JPS61500019A - キナゾリン及びイソキノリン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 キナゾリン及びイソキノリン誘導体 本発明は、新規で治療上有用なキナゾリン及びイソキノリン誘導体と、これら誘 導体の製法と、これら誘導体を活性成分として含有する薬剤に係る。

本発明のキナゾリン及びイソキノリン誘導体は、一般式Ｉ：（式中、Ｘは窒素又 はＣＨ基、Ｙは酸素又はＮＨ基、Ｒ１及びＲ２は水素、アルキル（１−６０）、 アルコキシ（１−６Ｇ）。

ハロゲン又はトリフルオロメチル、Ｒ３は置換若しくは未置換の２−ピリジ１し 基、Ｒ４は水素、ハロゲン若しくはアルコキシ（１−６Ｇ）若しくはフェニル置 換された若しくは未置換のアルキル（１−６０）基、環状アルキル基又は置換若 しくは未置換の芳香族基、を表わす）を有する化合物及びこの酸付加塩である。

この一般式１の化合物は、特にダラム陽性菌、原虫類（例ええば肺トリコモナス や腟トリ］モナス）、中でも牛及び家禽類の肺炎の病原菌となるマイコプラズマ のような牛肺疫群微生物に対して殺菌作用を有する。

本発明化合物の殺菌作用（ｂｉｏｃｉｄａｌ　ａｃｔｉｖｉｔｙ）は、ｆａ酸銅 のような銅化合物の形で銅を添加することによってさらに増強される。銅はほぼ 等モル量添加されるのが好ましいが、それより銅の添加量が少なくても活性を十 分に増強させ得る。

一般式１の化合物は銅と安定な錯体を形成することができる。

これらの銅錯体も本発明に包含される。これらの銅錯体は、化工 合物に対しＣｕ　塩又はＣｕ■塩を添加することによって形成され得る。

一般に、退治されるべき微生物、特にマイコプラズマが、これら微生物を病原菌 とする感染病を処置すべくある期間使われた殺菌性物質に対しである程度の耐性 を非常に急速に瑛わすようになるので、高活性を有する新規な殺菌性化合物が強 くめられている。

本発明化合物は、この種の化合物の常用の方法で製造することができる。

一般式■（式中、Ｙは酸素を表わす）の化合物を製造するのに最も一般的に有用 な方法は、 式■： Ｈ２ （式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３及びＸは上記の意味をもつ）の４−アミノキナゾリン 又は４−アミノイソキノリン誘導体若しくはその塩を、一般式■ （式中、Ｒ４は上記の意味をもつ）の化合物又はここから誘導されるエステル、 酸ハロゲン化物若しくは酸無水物と反応させる方法である。

一般式■の出発化合物の大部分は公知である。それらが公知化合物でない場合は 、同種の化合物と同様にして製造することができる。

一般式■（式中、ＹはＮＨ基を表わす）の化合物を製造するのに最も一般的に有 効な方法は、 式■： （式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３及びＸは上記の意味、Ｈａｌはハロゲン原子を表わす ）の４−へローキナゾリン又はイソキノリン化合物若しくはその塩を、式Ｖ のアミジン誘導体と反応させる方法である。

この反応は、好ましくは塩基性反応条件下で行なわれる。

一般式Ｔ（式中、ＹはＮＨ基を表わす）の化合物を製造する別の方法は、一般式 ■ （式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３及びＲ４は上記の意味、Ｚはハロゲン好ましくは塩素 又はアルコキシ（１−４Ｃ）基を表わす）の化合物をアンモニア（ＮＨ３）と反 応させる方法である。

この後者の方法は特に一般式１（式中、ＹはＮＨ基、Ｒ４は置換若しくは未置換 のフェニル基又は水素を表わす）の化合物の合成に適している。

式■（式中、Ｚはハロゲンを表わす）の出発化合物は、特に対応する一般式１（ 式中、Ｙは酸素を表わす）の化合物をハロゲン化することによって得られる。一 般式■（式中、Ｒ４は水素、７はＯＣ２Ｈ５を表わす）の化合物は、式■の化合 物をオルトギ酸トリエチルと反応させることによって得られる。

さらに、一般式■（式中、ＹはＮＨ基を表わす）の化合物を製造するさらに別の 方法は、式■の化合物を、式■Ｒ４−Ｃ＝Ｎ　■ のニトリルと反応させる方法である。

この方法は、特に式■（式中、ＹはＮＨ，Ｒ４はＣＦ３の如きハロゲン置換アル キル基、又は置換若しくは未置換の芳香族基を表わす）の化合物の製造に適して いる。

一般式■の化合物の薬学的に有用な酸付加塩は、例えばＨＣｕ、ＨＢｒ、硫酸及 びリン酸等の無機酸や酢酸、蓚酸、クエン酸、マレイン酸、フマル酸及び酒石酸 等の有機酸から誘導される。

Ｒ１，Ｒ２及びＲ４の定義中の゛′アルキル基″とは、１〜６個好ましくは１〜 ４個の炭素原子を有するアルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプ ロピル、ブチル、第ニブチル及び第三ブチルを指す。

Ｒ１，Ｒ２及びＲ４の定義中のアルコキシ基のアルキル部分も前記アルキル基と 同じ意味をもつ。

Ｒ３の定義中の゛置換又は未置換の２−ピリジル基″とは、置換されていないか 又はアルキル（１−６Ｇ）、アルコキシ（１−６０）若しくはハロゲンにより置 換され得る２−ピリジル基を指す。

゛環状アルキル基”（Ｒ４の定義中の）とは、シクロブチルメチル、シクロペン チル、シクロヘキシル及びシクロオクチルのような３〜８個の炭素原子を有する シクロアルキル又はシフ・　ロアルキルーアルキル基を指す。

１゛未置換芳香族基”（Ｒ４の定義中の）とは、フェニル又はナフチルのような 芳香族炭化水素基、又はピリジル（２−、３−又は４−ピリジル）、ピリミジニ ル、ピラジニル、フリル。

チェニル、オキサシリル及びチアゾリルのような複素環式芳香族基を指す。゛置 換芳香族基″とは上に定義した芳香族基であって、アルキル（１−６０）、アル コキシ（１−６０）又はハロゲンによって置換された基を指す。

治療の目的で、本発明化合物は経口又は非経口的に、場合に応じて常用の薬理学 的許容され得る担体に混合して投与され得る。

動物に投与する最も簡単な方法は、本発明化合物を飼料に混ぜて投与することで ある。

動物の種類や治療すべき病気によって異なるが、推奨される一日用量は、体重１ 節につき０．１〜１０ｍｇである。好ましい用量は０．２５〜１１Ｉｔｇ／Ｋｇ 体重・日である。

特に好ましい一般式■の化合物は、（ａ）Ｘが窒素を表わす：（ｂ）ＹがＮ＋− １基を表わす：（Ｃ）Ｒ４が２−ピリジル基又はＣＦ３基を表わす：を相互に任 意に組合せた化合物である。

本発明化合物の殺菌作用は、全体として、もし銅が非毒性量の銅化合物又は銅塩 として本発明化合物と混合されて存在する場合、或いは銅が本発明化合物を結合 して銅錯体として存在する場合には１０〜１．０００倍に増強される。

新たに作製したナトリウムメトキシド１６．６９　（０，３１モル）を、２−ア ミノ−ベンゾニトリル３６．３ｇ（０，３１モル）の無水ジオキサン３５０威溶 液中に加えた。次にこの混合物を、窒素雰囲気下でナトリウムメトキシドが完全 に溶解するまで撹拌した。その後、２−ピリジンカルボニトリル３２．２ｇ（０ ，３１モル）を撹拌しながら滴加した。反応混合物を還流下で１５時間加熱した 。混合物を冷却後、水２５威を加え、次に３６〜３８％濃度の塩酸６０ｍ１２（ ０，６モル）を加えた。得られた溶液を蒸発乾固させ、残留物を水に溶解させた 。クロロホルムを添加後、反応混合物を中和した。クロロホルム層を分離し、水 層をクロロホルムで３回洗浄した。クロロホルム層を合し、これを水で洗い、乾 燥し、次に蒸発乾固させた。残留物をメタノール／酢酸エチルから２度再結晶さ せた。

４１、７ｇ（６１％）の４−アミノ−２−（２−ピリジル）−キナゾリンが、融 点１７３〜１７４℃のクリーム色針秋物（ｎｅｅｄ　１ｅｓ）として得られた。

２．２−＜２−ピリジル）−キナゾリン−４＜３８）−オン１で得た生成物２１ ．１ｇ（０，０９モル）を、１Ｎ塩酸５００ｄ中に溶解させ、この溶液を窒素雰 囲気中で６５時間加熱した。室温まで冷却後、クロロボルム３００ｄを加えた。

次に混合物をアンモニアで中和した。水層をクロロホルムで２度抽出した。クロ ロホルム層を合し、これを水で洗浄し、乾燥し、蒸発乾固させた。残留物をエタ ノールから再結晶させた。融点１６８〜１６９℃の白色フレークが１６．８ｇ（ ７９％）得られた。

３．４−クロロ−２−（２−ピリジル）−キナゾリン２で得られた化合物１５． ０ｇ（０，０６７モル）を、新たに蒸溜したオキシ塩化燐３００ｍと五塩化燐２ ０．４ｇ（０，１モル）の混合物中に懸濁させ、窒素雰囲気下で４時間加熱し、 次に蒸発乾固させた。次に水冷した飽和重炭酸ナトリウム水溶液１，０ＯＯｄを 加えた。ガスが発生しなくなったら、混合物をクロロホルムで２度抽出し、クロ ロボルム層を合し、これを乾燥、蒸発させた。しばらく放置すると油が固化した 。

得られた油は収＠１５．３ｇ（９４％）、融点１２０〜１２２℃であった。

Ｎ−（２−（２−ピリジル）−キナゾリン−４−イル）−アセトアミド Ａ１で得た化合物２．２２９　（０，０１モル）を無水酢酸５０ｍに溶解させ、 溶液を２時間加熱した。得られた反応混合物を蒸発乾固させた。蒸発乾固後の混 合物をＮＭＲ分析した結果、出発化合物のエンド環状（ｅｎｄｏｃｙｃｌ　ｉｃ ）窒素原子が選択的にアセチル化されたことが判明した。ブタノン中で再結晶を くりかえすと、融点１７１〜１７５℃の白色針状物の形で、所望のアミド０．６ ＋１（２３％）が得られた。

実施例２ Ｎ−（２−（２−ピリジル）−キナゾリン−４−イル）−ベンズアミド Ａ１で得た化合物２２．２ｇ（０，１モル）を無水テトラヒドロフラン２５Ｏｄ 中に懸濁させた。１．６モルのブチル−リチウムのｎ−ヘキサン（０，１モル） 溶液６０−を、０℃の窒素雰囲気下でこの懸濁液に滴加した。次に塩化ベンゾイ ル５４．２ｑ　（０，３９モル）のテトラヒドロ７ラン１２５ｍｅ溶液を徐々に 加えた。混合物を室温まで戻した後、還流下で４時間加熱した。得られた混合物 を蒸発させ、２５０威の水を加えた。次にクロロホルムを加え、全体をｐＨ９と した。次にこの２相系を１時間撹拌し、クロロホルム層を分離し、水層をクロロ ホルムで２回以上抽出した。

クロロホルム層を合せ、これを水で洗浄し、乾燥し、蒸発乾固させ、こうして得 られた混合物を、クロロホルム／酢酸エチル、クロロホルム／石油エーテル（１ ００−１４０）から順次再結晶した。こうして、所望生成物が融点２０３〜２０ ４℃のクリーム色のフレークとして１３．０ｑ　（４０％）得られた。

実施例３ Ｎ−（２−（２−ピリジル）−キナゾリン−４−イル）−トリフルオロアセトア ミド 実施例１に従い、Ａ１で得た生成物４．４４ｇ（０，、，０２モル）及び無水ト リフルオロ酢酸１５ｄ（０，０５モル）を出発物質として合成した。この場合、 反応混合物を還流下で加熱せずに、室温に保持した。残留物をクロロホルムから 再結晶させた。所望の生成物が融点２４５〜２４８℃の白色針状物の形で３．９ ｇ（６１％）得られた。

実施例４ 実施例１と同じ方法で次の化合物を製造した。

Ｎ−（２−（２−ピリジル）−キナゾリン−４−イル）−ベンズアミド： Ｎ−（３−（２−ピリジル）−イソキノリン−１−イル）−ベンズアミド： Ｎ−（３−（２−ピリジル）−イソキノリン−１−イル）−アＮ−（２−（２− ピリジル）−キナゾリン−４−イル）−ホルムアミジン 硫１！ｔｏ、２５ｄをオルトギ酸トリエヂル５（Ｍに加え、その混合物を５分間 撹拌した。Ａ１で得た化合物４．４／１（０，０２モル）を加え、得られた懸濁 液を還流下で３時間加熱した。炭酸ナトリウムを添加して酸を中和した後、混合 物を真空下で濃縮し、次にアンモニア含有クロロホルム２５０Ｉｎｆ！を加えた 。無機物質を濾別し、溶液中に無水アンモニアを通した。

約３０分後、溶液から白色固体が析出した。混合物を−晩放置後、沈澱物を濾別 し、クロロホルム中で数時間加熱し、熱時濾別した。収量３．０ｇ（６０％）、 融点１８７〜１８８℃であった。

カリウム０．９７ｇ（０，０２４モル）を液体アンモニア２００ｍに、触媒とし ての硝酸第二鉄と共に加えた。アセトアミジン塩酸塩１．２５７　（０，０１２ モル）を、生成したカリウムアミド懸濁液に注意深く加え、次いで反応混合物を ２時間撹拌した。最小量の無水ジオキサンに溶解させたＡ３で得た生成物３．０ ｇ（０，０１２モル）を滴加した。混合物を還流下で４時間撹拌しながら加熱し た。次に過剰の塩化アンモニウムを添加し、遊離したアンモニアを蒸発させた。

その後、クロロホルムと水を加え、ｐＨを８にした。クロロホルム層を分離し、 水層をクロロホルムで２度以上抽出した。クロロホルム層を合し、これを水で洗 浄し、乾燥し、蒸発させた。残留物を酢酸エチル／ブタノンから再結晶させた。

所望の生成物が、クリーム色の針状物として０．７０ｓ　（収率２１％）得られ た。この生成物の融点は１７２・〜１７３℃であった。

実施例７ 実施例６と同様の方法で次の化合物を製造した。

Ｎ−（２−（２−ピリジル）−キナゾリン−４−イル）−ベンズアミジン： Ｎ−（，３−（２−ピリジル）−イソキノリン−１−イル）−ベンズアミジン： Ｎ−（３−（２−ピリジル）−イソキノリン−１−イル）−アセトアミジン： Ｎ−（２−（２−ピリジル）−キナゾリン−４−イル）−ピリジン−２−カルボ キシアミジン： ｎ−ヘキサン（０，０３モル）中のプチルーリヂウム１．６Ｎｌｌ　１８．、７ ５１１！ｉ！ヲ、無水Ｔ　ＨＦ　１’Ｏ０ｔｄ１．：Ｉｌ？ｍサセタＡ　１で得 た化合物６．６６ｇ（０，０３モル）に０℃で滴加した。

次にトリフルオロアセトニトリル４．０ｇ（Ｃ）、０４モル）を反応混合物中に 徐々に通した。次に反応混合物を室温に戻し、この温度で一晩放置した。次に水 を加え、テトラヒドロフランを蒸発させ、クロロホルムを添加して、ｐＨを８に した。得られた層を分離し、水層をクロロホルムで２度以上抽出した。クロロホ ルム層を合し、水で洗浄し、乾燥し、蒸発させた。残留物をエタノールから再結 晶させた。クリーム色の針状β物３．７７ｇ（収率４０％）が得られた。この生 成物の融点は１８９℃（−水和物）。

実施例９ 実施例８に記載した方法で次の化合物を製造した。

Ｎ−（２−（２−ピリジル）−キナゾリン−４−イル）−ピリジン−２−カルボ キシアミジン： Ｎ−（３−（２−ピリジル）−イソキノリン−１−イル）−ピリジン−２−カル ボキシアミジン： 実施例１Ｏ Ｎ−（２−（２−ピリジル）−キナゾリン−４−イル）−ベンズアミジン ４．１６ｇの五塩化燐をクロロホルム５０ｄに溶解し、その後Ｎ−（２−＜２− ピリジル）−キナゾリン−４−イル）ベンズアミド（実施例２）３．２６ｇのク ロロホルム２０ａｉ！溶液に滴加した。次に混合物を還流下で５分間加熱した。

その後、混合物を室温に冷却し、ここにアンモニアを通した。

１時間後、冷却した飽和重炭酸ナトリウム溶液を徐々に加え、その後クロロホル ム層を分離し、洗浄し、蒸発乾固させた。得られた残留物を酢酸エチル／メタノ ールから再結晶させた。収量２．９９　（９０％）、融点２０５〜２０６℃。

国際調査報告

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. １．一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｘは窒素又はＣＨ基、 Ｙは酸素又はＮＨ基、 Ｒ１及びＲ２は水素，アルキル（１−６Ｃ），アルコキシ（１−６Ｃ），ハロゲ ン又はトリフルオロメチル、 Ｒ３は置換若しくは未置換の２−ピリジル基、及びＲ４は水素，ハロゲン若しく はアルコキシ（１−６Ｃ）若しくはフェニル基により置換された又は未置換のア ルキル（１−６Ｃ）基又は置換若しくは未置換の芳香族基、を表わす）の化合物 及びその酸付加塩及びその銅錯体。
2. ２．Ｒ３が未置換の２−ピリジル基を表わす請求の範囲１に記載の化合物。
3. ３．窒素原子を表わすＸと、ＮＨ基を表わすＹと、トリフルオロメチル又はピリ ジル基を表わすＲ４を相互に任意に組合せた請求の範囲１又は２に記載の化合物 。
4. ４．活性成分として請求の範囲１，２又は３に記載の化合物を含有する薬剤。
5. ５．活性成分として、請求の範囲１，２又は３に記載の化合物及び非毒性量の銅 を銅化合物又は銅塩の形で含有する殺菌剤。
6. ６．請求の範囲１，２又は３に記載の化合物を含有することを特徴とする混合飼 料。
7. ７．非毒性量の銅が銅化合物又は銅塩の形で存在することを特徴とする請求の範 囲６に記載の混合飼料。
8. ８．これらの化合物がこの種の化合物に於ける常用の方法で製造されることを特 徴とする請求の範囲１に記載の化合物の製造方法。