JPS61500019A - キナゾリン及びイソキノリン誘導体 - Google Patents
キナゾリン及びイソキノリン誘導体Info
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-
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
キナゾリン及びイソキノリン誘導体
本発明は、新規で治療上有用なキナゾリン及びイソキノリン誘導体と、これら誘
導体の製法と、これら誘導体を活性成分として含有する薬剤に係る。
本発明のキナゾリン及びイソキノリン誘導体は、一般式I:(式中、Xは窒素又
はCH基、Yは酸素又はNH基、R1及びR2は水素、アルキル(1−60)、
アルコキシ(1−6G)。
ハロゲン又はトリフルオロメチル、R3は置換若しくは未置換の2−ピリジ1し
基、R4は水素、ハロゲン若しくはアルコキシ(1−6G)若しくはフェニル置
換された若しくは未置換のアルキル(1−60)基、環状アルキル基又は置換若
しくは未置換の芳香族基、を表わす)を有する化合物及びこの酸付加塩である。
この一般式1の化合物は、特にダラム陽性菌、原虫類(例ええば肺トリコモナス
や腟トリ]モナス)、中でも牛及び家禽類の肺炎の病原菌となるマイコプラズマ
のような牛肺疫群微生物に対して殺菌作用を有する。
本発明化合物の殺菌作用(biocidal activity)は、fa酸銅
のような銅化合物の形で銅を添加することによってさらに増強される。銅はほぼ
等モル量添加されるのが好ましいが、それより銅の添加量が少なくても活性を十
分に増強させ得る。
一般式1の化合物は銅と安定な錯体を形成することができる。
これらの銅錯体も本発明に包含される。これらの銅錯体は、化工
合物に対しCu 塩又はCu■塩を添加することによって形成され得る。
一般に、退治されるべき微生物、特にマイコプラズマが、これら微生物を病原菌
とする感染病を処置すべくある期間使われた殺菌性物質に対しである程度の耐性
を非常に急速に瑛わすようになるので、高活性を有する新規な殺菌性化合物が強
くめられている。
本発明化合物は、この種の化合物の常用の方法で製造することができる。
一般式■(式中、Yは酸素を表わす)の化合物を製造するのに最も一般的に有用
な方法は、
式■:
H2
(式中、R1,R2,R3及びXは上記の意味をもつ)の4−アミノキナゾリン
又は4−アミノイソキノリン誘導体若しくはその塩を、一般式■
(式中、R4は上記の意味をもつ)の化合物又はここから誘導されるエステル、
酸ハロゲン化物若しくは酸無水物と反応させる方法である。
一般式■の出発化合物の大部分は公知である。それらが公知化合物でない場合は
、同種の化合物と同様にして製造することができる。
一般式■(式中、YはNH基を表わす)の化合物を製造するのに最も一般的に有
効な方法は、
式■:
(式中、R1,R2,R3及びXは上記の意味、Halはハロゲン原子を表わす
)の4−へローキナゾリン又はイソキノリン化合物若しくはその塩を、式V
のアミジン誘導体と反応させる方法である。
この反応は、好ましくは塩基性反応条件下で行なわれる。
一般式T(式中、YはNH基を表わす)の化合物を製造する別の方法は、一般式
■
(式中、R1,R2,R3及びR4は上記の意味、Zはハロゲン好ましくは塩素
又はアルコキシ(1−4C)基を表わす)の化合物をアンモニア(NH3)と反
応させる方法である。
この後者の方法は特に一般式1(式中、YはNH基、R4は置換若しくは未置換
のフェニル基又は水素を表わす)の化合物の合成に適している。
式■(式中、Zはハロゲンを表わす)の出発化合物は、特に対応する一般式1(
式中、Yは酸素を表わす)の化合物をハロゲン化することによって得られる。一
般式■(式中、R4は水素、7はOC2H5を表わす)の化合物は、式■の化合
物をオルトギ酸トリエチルと反応させることによって得られる。
さらに、一般式■(式中、YはNH基を表わす)の化合物を製造するさらに別の
方法は、式■の化合物を、式■R4−C=N ■
のニトリルと反応させる方法である。
この方法は、特に式■(式中、YはNH,R4はCF3の如きハロゲン置換アル
キル基、又は置換若しくは未置換の芳香族基を表わす)の化合物の製造に適して
いる。
一般式■の化合物の薬学的に有用な酸付加塩は、例えばHCu、HBr、硫酸及
びリン酸等の無機酸や酢酸、蓚酸、クエン酸、マレイン酸、フマル酸及び酒石酸
等の有機酸から誘導される。
R1,R2及びR4の定義中の゛′アルキル基″とは、1〜6個好ましくは1〜
4個の炭素原子を有するアルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、第ニブチル及び第三ブチルを指す。
R1,R2及びR4の定義中のアルコキシ基のアルキル部分も前記アルキル基と
同じ意味をもつ。
R3の定義中の゛置換又は未置換の2−ピリジル基″とは、置換されていないか
又はアルキル(1−6G)、アルコキシ(1−60)若しくはハロゲンにより置
換され得る2−ピリジル基を指す。
゛環状アルキル基”(R4の定義中の)とは、シクロブチルメチル、シクロペン
チル、シクロヘキシル及びシクロオクチルのような3〜8個の炭素原子を有する
シクロアルキル又はシフ・ ロアルキルーアルキル基を指す。
1゛未置換芳香族基”(R4の定義中の)とは、フェニル又はナフチルのような
芳香族炭化水素基、又はピリジル(2−、3−又は4−ピリジル)、ピリミジニ
ル、ピラジニル、フリル。
チェニル、オキサシリル及びチアゾリルのような複素環式芳香族基を指す。゛置
換芳香族基″とは上に定義した芳香族基であって、アルキル(1−60)、アル
コキシ(1−60)又はハロゲンによって置換された基を指す。
治療の目的で、本発明化合物は経口又は非経口的に、場合に応じて常用の薬理学
的許容され得る担体に混合して投与され得る。
動物に投与する最も簡単な方法は、本発明化合物を飼料に混ぜて投与することで
ある。
動物の種類や治療すべき病気によって異なるが、推奨される一日用量は、体重1
節につき0.1〜10mgである。好ましい用量は0.25〜11Itg/Kg
体重・日である。
特に好ましい一般式■の化合物は、(a)Xが窒素を表わす:(b)YがN+−
1基を表わす:(C)R4が2−ピリジル基又はCF3基を表わす:を相互に任
意に組合せた化合物である。
本発明化合物の殺菌作用は、全体として、もし銅が非毒性量の銅化合物又は銅塩
として本発明化合物と混合されて存在する場合、或いは銅が本発明化合物を結合
して銅錯体として存在する場合には10〜1.000倍に増強される。
新たに作製したナトリウムメトキシド16.69 (0,31モル)を、2−ア
ミノ−ベンゾニトリル36.3g(0,31モル)の無水ジオキサン350威溶
液中に加えた。次にこの混合物を、窒素雰囲気下でナトリウムメトキシドが完全
に溶解するまで撹拌した。その後、2−ピリジンカルボニトリル32.2g(0
,31モル)を撹拌しながら滴加した。反応混合物を還流下で15時間加熱した
。混合物を冷却後、水25威を加え、次に36〜38%濃度の塩酸60m12(
0,6モル)を加えた。得られた溶液を蒸発乾固させ、残留物を水に溶解させた
。クロロホルムを添加後、反応混合物を中和した。クロロホルム層を分離し、水
層をクロロホルムで3回洗浄した。クロロホルム層を合し、これを水で洗い、乾
燥し、次に蒸発乾固させた。残留物をメタノール/酢酸エチルから2度再結晶さ
せた。
41、7g(61%)の4−アミノ−2−(2−ピリジル)−キナゾリンが、融
点173〜174℃のクリーム色針秋物(need 1es)として得られた。
2.2−<2−ピリジル)−キナゾリン−4<38)−オン1で得た生成物21
.1g(0,09モル)を、1N塩酸500d中に溶解させ、この溶液を窒素雰
囲気中で65時間加熱した。室温まで冷却後、クロロボルム300dを加えた。
次に混合物をアンモニアで中和した。水層をクロロホルムで2度抽出した。クロ
ロホルム層を合し、これを水で洗浄し、乾燥し、蒸発乾固させた。残留物をエタ
ノールから再結晶させた。融点168〜169℃の白色フレークが16.8g(
79%)得られた。
3.4−クロロ−2−(2−ピリジル)−キナゾリン2で得られた化合物15.
0g(0,067モル)を、新たに蒸溜したオキシ塩化燐300mと五塩化燐2
0.4g(0,1モル)の混合物中に懸濁させ、窒素雰囲気下で4時間加熱し、
次に蒸発乾固させた。次に水冷した飽和重炭酸ナトリウム水溶液1,0OOdを
加えた。ガスが発生しなくなったら、混合物をクロロホルムで2度抽出し、クロ
ロボルム層を合し、これを乾燥、蒸発させた。しばらく放置すると油が固化した
。
得られた油は収@15.3g(94%)、融点120〜122℃であった。
N−(2−(2−ピリジル)−キナゾリン−4−イル)−アセトアミド
A1で得た化合物2.229 (0,01モル)を無水酢酸50mに溶解させ、
溶液を2時間加熱した。得られた反応混合物を蒸発乾固させた。蒸発乾固後の混
合物をNMR分析した結果、出発化合物のエンド環状(endocycl ic
)窒素原子が選択的にアセチル化されたことが判明した。ブタノン中で再結晶を
くりかえすと、融点171〜175℃の白色針状物の形で、所望のアミド0.6
+1(23%)が得られた。
実施例2
N−(2−(2−ピリジル)−キナゾリン−4−イル)−ベンズアミド
A1で得た化合物22.2g(0,1モル)を無水テトラヒドロフラン25Od
中に懸濁させた。1.6モルのブチル−リチウムのn−ヘキサン(0,1モル)
溶液60−を、0℃の窒素雰囲気下でこの懸濁液に滴加した。次に塩化ベンゾイ
ル54.2q (0,39モル)のテトラヒドロ7ラン125me溶液を徐々に
加えた。混合物を室温まで戻した後、還流下で4時間加熱した。得られた混合物
を蒸発させ、250威の水を加えた。次にクロロホルムを加え、全体をpH9と
した。次にこの2相系を1時間撹拌し、クロロホルム層を分離し、水層をクロロ
ホルムで2回以上抽出した。
クロロホルム層を合せ、これを水で洗浄し、乾燥し、蒸発乾固させ、こうして得
られた混合物を、クロロホルム/酢酸エチル、クロロホルム/石油エーテル(1
00−140)から順次再結晶した。こうして、所望生成物が融点203〜20
4℃のクリーム色のフレークとして13.0q (40%)得られた。
実施例3
N−(2−(2−ピリジル)−キナゾリン−4−イル)−トリフルオロアセトア
ミド
実施例1に従い、A1で得た生成物4.44g(0,、,02モル)及び無水ト
リフルオロ酢酸15d(0,05モル)を出発物質として合成した。この場合、
反応混合物を還流下で加熱せずに、室温に保持した。残留物をクロロホルムから
再結晶させた。所望の生成物が融点245〜248℃の白色針状物の形で3.9
g(61%)得られた。
実施例4
実施例1と同じ方法で次の化合物を製造した。
N−(2−(2−ピリジル)−キナゾリン−4−イル)−ベンズアミド:
N−(3−(2−ピリジル)−イソキノリン−1−イル)−ベンズアミド:
N−(3−(2−ピリジル)−イソキノリン−1−イル)−アN−(2−(2−
ピリジル)−キナゾリン−4−イル)−ホルムアミジン
硫1!to、25dをオルトギ酸トリエヂル5(Mに加え、その混合物を5分間
撹拌した。A1で得た化合物4.4/1(0,02モル)を加え、得られた懸濁
液を還流下で3時間加熱した。炭酸ナトリウムを添加して酸を中和した後、混合
物を真空下で濃縮し、次にアンモニア含有クロロホルム250Inf!を加えた
。無機物質を濾別し、溶液中に無水アンモニアを通した。
約30分後、溶液から白色固体が析出した。混合物を−晩放置後、沈澱物を濾別
し、クロロホルム中で数時間加熱し、熱時濾別した。収量3.0g(60%)、
融点187〜188℃であった。
カリウム0.97g(0,024モル)を液体アンモニア200mに、触媒とし
ての硝酸第二鉄と共に加えた。アセトアミジン塩酸塩1.257 (0,012
モル)を、生成したカリウムアミド懸濁液に注意深く加え、次いで反応混合物を
2時間撹拌した。最小量の無水ジオキサンに溶解させたA3で得た生成物3.0
g(0,012モル)を滴加した。混合物を還流下で4時間撹拌しながら加熱し
た。次に過剰の塩化アンモニウムを添加し、遊離したアンモニアを蒸発させた。
その後、クロロホルムと水を加え、pHを8にした。クロロホルム層を分離し、
水層をクロロホルムで2度以上抽出した。クロロホルム層を合し、これを水で洗
浄し、乾燥し、蒸発させた。残留物を酢酸エチル/ブタノンから再結晶させた。
所望の生成物が、クリーム色の針状物として0.70s (収率21%)得られ
た。この生成物の融点は172・〜173℃であった。
実施例7
実施例6と同様の方法で次の化合物を製造した。
N−(2−(2−ピリジル)−キナゾリン−4−イル)−ベンズアミジン:
N−(,3−(2−ピリジル)−イソキノリン−1−イル)−ベンズアミジン:
N−(3−(2−ピリジル)−イソキノリン−1−イル)−アセトアミジン:
N−(2−(2−ピリジル)−キナゾリン−4−イル)−ピリジン−2−カルボ
キシアミジン:
n−ヘキサン(0,03モル)中のプチルーリヂウム1.6Nll 18.、7
511!i!ヲ、無水T HF 1’O0td1.:Il?mサセタA 1で得
た化合物6.66g(0,03モル)に0℃で滴加した。
次にトリフルオロアセトニトリル4.0g(C)、04モル)を反応混合物中に
徐々に通した。次に反応混合物を室温に戻し、この温度で一晩放置した。次に水
を加え、テトラヒドロフランを蒸発させ、クロロホルムを添加して、pHを8に
した。得られた層を分離し、水層をクロロホルムで2度以上抽出した。クロロホ
ルム層を合し、水で洗浄し、乾燥し、蒸発させた。残留物をエタノールから再結
晶させた。クリーム色の針状β物3.77g(収率40%)が得られた。この生
成物の融点は189℃(−水和物)。
実施例9
実施例8に記載した方法で次の化合物を製造した。
N−(2−(2−ピリジル)−キナゾリン−4−イル)−ピリジン−2−カルボ
キシアミジン:
N−(3−(2−ピリジル)−イソキノリン−1−イル)−ピリジン−2−カル
ボキシアミジン:
実施例1O
N−(2−(2−ピリジル)−キナゾリン−4−イル)−ベンズアミジン
4.16gの五塩化燐をクロロホルム50dに溶解し、その後N−(2−<2−
ピリジル)−キナゾリン−4−イル)ベンズアミド(実施例2)3.26gのク
ロロホルム20ai!溶液に滴加した。次に混合物を還流下で5分間加熱した。
その後、混合物を室温に冷却し、ここにアンモニアを通した。
1時間後、冷却した飽和重炭酸ナトリウム溶液を徐々に加え、その後クロロホル
ム層を分離し、洗浄し、蒸発乾固させた。得られた残留物を酢酸エチル/メタノ
ールから再結晶させた。収量2.99 (90%)、融点205〜206℃。
国際調査報告
Claims (8)
- 1.一般式: ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、Xは窒素又はCH基、 Yは酸素又はNH基、 R1及びR2は水素,アルキル(1−6C),アルコキシ(1−6C),ハロゲ ン又はトリフルオロメチル、 R3は置換若しくは未置換の2−ピリジル基、及びR4は水素,ハロゲン若しく はアルコキシ(1−6C)若しくはフェニル基により置換された又は未置換のア ルキル(1−6C)基又は置換若しくは未置換の芳香族基、を表わす)の化合物 及びその酸付加塩及びその銅錯体。
- 2.R3が未置換の2−ピリジル基を表わす請求の範囲1に記載の化合物。
- 3.窒素原子を表わすXと、NH基を表わすYと、トリフルオロメチル又はピリ ジル基を表わすR4を相互に任意に組合せた請求の範囲1又は2に記載の化合物 。
- 4.活性成分として請求の範囲1,2又は3に記載の化合物を含有する薬剤。
- 5.活性成分として、請求の範囲1,2又は3に記載の化合物及び非毒性量の銅 を銅化合物又は銅塩の形で含有する殺菌剤。
- 6.請求の範囲1,2又は3に記載の化合物を含有することを特徴とする混合飼 料。
- 7.非毒性量の銅が銅化合物又は銅塩の形で存在することを特徴とする請求の範 囲6に記載の混合飼料。
- 8.これらの化合物がこの種の化合物に於ける常用の方法で製造されることを特 徴とする請求の範囲1に記載の化合物の製造方法。
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