NL1035408C2 - Tuberculose prodrug derivaten. - Google Patents

Tuberculose prodrug derivaten. Download PDF

Info

Publication number
NL1035408C2
NL1035408C2 NL1035408A NL1035408A NL1035408C2 NL 1035408 C2 NL1035408 C2 NL 1035408C2 NL 1035408 A NL1035408 A NL 1035408A NL 1035408 A NL1035408 A NL 1035408A NL 1035408 C2 NL1035408 C2 NL 1035408C2
Authority
NL
Netherlands
Prior art keywords
tuberculosis
pyridin
preventing
isoquinoline derivative
isoquinoline
Prior art date
Application number
NL1035408A
Other languages
English (en)
Inventor
Frans Herwig Jansen
Shahid Soomro
Original Assignee
Dafra Pharma N V
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Dafra Pharma N V filed Critical Dafra Pharma N V
Priority to NL1035408A priority Critical patent/NL1035408C2/nl
Application granted granted Critical
Publication of NL1035408C2 publication Critical patent/NL1035408C2/nl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

« TUBERCULOSE PRODRUG DERIVATEN Beschrijvingsinleiding 5 De onderhavige uitvinding heeft betrekking op tuberculose prodrug derivaten en meer specifiek op tuberculose prodrug derivaten volgens de algemene formule (I) -
Tuberculose (tbc) is een ernstige, soms 10 besmettelijke bacteriële infectieziekte. Over het algemeen wordt tuberculose veroorzaakt door een lid van het Mycobacterium Tuberculosis Complex (MBTC), meestal gaat dan om de bacterie Mycobacterium tuberculosis. Andere leden van het M. tuberculosis complex zijn Mycobacterium bovis, 15 Mycobacterium bovis BCG (de bacterie uit het vaccin tegen tbc), Mycobacterium africanum, Mycobacterium microti, Mycobacterium pinnipedi, Mycobacterium caprae en Mycobacterium canetii. Mycobacteriën zijn bepaalde typen bacteriën, vaak aangeduid als zuurvaste staven, zo genoemd 20 naar de eigenschap dat ze bij de Ziehl-Neelsen-kleuring niet door zuur worden ontkleurd zoals andere bacteriën.
Tbc is vooral een ziekte van de longen maar in principe kunnen alle organen door de tuberkelbacterie worden aangetast. In het Westen maakt longtuberculose ongeveer 60% 25 van alle gevallen van tuberculose uit. In Aziatische landen wordt relatief meer tuberculose in andere organen gevonden, zoals lymfkliertuberculose. De meest voorkomende symptomen van longtuberculose zijn aanhoudend hoesten, gewichtsverlies, nachtzweten, pijn in de borstkas en bloed 30 ophoesten.
"Open longtuberculose" betekent dat er in het sputum na kleuring onder de microscoop tuberculosebacteriën zijn te zien. Dit is de besmettelijkste variant van longtuberculose. Lymfkliertuberculose uit zich door een 1035408 a 2 zwelling van lymfklieren, bv. in de hals. Het is ook mogelijk dat tuberculose zich op meer plaatsen tegelijk uit. De symptomen van tuberculose buiten de longen hangen af van de plaats waar de ziekte zich bevindt. Bij werveltuberculose 5 zal bijvoorbeeld rugpijn kunnen optreden.
Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) schat dat er in 2004 wereldwijd 9 miljoen mensen tuberculose hebben gekregen en dat 1,7 miljoen mensen zijn overleden ten gevolge van deze ziekte. Dit zijn circa 5000 tuberculose-doden per dag. 10 Ongeveer 1/3 van de wereldbevolking is besmet met tbc-bacteriën, zonder ziek te zijn. Deze mensen hebben een zogenaamde "latente tuberculose infectie".
Het is van belang dit te onderscheiden van de zogenaamde "actieve tuberculose", de tuberculose als ziekte. 15 Het is niet altijd even duidelijk of een tb actief is of dat het gaat om een oude infectie met tbc-bacteriën.
Veruit de belangrijkste wijze van besmetting gebeurt door het inademen van kleine in de lucht zwevende tuberculosebacteriën bevattende druppeltjes die door 20 longtuberculosepatiënten worden verspreid. Vooral bij hoesten worden zeer veel infectieuze druppeltjes verspreid.
Een andere manier waarop mensen kunnen worden geïnfecteerd is door consumptie van voedsel dat tuberculosebacteriën bevat. Zo kunnen mensen besmet raken 25 door het drinken van melk van koeien die lijden aan rundertuberculose.
Bij besmetting met tuberculosebacteriën komt de bacterie binnen via de longen. Op de plaats van binnenkomst in de long, vermenigvuldigt de bacterie zich en laat zich 30 via de lymfe naar het regionale lymfklierstation transporteren. Dit is vaak de hilus.
In de lymfklieren in de hilus, of elders in het mediastinum, treedt een afweerreactie op waardoor de lymfklier groter wordt. Dit kan zichtbaar zijn op een 3 longfoto. Hierna volgt een verspreiding van de tuberculosebacterie via lymfe en bloed door het gehele lichaam. Na ongeveer 6 weken heeft het lichaam doorgaans genoeg afweer ontwikkeld om de infectie te weerstaan. Wel 5 blijven overal in het lichaam nog "slapende" tuberculosebacteriën achter.
Bij ongeveer 1% van de mensen zal aansluitend aan de besmetting tuberculose ontstaan. Bij ongeveer 10% zal de "slapende" tuberculosebacterie op een later moment weer 10 actief worden en de ziekte tuberculose veroorzaken. Dit is de zogenaamde post-primaire tuberculose. Hierbij bestaat een voorkeur voor de bovenste longkwabben (in het bijzonder voor het apico-dorsale segment) maar tuberculose kan overal in het lichaam ontstaan.
15 Tuberculose is daarom een systeemziekte, het verwijderen van alleen het deel waar de tuberculose zich uit (bijvoorbeeld een longkwab) is niet voldoende. Meestal treedt ziekte binnen een jaar of 2 na de besmetting op, maar het kan ook 60 jaar of langer duren. Bij mensen met een 20 verlaagde afweer of jonge kinderen is de kans groter dan 10% op het ontwikkelen van tuberculose.
Bij met HIV geïnfecteerde mensen die niet hiertegen worden behandeld, is de kans op het krijgen van tbc na besmetting ongeveer 10% per jaar. In landen waar veel HIV 25 wordt gevonden is daarom vaak ook veel tuberculose. In Afrika ten zuiden van de Sahara zullen de meeste tbc-patiënten hierdoor ook HIV-positief zijn. Tbc verslechtert het verloop van een HIV-infectie en omgekeerd bespoedigt een HIV-infectie het ontstaan en ontwikkelen van tuberculose.
30 Tbc is normaliter te behandelen met een combinatie van geneesmiddelen. Deze geneesmiddelen zijn in het algemeen isoniazide (INH), rifampicine, pyrazinamide en ethambutol.
De behandeling duurt minimaal 6 maanden en kan bijwerkingen hebben. De behandeling vindt meestal thuis plaats met 4 isolatiemaatregelen. Een minderheid van de tbc-patiënten wordt voor behandeling opgenomen in een ziekenhuis of sanatorium.
Als de meest toegepaste medicijnen onvoldoende 5 resultaat geven, wordt tweedelijnsmedicatie toegepast. Er zijn zes hoofdgroepen van de tweedelijnsmedicatie tegen tuberculose: aminoglycosiden, polypeptiden (bijvoorbeeld Capreomycine), isoquinolonen, thioamides, cycloserine en PAS.
10 Vaak worden geneesmiddelen aan het lichaam toegediend in de vorm van een prodrug die vervolgens in het lichaam, vaak metabolisch, wordt geconverteerd naar de verbinding met het gewenste therapeutisch effect.
Vele factoren bepalen de effectiviteit van een 15 prodrug, dat wil zeggen, de uiteindelijke aanwezigheid van de verbinding met de therapeutische werking op de plaats in het lichaam waar deze werking is gewenst. Niet limiterende voorbeelden hiervan zijn: de oplosbaarheid, de absorptie door het lichaam, het transport door het lichaam, de 20 effectiviteit van de conversie van de prodrug naar de actieve verbinding, etc.
De onderhavige uitvinding heeft betrekking op bijzonder effectieve prodrugs van isoquinolinen, dat wil zeggen, verbindingen die bijzonder effectief, na toediening, 25 worden omgezet in de actieve verbinding, of in het Engels de "drug".
‘ 5
Hiertoe verschaft de onderhavige uitvinding verbindingen (prodrugs) zoals gedefinieerd in de hierbij behorende conclusie 1. Meer specifiek heeft de onderhavige uitvinding betrekking op een verbinding volgens de algemene 5 formule (I) : fYV" !py 10 γΥ° (X \ 15 waarbij Ri wordt gekozen uit de groep die bestaat uit F, Cl, NO2, en waar bij R2 is OCH3 of CH3.
In met name de voorkeur genietende uitvoeringsvormen heeft de onderhavige uitvinding betrekking op de verbinding 6 N-(-(6-fluoro-3-(pyridine-2-20 yl)isoguinoline-l-ylimino)(m-tolyl)methyl)acetamide, N-(-(6-chloro-3-(pyridine-2-yl)isoquinoline-l-ylimino)(m-tolyl)methyl)acetamide, of N-(-(6-nitro-3-(pyridin-2-yl)isoquinoline-l-ylimino)(m-tolyl)methyl)acetamide.
De onderhavige uitvinding zal verder worden 25 geïllustreerd aan de hand van de volgende synthesevoorbeelden waarin gerefereerd wordt aan de hierbij behorende figuur waarin:
Figuur 1: een illustratieve weergave is van een de voorkeur 30 genietende synthese van de verbindingen volgens de onderhavige uitvinding.
Voorbeelden I' 6 I. Algemene procedure voor gesubstitueerde 1-Amino-3-(2-pyridyl) isoquinoline (figuur 1: la-c)
In een drie-neks fles, uitgerust met een mechanische roerder, werd 0,5 mol kalium amide toegevoegd, 5 vers bereid in 500 ml ammoniak. Het mengsel werd hierna afgekoeld tot -78 °C. Hierna werd langzaam toegevoegd 0,5 mol gesubstitueerde 2 methylbenzonnitril in 200 ml anhydroos diethylether terwijl de temperatuur werd gehandhaafd op -78 °C.
10 Op het moment dat de toevoeging was voltooid werd een oplossing van 0,5 mol 2-cyanopyridine in 250 ml anhydroos THF, binnen 20 minuten, in de fles gebracht. De koelinrichting werd hierna verwijderd en men continueerde het roeren overnacht met als doel het verdampen van de 15 ammoniak. Het mengsel werd gebracht op kamertemperatuur en gehydroliseerd door een toevoeging van een kleine hoeveelheid water, geëxtraheerd met diethylether, en het product werd opnieuw gekristalliseerd uit methanol.
20 6-fluoro~3- (pyridine-2-yl)isoquinoline-1-amine:
Opbrengst 65%, witte plaatjes; 1H NMR: 5,34 (br s, 2H, NH2),7,12 (m, 1H, ArH), 7,21 (dd,J = 7,8 Hz, 1 Hz, 1H, ArH), 7,35 (d, J = 1 Hz, 1H, ArH), 7,65 (m, 1H, ArH), 7,85 (d, J = 7,8 Hz, 1H, ArH), 8,11 (s, 1H), 8,50 (dd, 1H), 8,58 25 (dd, 1H) .
6-chloro-3-(pyridine-2-yl)isoquinoline-l-amine:
Opbrengst 60%; *Η NMR: 5,30 (br s, 2H, NH2) , 7,12 (m, 1H, ArH), 7,52 (dd,J =7,8 Hz, 1 Hz, 1H, ArH), 7,66-7,68 30 (m, 2H, ArH), 7,81 (d, J = 7.8 Hz, 1H, ArH), 8,10 (s, 1H), 8,50 (dd, 1H), 8,58 (dd, 1H).
6-nitro-3-(pyridin-2-yl)isoquinoline-l-amine:
Opbrengst 62%; *H NMR: 5,35 (br s, 2H, NH2) , 7,12 7 (m, 1H, ArH), 7,65 (m, 1H, ArH) , 8,04 (d, J = 7,8 Hz, 1H,
ArH) 8,32 (dd,J = 7,8 Hz, 1 Hz, 1H, ArH), 8,38 (s, 1H), 8,50 (dd, 1H), 8,59 (dd, 1H), 8,64 (d, J = 1 Hz, 1H, ArH), 5 II. Algemene procedure voor de synthese van amiden van 1-amino-3-(2-pyridyl)isoquinoline(figuur 1: 2 a-c).
Een oplossing van 0,02 mol l-amino-3-(2-pyridyl)isoquinoli in 40 mL anhydroos THF werd geroerd onder een stikstof atmosfeer en gekoeld tot -10 °C.
10 Hier opvolgend werd 12,5 ml 1,6 M n-butyllithium in hexaan druppelsgewijs toegevoegd en men continueerde het roeren gedurende 10 minuten. Vervolgens werd 0,02 mol m-methylbenzoyl chloride (in een kleine hoeveelheid THF) toegevoegd en men continueerde het roeren gedurende 1 uur.
15 Vervolgens werd het mengsel op omgevingstemperatuur gebracht en gehydroliseerd met water.
Het reactiemengsel werd geëxtraheerd met chloroform. De gecombineerde chloroform lagen werden gewassen met een verdunde natriumbicarbonaatoplossing, 20 gedroogd met anhydroos kaliumcarbonaat, en, na filtratie, verdampt totdat deze droog was.
N- (6-fluoro-3- (pyridine-2-yl)isoquinoline-1-yl)-3-methylbenzamide: 25 Opbrengst 35%; XH NMR: 2,50 (s, 3H, CH3) , 7,27-8,13 (m, 8H), 8,34 (m, 2H) , 8,87 (d, J = 4,5 Hz, 1H, H-6' ) , 9,05 (d J = 7,2 Hz, 1H, H-3')- N-(6-chloro-3~ (pyridine-2-yl)isoquinoline-l-yl)-3-30 methylbenzamide:
Opbrengst 38%; XH NMR: 2.50 (s, 3H, CH3) , 7,27-8,13 (m, 8H), 8,34 (m, 2H), 8,87 (d, J = 4,5 Hz, 1H, H-6'), 9,05 (d J = 7,2 Hz, 1H, H-3') .
8 N-(6-nitro-3- (pyridin-2-yl)isoquinoline-1-yl)-3-methylbenzamide:
Opbrengst 34%; XH NMR: 2,50 (s, 3H, CH3) , 7,30-7,53 (m, 6H) , 8,6-9,05 (m, 6H) .
5 III. Algemene procedure voor de synthese van amidines uit de overeenkomstige amiden verkregen uit l-Amino-3-(2-pyridyl)isoquinoline (figuur 1: 3a-c).
Een oplossing van 0,02 mol fosforpentachloride in 10 50 ml vers gedestilleerde chloroform werd geroerd onder een stikstofatmosfeer bij kamertemperatuur. Een oplossing van 0,01 mol de amide in 50 ml chloroform werd druppelsgewijs toegevoegd en het mengsel werd onder reflux verwarmd gedurende een half uur. Het mengsel werd gekoeld in een 15 ijsbad en anhydroos ammoniak werd gestroomd door het mengsel gedurende 1 uur.
Hierop volgend werd langzaam een ijskoude bicarbonaat oplossing toegevoegd. De chloroform laag werd gescheiden, driemaal gewassen, gedroogd met anhydroos 20 kaliumcarbonaat, en verdampt totdat deze droog was.
Ν'-(6-fluoro-3- (pyridine-2-yl)isoquinoline-l-yl)-3-methylbenzamidine:
Opbrengst 40%; XH NMR: 2,50 (s, 3H, CH3) , 5,1 (br 25 s, 2H, NH2) , 7,32 (m, 1H, H-5') 7,39-8,05 (m, 9H), 8,24 (d, J = 8.0 Hz, 1H, H-8), 8,42 (s, 1H, H-4), 8,78 (d, J = 4,8 Hz, 1H, H-6'), 9,05 (m, 1H, H-3' ).
Ν' - (6~chloro-3~(pyridine-2-yl)isoquinoline-l-yl)-3-30 methylbenzamidine:
Opbrengst 42%; XH NMR: 2,50 (s, 3H, CH3) , 5,1 (br s, 2H, NH2), 7,32 (m, 1H, H-5') 7,39-8,05 (m, 9H) , 8,26 (d, J = 8.0 Hz, 1H, H-8), 8,42 (s, 1H, H-4), 8,78 (d, J = 4,8 Hz, 1H, H-6'), 9,05 (m, 1H, H-3').
9 Ν'- (6-chloro-3- (pyridine-2-yl)isoquinoline-l-yl)-3-methylbenzamidine:
Yield 45%; *H NMR: 2,50 (s, 3H, CH3) , 5,4 (br s, 5 2H, NH2), 7,32-7,51 (m, 6H) , 8,5-9,05 (m, 6H) .
Algemene procedure voor de amide vorming uit de overeenkomstige amidines (figuur 1: 4a-c)
Aan een oplossing van 0,01 mol van de 10 overeenkomstige amidines (3a-c) in dichloromethaan werd 0,015 M van de overeenkomstige anhydride toegevoegd en kaliumcarbonaat {1 gram) en dit werd geroerd onder stikstof gedurende 6 uur. Hierop volgend werd de reactie gequenched met water, geëxtraheerd met dichloromethaan, en opnieuw 15 gekristalliseerd uit dichloromethaan/hexaan.
N- (- (6-fluoro-3- (pyridine-2-yl)isoquinoline-l-ylimino) (m-tolyl)methyl)acetamide:
Opbrengst 95%; 2H NMR: 2,25 (s, 3H, COCH3) , 2,50 20 (s, 3H, CH3), 5,1 (br s, 2H, NH2) , 7,32 (m, 1H, H-5' ) 7,39- 8.05 (m, 9H), 8,24 (d, J = 8,0 Hz, 1H, H-8), 8,42 (s, 1H, H- 4), 8,78 (d, J = 4,8 Hz, 1H, H-6'), 9,05 (m, 1H, H-3') · N- (- (6-chloro-3- (pyridine-2-yl)isoquinoline-l-ylimino) (m-25 tolyl) methyl) acetamide) :
Opbrengst 98%; XH NMR: 2,25 (s, 3H, COCH3) , 2,50 (s, 3H, CH3), 5,1 (br s, 2H, NH2) , 7,32 (m, 1H, H-5') 7,39- 8.05 (m, 9H), 8,26 (d, J = 8,0 Hz, 1H, H-8), 8,42 (s, 1H, H- 4), 8,78 (d, J = 4,8 Hz, 1H, H-6'), 9,05 (m, 1H, H-3').
30 N-(-(6-nitro-3- (pyridin-2-yl)isoquinoline-1-ylimino) (m-tolyl)methyl)acetamide: 10
Opbrengst 92%; XH NMR: 2,25 (s, 3H, COCH3) , 2,50 (s, 3H, CH3) , 5,4 (br s, 2H, NH2) , 7,32-7,51 (m, 6H) , 8,5- 9,05 (m, 6H) .
5 1035408

Claims (5)

1. Verbinding volgens de algemene formule (I): ΐΓΤΐ " & 15 waarbij Ri wordt gekozen uit de groep die bestaat uit F, CL, NO2 en waar bij R2 is OCH3 of CH3
2. Verbinding volgens conclusie 1, waarbij de verbinding 6 N-(-(6-fluoro-3-(pyridine-2-yl)isoquinoline-1- 20 ylimino)(m-tolyl)methyl)acetamide is.
3. Verbinding volgens conclusie 1, waarbij de verbinding N-(-(6-chloro-3-(pyridine-2-yl)isoquinoline-1-ylimino)(m-tolyl)methyl)acetamide is. 25 ;
4. Verbinding volgens conclusie 1, waarbij de verbinding N-(-(6-nitro-3-(pyridin-2-yl)isoquinolin-1-ylimino)(m-tolyl)methyl)acetamide is. 1035408 FIGUUR 1 ,<k" / i;<v ί ' ' N I; ^ 4 ^ *" O ^ .Y,^ ^;;N R CN NC N R "" [ R = F Cl NOt etc la-c R= F, Cl, N02 etc 2 NH2 O X |j \v Cl k .; Ύ - Y>\ ' rr;'" ' ^ η I i ' ^ ^ ^ -w ^ r | I / ^ N V N I R ^ ^ k/ //L N | R^;'’ V NHi - j R = F, Cl, N02 etc j HN^ O R = F, Cl, N02 etc j " 'v\[
1. S 3a-c \ I Y^.Y\ (CH3OCO)20 or (CH3C0)20 2ac , L. .o (X "V "n" k I k/ N R ^ R-F, Cl,NO,etc ^ h| Q 1"' Y ,k\ R2 j'” ij r2=och3,ch3 1 Ύ 4a-c 1035408
NL1035408A 2008-05-13 2008-05-13 Tuberculose prodrug derivaten. NL1035408C2 (nl)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
NL1035408A NL1035408C2 (nl) 2008-05-13 2008-05-13 Tuberculose prodrug derivaten.

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
NL1035408 2008-05-13
NL1035408A NL1035408C2 (nl) 2008-05-13 2008-05-13 Tuberculose prodrug derivaten.

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NL1035408C2 true NL1035408C2 (nl) 2009-11-16

Family

ID=41600215

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NL1035408A NL1035408C2 (nl) 2008-05-13 2008-05-13 Tuberculose prodrug derivaten.

Country Status (1)

Country Link
NL (1) NL1035408C2 (nl)

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4694000A (en) * 1983-09-29 1987-09-15 Akzo N.V. Quinazoline and isoquinoline derivatives

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4694000A (en) * 1983-09-29 1987-09-15 Akzo N.V. Quinazoline and isoquinoline derivatives

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DHOPHLE, A.M. et al, "In vitro activities of 2,2'-bipyridyl analogues against Mycobacterium avium and M. tuberculosis", Tubercle and Lung Disease, 1995, vol. 76, blz. 136-140 …*verbinding VUF-8514* … *
Timmerman, H. et al., "A new series of 2,2'-bipyridyl analogues with high activity against AIDS-complicating micro-organisms", Pharmaceutisch weekblad Scientific edition, 13(2) 1991, blz. 102 …*verbinding VUF-8514* … *

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102827187B (zh) 氟喹诺酮醛缩异烟腙及其制备方法和应用
US10208035B2 (en) Compounds for inhibiting drug-resistant strains of HIV-1 integrase
CN102143748A (zh) 用于肺结核的联合疗法
US11332466B2 (en) Pyridinone-based epigenetic modifiers and uses thereof
US8946436B2 (en) Oxazolidinone compounds and their uses in preparation of antibiotics
Shtyrlin et al. Isonicotinoyl hydrazones of pyridoxine derivatives: Synthesis and antimycobacterial activity
US8716283B2 (en) Type III secretion inhibitors, analogs and uses thereof
WO2016210345A1 (en) Composition and methods for inhibiting mammalian sterile 20-like kinase 1
US20150141435A1 (en) 2-pyridone antimicrobial compositions
KR20240055743A (ko) Mnk 억제제를 사용한 편두통 치료 방법
EP4081304B1 (en) Antibacterial quinolines
NL1035408C2 (nl) Tuberculose prodrug derivaten.
JP6793927B2 (ja) シプロフロキサシン誘導体系抗菌薬
CA3019741A1 (en) Ring-fused thiazolino 2-pyridones, methods for preparation thereof and their use in the treatment and/or prevention of tuberculosis
US20160257655A1 (en) Design and synthesis of novel inhibitors of isoprenoid biosynthesis (ispf)
CN113045494B (zh) 吡啶酮衍生物及其在制备预防和/或治疗结核分枝杆菌所引起的结核病的药物中的用途
US20220235047A1 (en) A MEDICAMENT FOR TREATING MYCOBACTERIAL INFECTION CHARACTERIZED BY COMBINING A CYTOCHROME bc1 INHIBITOR WITH CLARITHROMYCIN OR AZITHROMYCIN AND CLOFAZIMINE
EP2371819A1 (en) New quinoline derivatives, a method for the production and the use thereof for treating microbacterial infections and a pharmaceutical composition based on said derivatives
CN106660990A (zh) 新型氟喹诺酮和其用于治疗细菌感染的用途
US20140243327A1 (en) Riminophenazines with 2-(heteroaryl) amino substituents and their anti-microbial activity
TW200914008A (en) Raf inhibitors for the treatment of thyroid cancer
CN101723887A (zh) N-(3-氯吡啶-4-基)-2-羟基-5-氯苯甲酰胺的制备与用途
US20240115521A1 (en) Compounds for the treatment of mycobacterial diseases
BR102022026174A2 (pt) Compostos, processo, composição farmacêutica e uso no preparo de composição farmacêutica para tratamento de doenças microbianas
US20240279217A1 (en) Heterocyclic compounds for the treatment of tuberculosis

Legal Events

Date Code Title Description
PD2B A search report has been drawn up
V1 Lapsed because of non-payment of the annual fee

Effective date: 20141201