくは不飽和、分枝もしくは非分枝の）C1-1 4 アルキル基、または（置換もしくは非置換）アリール基であり； R2およびR3は、それぞれに、水素、または（飽和もしくは不飽和、分枝もしく
    は非分枝の）C1-14アルキル基であり、nは0から5であり； R4は水素、または（飽和もしくは不飽和、分枝もしくは非分枝の）C1-14アル
    キル基、または（置換もしくは非置換）アリール基であり； R6およびR7は、それぞれに、水素、または（飽和もしくは不飽和、分枝もしく
    は非分枝の）C1-14アルキル基であり；かつ X1、X2およびX3は、それぞれに、O、S、またはNである； を有する、請求項２１記載の組成物。
  23. 【請求項２３】 化合物が、以下の式： 【化１３】 式中、R1は水素、または（飽和もしくは不飽和、分枝もしくは非分枝の）C1-1 4 アルキル基、または（置換もしくは非置換）アリール基であり； R2およびR3は、それぞれに、水素、または（飽和もしくは不飽和、分枝もしく
    は非分枝の）C1-14アルキル基であり、nは0から5であり； R4は、水素、または（飽和もしくは不飽和、分枝もしくは非分枝の）C1-14ア
    ルキル基、または（置換もしくは非置換）アリール基であり； R6は、水素、または（飽和もしくは不飽和、分枝もしくは非分枝の）C1-14ア
    ルキル基であり；かつ X1、X2およびX3は、それぞれに、O、S、またはNである； を有する、請求項２１記載の組成物。
  24. 【請求項２４】 R2＝R3＝R4＝R6＝R7＝Hである、請求項２２記載の組成物
    。
  25. 【請求項２５】 X1＝X2＝Oである、請求項２２記載の組成物。
  26. 【請求項２６】 X3＝Sである、請求項２３記載の組成物。
  27. 【請求項２７】 化合物が、以下の式： 【化１４】 を有する、請求項２６記載の組成物。
  28. 【請求項２８】 R1＝R2＝R3＝R4＝R5＝R6＝Hである、請求項２７記載の組
    成物。
  29. 【請求項２９】 X1＝X2＝Oである、請求項２７記載の組成物。
  30. 【請求項３０】 以下からなる群； 【化１５】 式中、R1は水素、または（飽和もしくは不飽和、分枝もしくは非分枝の）C1-1 4 アルキル基、または（置換もしくは非置換）アリール基であり； R2およびR3は、それぞれに、水素、または（飽和もしくは不飽和、分枝もしく
    は非分枝の）C1-14アルキル基であり、nは0から5であり； R4は水素、または（飽和もしくは不飽和、分枝もしくは非分枝の）C1-14アル
    キル基、または（置換もしくは非置換）アリール基であり； R6およびR7は、それぞれに、水素、または（飽和もしくは不飽和、分枝もしく
    は非分枝の）C1-14アルキル基であり；かつ X1、X2およびX3は、それぞれに、O、S、またはNである； ならびに、 【化１６】 式中、R1は水素、または（飽和もしくは不飽和、分枝もしくは非分枝の）C1-1 4 アルキル基、または（置換もしくは非置換）アリール基であり； R2およびR3は、それぞれに、水素、または（飽和もしくは不飽和、分枝もしく
    は非分枝の）C1-14アルキル基であり、nは0から5であり； R4は、水素、または（飽和もしくは不飽和、分枝もしくは非分枝の）C1-14ア
    ルキル基、または（置換もしくは非置換）アリール基であり； R6は、水素、または（飽和もしくは不飽和、分枝もしくは非分枝の）C1-14ア
    ルキル基であり； X1およびX2は、それぞれに、O、S、またはNであり；かつ X3は、SまたはNである； より選択される構造を有する、化合物またはその類似物。
  31. 【請求項３１】 以下の式； 【化１７】 式中、R1は水素、または（飽和もしくは不飽和、分枝もしくは非分枝の）C1-1 4 アルキル基、または（置換もしくは非置換）アリール基であり； R2およびR3は、それぞれに、水素、または（飽和もしくは不飽和、分枝もしく
    は非分枝の）C1-14アルキル基であり、nは0から5であり； R4は水素、または（飽和もしくは不飽和、分枝もしくは非分枝の）C1-14アル
    キル基、または（置換もしくは非置換）アリール基であり； R6およびR7は、それぞれに、水素、または（飽和もしくは不飽和、分枝もしく
    は非分枝の）C1-14アルキル基であり；かつ X1、X2およびX3は、それぞれに、O、S、またはNである； を有する、請求項３０記載の化合物。
  32. 【請求項３２】 以下の式； 【化１８】 式中、R1は水素、または（飽和もしくは不飽和、分枝もしくは非分枝の）C1-1 4 アルキル基、または（置換もしくは非置換）アリール基であり； R2およびR3は、それぞれに、水素、または（飽和もしくは不飽和、分枝もしく
    は非分枝の）C1-14アルキル基であり、nは0から5であり； R4は、水素、または（飽和もしくは不飽和、分枝もしくは非分枝の）C1-14ア
    ルキル基、または（置換もしくは非置換）アリール基であり； R6は、水素、または（飽和もしくは不飽和、分枝もしくは非分枝の）C1-14ア
    ルキル基であり；かつ X1、X2およびX3は、それぞれに、O、S、またはNである； を有する、請求項３０記載の化合物。
  33. 【請求項３３】 R2＝R3＝R4＝R6＝R7＝Hである、請求項３１記載の化合物
    。
  34. 【請求項３４】 X1＝X2＝Oである、請求項３１記載の化合物。
  35. 【請求項３５】 X3＝Sである、請求項３２記載の化合物。
  36. 【請求項３６】 以下の式： 【化１９】 を有する、請求項３５記載の化合物。
  37. 【請求項３７】 R1＝R2＝R3＝R4＝R5＝R6＝Hである、請求項３６記載の化
    合物。
  38. 【請求項３８】 X1＝X2＝Oである、請求項３６記載の化合物。
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