CN107108526A - 双功能化合物及用于降低尿酸水平的用途 - Google Patents

双功能化合物及用于降低尿酸水平的用途 Download PDF

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Abstract

增加尿酸排泄并降低尿酸产生的双功能化合物，以及增加尿酸排泄或降低尿酸产生的单功能化合物。提供了使用这些化合物降低血液或血清中尿酸水平、治疗尿酸代谢病症，以及保持血液或血清中正常尿酸水平的方法。还提供了包含双功能和单功能化合物的药物组合物。

Description

双功能化合物及用于降低尿酸水平的用途
技术领域
本发明涉及采用双功能和单功能化合物作为活性剂，用于降低受试者血液或血清中尿酸的药物组合物和方法。
背景
痛风折磨超过800万美国受试者，并且与血液中尿酸(UA)的慢性升高有关。该病状的发病率在过去十年中增加了一倍。当UA超出溶解极限时，其形成停留于关节和肾内的结晶，导致严重疼痛、破坏性关节炎和肾衰竭。慢性痛风的治疗需要集中于于减少UA产生或增加其排泄的长期(如果不是终生的话)疗法。用于痛风初始疗法的护理标准是别嘌醇，一种抑制关键产生酶黄嘌呤氧化酶(XO)的药物。于2009年上市的(非布索坦；Takeda)具有与XO抑制剂类似的活性，但疗效略微更高并且安全性有所改进。黄嘌呤氧化酶抑制剂在超过90％的痛风患者中用作初始疗法；然而，在低于三分之一的患者中达到了治疗目标，药物有多种副作用，并且常见的是过敏症(对于别嘌醇尤其如此)。考虑到大多数患者实际上没有响应，继续使用经过很多个月施用的无效治疗以便测定可能响应的患者的低百分比意味着患者的沉重负担以及全球医疗保健系统的巨大开支，此外，高失败比例导致很多患者变得不依从疗法并且因此发展痛风的慢性并发症，尤其是破坏性关节炎和肾功能不全的风险增加。
自2000年以来，称为转运蛋白的蛋白的生物学迅速发展已经提供了一系列新的药物靶标。酶URAT1是高能力肾转运蛋白，其重新吸收最初通过肾从血液过滤到尿液中的大多数UA。某些尿酸盐转运蛋白的抑制剂可预防此类再吸收，并从而增加UA排泄。现在已知若干种药物抑制URAT1，包括苯溴马隆(已批准但是Sanofi于2003年在美国撤回)、丙磺舒以及目前处于后期开发的研究药物雷西纳得(AstraZeneca)。
这些药物均为单功能的。也就是说，它们仅抑制降低血液中UA水平的两种平衡途径之一(即，减少产生或增加排泄)。别嘌醇是通过抑制黄嘌呤氧化酶减少UA产生的药物的实例，但是别嘌醇对肾排泄没有影响。与预期的一样，别嘌醇不会影响URAT1或其他肾尿酸盐转运蛋白的活性。苯溴马隆、雷西纳得和丙磺舒主要经由URAT1的抑制而增加UA排泄(即，它们促进尿酸尿)，但是这些药剂对UA产生没有影响，因为它们对黄嘌呤氧化酶没有实质影响。由于黄嘌呤氧化酶抑制是高尿酸血症治疗的首要、优选和主要形式，促进尿酸尿的药剂通常在二线使用并且通常仅与黄嘌呤氧化酶抑制剂联用而不是作为单一药剂使用。
作为潜在的细胞毒性抗癌药物，已经评价了巴比妥酸盐的非镇静5-甲酰苯胺衍生物，包括麦尔巴隆(merbarone)(5-(N-苯基甲酰胺基)-2-硫代-巴比妥酸)。随后，发现用麦尔巴隆进行临床治疗与血液中UA水平的显著降低有关。尽管存在这些发现，麦尔巴隆的细胞毒性活性将完全排除其作为慢性终生UA代谢病症治疗的用途，因为这种用途的安全性(主要是其遗传毒性潜力)将对人体健康的其他方面构成严重风险。只有在遗传毒性活性可以与各种降尿酸活性在化学上分开的情况下，此类临床用途才将有可能。本发明人之前已经描述了麦尔巴隆的许多非遗传毒性降尿酸衍生物。
对于可以降低血液中UA水平并且为罹患痛风的患者提供更好治疗的新药存在迫切需要。UA降低被普遍认为对痛风和其他高尿酸血症的患者有益，并且减少的血清UA被国际药物管理机构(例如，美国食品药品管理局(U.S.Food and Drug Administration)[FDA]、欧洲药品管理局(European Medicines Agency)[EMA]等)认可作为这些疾病的商用药物批准的终点。如前所述，可以克服黄嘌呤氧化酶抑制剂有限的临床活性的药物是可用的或目前正在研究，但是仅作为联合使用的“补充(add-on)”。本发明涉及的新型化合物可提供升高的UA水平的当前疗法以及UA代谢病症诸如痛风的治疗的替代方案。这些化合物中的某些具有双功能活性的特殊优势(即，通过抑制黄嘌呤氧化酶减少UA产生并且通过抑制肾尿酸盐转运蛋白增加UA排泄)，这使得它们适合用作初始疗法以及用作单一药剂而不是“补充”疗法。此外，化合物中的某些具有与现有技术药物诸如麦尔巴隆相比降低的毒性。
概要
在第一方面，本发明涉及具有由式(I)表示的结构的化合物：
其中
X是O或S；
W存在或不存在，并且如果存在则是一个或多个羟基部分，R1OH，或至少一个羟基部分和R1OH；
Z存在或不存在，并且如果存在则是–SO2N(R2)2、-R1CO2H、–NR2SO2R3、–NR2SO2N(R2)2或–NR2C(O)N(R2)2；
其中R1是烷基；
其中每个R2独立地是H、烷基或芳基，各自任选地被一个或多个卤素原子或OR2取代；
其中每个R3独立地是烷基或芳基，各自任选地被一个或多个卤素原子或OR2取代；并且
其中每个Xa独立地选自O或S，
条件是W和Z的至少一个存在，并且如果W存在且Z不存在，则W不是4′-羟基；
在一个或多个具体实施方案中，具有由式(I)表示的结构的化合物是选自由以下组成的组以下的化合物：
其中X是O或S、W不存在并且Z是–SO2NH2的化合物；
其中X是O或S、W不存在并且Z是–NHSO2CH3的化合物；
其中X是O或S、W不存在并且Z是–NHSO2CF3的化合物；
其中X是O或S、Z不存在并且W是-OH和-CH2OH的化合物；和
其中X是O或S、W不存在并且Z是–CH2CO2H的化合物。
其中X是O或S、W不存在并且Z是的化合物。
在第二方面，本发明涉及具有由式(II)表示的结构的化合物：
其中
X为O或S；并且
每个Z独立地存在或不存在，并且如果存在则独立地选自一个或多个卤素原子、-CN、-CF3，-OR2、-C(O)R2、SR2、-S(O)fR3其中f是1或2、-N(R2)2、-NO2、-CO2R2、-OCO2R3、OC(O)R2、-CON(R2)2、-NR2C(O)R2、-SO2N(R2)2、-NR2SO2R3、–NR2SO2N(R2)2或–NR2C(O)N(R2)2、烷基、芳基、烯基和炔基；
其中每个R2独立地是H、烷基或芳基；
其中每个R3独立地是烷基或芳基，任选地被一个或多个卤素原子或OR2取代；并且
其中a、b、c、d和e各自独立地是碳或氮，条件是a、b、c、d和e的至少一个是氮并且Z不与氮直接连接，除了当Z是-C(O)R2、-S(O)fR3、-CO2R3、-CON(R2)2、-SO2N(R2)2、烷基、芳基、烯基或炔基时，Z可通过替代NH基团的氢而任选地连接至a、b、c、d或e处的氮。
在一个或多个具体实施方案中，具有由式(II)表示的结构的化合物是选自由以下组成的组的化合物：
其中X是O；W和Z不存在；b、c和d是N；e是NH；并且a是C的化合物，及其互变异构体；
其中X是S；W和Z不存在；b、c和d是N；e是NH；并且a是C的化合物，及其互变异构体；和
其中X是O或S；W和Z不存在；a、c、d和e是N；并且b是CH的化合物。
在第三方面，本发明涉及具有由式(III)表示的结构的化合物：
其中
X为O或S；并且
每个Z独立地存在或不存在，并且如果存在则独立地选自由以下组成的组：一个或多个卤素原子、-CN、-CF3、-OR2、-C(O)R2、SR2、-S(O)fR3其中f是1或2、-N(R2)2、-NO2、-CO2R2、-OCO2R3、OC(O)R2、-CON(R2)2、-NR2C(O)R2、-SO2(NR2)2、-NR2SO2R3、–NR2SO2N(R2)2或–NR2C(O)N(R2)2、烷基、芳基、烯基和炔基；
其中每个R2独立地是H、烷基或芳基；
其中每个R3独立地是烷基或芳基，任选地被一个或多个卤素原子或OR2取代；并且
其中a、b和c各自独立地是碳或氮，条件是a、b和c的至少一个是氮并且Z不与氮直接连接，除了当Z是-C(O)R2、-S(O)fR3、-CO2R3、-CON(R2)2、-SO2N(R2)2、烷基、芳基、烯基或炔基时，Z可通过替代NH基团的氢而任选地连接至a、b或c的氮。
在一个或多个具体实施方案中，具有由式(III)表示的结构的化合物是其中X是O；两个Z均不存在；a和c是N；并且b是NH的化合物及其互变异构体。
在具有由式(I)、式(II)或式(III)表示的结构的化合物的任一个的某些实施方案中，烷基部分可各自独立地是C1-C6，芳基部分可各自独立地是C6-C10，烯基部分可各自独立地是C2-C6，并且炔基部分可各自独立地是C2-C6。
本发明的另一方面涉及用于降低受试者血液或血清中尿酸水平的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效降低血液或血清尿酸水平的量的具有由式(I)、式(II)、式(III)表示的结构的化合物或其组合。在该实施方案的变型中，所述方法包括向有需要的受试者施用有效降低血液或血清尿酸水平的量的根据如上所述式(I)、式(II)、式(III)的化合物或其组合的具体实施方案的化合物。
本发明该方面的变型涉及用于预防受试者血液或血清中尿酸水平升高的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效预防血液或血清尿酸水平升高的量的具有由式(I)、式(II)或式(III)表示的结构的化合物或其组合。在该方面的具体实施方案中，用于预防受试者血液或血清中尿酸水平升高的方法包括向有需要的受试者施用有效降低血液或血清尿酸水平的量的根据如上所述式(I)、式(II)、式(III)的化合物或其组合的具体实施方案的一种化合物(向有需要的受试者)。
在这些方法的某些实施方案中，将具有由式(I)、式(II)、式(III)表示的结构的化合物或其组合施用于患有痛风、高尿酸血症、肾病、关节炎、肾结石、肾衰竭、尿石病，铅中毒，甲状旁腺功能亢进，银屑病，先天性遗传代谢缺陷、结节病或心血管疾病的受试者，以降低尿酸水平。在具体实施方案中，向患有痛风或高尿酸血症的受试者施用药物以降低尿酸水平。在其它实施方案中，向患有痛风、高尿酸血症、肾病、关节炎、肾结石、肾衰竭、尿石病、铅中毒、甲状旁腺功能亢进、银屑病、先天性遗传代谢缺陷、结节病或心血管疾病的受试者施用如上所述的根据式(I)、式(II)、式(III)化合物的具体实施方案的化合物或组合，以降低尿酸水平。
在前述方法中任一种的某些实施方案中，具有由式(I)、式(II)、式(III)表示的结构的化合物或其组合通过注射、输注、鼻内、直肠内或口服施用而施用。在其它实施方案中，具有由式(I)、式(II)、式(III)表示的结构的化合物或其组合通过注射、输注或口服施用而施用。
在前述方法中任一种的某些实施方案中，具有由式(I)、式(II)、式(III)表示的结构的化合物或其组合在使得能够控释的制剂中施用。控释制剂释放活性成分更缓慢或延长其体内作用的持续时间。在具体实施方案中，控释制剂是口服控释制剂。在前述方法中任一种的其它实施方案中，根据如上所述式(I)、式(II)、式(III)的化合物或组合的具体实施方案的化合物在使得能够控释的制剂中施用。
在前述方法中任一种的某些实施方案中，与施用具有由式(I)、式(II)、式(III)表示的结构的化合物或其组合之前的血液或血清尿酸水平相比，血液或血清尿酸水平降低至少约25％。在具体实施方案中，受试者的血液或血清尿酸水平与施用之前的水平相比降低至少约50％。在具体实施方案中，即使在1.500mg/m2/天或更低的每日剂量下尿酸水平仍降低约75％。
在前述方法中任一种的某些实施方案中，向受试者施用具有由式(I)、式(II)、式(III)表示的结构的化合物或其组合直至每日四次，每日一次，每周一次、两次或三次或者每月一次。在前述方法中任一种的其它实施方案中，向受试者施用根据如上所述式(I)、式(II)、式(III)的化合物或组合的具体实施方案的化合物直至每日四次，每日一次，每周一次、两次或三次或者每月一次。
本发明的第四方面涉及用于治疗与血液或血清中升高的尿酸有关或由血液或血清中升高的尿酸导致的尿酸代谢病症的方法，包括向有需要的受试者施用有效降低血液或血清尿酸水平或预防血液或血清尿酸水平升高的量的具有由式(I)、式(II)、式(III)表示的结构的化合物或其组合，从而治疗尿酸代谢病症。一个此类实施方案涉及用于治疗与血液或血清中升高的尿酸有关或由血液或血清中升高的尿酸导致的尿酸代谢病症的方法，包括向受试者施用根据如上所述式(I)、式(II)、式(III)的化合物或组合的具体实施方案的化合物直至每日四次，每日一次，每周一次、两次或三次或者每月一次。
本发明的另一方面提供药物组合物，其包含具有由式(I)、式(II)、式(III)表示的结构的化合物或其组合，以及药学上可接受的载体。在具体实施方案中，药物组合物包含根据如上所述式(I)、式(II)、式(III)的化合物或其组合的具体实施方案的化合物。在药物组合物的某些实施方案中，药学上可接受的载体选自由以下的一种或多种组成的组：溶剂、分散剂、涂层、表面活性剂、防腐剂、醇、多元醇和等渗剂。在前述药物组合物中任一个的某些实施方案中，组合物被配制用于通过注射、输注或口服途径施用。在前述药物组合物中任一个的某些实施方案中，组合物被配制为溶液、乳液、胶囊或片剂。在前述药物组合物中任一个的某些实施方案中，出于更缓慢释放活性成分或延长其体内作用持续时间的目的，组合物被配制用于具有由式(I)、式(II)、式(III)表示的结构的化合物或其组合的控释。
本发明的另一方面涉及用于合成上文讨论的化合物的方法，如下文更详细讨论。
附图简述
图1说明了用于制备具有由当W不存在时的式(I)表示的结构的化合物的一般合成方案。
图2说明了用于制备具有由当W＝OH时的式(I)表示的结构的化合物的一般合成方案。
图3说明了用于制备具有由式(II)表示的结构的化合物的一般合成方案。
图4说明了用于制备具有由式(III)表示的结构的化合物的一般合成方案。
图5说明了用于制备具有由式(IIa)表示的结构的化合物的示例性合成方案。
图6说明了用于制备具有由式(IIb)表示的结构的化合物的示例性合成方案。
图7说明了用于制备具有由式(IIc)表示的结构的化合物的示例性合成方案。
图8说明了用于制备具有由式(IIIa)表示的结构的化合物的示例性合成方案。
图9说明了用于制备具有由式(Ic)表示的结构的化合物的示例性合成方案。
图10说明了用于制备具有由式(Ib)表示的结构的化合物的示例性合成方案。
图11说明了用于制备具有由式(Ia)表示的结构的化合物的示例性合成方案。
图12说明了用于制备具有由式(Id)表示的结构的化合物的示例性合成方案。
图13说明了用于制备具有由式(Ie)表示的结构的化合物的示例性合成方案。
图14说明了用于制备具有由式(IId)表示的结构的化合物的示例性合成方案。
图15说明了用于制备具有由式(IIe)表示的结构的化合物的示例性合成方案。
图16说明了用于制备具有由式(If)表示的结构的化合物的示例性合成方案。
图17说明了用于制备具有由式(Ih)表示的结构的化合物的示例性合成方案。
图18说明了用于制备具有由式(Ig)表示的结构的化合物的示例性合成方案。
图19说明了用于制备具有由式(IIf)表示的结构的化合物的示例性合成方案。
图20说明了用于制备具有由当Z是时的式(I)表示的结构的化合物的一般合成方案。
详述
在描述本发明的几个示例性实施方案之前，应该理解，本发明不受以下描述中所阐述的构造或工艺步骤的细节限制。本发明能够存在其它实施方案并且能以各种方式实施或进行。
在本说明书中提及“一个实施方案”、“某些实施方案”、“一个或多个实施方案”或“实施方案”意味着结合所述实施方案加以描述的特定特征、结构、材料或特性包括在本发明的至少一个实施方案中。因此，在本说明全文中的不同位置出现的诸如“在一个或多个实施方案中”、“在某些实施方案中”、“在一个实施方案中”或“在实施方案中”等短语未必是指同一个本发明实施方案。此外，在一个或多个实施方案中，特定的特征、结构、材料或特性可以用任何合适的方式组合。
如本文所使用，关于所公开化合物的术语“双功能”意指化合物抑制肾转运蛋白(包括但不限于URAT1)和黄嘌呤氧化酶。任一靶的抑制效价可以变化，但是一般而言对于黄嘌呤氧化酶和肾转运蛋白(诸如URAT1)低于约100μM的IC50被认为是双功能。对于黄嘌呤氧化酶和URAT1低于约50μM的IC50被认为是特别有活性的双功能化合物，低于10μM的IC50被认为是非常有效的双功能化合物。
如本文所使用，关于所公开化合物的术语“单功能”意指化合物抑制尿酸排泄涉及的尿酸代谢途径中的酶，所述酶是肾转运蛋白(包括但不限于URAT1)，或者是尿酸产生涉及的酶(包括但不限于黄嘌呤氧化酶)，但不是两者。单个靶的抑制效价可以变化，但是一般而言对于黄嘌呤氧化酶或URAT1的一个大于约100μM的IC50，以及对于黄嘌呤氧化酶或URAT1的另一个低于约100μM的IC50被认为是单功能。对于黄嘌呤氧化酶或URAT1的一个低于约50μM的IC50，以及对于黄嘌呤氧化酶或URAT1的另一个大于约100μM的IC50被认为是特别有活性的单功能化合物。对于黄嘌呤氧化酶或URAT1的一个低于约10μM的IC50，以及对于黄嘌呤氧化酶或URAT1的另一个大于约100μM的IC50被认为是非常有效的单功能化合物。
如本文所使用，术语“治疗”是指降低升高的血液或血清中的尿酸水平，优选地，通过将水平降低至正常、低-正常或亚-正常范围，整体目标是缓解活动性疾病的症状和/或预防活动性疾病的复发。例如，用于治疗升高的血清尿酸的典型“治疗目标”是水平≤6.0mg/dL。“升高的”尿酸水平一般是指高-正常以及超过-正常尿酸水平，因为长期升高的水平可导致需要另外治疗的病状。
如本文所使用，术语“预防”血液或血清中尿酸水平的升高是指在受试者中保持正常或治疗上可接受的血液或血清中尿酸水平，否则所述受试者会发生尿酸水平的增加；整体目标是预防症状的发展或复发和/或预防活动性疾病的复发。应当理解，预防尿酸水平升高是下面讨论的维持疗法的目标。
本文所使用的巴比妥环上位置的编号按照Warrell惯例(美国专利No.4,880,811)。还应理解，尽管本文公开的化合物一般通过特定化学结构来说明，但化合物的公开意图包括它们的互变异构体。巴比妥环中互变异构体的代表性实例包括下文描述的结构，以及式I、II和III的取代基上任何另外的互变异构体：
本文所述的化合物符合以下治疗领域的某些需要：降低血液中的尿酸水平和治疗与升高的血液或血清中尿酸水平有关或由升高的血液或血清中尿酸水平导致的尿酸代谢病症。化合物中的某些是URAT1或黄嘌呤氧化酶的有效单功能抑制剂。化合物中的某些是URAT1和黄嘌呤氧化酶的双功能抑制剂。
本发明化合物改进的生物活性特征以及它们的效价使得这些化合物成为有用的新药，用于降低血液中的尿酸水平，以及用于治疗与升高的血液或血清中尿酸水平有关或由升高的血液或血清中尿酸水平导致的尿酸代谢病症，包括痛风。特别重要的是，双功能化合物的优势可以有效地用作单一疗法，用于降低血液中的尿酸水平，用于治疗尿酸代谢病症，以及具体地用于治疗痛风。
在第一方面，本发明涉及具有由式(I)表示的结构的化合物：
其中
X是O或S；
W存在或不存在，并且如果存在则是一个或多个羟基部分，R1OH，或至少一个羟基部分和R1OH；并且
Z存在或不存在，并且如果存在则是–SO2N(R2)2、R1CO2H、–NR2SO2R3、-NR2SO2NR2或–NR2C(O)NR2，
其中R1是烷基；
其中每个R2独立地是H、烷基或芳基，各自任选地被一个或多个卤素原子或OR2取代；
其中每个R3独立地是烷基或芳基，各自任选地被一个或多个卤素原子或OR2取代；并且
其中每个Xa独立地选自O或S，
条件是W和Z的至少一个存在，并且如果W存在且Z不存在，则W不是4′-羟基；
具有由式(I)表示的结构的化合物的具体实施方案包括以下化合物：
1.其中X是O、W不存在并且Z是–SO2NH2的化合物，例如具有由式(Ia)表示的结构的化合物：
6-羟基-2,4-二氧代-N-(4-氨磺酰苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺或5-(N-(4’-氨磺酰苯基))氨甲酰基巴比妥酸。
2.其中X是O、W不存在并且Z是–NHSO2CH3的化合物，例如具有由式(Ib)表示的结构的化合物：
6-羟基-N-(4-(甲基亚磺酰氨基)苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺或5-(N-(4’-(甲基亚磺酰氨基)苯基))氨甲酰基巴比妥酸。
3.其中X是O、W不存在并且Z是–NHSO2CF3的化合物，例如具有由式(Ic)表示的结构的化合物：
6-羟基-2,4-二氧代-N-(4-(三氟甲基亚磺酰氨基)苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺或5-(N-(4’-(三氟甲基亚磺酰氨基)苯基))氨甲酰基巴比妥酸。
4.其中X是O、Z不存在并且W是4′-羟基和5′-CH2OH的化合物，例如具有由式(Id)表示的结构的化合物：
6-羟基-N-(4-羟基-3-(羟甲基)苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺或5-(N-(4’-羟基-3’-(羟甲基)苯基))氨甲酰基巴比妥酸。
5.其中X是O；W不存在并且Z是–CH2CO2H的化合物，例如具有由式(Ie)表示的结构的化合物：
2-(4-(6-羟基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺基)苯基)乙酸或5-(N-(4’-羧甲基苯基))氨甲酰基巴比妥酸。
6.其中X是O、W不存在并且Z是5-酮-1,2,4-噁二唑的化合物，例如具有由式(If)表示的结构的化合物：
6-羟基-2,4-二氧代-N-(4-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺或5-(N-(4’-(5’-氧代-4’,5’-二氢-1’,2’,4’-噁二唑-3’-基)苯基))氨甲酰基巴比妥酸。
7.其中X是S、W不存在并且Z是5-酮-1,2,4-噁二唑的化合物，例如具有由式(Ig)表示的结构的化合物：
6-羟基-4-氧代-N-(4-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-2-硫代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺或5-(N-(4’-(5’-氧代-4’,5’-二氢-1’,2’,4’-噁二唑-3’-基)苯基))氨甲酰基-2-硫代巴比妥酸。
8.其中X是O、W不存在并且Z是5-酮异噁唑的化合物，例如具有由式(Ih)表示的结构的化合物：
6-羟基-2,4-二氧代-N-(4-(5-氧代-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺或5-(N-(4’-(5’-氧代-4’,5’-二氢异噁唑-3’-基)苯基))氨甲酰基巴比妥酸。
具有由式(I)表示的结构的化合物可一般如图1(当W不存在时)或图2(当W＝OH时)或图20(当X＝酮-噁二唑时)所示制备。图1所示工艺的中心在于：将适合的活化侧链与巴比妥酸(X＝O)或硫代巴比妥酸(X＝S)偶联，以直接生成式(I)的化合物。有多种方式可以生成活化侧链，包括生成相应的芳基胺的氨基甲酸对硝基苯酯或产生胺相应的异氰酸酯。氨基甲酸对硝基苯酯可通过胺与氯甲酸4-硝基苯酯反应来制备。异氰酸酯可通过标准方法，诸如相应的芳基胺与1,1’-羰基二咪唑或类似试剂反应或通过相应的羧酸与叠氮磷酸二苯酯反应来制备。此外，本领域技术人员将认识到除了这些方法以外，还有多种方法可以活化胺从而与巴比妥酸(X＝O)或硫代巴比妥酸(X＝S)反应。
当W存在时(W＝OH)式(I)的化合物的一般合成工艺显示于图2。其按照如图1所示基本上相同的顺序，除了在某些情况下苯酚的保护(W＝OH)，诸如苯酚的二苄醚或乙酸酯可能是必需的。将适合的活化侧链与巴比妥酸(X＝O)或硫代巴比妥酸(X＝S)偶联之后，可通过标准方法(诸如乙酸酯的水解裂解或二苄醚的还原)去除保护基。在某些情况下苯酚的保护(W＝OH)可能不是必需的，如图12所示。
当X是5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑环时，由式(I)表示的化合物的合成也一般如图1所示进行。然而，5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑环将如图20所示最初构建。5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑环的合成工艺也描述于Kohara等人，J.Med.Chem，39，5228(1996)。
在第二方面，本发明涉及的化合物是具有由式(I)表示的结构的化合物的变型，其中苯基被取代或未取代的四唑取代。这些化合物具有由式(II)表示的结构：
其中
X为O或S；并且
每个Z独立地存在或不存在，并且如果存在则独立地选自一个或多个卤素原子、-CN、-CF3、-OR2、-C(O)R2、SR2、-S(O)fR3其中f是1或2、-N(R2)2、-NO2、-CO2R2、-OCO2R3、OC(O)R2、-CON(R2)2、-NR2C(O)R2、-SO2(NR2)2、-NR2SO2R3、-NR2SO2N(R2)2、-NR2C(O)N(R2)2、烷基、芳基、烯基和炔基；
其中每个R2独立地是H、烷基或芳基；
其中每个R3独立地是烷基或芳基，任选地被一个或多个卤素原子或OR2取代；并且
其中a、b、c、d和e各自独立地是碳或氮，条件是a、b、c、d和e的至少一个是氮并且Z不与氮直接连接，除了当Z是-C(O)R2、-S(O)fR3、-CO2R3、-CON(R2)2、-SO2N(R2)2、烷基、芳基、烯基或炔基时，Z可通过替代NH基团的氢而任选地连接至a、b、c、d或e处的氮。应理解，Z向氮的直接连接需要Z直接连接的a、b、c、d或e氮呈NH的形式，从而氢可以被Z替代。
具有由式(II)表示的结构的化合物的具体实例包括以下化合物：
1.其中X是O；两个Z均不存在；b、c和d是N；e是NH；并且a是C的化合物，例如具有由式(IIa)表示的结构的化合物：
N-(4-(2H-四唑5-基)苯基)-6-羟基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺或5-(N-(4’-(2’H-四唑5’-基)苯基))氨甲酰基巴比妥酸。
2.其中X是S；两个Z均不存在；b、c和d是N；e是NH，并且a是C的化合物，例如具有由式(IIb)表示的结构的化合物：
N-(4-(2H-四唑5-基)苯基)-6-羟基-4-氧代-2-硫代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺或5-(N-(4’-(2’H-四唑5’-基)苯基))氨甲酰基-2-硫代巴比妥酸。
3.其中X是O；两个Z均不存在；a、c、d和e是N；并且b是CH的化合物，例如具有由式(IIc)表示的结构的化合物：
N-(4-(1H-四唑1-基)苯基)-6-羟基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺或5-(N-(4’-(1’H-四唑1’-基)苯基))氨甲酰基巴比妥酸。
4.其中X是O；两个Z均不存在；c是N；e是NH；a、b和d是CH的化合物；例如具有由式(IId)表示的结构的化合物：
N-(4-(1H-咪唑-5-基)苯基)-6-羟基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺或5-(N-(4’-(1’H-咪唑-5’-基)苯基))氨甲酰基巴比妥酸。
5.其中X是O，两个Z均不存在；c和d是N；e是NH；a和b是C的化合物，例如具有由式(IIe)表示的结构的化合物：
N-(4-(1H-1,2,3-三唑-5-基)苯基)-6-羟基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺或5-(N-(4’-(1’H-1’,2’,3’-三唑-5’-基)苯基))氨甲酰基巴比妥酸。
6.其中X是S，两个Z均不存在；c和d是N；e是NH；a和b是C的化合物，例如具有由式(IIf)表示的结构的化合物：
N-(4-(1H-1,2,3-三唑-5-基)苯基)-6-羟基-4-氧代-2-硫代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺或5-(N-(4’-(1’H-1’,2’,3’-三唑-5’-基)苯基))氨甲酰基-2-硫代巴比妥酸。
具有由式(II)表示的结构的化合物一般可根据图3中所示的合成方案制备。具有由式(II)表示的结构的化合物包括其中b、c、d或e中的一个可作为N-H存在的化合物。在此类情况下，可以用适合的保护基(诸如THP)保护该官能团。一旦适合的中间体受到保护，即可完成其向适合活化的转化，类似于图1描述的顺序。当OH存在时(W＝OH)，具有由式(II)表示的结构的化合物一般可如图2中所示制备。将适合的活化侧链与巴比妥酸(X＝O)或硫代巴比妥酸(X＝S)偶联之后，可通过标准方法去除保护基，诸如酸的水溶液以去除THP基团。在b、c、d或e没有N-H的情况下，不必采用保护基，因为与巴比妥酸(X＝O)或硫代巴比妥酸(X＝S)偶联之后直接生成式(II)的化合物。应理解，式(II)的化合物可作为互变异构体存在。应理解，式(II)中所示的结构涵盖所有可能的互变异构体。
在第二方面，本发明涉及的化合物是具有结构由式(I)表示的化合物的变型，其中苯基被苯并三唑替代。这些化合物具有由式(III)表示的结构：
其中
X为O或S；并且
每个Z独立地存在或不存在，并且如果存在则独立地选自一个或多个卤素原子、-CN、-CF3、-OR2、-C(O)R2、SR2、-S(O)fR3其中f是1或2、-N(R2)2、-NO2、-CO2R2、-OCO2R3、OC(O)R2、-CON(R2)2、-NR2C(O)R2、-SO2(NR2)2、-NR2SO2R3、-NR2SO2N(R2)2、-NR2C(O)N(R2)2、烷基、芳基、烯基和炔基；
其中每个R2独立地是H、烷基或芳基；
其中每个R3独立地是烷基或芳基，任选地被一个或多个卤素原子或OR2取代；并且
a、b和c各自独立地是碳或氮，条件是a、b和c的至少一个是氮并且Z不与氮直接连接，除了当Z是-C(O)R2、-S(O)fR3、-CO2R3、-CON(R2)2、烷基、芳基、烯基或炔基时，Z可通过替代NH基团的氢而任选地连接至a、b或c处的氮。应理解，Z向氮的直接连接需要Z直接连接的a、b或c氮呈NH的形式，从而氢可以被Z替代。
应理解，式(III)中苯并三唑基团的五元环可作为多种互变异构体存在。所有互变异构体均意图被包括在上面显示的式(III)的结构中。
具有由式(III)表示的结构的化合物的具体实例包括以下化合物：
1.其中X是O；两个Z均不存在；a和c是N；并且b是NH的化合物，例如具有由式(IIIa)表示的结构的化合物：
N-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-6-基)-6-羟基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺或5-(N-(1’H-苯并[d][1’,2’,3’]三唑-6’-基))氨甲酰基巴比妥酸。
具有由式(IIIa)表示的结构的化合物在上文显示为苯并三唑基团的五元环的B互变异构体。应理解，(IIIa)中显示的结构式意图涵盖互变异构体A和C以及上面显示的具体互变异构体。
具有由式(III)表示的结构的化合物一般可如图4所示合成。这些化合物包括其中a、b或c中的一个作为N-H存在的化合物。在此类情况下，可以用适合的保护基(诸如THP)保护该官能团，不过这并不总是必须的。适合的活化侧链与巴比妥酸(X＝O)或硫代巴比妥酸(X＝S)的偶联如图3所示化合物的合成所描述进行。
如本文所公开，对具有由式(I)、式(II)、式(III)表示的结构的化合物或其组合的参考意图包括属于通用结构的所有化合物以及上面讨论的这些化合物(式(Ia-h)、式(IIa-f)和式(IIIa)以及它们的互变异构体)的具体实施方案。
在第一方面，本发明提供用于降低受试者血液或血清中尿酸水平的方法，包括向受试者施用有效降低血液或血清尿酸水平的量的具有由式(I)、式(II)、式(III)表示的结构的化合物或其组合。应理解，用于降低尿酸水平的所有此类方法均对应于具有由式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)表示的结构的化合物或其组合，其用于医学用途；以及具有由式(I)、式(II)或式(III)表示的结构的化合物或其组合，其用于治疗升高的尿酸水平。通常，当受试者血液中的尿酸水平升高，即，在正常或超过正常水平的范围上限时将施用具有由式(I)、式(II)、式(III)表示的结构的化合物或其组合。本领域技术人员将进一步认识到，也考虑在达到正常尿酸水平之后继续施用以便保持尿酸水平在正常范围以内，并且降低由于之前持续的高尿酸血症可能已经出现的尿酸的整体身体负担。因此，用于预防血液或血清中尿酸水平升高的方法也是本发明的方面。应理解，用于预防尿酸水平升高的所有此类方法均对应于具有由式(I)、式(II)或式(III)表示的结构的化合物或其组合，其用于医学用途；以及具有由式(I)、式(II)、式(III)表示的结构的化合物或其组合，其用于预防升高的尿酸水平。
血液中的正常尿酸水平一般在4.3mg/dL至8.0mg/dL范围内。在某些实施方案中，向血液尿酸水平为至少约6mg/dL的受试者施用具有由式(I)、式(II)、式(III)表示的结构的化合物或其组合。施用可持续直至达到约6.0mg/dL或更低的血液尿酸水平；然而，一般认为保持尿酸代谢病症患者的尿酸水平低于该目标是有益的。
在某些实施方案中，本发明提供治疗由血液或血清中升高的尿酸水平导致或与血液或血清中升高的尿酸水平有关的尿酸代谢病症(高尿酸血症)的方法。治疗此类病症的方法包括向有需要的受试者施用有效降低血清尿酸水平的量的具有由式(I)、式(II)、式(III)表示的结构的化合物或其组合，从而治疗受试者的尿酸代谢病症。这些病症与血液或血清中升高的尿酸水平有关或由血液或血清中升高的尿酸水平导致，并且包括痛风、高尿酸血症、肾病、关节炎、肾结石、肾衰竭、尿石病、铅中毒、甲状旁腺功能亢进、银屑病、先天性遗传代谢缺陷、结节病和心血管疾病，所述升高的尿酸水平是在正常或超过正常的范围上限。这些药物尤其可用于治疗痛风和肾病(包括急性尿酸肾病、慢性尿酸盐肾病和尿酸肾结石)。此外，用化疗治疗一些癌症导致大量尿酸释放到血液中，这可能会损伤肾。根据本发明的方法，也可以治疗、预防或改善化疗引起的高尿酸血症，尤其是称为“肿瘤溶解综合征”的病症。向患有高尿酸血症的受试者(诸如患有痛风、肾病，或存在由于化疗引起升高的尿酸水平的风险的受试者)施用具有由式(I)、式(II)、式(III)表示的结构的化合物或其组合可通过降低血液中的尿酸水平，或者预防或控制其增加的水平来治疗、预防或改善这些病症。在具体实施方案中，通过施用具有由式(I)、式(II)、式(III)表示的结构的化合物或其组合治疗的尿酸代谢病症是痛风。应理解，用于治疗由升高的血液或血清中尿酸水平导致或与升高的血液或血清中尿酸水平有关的尿酸代谢病症(高尿酸血症)的所有此类方法对应于具有由式(I)、式(II)或式(III)表示的结构的化合物或其组合，其用于医学用途；以及具有由式(I)、式(II)、式(III)表示的结构的化合物或其组合，其用于治疗由升高的血液或血清中尿酸水平导致或与升高的血液或血清中尿酸水平有关的尿酸代谢病症。
向受试者施用的具有由式(I)、式(II)、式(III)表示的结构的化合物或其组合的剂量可以是足以达到施用时程期间期望的血液或血清中尿酸水平降低的任何剂量。在某些实施方案中，施用约20至约1,500mg/m2/天的每日剂量。在其它实施方案中，施用约20至约500mg/m2/天、约20至约250mg/m2/天、约20至约150mg/m2/天或约20至约100mg/m2/天的每日剂量。在其它实施方案中，施用约50至约1,500mg/m2/天的每日剂量。在其它实施方案中，施用约50至约500mg/m2/天、约50至约150mg/m2/天、约50至约100mg/m2/天或约20至约100mg/m2/天的每日剂量。
在前述方法中任一种的某些实施方案中，经胃肠外、腹膜内、静脉内、鼻内、直肠内或口服向受试者施用具有由式(I)、式(II)、式(III)表示的结构的化合物或其组合。特别有用的施用途径包括注射、输注或口服施用。每个剂量施用的药物的量是足以达到血液或血清中尿酸水平降低的量，以便在治疗过程中预防血液或血清中尿酸水平的升高，或者治疗或预防尿酸代谢病症。本领域技术人员将认识到，基于患者的身体组成或患者对治疗的降尿酸响应的剂量个体化可能在医学上是必需或需要的。
可以在一个时间段内向受试者间歇地或连续地施用药物，以便达到期望的血液或血清中尿酸水平的降低，或治疗尿酸代谢病症。例如，剂量可以间歇地每天多次施用，或以每日，每周一次、两次或三次，或每月间隔施用。在具体的实例中，具有由式(I)、式(II)、式(III)表示的结构的化合物或其组合可通过经24小时连续静脉输注向受试者施用，持续约五天。可选地，具有由式(I)、式(II)、式(III)表示的结构的化合物或其组合，可通过静脉输注经约1小时至约5小时向受试者施用，持续约连续五天。在具体的实例中，具有由式(I)、式(II)、式(III)表示的结构的化合物或其组合可通过肌肉内注射或通过静脉输注经约10分钟向受试者施用，持续约连续五天。在进一步的具体实施方案中，具有由式(I)、式(II)、式(III)表示的结构的化合物或其组合可通过每日团注注射向受试者施用，持续约五天。可以改变任何前述方案中的施用时间段以达到期望的尿酸水平降低，包括约2天、约3天、约4天、约一周或约两周的施用，或在重复的治疗周期中更长的时间段，并且这些治疗可以以每2至10周的间隔重复。
除了连续静脉输注或团注注射以外，具有由式(I)、式(II)、式(III)表示的结构的化合物或其组合可以向受试者口服施用。在该实施方案中，如上所述量的口服剂量可以每天一次、两次、三次或四次施用而施用，持续1、2、3、4或5天以达到期望的尿酸水平降低。在进一步的实施方案中，如上所述的口服剂量可以每天一次或者每天一次、两次、三次或四次施用而施用，持续一周或两周以达到期望的尿酸水平降低。
应当理解，需要降低血液或血清中尿酸水平或需要治疗尿酸代谢病症的受试者初始将接受更积极的治疗，以达到期望的尿酸水平降低。初始疗法和尿酸水平降低至正常或亚-正常水平之后，受试者可以在一个时间段内或终生接受进一步治疗，以保持血液或血清中尿酸的正常或亚-正常水平并且预防初始治疗之后的尿酸水平升高。维持或预防方案可包括在必要时或需要时降低剂量和/或更低频率施用具有由式(I)、式(II)、式(III)表示的结构的化合物或其组合，以保持血液或血清中正常或亚-正常的尿酸水平。例如，在维持方案中药物可以每日、每周、每月或者在治疗阶段期间尿酸水平升高的时候间歇地施用。此类维持方案将用于保持正常或亚-正常尿酸水平持续延长的时间段，以及降低受试者发展由长期高尿酸血症导致或与长期高尿酸血症有关的尿酸代谢病症的终生风险。尿酸水平从超过正常或高正常到正常或亚-正常的初始降低，以及正常或亚-正常尿酸水平的维持均为尿酸代谢病症的治疗中所包括的特征。预计在某些实施方案中，典型的患者将需要变化持续时间的每日治疗，并且此类每日治疗可以间歇地提供，持续终生或延长的时间。
在前述方法中任一种的某些实施方案中，与施用具有由式(I)、式(II)、式(III)表示的结构的化合物或其组合之前的尿酸水平相比，受试者的血液或血清尿酸水平降低至少25％。在某些进一步实施方案中，受试者的血液或血清尿酸水平与施用之前的水平相比降低50％或更多。在具体实施方案中，即使在500mg/m2/天或更低的每日剂量下尿酸水平仍降低约75％。
在本发明的第二方面，提供了用于治疗与血液或血清中升高的尿酸有关或由血液或血清中升高的尿酸引起的尿酸代谢病症的方法，包括向有需要的受试者施用有效降低血液或血清尿酸水平的量的具有由式(I)、式(II)、式(III)表示的结构的化合物或其组合，从而治疗尿酸代谢病症。涉及给药、施用途径、初始疗法和维持疗法的用于治疗尿酸代谢病症的方法的具体实施方案如上所述，用于降低血液或血清中的尿酸水平。尿酸水平的初始降低通常是迅速的，经常在1-3天内发生。尿酸水平降低至正常或亚-正常水平之后，继续维持或预防治疗导致升高的尿酸的至少一个症状的可检测的改进，例如炎症减少、疼痛减少、畸形发展减缓、肾结石发展减少、肿瘤溶解综合征的预防或心血管疾病的改进。本领域技术人员将认识到，非常需要预防由于血清尿酸水平升高复发的复发症状从而需要延长治疗，以使患者利益最大化。
在对应于前述方法的实施方案中，本发明涉及使用本文公开的化合物或其组合，用于降低有需要的受试者血液或血清中的尿酸水平，预防受试者血液或血清中尿酸水平的升高，或治疗由高尿酸血症导致或与高尿酸血症有关的尿酸代谢病症。所公开的治疗或预防方法的每一个(包括施用途径、剂量和所施用的化合物)也适用于化合物的此类用途。
本发明的另一方面提供药物组合物，其包含具有由式(I)、式(II)、式(III)表示的结构的化合物或其组合，以及药学上可接受的载体。在药物组合物的某些实施方案中，组合物被配制为溶液或片剂。药物的溶液或分散体可在水或盐水中制备。在药物组合物的某些实施方案中，药学上可接受的载体是选自由以下一种或多种组成的组：溶剂、分散剂、涂层(例如，卵磷脂)、表面活性剂(例如，羟丙纤维素)、防腐剂(例如，对羟基苯甲酸酯、苯酚、硫柳汞、山梨酸、氯丁醇)、乳液、醇(例如，乙醇)、多元醇(例如，甘油、丙二醇)和等渗剂(例如，糖、氯化钠)。
在前述药物组合物的某些实施方案中，组合物被配制用于具有由式(I)、式(II)、式(III)表示的结构的化合物或其组合的控释。在前述方法的某些实施方案中，以控释形式施用具有由式(I)、式(II)、式(III)表示的结构的化合物或其组合。控释组合物可包含引起活性成分更缓慢释放或延长其体内作用持续时间的药学上可接受的载体或赋形剂。控释组合物的实例包括延迟活性成分(例如，单硬脂酸铝、明胶、天然或合成亲水胶)的吸收的药学上可接受的载体或赋形剂。可选地，药物组合物的控释可采用诸如泵、植入物或透皮贴片的装置。
在前述药物组合物的某些实施方案中，组合物被配制用于改进的口服生物利用度或体内延长的释放。例如，微乳、粒度降低和络合技术可用于改进化合物的溶出速率或平衡溶解度。用于改进口服生物利用度或延释的其他适合的化学和物理方法对于本领域技术人员也将是已知的。
实施例
实施例1：N-(4-(2H-四唑5-基)苯基)-6-羟基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺的制备(A7，式(IIa)，参考图5中所示的合成方案)。
步骤1. 5-(4-硝基苯基)-2-(四氢-2H-吡喃-2-基)-2H-四唑(A2)：在0℃和氮气下，向化合物A1(1.91g，10.0mmol)和对甲苯磺酸吡啶鎓(0.250g，1.00mmol)在无水二氯甲烷(100mL)中的搅拌溶液经10min逐滴添加3,4-二氢吡喃(0.910mL，15.0mmol)。完成添加之后，将反应混合物升温至环境温度，并搅拌18h。随后，在减压下浓缩反应混合物。将残余物通过快速柱色谱在硅胶上纯化，用100％二氯甲烷洗脱，以得到呈淡黄色固体的化合物A2(2.38g，87％)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.44(d,J＝9.0Hz,2H),8.35(d,J＝9.1Hz,2H),6.28(dd,J＝7.6,3.3Hz,1H),3.90–3.81(m,2H),2.42–2.28(m,1H),2.26–2.14(m,1H),2.10–1.97(m,1H),1.86–1.70(m,1H),1.70–1.60(m,2H)。
步骤2. 4-(2-(四氢-2H-吡喃-2-基)-2H-四唑5-基)苯胺(A3)：将化合物A2(1.38g，5.00mmol)和10％钯碳(50％湿润，0.300g)在乙醇(50mL)和乙酸乙酯(50mL)中的混悬液在1个大气压的氢气和环境温度下搅拌18h。随后，将反应混合物经短的硅藻土垫过滤，并将滤液在减压下浓缩。将所获得的残余物通过快速柱色谱在硅胶上纯化，用0％至100％二氯甲烷/乙酸乙酯洗脱，以得到呈无色油状物的化合物A3(1.08g，88％)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.00(d,J＝8.7Hz,2H),6.97(d,J＝6.8Hz,2H),6.02(dd,J＝7.9,2.8Hz,1H),4.60–3.60(br s,2H),4.08–3.99(m,1H),3.85–3.76(m,1H),2.56–2.43(m,1H),2.21–2.11(m,2H),1.86–1.68(m,3H)。
步骤3.(4-(2-(四氢-2H-吡喃-2-基)-2H-四唑5-基)苯基)氨基甲酸4-硝基苯酯(A4)：在0℃和氮气下，向氯甲酸4-硝基苯酯(0.440g，2.18mmol)在无水二氯甲烷(10mL)中的搅拌溶液经30min逐滴添加化合物A3(0.540g，2.18mmol)和吡啶(0.180mL，2.30mmol)在无水二氯甲烷(20mL)中的溶液。完成添加之后，将反应混合物升温至环境温度，并搅拌3h。此时，添加另一份氯甲酸4-硝基苯酯(0.050g，0.250mmol)和吡啶(0.090mL，1.20mmol)，并将混合物在环境温度下再搅拌15h。随后，在减压下浓缩反应混合物。将残余物用二乙醚(50mL)和二氯甲烷(10mL)的混合物处理，超声处理5min，然后搅拌0.5h。将所得到的固体通过真空过滤收集，随后用二乙醚(25mL)和水(50mL)洗涤，并在40℃和高真空下干燥，以得到呈白色固体的化合物A4(0.270g，30％)。浓缩二乙醚洗涤滤液。将所得到的残余物用水(50mL)研磨，过滤，并在40℃和高真空下干燥，以得到第二批呈白色固体的化合物A4(0.245g，28％)。化合物A4：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.31(d,J＝9.3Hz,2H),8.21(d,J＝8.7Hz,2H),7.59(d,J＝8.6Hz,2H),7.42(d,J＝9.2Hz,2H),7.14(br s,1H),6.06(dd,J＝7.8,2.7Hz,1H),4.07–4.03(m,1H),3.86–3.80(m,1H),2.56–2.47(m,1H),2.25–2.14(m,2H),1.88–1.66(m,3H)。
步骤4. 6-羟基-2,4-二氧代-N-(4-(2-(四氢-2H-吡喃-2-基)-2H-四唑5-基)苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺三乙胺盐(A6)：在55℃和氮气下，向巴比妥酸A5(0.084g，0.660mmol)在无水1,4-二噁烷(5mL)中的搅拌混悬液中添加三乙胺(90uL，0.660mmol)。在55℃下搅拌10min之后，经5min逐滴添加化合物A4(0.270g，0.660mmol)在无水1,4-二噁烷(2mL)中的溶液。完成添加之后，将混合物在85℃下加热4h。随后，过滤热的混合物，将滤饼用1,4-二噁烷(4×10mL)洗涤，并在减压下干燥，以得到呈白色固体的化合物A6(0.117g，35％)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.31(s,1H),9.62(br s,2H),9.15–8.85(br s,1H),7.94(d,J＝8.7Hz,2H),7.70(d,J＝8.7Hz,2H),6.16(dd,J＝8.0,3.2Hz,1H),3.96–3.72(m,2H),3.08(q,J＝7.0Hz,6H),2.40–2.24(m,1H),2.18–1.97(m,2H),1.83–1.70(m,1H),1.70–1.57(m,2H),1.17(t,J＝7.3Hz,9H)；APCI MS,m/z 398[M–H]-。
步骤5.N-(4-(2H-四唑5-基)苯基)-6-羟基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺(A7，式(IIa))：将化合物A6(0.218g，0.436mmol)在1.25M氯化氢的甲醇溶液(10mL)中的混悬液在55℃下加热3h。随后，过滤热的混合物，将滤饼用甲醇(3×5mL)和水(4×10mL)洗涤，并在高真空和45℃下干燥，以得到呈白色固体的化合物A7(0.120g，88％)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.60–11.30(br s,2H),11.80(s,1H),8.07(d,J＝8.7Hz,2H),7.80(d,J＝8.7Hz,2H)；APCI MS,m/z 314[M–H]-。
实施例2：N-(4-(2H-四唑5-基)苯基)-6-羟基-4-氧代-2-硫代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺的制备(B3，式(IIb)，参考图6中所示的合成方案)。
步骤1. 6-羟基-4-氧代-N-(4-(2-(四氢-2H-吡喃-2-基)-2H-四唑5-基)苯基)-2-硫代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺三乙胺盐(B2)：在55℃和氮气下，向硫代巴比妥酸B1(0.086g，0.600mmol)在无水1,4-二噁烷(3mL)中的搅拌混悬液添加三乙胺(82uL，0.600mmol)。搅拌10min之后，经5min逐滴添加化合物A4(0.245g，0.597mmol)在无水1,4-二噁烷(2mL)中的溶液。然后，将混合物在85℃下加热3h。随后，将反应混合物浓缩至原始体积的大约一半。将所得到的固体通过真空过滤收集，用1,4-二噁烷(4×10mL)洗涤，并在高真空下干燥，以得到呈白色固体的化合物B2(0.029g，12％)。将1,4-二噁烷洗涤滤液浓缩至约3mL体积，将所得到的固体通过真空过滤收集，用冷1,4-二噁烷(3×1mL)洗涤并在高真空下干燥，以得到第二批呈灰白色固体的化合物B2(0.136g，44％)。化合物B2：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.12(s,1H),10.98(br s,2H),9.10–8.85(br s,1H),7.96(d,J＝8.6Hz,2H),7.72(d,J＝8.7Hz,2H),6.17(dd,J＝7.9,3.1Hz,1H),3.93–3.73(m,2H),3.11(q,J＝7.2Hz,6H),2.40–2.25(m,1H),2.20–1.98(m,2H),1.85–1.70(m,1H),1.70–1.58(m,2H),1.17(t,J＝7.3Hz,9H)；APCI MS,m/z 414[M–H]-。
步骤2.N-(4-(2H-四唑5-基)苯基)-6-羟基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺(B3，式IIb)：将化合物B2(0.160g，0.385mmol)在1.25M氯化氢的甲醇溶液(10mL)中的混悬液在50℃下搅拌6h。随后，过滤热的混合物，将滤饼用甲醇(3×5mL)洗涤，并在高真空和45℃下干燥，以得到呈白色固体的化合物B3(0.093g，90％)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.30–12.70(br s,2H),11.62(s,1H),8.07(d,J＝8.7Hz,2H),7.81(d,J＝8.8Hz,2H)；APCIMS,m/z 330[M–H]-。
实施例3：N-(4-(1H-四唑-1-基)苯基)-6-羟基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺的制备(E4，式(IIc)，参考图7中所示的合成方案)。
步骤1和2.N-(4-(1H-四唑1-基)苯基)-6-羟基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺咪唑盐(E3)：在环境温度和氮气下，向化合物C2(0.535g，3.30mmol)在无水DMSO(4mL)中的搅拌溶液添加化合物E1(0.484g，3.00mmol)。然后，将反应混合物搅拌1h，以得到化合物E2在DMSO中的溶液，将该溶液直接用于后续步骤。
在单独的烧瓶中，在55℃和氮气下向巴比妥酸A5(0.384g，3.00mmol)在无水1,4-二噁烷(12mL)中的混悬液添加三乙胺(0.303g，3.00mmol)。完成添加之后，将混合物搅拌5min。然后，向该混合物添加化合物E2在DMSO中的溶液。将所得到的混合物加热至85℃，持续3h。冷却至环境温度后，将所得到的固体通过真空过滤收集，用1,4-二噁烷(3×25mL)和MeOH(3×25mL)洗涤，并真空干燥，以得到呈黄色固体的化合物E3(0.801g，70％)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.22(s,1H),10.01(s,1H),8.58(s,1H),7.82–7.76(m,4H),7.46(s,2H)；ESI MS m/z 314[M–H]-。
步骤3.N-(4-(1H-四唑1-基)苯基)-6-羟基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺(E4，式IIc)：将化合物E3(0.400g，1.04mmol)在1M氯化氢的甲醇溶液(8mL)中的混悬液在环境温度下搅拌4h。随后，过滤混合物，将滤饼用甲醇(3×15mL)和水(3×15mL)洗涤，并在高真空和45℃下干燥，以得到呈淡黄色固体的化合物E4(0.215g，65％)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.20–11.20(br s,2H),11.67(s,1H),10.09(s,1H),7.93(d,J＝8.9Hz,2H),7.81(d,J＝9.0Hz,2H)；APCI MS,m/z 314[M–H]-。
实施例4：N-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-6-基)-6-羟基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺的制备(G4，式(IIIa)，参考图8中所示的合成方案)。
步骤1和2.N-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-6-基)-6-羟基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺咪唑盐(G3)：在环境温度和氮气下，向化合物C2(1.78g，11.0mmol)在无水DMSO(5mL)中的溶液添加化合物G1(1.34g，10.0mmol)。然后，将反应混合物搅拌1h，以得到化合物G2在DMSO中的溶液，将该溶液直接用于后续步骤。
在单独的烧瓶中，在55℃和氮气下向巴比妥酸A5(1.28g，10.0mmol)在无水1,4-二噁烷(35mL)中的混悬液添加三乙胺(1.01g，10.0mmol)。添加之后，将混合物搅拌20min。然后，向该混合物经30min逐滴添加化合物G2在DMSO中的溶液。将所得到的混合物加热至85℃，持续3h。随后，过滤热的反应混合物。将滤饼用1,4-二噁烷(4×25mL)和MeOH(3×20mL)洗涤并真空干燥，以得到呈棕褐色固体的化合物G3(2.31g，65％)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.25(s,1H),8.69(s,1H),8.42(s,1H),7.86(d,J＝8.9Hz,1H),7.52(s,2H),7.17(dd,J＝8.9,1.4Hz,1H)；ESI MS m/z 287[M–H]-。
步骤3.N-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-6-基)-6-羟基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺(G4)：将化合物G3(0.779g，2.19mmol)在1M氯化氢的甲醇溶液(10mL)中的混悬液在环境温度下搅拌4h。随后，过滤混合物，将滤饼用甲醇(4×20mL)和水(2×20mL)洗涤，并在高真空和45℃下干燥，以得到呈灰白色固体的化合物G4(0.422g，86％)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.50–11.10(br s,2H),11.71(s,1H),8.20(s,1H),7.97(d,J＝8.6Hz,1H),7.41(d,J＝8.6Hz,1H)；APCI MS,m/z 287[M–H]-。
实施例5：6-羟基-2,4-二氧代-N-(4-(三氟甲基亚磺酰氨基)苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺的制备(I5，式Ic，参考图9中所示的合成方案)
步骤1.N-(4-氨基苯基)-1,1,1-三氟甲磺酰胺(I2)：在0℃和氮气下，向化合物I1(3.24g，30.0mmol)和三乙胺(4.55g，45.0mmol)在无水二氯甲烷(350mL)中的搅拌溶液经1.5h逐滴添加(CF3SO2)2O(8.46g，30.0mmol)在无水二氯甲烷(50mL)中的溶液。完成添加之后，将反应物升温至环境温度，并搅拌18h。随后，将反应混合物用二氯甲烷(300mL)稀释，用饱和NaHCO3水溶液(300mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱在硅胶上纯化，用0％至10％MeOH/CH2Cl2洗脱，以得到呈黄色固体的化合物I2(2.35g，47％)：APCI MS，m/z 241[M+H]+。
步骤2.(4-(三氟甲基亚磺酰氨基)苯基)氨基甲酸4-硝基苯酯(I3)：在0℃和氮气下，向氯甲酸4-硝基苯酯(2.12g，10.5mmol)在无水THF(30mL)中的搅拌溶液经10min逐滴添加化合物I2(2.40g，9.99mmol)和吡啶(1.19g，15.0mmol)在无水THF(20mL)和无水DMF(15mL)中的溶液。完成添加之后，将反应物经3h缓慢升温至环境温度，并在环境温度下搅拌18h。随后，将反应混合物用EtOAc(150mL)稀释，用盐水(150mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱在硅胶上纯化，用10％至50％EtOAc/己烷洗脱，以得到呈黄色固体的化合物I3(2.35g，52％)：APCI MS，m/z 404[M–H]-。
步骤3. 6-羟基-2,4-二氧代-N-(4-(三氟甲基亚磺酰氨基)苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺三乙胺盐(I4)：在55℃和氮气下，向巴比妥酸A5(0.590g，4.57mmol)在无水1,4-二噁烷(10mL)中的搅拌混悬液中添加三乙胺(0.460g，4.57mmol)。在55℃下搅拌20min之后，经10min逐滴添加化合物I3(1.85g，4.57mmol)在无水1,4-二噁烷(10mL)中的溶液。完成添加之后，将混合物在85℃下加热2h。随后，过滤热的混合物，将滤饼用1,4-二噁烷(2×10mL)洗涤，并在高真空下干燥，以得到呈白色固体的化合物I4(1.58g，70％)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.44(s,1H),11.35–10.80(br s,2H),9.20–8.80(br s,1H),7.23(d,J＝8.8Hz,2H),6.96(d,J＝8.8Hz,2H),3.09(q,J＝7.3Hz,6H),1.17(t,J＝7.3Hz,9H)；APCIMS,m/z 393[M–H]-。
步骤4. 6-羟基-2,4-二氧代-N-(4-(三氟甲基亚磺酰氨基)苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺(I5，式Ic)：将化合物I4(0.800g，0.436mmol)在1.25M氯化氢的甲醇溶液(10mL)中的混悬液在环境温度下搅拌3h。随后，将反应混合物过滤，将滤饼用甲醇(3×10mL)和水(3×10mL)洗涤，并在高真空和45℃下干燥，以得到呈白色固体的化合物I5(0.203g，32％)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.50–11.60(br s,3H),11.52(s,1H),7.58(d,J＝8.7Hz,2H),7.28(d,J＝8.7Hz,2H)；ESI MS,m/z 393[M–H]-。
实施例6：6-羟基-N-(4-(甲基亚磺酰氨基)苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺的制备(K3，式(Ib)，参考图10中所示的合成方案).
步骤1.N-(4-氨基苯基)甲烷磺酰胺(K1).在0℃和氮气下，向化合物I1(3.24g，30.0mmol)和三乙胺(4.55g，45.0mmol)在无水二氯甲烷(300mL)中的搅拌溶液经1.5h逐滴添加CH3SO2Cl(3.44g，30.0mmol)在无水二氯甲烷(50mL)中的溶液。完成添加之后，将反应混合物升温至环境温度，并搅拌18h。随后，将反应混合物用二氯甲烷(100mL)稀释，用饱和NaHCO3水溶液(200mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱在硅胶上纯化，用0％至10％MeOH/CH2Cl2洗脱，以得到呈黄色固体的化合物K1(3.90g，70％)：APCI MS，m/z 187[M+H]+。
步骤2和3. 6-羟基-N-(4-(甲基亚磺酰氨基)苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺(K3，式Ib)：在0℃和氮气下，向氯甲酸4-硝基苯酯(2.02g，10.0mmol)在无水THF(40mL)中的搅拌溶液经15min逐滴添加化合物K1(1.86g，10.0mmol)和吡啶(1.03g，13.0mmol)在无水THF(15mL)和无水DMF(15mL)中的溶液。完成添加之后，将反应物经2h缓慢升温至环境温度，并在环境温度下搅拌18h，以得到化合物K2在THF和DMF中的溶液，将该溶液直接用于后续步骤。
在单独的烧瓶中，在55℃和氮气下向巴比妥酸A5(1.29g，10.1mmol)在无水1,4-二噁烷(20mL)中的混悬液添加三乙胺(2.53g，25.0mmol)。完成添加之后，将混合物搅拌10min。然后，向该混合物经25min逐滴添加化合物K2在THF和DMF中的溶液。将所得到的混合物加热至85℃，持续4.5h。冷却至环境温度之后，添加0.1N盐酸(500mL)。将混合物搅拌20min并过滤。将滤饼用水(2×50mL)洗涤，并在高真空和50℃下干燥，以得到呈浅绿色固体的化合物K3(2.12g，62％)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.30–11.60(br s,2H),11.46(s,1H),9.78(s,1H),7.50(d,J＝8.7Hz,2H),7.23(d,J＝8.7Hz,2H),2.99(s,3H)；APCI MS,m/z339[M–H]-。
实施例7：6-羟基-2,4-二氧代-N-(4-氨磺酰苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺的制备(N3，式Ia，参考图11中所示的合成方案).
步骤1和2. 6-羟基-2,4-二氧代-N-(4-氨磺酰苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺(N3，式Ia)：在环境温度和氮气下，向化合物C2(1.62g，10.0mmol)在无水1,4-二噁烷(30mL)中的溶液经10min逐滴添加化合物N1(1.72g，10.0mmol)在无水1,4-二噁烷(30mL)中的溶液。然后将反应混合物搅拌2.5h，以得到化合物N2在1,4-二噁烷中的溶液，将该溶液直接用于后续步骤。
在单独的烧瓶中，在55℃和氮气下向巴比妥酸A5(1.28g，10.0mmol)在无水1,4-二噁烷(30mL)中的混悬液添加三乙胺(1.02g，10.0mmol)。完成添加之后，将混合物搅拌15min。然后，向该混合物经30min逐滴添加化合物N2在1,4-二噁烷中的溶液。将所得到的混合物加热至85℃，持续4.5h。随后，将反应混合物冷却至环境温度，用0.1N盐酸(500mL)稀释，并过滤。将滤饼与1,4-二噁烷(150mL)混合并加热至回流，持续1h。过滤热的混悬液。将滤液冷却至环境温度，并且将沉淀通过真空过滤收集并在高真空和45℃下干燥，以得到呈灰白色固体的化合物N3(0.435g，13％)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.20–11.60(br s,2H),11.70(s,1H),7.83(d,J＝8.7Hz,2H),7.73(d,J＝8.7Hz,2H),7.36(s,2H)；APCI MS,m/z325[M–H]-。
实施例8：6-羟基-N-(4-羟基-3-(羟甲基)苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺的制备(D5，式Id，参考图12中所示的合成方案)。
步骤1. 2-(羟甲基)-4-硝基苯酚(D2)：在0℃和氮气下，向硼烷THF络合物溶液(1M，10.9mL，10.9mmol)经5min逐滴添加化合物D1(1.00g，5.46mmol)在无水THF(50mL)中的溶液。完成添加之后，将反应混合物升温至环境温度，并搅拌18h。随后，通过在0℃下缓慢添加1N盐酸(25mL)猝灭反应。将所得到的混合物在环境温度下搅拌2h，然后用叔丁基甲基醚萃取(3×50mL)。将合并的萃取物经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩，以得到呈黄色固体的化合物D2(0.923g，定量)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.14(s,1H),8.21(d,J＝2.9Hz,1H),8.03(dd,J＝8.9,3.0Hz,1H),6.94(d,J＝8.9Hz,1H),5.36(br s,1H),4.51(s,2H)。
步骤2：4-氨基-2-(羟甲基)苯酚(D3)：在环境温度下，将化合物D2(0.494g，2.92mmol)和10％钯碳(50％湿润，0.200g)在乙醇(20mL)中的混悬液在1个大气压的氢气下搅拌4h。随后，将反应混合物经短的硅藻土垫过滤。将滤液在减压下浓缩。将所得到的残余物通过快速柱色谱在硅胶上纯化，用0％至10％MeOH/CH2Cl2洗脱，以得到呈灰白色固体的化合物D3(0.256g，63％)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.22(s,1H),6.58(d,J＝2.8Hz,1H),8.03(d,J＝8.3Hz,1H),6.27(dd,J＝8.3,2.8Hz,1H),4.81(t,J＝5.7Hz,1H),4.37(d,J＝5.7Hz,2H),4.36(br s,2H)。
步骤3和4. 6-羟基-N-(4-羟基-3-(羟甲基)苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺(D5，式Id)：在环境温度和氮气下，向化合物C2(0.175g，1.08mmol)在无水DMSO(4mL)中的溶液添加化合物D3(0.100g，0.719mmol)。然后，将反应混合物搅拌40min，以得到化合物D4在DMSO中的溶液，将该溶液直接用于后续步骤。
在单独的烧瓶中，在55℃和氮气下向巴比妥酸A5(0.092g，0.719mmol)在无水1,4-二噁烷(2mL)中的混悬液添加三乙胺(0.073g，0.719mmol)。完成添加之后，将混合物搅拌5min。然后，向该混合物添加化合物D4在DMSO中的溶液。将所得到的混合物加热至85℃，持续2h。冷却至环境温度之后，缓慢添加0.5N盐酸(8mL)。将混合物搅拌1h并过滤。将滤饼用水(2×10mL)洗涤并真空干燥，以得到粗产物(0.107g)，其通过C-18反相柱色谱法进一步纯化，用0％至60％乙腈/水洗脱，以得到呈灰白色固体的化合物D5(0.038g，18％)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.50(br s,2H),11.39(s,1H),9.54(s,1H),7.39(d,J＝2.5Hz,1H),7.22(dd,J＝8.6,2.7Hz,1H),6.78(d,J＝8.6Hz,1H),5.09(s,1H),4.47(s,2H)；ESI MS m/z292[M–H]-。
实施例9：2-(4-(6-羟基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺基)苯基)乙酸的制备(图13中显示为C4，式Ie，参考图13中所示的合成方案)。
步骤1. 2-(4-异氰酰苯基)乙酸叔丁酯(C2).在氮气气氛下，向C1(700mg，3.38mmol)在无水二氯甲烷(30mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)的冰冷溶液中，直接向二氯甲烷层添加三光气(401mg，1.35mmol)在无水二氯甲烷(5mL)中的溶液。完成添加之后，继续在0℃下搅拌1h。随后，在减压下浓缩有机层，以得到呈棕色油状物的化合物C2(859mg，定量)：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.23–7.20(m,2H),7.05–7.02(m,2H),3.49(s,2H),1.43(s,9H)。
步骤2. 2-(4-(6-羟基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺基)苯基)乙酸叔丁酯三乙胺盐(C3).在55℃和氮气气氛下，向巴比妥酸A5(423mg，3.30mmol)在无水1,4-二噁烷(8mL)中的混悬液添加三乙胺(0.46mL，3.3mmol)。30min之后，经15min逐滴添加化合物C2(770mg，3.30mmol)在无水1,4-二噁烷(5mL)中的溶液。将所得到的混合物加热至80℃，持续3h。将固体通过真空过滤从热的反应混合物收集，用1,4-二噁烷(10mL)、甲醇(1mL)、乙腈(5mL)冲洗并干燥，以得到呈灰白色固体的化合物C3(425mg，30％)：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.94(s,1H),9.55(br s,2H),7.44(dd,J＝6.5,1.5Hz,2H),7.08(d,J＝8.5Hz,2H),3.07–3.05(m,6H),1.39(s,9H),1.16(t,J＝7.5Hz,9H)。
步骤3. 2-(4-(6-羟基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺基)苯基)乙酸(C4，RLBN1040，式Ie).将化合物C3(425mg，1.18mmol)在TFA(5mL)中的混悬液在环境温度下搅拌2h。随后，向白色浆液添加乙腈(5mL)，并通过真空过滤收集固体。用水(10mL)和乙腈(10mL)洗涤滤饼。将固体在高真空和50℃下干燥，以得到呈白色固体的化合物C4(257mg，71％)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.32(br s,1H),12.00(br s,1H),11.50(s,1H),11.35(br s,1H),7.46(dd,J＝6.5,2.0Hz,2H),7.28(d,J＝8.5Hz,2H),3.57(s,2H)；ESI MS,m/z304[M–H]–。
实施例10：N-(4-(1H-咪唑-5-基)苯基)-6-羟基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺的制备(图14中显示为D4，式IId，参考图14中所示的合成方案)。
步骤1和2.N-(4-(1H-咪唑-5-基)苯基)-6-羟基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺咪唑盐(D3).在0–5℃和氮气气氛下，向化合物D1(515mg，3.24mmol)在无水DMSO(3mL)中的搅拌溶液一次性添加1,1'-羰基二咪唑(162mg，3.56mmol)。然后将反应混合物在环境温度下搅拌1.25h，以得到化合物D2在DMSO中的溶液，将该溶液直接用于后续步骤。
在单独的烧瓶中，在55℃和氮气下向巴比妥酸A5(415mg，3.24mmol)在无水1,4-二噁烷(10mL)中的混悬液添加三乙胺(0.44mL，3.24mmol)。25min之后，经0.5h逐滴添加化合物D2在DMSO中的溶液。将反应混合物加热至80℃，持续3h。通过真空过滤趁热收集所得到的固体。将滤饼用温热的1,4-二噁烷(4×25mL)、甲醇(3×20mL)洗涤并真空干燥，以得到呈棕褐色/粉色固体的粗品D3(681mg，56％)，该粗品未经进一步纯化即用于下一步：ESI MS m/z312[M–H]–。
步骤3.N-(4-(1H-咪唑-5-基)苯基)-6-羟基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺(D4，RLBN1041，式IId).将化合物D3(400mg，1.05mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中的混悬液加热至95℃，持续1h。随后，过滤反应混合物，将滤饼用温热的N,N-二甲基甲酰胺(2×5mL)、甲醇(2×10mL)、水(3×5mL)洗涤，并在真空下干燥。将固体悬浮于0.25N HCl(100mL)中并加热至90℃，持续2h。随后，将反应混合物趁热过滤，并用水(2×15mL)洗涤。将固体在高真空和50℃下干燥，以得到呈灰白色固体的化合物D4(136mg，41％)：1H NMR(300MHz,TFA-d)δ8.81(s,1H),7.82–7.74(m,4H),7.71(s,1H)；ESI MS,m/z 314[M+H]+。
实施例11：N-(4-(1H-1,2,3-三唑-5-基)苯基)-6-羟基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺的制备(图15中显示为E6，式IIe，参考图15中所示的合成方案)。
步骤1. 5-(4-硝基苯基)-1H-1,2,3-三唑(E2).在氩气气氛下，向E1(1.00g，6.80mmol)在N,N-二甲基甲酰胺/甲醇(9:1，14mL)中的搅拌溶液添加碘化铜(I)(650mg，3.41mmol)和叠氮基三甲基硅烷(1.4mL，10mmol)。将黄色混悬液加热至100℃，持续3.5h。随后，将反应混合物冷却至环境温度并且在减压下浓缩。将残余物用乙酸乙酯研磨，并通过真空过滤收集固体。将残余物通过快速柱色谱在硅胶上纯化，用5–50％乙酸乙酯/己烷洗脱，以得到呈淡黄色固体的化合物E2(900mg，70％)：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ15.45(br s,1H),8.65(br s,1H),8.34–8.31(m,2H),8.17–8.14(m,2H)。
步骤2. 5-(4-硝基苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-甲酸叔丁酯(E3).向化合物E2(490mg，2.58mmol)在1,4-二噁烷(5mL)和1N NaOH(2mL)中的搅拌溶液添加二碳酸二叔丁酯(619mg，2.84mmol)。搅拌过夜之后，将反应混合物用2N HCl调至pH＝6，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩，以得到呈淡黄色固体的E3(657mg，88％)：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.86(s,1H),8.40–8.33(m,2H),8.30–8.23(m,2H),1.65(s,9H)。
步骤3. 4-(1I-1,2,3-三唑-5-基)苯胺(E4).将E4(655mg，2.26mmol)在乙醇(60mL)中的混悬液加热至70℃。向所得到的金色溶液中添加氯化锡(II)(1.70g，9.03mmol)。将反应混合物在70℃下搅拌1h。随后，将反应混合物冷却至环境温度并且在减压下浓缩。将残余物用乙酸乙酯(75mL)稀释，并倾入5％NaHCO3水溶液中。形成胶状固体，并通过过滤除去。将有机层分离，并在减压下浓缩。将残余物通过快速柱色谱在硅胶上纯化，用5–20％甲醇/二氯甲烷洗脱，以得到呈黄色固体的化合物E4(234mg，40％)：1H NMR(500MHz,CD3OD)δ7.92(br s,1H),7.53(br s,2H),6.76(d,J＝8.5Hz,2H)。
步骤4和5.N-(4-(1H-1,2,3-三唑-5-基)苯基)-6-羟基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺(E6，RLBN1042，式IIe).在氮气气氛下，向化合物E4(75mg，0.47mmol)在无水DMSO(0.5mL)中的搅拌溶液一次性添加1,1'-羰基二咪唑(114mg，0.703mmol)。然后将反应混合物在环境温度下搅拌20min，以得到化合物E5在DMSO中的溶液，将该溶液直接用于后续步骤。
在单独的烧瓶中，在55℃和氮气气氛下，向巴比妥酸A5(60mg，0.47mmol)在无水1,4-二噁烷(1.5mL)中的混悬液添加三乙胺(66μL，0.73mmol)。完成添加之后，将混合物搅拌15min。然后，向该混合物添加化合物E5在DMSO中的溶液。将所得到的混合物加热至80℃，持续0.5h。随后，将反应混合物冷却至0℃，并添加0.5N HCl(4mL)。通过真空过滤收集所得到的固体。将固体用甲醇研磨，并通过真空过滤再次收集。然后将固体在水(2mL)和1N HCl(0.25mL)中在50℃下搅拌0.5h。随后，将固体收集，用水和乙腈冲洗。将固体在50℃下真空干燥，以得到呈灰白色固体的E6(74mg，50％)：1H NMR(500MHz,TFA-d)δ8.69(s,1H),7.98–7.85(m,4H)；ESI MS m/z 313[M–H]–。
实施例12：6-羟基-2,4-二氧代-N-(4-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺的制备(图16中显示为F7，式If，参考图16中所示的合成方案).
步骤1.(4-氰基苯基)甲酸叔丁酯(F2).在40℃下向搅拌的二碳酸二叔丁酯(6.8g，31mmol)添加化合物F1(3.5g，29mmol)。将反应混合物加热至85℃，持续2.5h。随后，添加另外的二碳酸二叔丁酯(950mg，4.3mmol)，并且持续加热4h。将物质通过快速柱色谱在硅胶上纯化，用0–25％乙酸乙酯/己烷洗脱，以得到呈白色固体的化合物F2(4.3g，68％)：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.87(s,1H),7.72–7.69(m,2H),7.64–7.61(m,2H),1.49(s,9H)。
步骤2.(4-(N'-羟基甲脒基)苯基)甲酸叔丁酯(F3).向盐酸羟胺(6.90g，98.6mmol)在DMSO(30mL)中的溶液添加三乙胺(13.7mL，98.6mmol)。将所得到的固体通过过滤除去，并用四氢呋喃冲洗。将滤液在减压下浓缩以除去四氢呋喃。向其中添加于DMSO(20mL)中的F2(4.30g，19.7mmol)，并将溶液在氮气气氛下加热至75℃。3.5h之后，将反应混合物冷却至环境温度并用水(50mL)稀释。将混合物用乙酸乙酯(25mL)萃取，并将有机层用1N HCl(30mL)萃取。将水层用1N NaOH碱化至pH＝10，并用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩，以得到呈灰白色固体的化合物F3(3.5g，70％)：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.45(s,1H),9.42(s,1H),7.56–7.53(m,2H),7.43(d,J＝8.5Hz,2H),5.68(s,2H),1.47(s,9H)。
步骤3.(4-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)甲酸叔丁酯(F4).在氮气气氛下，将F3(1.0g，4.0mmol)和吡啶(0.35mL，4.4mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(8mL)中的溶液在冰/水浴中冷却。向其中逐滴添加氯甲酸2-乙基己酯(0.78mL，4.0mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌40min。随后，通过添加水(20mL)猝灭反应混合物。将混合物用乙酸乙酯(30mL)萃取。将有机层用盐水(10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。向残余物添加二甲苯(10mL)，并将混合物加热至回流。45min之后，将反应混合物冷却至环境温度。将所得到的固体通过真空过滤收集，用二氯甲烷冲洗，并干燥以提供呈灰白色固体的化合物F4(688mg，62％)：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.78(br s,1H),9.75(s,1H),7.71–7.68(m,2H),7.62(d,J＝8.5Hz,2H),1.49(s,9H)。
步骤4. 3-(4-氨基苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4I)-酮盐酸盐(F5)。将化合物F4溶解于1N HCl的甲醇溶液(15mL)和4N HCl的1,4-二噁烷溶液(15mL)，并加热至50℃。0.5h之后，将反应混合物冷却至环境温度并在减压下浓缩。将残余物用二氯甲烷研磨，并通过真空过滤收集固体。将固体在50℃下真空干燥，以得到呈浅橙色固体的F5(1.1g，84％)：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.49(s,1H),7.48–7.45(m,2H),6.65(d,J＝8.5Hz,2H),4.7(br s,2H)。
步骤5和6. 6-羟基-2,4-二氧代-N-(4-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺(F7，RLBN1043，式If).在氮气气氛下，向1,1'-羰基二咪唑(213mg，1.31mmol)和咪唑(7.0mg，0.094mmol)在DMSO(1mL)中的搅拌溶液经15min逐滴添加于无水DMSO(1mL)中的化合物F5(200mg，0.94mmol)。然后将反应混合物在环境温度下搅拌10min，以得到化合物F6在DMSO中的溶液，将该溶液直接用于后续步骤。
在单独的烧瓶中，在55℃和氮气气氛下，向巴比妥酸A5(120mg，0.94mmol)在无水1,4-二噁烷(3mL)中的混悬液添加三乙胺(0.13mL，0.94mmol)。完成添加之后，将混合物搅拌10min。然后，向该混合物经25min逐滴添加化合物F6在DMSO中的溶液。将所得到的混合物加热至80℃，持续45min。随后，在混悬液仍然热的时候通过真空过滤收集固体。将固体用1,4-二噁烷(5mL)、甲醇(2mL)和乙腈(10mL)冲洗。将固体在0.5N HCl(30mL)中加热至80℃，然后在混悬液仍然热的时候收集固体。将固体用水冲洗，然后在50℃下真空干燥，以得到呈淡黄色固体的F7(151mg，48％)：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.92(br s,1H),11.73(s,1H),7.84–7.82(m,2H),7.77–7.74(m,2H)；ESI MS m/z 330[M–H]–。
实施例13：6-羟基-2,4-二氧代-N-(4-(5-氧代-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺的制备(图17中显示为G5，式Ih，参考图17中所示的合成方案)。
步骤1. 6-羟基-5-(1H-咪唑-1-羰基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(G1)。将A5(500mg，3.90mmol)、1,1'-羰基二咪唑(633mg，3.90mmol)和咪唑(25mg，0.39mmol)在乙腈(10mL)中的混合物在密封管中加热至85℃。4h之后，将反应混合物冷却至环境温度。将沉淀通过真空过滤收集，并用乙腈冲洗。将固体真空干燥，以得到呈黄色固体的G1(985mg)，其不经进一步纯化即使用。(样品溶解于甲醇中，LC-MS分析显示对应于甲酯的ESI MS m/z 185[M–H]–峰。)
步骤2. 3-(4-氨基苯基)-3-氧代丙酸乙酯(G3).将化合物G2(3.50g，14.8mmol)和10％钯碳(50％湿润，350mg)在乙酸乙酯(80mL)中的混悬液在1个大气压的氢气和环境温度下搅拌1.5h。随后，将反应混合物经短的硅藻土垫过滤，并将滤液在减压下浓缩。将物质通过快速柱色谱在硅胶上纯化，用5–50％乙酸乙酯/己烷洗脱，以得到呈白色固体的化合物G3(889mg，30％)：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.65–7.63(m,2H),6.57–6.54(m,2H),6.16(s,2H),3.92(s,2H),4.09(q,J＝7.0Hz,2H),1.18–1.13(m,3H)。
步骤3. 3-(4-氨基苯基)异噁唑-5(2H)-酮(G4).将G3(1.30g，6.27mmol)和盐酸羟胺(1.30g，18.8mmol)在水(7mL)和乙醇(7mL)中的混合物加热至100℃。0.5h之后，将反应混合物在冰/水浴中冷却。通过真空过滤收集所得到的固体，以得到呈淡黄色固体的G4(254mg，23％)：1H NMR(500MHz,DMSO-d6，对映异构体的混合物)δ12.25(br s,0.5H),7.38(m,2H),6.62–6.59(m,2H),5.85(br s,2H),5.43(s,0.5H),417(s,1H)。
步骤4. 6-羟基-2,4-二氧代-N-(4-(5-氧代-4,5-二氢异噁唑-3-基)苯基)-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺(G5，RLBN1044，式Ih).在密封管中合并1,4-二噁烷中的G1(425mg，1.91mmol，纯度约30％)和G4(75mg，0.43mmol)。将黄色浆液在85℃下加热1h，然后冷却至环境温度。将固体通过真空过滤收集，并用1,4-二噁烷冲洗。接下来，将固体用0.5N HCl(20mL)在85℃下研磨，并在浆液仍然热的时候收集固体。将固体用温水冲洗，然后在50℃下真空干燥，以得到呈黄色固体的G5(33mg，23％)：1H NMR(500MHz,DMSO-d6，互变异构体的混合物)δ12.05(br s,1H),11.70–11.35(m,1.6H),7.78–7.69(m,4H),5.72(s,0.55H),4.31(s,0.85H)；ESI MS m/z 329[M–H]–。
实施例14：6-羟基-4-氧代-N-(4-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-2-硫代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺的制备(图18中显示为H2，式Ig，参考图18中所示的合成方案).
步骤1和2. 6-羟基-4-氧代-N-(4-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-2-硫代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺(H2，RLBN1045，式Ig).在氮气气氛下，向1,1'-羰基二咪唑(298mg，1.84mmol)和咪唑(9.0mg，0.13mmol)在DMSO(1mL)中的搅拌溶液中，经15min逐滴添加于无水DMSO(1mL)中的化合物F5(280mg，1.31mmol)。然后将反应混合物在环境温度下搅拌10min，以得到化合物F6在DMSO中的溶液，将该溶液直接用于后续步骤。
在单独的烧瓶中，在55℃和氮气气氛下，向6-羟基-2-硫代-2,3-二氢嘧啶-4(1H)-酮H1(189mg，1.31mmol)在无水1,4-二噁烷(3mL)中的混悬液添加三乙胺(0.18mL，1.3mmol)。完成添加之后，将混合物搅拌20min。然后，向该混合物经25min逐滴添加化合物F6在DMSO中的溶液。添加另外的1,4-二噁烷(4mL)，并将所得到的混合物加热至85℃，持续1.5h。随后，在混悬液仍然热的时候通过真空过滤收集固体。将固体用1,4-二噁烷(5mL)、甲醇(2mL)和乙腈(10mL)冲洗。将固体在0.25N HCl(15mL)中加热至80℃，然后在混悬液仍然热的时候收集固体。将固体用水(10mL)冲洗，然后在50℃下真空干燥，以得到呈灰白色固体的H2(113mg，25％)：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.92(br s,1H),11.64(s,1H),7.84–7.82(m,2H),7.79–7.76(m,2H)；ESI MS m/z 346[M–H]–。
实施例15：N-(4-(1H-1,2,3-三唑-5-基)苯基)-6-羟基-4-氧代-2-硫代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺的制备(图19中显示为I1，式IIf，参考图19中所示的合成方案)。
步骤1和2.N-(4-(1H-1,2,3-三唑-5-基)苯基)-6-羟基-4-氧代-2-硫代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酰胺(I1，RLBN1046，式IIf).在氮气气氛下，向1,1'-羰基二咪唑(191mg，1.18mmol)和咪唑(6.0mg，0.084mmol)在DMSO(1mL)中的搅拌溶液经10min逐滴添加于无水DMSO(1mL)中的化合物E4(135mg，0.842mmol)。然后将反应混合物在环境温度下搅拌10min，以得到化合物E5在DMSO中的溶液，将该溶液直接用于后续步骤。
在单独的烧瓶中，在55℃和氮气气氛下，向6-羟基-2-硫代-2,3-二氢嘧啶-4(1H)-酮H1(121mg，0.839mmol)在无水1,4-二噁烷(3mL)中的混悬液添加三乙胺(0.12mL，0.84mmol)。完成添加之后，将混合物搅拌20min。然后，向该混合物经20min逐滴添加化合物E5在DMSO中的溶液。将所得到的混合物加热至80℃，持续0.5h。随后，将反应混合物冷却至环境温度，并在减压下浓缩以除去1,4-二噁烷。将所得到的溶液逐滴添加至快速搅拌着的0.5N HCl(80mL)。然后将固体在水(2mL)和1N HCl(0.25mL)中在50℃下搅拌0.5h。将固体收集，用水(20mL)和乙腈(20mL)冲洗。将固体在85℃和0.25N HCl中研磨，并在混悬液仍然热的时候通过真空过滤收集固体。将固体用水冲洗，然后在50℃下真空干燥，以得到呈灰白色固体的I1(44mg，30％)：1H NMR(500MHz,TFA-d)δ8.84(s,1H),8.14–8.01(m,4H)；ESI MS m/z 329[M–H]–。
实施例16：生物活性测定.
在两种测定中评价具有由式(I)、式(II)和式(III)表示的结构的化合物的生物活性：黄嘌呤氧化酶活性和URAT1活性。
对黄嘌呤氧化酶活性的标准基于荧光的测定(McHale A，Grimes H,Coughlan MP:Int J Biochem.10:317-9,1979)略作修改，用来测定黄嘌呤氧化酶抑制。测定别嘌醇和DPI的最佳抑制浓度之后将它们用作所有实验的对照，将该程序内部标准化。在多孔平板中，使用3倍稀释范围内10个浓度的每种化合物以一式三份对测试化合物进行实验。
在细胞摄取测定中，使用含稳定转染的URAT-1/CHO细胞的96孔平板评价URAT1(SLC22A12)活性。使用3H-乳清酸盐作为测试转运剂，在液体闪烁计数仪中对其进行测量，使用苯溴马隆作为阳性对照，并使用DMSO和未转染的CHO细胞作为阴性对照(SolvoBiotechnology,Boston,MA)。一般对7个浓度(0.01至150μM范围)进行测定，生成半对数图(乳清酸盐的相对转运百分比对比时间)以测定观察到50％抑制的浓度(即，IC50)。
这些测定的结果显示于下表：
呈现估计值；Proc.EULAR摘要#THU0357，2008
*如本文所述的URAT1测定
除了式(Id)之外，式(I)化合物是相对较弱的XO抑制剂，因此未针对URAT1进行测试，因为此类化合物不可视为非常有效的双功能抑制剂。然而，式(Id)被证明是非常有效的双功能化合物，以低于10μM的IC50抑制URAT1和XO两者。相比之下，大多数式II和式III化合物(除了式(IIc)之外)显示为XO和URAT1的有效的双功能抑制剂。
式(Ig)和式(If)化合物结构的差别分别仅仅在于C2处的硫和氧部分。式(Ig)化合物是弱的URAT1抑制剂和可接受的XO抑制剂，但是式(If)化合物针对两种靶都是活性的。这表明，与麦尔巴隆一样，含硫化合物可被代谢为双功能含氧化合物。
式(IIf)和式(IIe)化合物(分别为C2硫和氧)特别有效，以纳摩尔浓度抑制XO和URAT1。这些化合物针对URAT1比雷西纳得有效2至30倍，且比别嘌醇有效3至50倍。式(IIf)化合物的XO抑制与非布索坦相当，且URAT1抑制与苯溴马隆相当。
如本文所定义，尽管大多数式II和III化合物是有效的，但对每个酶抑制的相对可变性不同。该可变性允许智能选择展现出对一种或另一种酶靶更高或更低抑制的药学上可接受的产品。例如，XO的更大抑制可视为对于主要代谢缺陷是尿酸过量产生的患者是优选的。相反，URAT1的更大抑制可视为对于主要代谢缺陷是尿酸排泄不足的患者是优选的。然而，应注意，几乎所有高尿酸血症患者均将受益于血清尿酸降低，并且双功能化合物预计在此类患者中可以产生有益效应。从业人员在本公开指导下将能够基于该领域的技术水平选择适于特殊用途的特定化合物。
相比之下，别嘌醇具有对于XO来说在约2.0至约5.0μM范围内的IC50以及对于URAT1来说>300μM的IC50。雷西纳得具有对于XO来说>300μM的IC50，以及对于URAT1来说在18至53μM范围内的IC50。因此，这些化合物均不可被视为双功能，因为两者均为影响尿酸的产生或排泄的仅仅一种酶的选择性抑制剂。相比之下，本发明的化合物不仅是双功能的，而且多个化合物实质上是XO和URAT1的更有效的抑制剂。
尽管在很多临床情况下，需要用对XO和URAT1两者都非常有效的药物治疗高尿酸血症，还可以设想本发明的特定化合物用于治疗高尿酸血症的选择可基于所治疗的高尿酸血症患者的表型(即，尿酸过量产生和尿酸排泄不足对于患者特定疾病的相对贡献)。当尿酸过量产生占优势时，使用实质上对XO比URAT1更有效的根据本发明的化合物可能是适合的(例如，式(IIa))。当尿酸的排泄不足占优势时，使用实质上对URAT1比XO更有效的根据本发明的化合物可能是适合的(例如，式(IIIa)。尽管尚未完全理解这两种途径的遗传学，测定两者各自对特定患者高尿酸血症贡献程度的化学测试已经公开，并且预计可用于测定患者的疾病表型以便选择适合的药物。
虽然已经参考特定实施方案描述了本发明，但是应理解这些实施方案仅仅是为了说明本发明的原理和应用。对于本领域技术人员将显而易见，可对本发明的方法和装置做出各种修改和变化而不脱离本发明的精神和范围。因此，本发明意在包括在所附权利要求及其等同物的范围之内的修改和变化。

Claims (24)

1.一种化合物，其选自由以下组成的组：
a)具有由式(I)表示的结构的化合物：
其中
X是O或S；
W存在或不存在，并且如果存在则是一个或多个羟基部分，R1OH，或至少一个羟基部分和R1OH；并且
Z存在或不存在，并且如果存在则是–SO2N(R2)2、-R1CO2H、–NR2SO2R3、-NR2SO2N(R2)2或–NR2C(O)N(R2)2；
其中R1是烷基；
其中每个R2独立地是H、烷基或芳基，各自任选地被一个或多个卤素原子或OR2取代；
其中每个R3独立地是烷基或芳基，各自任选地被一个或多个卤素原子或OR2取代；并且
其中每个Xa独立地选自O或S，
条件是W和Z的至少一个存在，并且如果W存在且Z不存在，则W不是4′-羟基；
b)具有由式(II)表示的结构的化合物：
其中
X是O或S；并且
每个Z独立地存在或不存在，并且如果存在则独立地选自一个或多个卤素原子、-CN、-CF3、-OR2、-C(O)R2、SR2、-S(O)fR3其中f是1或2、-N(R2)2、-NO2、-CO2R2、-OCO2R3、OC(O)R2、-CON(R2)2、-NR2C(O)R2、-SO2(NR2)2、-NR2SO2R3、-NR2SO2N(R2)2、-NR2C(O)N(R2)2、烷基、芳基、烯基和炔基；
其中每个R2独立地是H、烷基或芳基；
其中每个R3独立地是烷基或芳基，任选地被一个或多个卤素原子或OR2取代；并且
其中a、b、c、d和e各自独立地是碳或氮，条件是a、b、c、d和e的至少一个是氮并且Z不与氮直接连接，除了当Z是-C(O)R2、-S(O)fR3、-CO2R3、-CON(R2)2、-SO2N(R2)2、烷基、芳基、烯基或炔基时，Z可通过替代NH基团的氢而任选地连接至a、b、c、d或e处的氮；
c)具有由式(III)表示的结构的化合物：
其中
X是O或S；并且
每个Z独立地存在或不存在，并且如果存在则独立地选自一个或多个卤素原子、-CN、-CF3、-OR2、-C(O)R2、SR2、-S(O)fR3其中f是1或2、-N(R2)2、-NO2、-CO2R2、-OCO2R3、OC(O)R2、-CON(R2)2、-NR2C(O)R2、-SO2(NR2)2、-NR2SO2R3、-NR2SO2N(R2)2、-NR2C(O)N(R2)2、烷基、芳基、烯基和炔基；
其中每个R2独立地是H、烷基或芳基；
其中每个R3独立地是烷基或芳基，任选地被一个或多个卤素原子或OR2替代；并且
其中a、b和c各自独立地是碳或氮，条件是a、b和c的至少一个是氮并且Z不与氮直接连接，除了当Z是-C(O)R2、-S(O)fR3、-CO2R2、-CON(R2)2、-SO2N(R2)2、烷基、芳基、烯基或炔基时，Z可通过替代NH基团的氢而任选地连接至a、b或c的氮；和
d)前述化合物的任一个的互变异构体。
2.根据权利要求1所述的化合物，其具有由式(II)表示的结构，其中X是O或S；两个Z均不存在；c和d是N；e是NH；并且a和b是C；或其互变异构体。
3.根据权利要求1所述的化合物，其选自由以下组成的组：具有由式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(III)表示的结构的化合物，及其互变异构体。
4.根据权利要求3所述的化合物，其具有由下式表示的结构：
式(IIe)的互变异构体或式(IIf)的互变异构体。
5.一种药物组合物，其包含具有由式(I)；式(II)；式(III)表示的结构的化合物；式(I)、式(II)或式(III)的互变异构体，或其组合，以及药学上可接受的载体。
6.根据权利要求5所述的药物组合物，其被配制用于所述化合物或其组合的控释或延释。
7.根据权利要求5或6所述的药物组合物，其包含具有由式(IIe)、式(IIf)表示的结构的化合物，式(IIe)的互变异构体，式(IIf)的互变异构体，或其组合。
8.根据权利要求5-7中任一项所述的药物组合物，其中所述药学上可接受的载体选自由以下组成的组：水或盐水、溶剂、分散剂、涂层、表面活性剂、防腐剂、乳液、醇、多元醇和等渗剂。
9.一种用于降低受试者血液或血清中尿酸水平的方法，其包括向有需要的受试者施用有效降低血液或血清尿酸水平的量的具有由式(I)；式(II)；式(III)表示的结构的化合物；式(I)、式(II)或式(III)的互变异构体；或其组合。
10.根据权利要求9所述的方法，其中施用所述化合物治疗由高尿酸血症导致或与高尿酸血症有关的尿酸代谢病症。
11.如权利要求10所述的方法，其中所述尿酸代谢病症选自由以下组成的组：痛风、高尿酸血症、肿瘤溶解综合征、肾病、关节炎、肾结石、肾衰竭、尿石病、铅中毒、甲状旁腺功能亢进、银屑病、先天性遗传代谢缺陷、结节病或心血管疾病。
12.根据权利要求10或11所述的方法，其中所述尿酸代谢病症是痛风。
13.根据权利要求9-12中任一项所述的方法，其中施用约20至约1,500mg/m2/天的每日剂量。
14.根据权利要求9-13中任一项所述的方法，其中施用约20至约150mg/m2/天的每日剂量。
15.根据权利要求9-14中任一项所述的方法，其中所述化合物或其组合通过注射、输注或口服施用而施用。
16.根据权利要求15所述的方法，其中所述化合物或其组合通过静脉输注或团注注射施用。
17.根据权利要求9-16中任一项所述的方法，其包括施用具有由式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(IIh)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)表示的结构的化合物，前述任一项的互变异构体，或其组合。
18.一种用于预防受试者血液或血清中尿酸水平升高的方法，其包括向有需要的受试者施用有效预防血液或血清尿酸水平升高的量的具有由式(I)；式(II)；式(III)表示的结构的化合物；式(I)、式(II)或式(III)的互变异构体；或其组合。
19.根据权利要求18所述的方法，其中所述化合物具有由式(IIe)；式(IIf)表示的结构；式(IIe)或式(IIf)的互变异构体；或其组合。
20.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物或其组合，其用于医学中。
21.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物或其组合，其用于降低血液或血清中的尿酸水平、预防血液或血清中尿酸水平升高、或治疗由高尿酸血症导致或与高尿酸血症有关的尿酸代谢病症。
22.根据权利要求20或21所述的化合物或其组合，其用于以约20至约1,500mg/m2/天的每日剂量或约20至约150mg/m2/天的每日剂量施用。
23.根据权利要求20-22中任一项所述的化合物或其组合，其用于通过注射、输注或口服施用而施用。
24.根据权利要求20-23中任一项所述的化合物或其组合，其包括具有由式(IIe)；式(IIf)表示的结构的化合物；式(IIe)或式(IIf)的互变异构体；或其组合。
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