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Die vorliegende Erfindung bezieht
sich auf bestimmte Verbindungen der Formel (I), die nachstehend dargestellt
wird, die bei der Synthese von bestimmten β-adrenergen Rezeptoragonisten
mit der allgemeinen Formel Z
nützlich sind, worin R
1 und R
2 wie hierin
für die
Verbindung der Formel (I) definiert sind, und Y
1,
Y
2 und Y
3 irgendwelche
chemische Substituenten sind, die an die Atome, an die Y
1, Y
2 und Y
3 angebracht sind, angebracht werden können und β-adrenerge
Rezeptoraktivität
verleihen, und als solche als hypoglykämische und Antifettsucht-Mittel
nützlich
sind, wobei Y
1 vorzugsweise Wasserstoff
ist. Beispiele solcher Substituenten und der resultierenden β-adrenergen
Rezeptoragonisten können
in der PCT-Veröffentlichung
Nr. WO 94/29290, veröffentlicht
am 22. Dezember 1994, gefunden werden. Die Erfindung bezieht sich
ebenso auf ein Verfahren zur Synthese von Verbindungen der Formel
(I) und auf Verbindungen der Formel (II), hierin nachstehend definiert, die
bei der Synthese der Verbindungen der Formel (I) nützlich sind.
Die Erfindung bezieht sich ebenso auf ein Verfahren zur Synthese
einer Verbindung der Formel (II). Die β-adrenergen Rezeptoragonisten
sind ebenso zur Erhöhung
der Magerfleischablagerung und/oder Verbesserung des Magerfleisch-zu-Fett-Verhältnisses
bei eßbaren
Tieren nützlich.
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Die β-adrenergen Rezeptoragonisten
sind ferner bei der Behandlung von Darmmotorikstörungen, Depression, Prostataerkrankung,
Dyslipidämie
und Atemwegsentzündungs-Störungen wie
Asthma und obstruktive Lungenkrankheit nützlich.
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Die Zuckerkrankheit ist durch metabolische
Defekte bei der Produktion und/oder Nutzung von Kohlenhydraten gekennzeichnet,
die dazu führen,
daß keine
geeigneten Blutzuckerniveaus gehalten werden können. Das Ergebnis dieser Defekte
ist erhöhter
Blutzucker oder Hy perglykämie.
Die Forschung bei der Behandlung von Diabetes hat sich auf Versuche
konzentriert, Nüchtern-
und Verdauungsblutzuckerniveaus zu normalisieren. Laufende Behandlungen
umfassen die exogene Verabreichung von Insulin, die orale Verabreichung
von Medikamenten und Diättherapien.
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Zwei Hauptformen der Zuckerkrankheit
sind anerkannt. Typ I, Diabetes oder Insulinabhängige Diabetes, ist das Ergebnis
des vollständigen
Fehlens von Insulin, dem Hormon, das die Kohlenhydratnutzung reguliert.
Typ II Diabetes, oder nicht Insulin-abhängige Diabetes, tritt oftmals
im Zusammenhang mit normalen oder auch erhöhten Insulinniveaus auf und
scheint das Ergebnis der Unfähigkeit
von Geweben, entsprechend auf das Insulin zu reagieren, zu sein.
Die meisten der Typ II-Diabetiker sind ebenfalls dick.
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Die β-adrenergen Rezeptoragonisten
verringern wirksam die Blutzuckerniveaus, wenn sie Säugern mit
Hyperglykämie
oder Diabetes oral verabreicht werden.
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Die β-adrenergen Rezeptoragonisten
verringern ebenso das Körpergewicht
oder senken die Gewichtszunahme, wenn sie Säugern oder Geflügel verabreicht
werden. Die Fähigkeit
der β-adrenergen
Rezeptoragonisten, die Gewichtszunahme zu beeinträchtigen,
ist der Aktivierung von β-adrenergen
Rezeptoren zuzuschreiben, die den Stoffwechsel des Fettgewebes stimulieren.
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β-adrenerge
Rezeptoren sind in β1-, β2- und β3-Untertypen kategorisiert worden.
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Agonisten von β-Rezeptoren unterstützen die
Aktivierung der Adenylcyclase. Beispielsweise erhöht die Aktivierung
von β1-Rezeptoren die Herzfrequenz, während die
Aktivierung von β2-Rezeptoren die Entspannung von Skelettmuskelgewebe
induziert, was eine Senkung des Blutdrucks und das Einsetzen von
Glattmuskelzittern erzeugt. Die Aktivierung von β3-Rezeptoren
stimuliert bekanntermaßen
die Lipolyse (den Zerfall von Fettgewebe-Triglyceriden zu Glycerol und freien
Fettsäuren)
und die Stoffwechsekate (Energieaufwand) und unterstützt dadurch
den Verlust an Fettmasse. Verbindungen, die β-Rezeptoren stimulieren sind
daher als Antifettsuchtmittel nützlich
und können
ebenso verwendet werden, um den Gehalt von Magerfleisch in eßbaren Tieren
zu erhöhen.
Außerdem
besitzen Verbindungen, die β-Rezeptoragonisten
sind, hypoglykämische
oder anti-diabetische Wirkung, der Mechanismus dieser Wirkung ist
jedoch nicht bekannt.
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Bis jetzt ist angenommen worden,
daß β3-adrenerge
Rezeptoren vorwiegend im Fettgewebe zu finden sind. β3-Rezeptoren
sind in diversen Geweben, wie im Darm (J. Clin. Invest., 91, 344
(1993)) und im Gehirn (Eur. J. Pharm., 219, 193 (1992)) zu finden.
Es ist demonstriert worden, daß die
Stimulation des β3-Rezeptors die Entspannung des glatten Muskels
im Dickdarm, der Luftröhre
und den Bronchien hervorruft. Life Siences, 44(19), 1411 (1989);
Br. J. Pharm., 112, 55 (1994); Br. J. Pharmacol., 110, 1311 (1993).
Zum Beispiel ist herausgefunden worden, daß die Stimulation von β3-Rezeptoren
die Entspannung des Histaminkontrahierten Meerschweinchen-Krummdarms,
J. Pharm. Exp. Ther., 260, 1, 192 (1992) induziert.
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Der β3-Rezeptor
wird ebenso in der menschlichen Prostata exprimiert. Aufgrund der
Stimulation des β3-Rezeptors, der die Entspannung von glatten
Muskeln herbeiführt,
denen nachgewiesen wurde, daß sie
den β3-Rezeptor exprimieren (zum Beispiel Danm),
würde ein
Fachmann die Entspannung des Prostataglattmuskels vorhersehen. Daher
werden β3-Rezeptoren für die Behandlung oder zur Verhinderung
von Prostataerkrankung nützlich
sein.
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Beispiele für β3-adrenerge
Rezeptoragonisten, die unter Verwendung der Verbindungen der Formel
(I) synthetisiert werden können,
können
in der PCT-Veröffentlichung
Nr. WO 94/29290, veröffentlicht
am 22. Dezember 1994, US-Patentanmeldung Nr. 08/312,027 (US Patent
Nr. 5,627,200), eingereicht am 26. September 1994, PCT-Anmeldung
Nr. PCT/IB95/00344, eingereicht am 10. Mai 1995 und der provisorischen
US-Patentanmeldung Nr. 60/015.216, eingereicht am 9. April 1996,
das die Prioritätsgrundlage
für US-Patent-Nr.
5,843, 972 bildete, gefunden werden, von denen alle dem Bevollmächtigten
hiervon erteilt wurden.
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In Bezug auf das Verfahren zur Synthetisierung
einer Verbindung der Formel (II) der vorliegenden Erfindung, die
hierin nachstehend definiert wird, lehrt die chemische Literatur,
daß die
Zugabe von Arylhalogeniden (zum Beispiel Brombenzen, PhBr) zu einem
Vinylehter der Formel (IV) (siehe unten) (zum Beispiel n-Butylvinylether,
wenn R4 n-Butyl ist) allgemein so vonstatten
geht, daß ein
Gemisch aus regioisomeren Additionsprodukten erhalten wird, die
aus der Addition des Arylrestes an eines der beiden olefinischen
Kohlenstoffatome in dem Vinylether resultieren (Hallberg and Daves,
Chemical Reviews, Vol. 89, 1989, Seite 1433). Daher können die
Additionsprodukte mit Brombenzen und n-Butylvinylether als PhCH=CHOBu
und PhC(OBu)=CH2 dargestellt werden. Das
Produkt PhCH=CHOBu resultiert aus dem, was als Betaarylierung bezeichnet
wird, wobei sich die Arylgruppe an das olefinische Kohlenstoffatom,
das distal zu dem Sauerstoffatom des Vinylethers liegt, addiert.
Das Produkt PhC(OBu)=CH2 resultiert aus
dem, was als Alphaarylierung bezeichnet wird, wobei sich die Arylgruppe
an das olefinische Kohlenstoffatom, das an das Sauerstoffatom des
Vinylethers gebunden ist, addiert. Ferner ist dokumentiert worden,
daß, wenn
das Arylhalogenid durch elektronenziehende Gruppen, wie der Nitrogruppe
(zum Beispiel 4-Brom-1-nitrobenzen),
substituiert werden, die Addition zu dem Vinylether so vonstatten
geht, daß bevorzugt
ein Produkt aus der Betaarylierung gebildet wird, O2NC6H4CH=CHOBu, wobei das
Verhältnis
von Beta- zu Alphaarylierung im allgemeinen 3 zu 1 übersteigt
(Hallberg, Daves und Andersson, Journal von Organic Chemistry, Vol.
52, 1987, 3529).
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Die Chemie der Pyridine wird häufig dargestellt
und es wird angenommen, daß sie
mit der der entsprechenden Nitrobenzene vergleichbar ist, wegen
des signifikanten Elektronenmangels dieser Ringsysteme, der durch
das Ring-Stickstoffatom im Falle der Pyridine und durch den Nitrosubstituenten
der Nitrobenzene erzeugt wird (March, Advanced Organic Chemistry,
3. Ausgabe, 1985, Seite 461; Acheson, The Chemistry of Heterocyclic
Compounds, 1960, Seite 167). Daher unterliegen die Pyridine und
die entsprechenden Nitrobenzenanaloga vielen gleichen Reaktionen,
die in der Benzenchemie üblich
sind, wie nukleophile, aromatische Substitution und scheitern an
vielen gleichen Reaktionen, die in der Benzenchemie verbreitet sind,
wie der elektrophilien, aromatischen Substitution.
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Es wird einem Fachmann offensichtlich
werden, daß für die Zwecke
der vorliegenden Erfindung das Produkt der Alphaarylierung, das
durch die Formel II dargestellt wird, erforderlich ist, damit bei
der Hydrolyse des Vinylethers die gewünschten Verbindungen der Formel
(I) geliefert werden. Daher würde
ein Fachmann nicht erwarten, daß Pyridylhalogenide
wie die der Formel (III) synthetisch nützliche Mengen der Alphaarylierungsprodukte
der Formel (II) ergeben.
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Diese Beschreibung befaßt sich
mit Verbindungen, die bei der Synthese von Verbindungen der Formel (I)
nützlich
sind und Verfahren zu deren Herstellung,
und den racemisch-enantiomeren
Gemischen und optischen Isomeren der Verbindungen, worin
R
1 aus der Gruppe ausgewählt wird, die aus -NR
3-CO-(C
1-C
10)-Alkyl, -NR
3-CO
2-(C
1-C
10)-Alkyl, wahlweise
substituiertem -NR
3-CO
2-(CH
2)
a-Phenyl, wahlweise
substituiertem -NR
3-CO-(CH
2)
a-Phenyl, -NR
3-SO
2-(C
1-C
10)-Alkyl,
wahlweise substituiertem -NR
3-SO
2-(CH
2)
a-Phenyl und NR
3-CO-(C
1-C
4)-Perfluoralkyl besteht;
R
2 aus
der Gruppe ausgewählt
wird, die aus Wasserstoff, Amino, Nitro, (C
1-C
8)-Alkylamino, Fluor, CF
3, (C
1-C
4)-Alkyl, (C
1-C
4)-Alkoxy, -NR
3-CO-(C
1-C
10)-Alkyl, -NR
3-CO
2-(C
1-C
10)-Alkyl, wahlweise
substituiertem NR
3-CO
2-(CH
2)
a-Phenyl, wahlweise
substituiertem -NR
3-CO-(CH
2)
a-Phenyl, -NR
3-SO
2-(C
1-C
10)-Alkyl,
wahlweise substituiertem NR
3-SO
2-(CH
2)
a-Phenyl und -NR
3-CO-(C
1-C
4)-Perfluoralkyl besteht;
wobei a jedesmal,
wenn es vorkommt, unabhängig
0, 1, 2, 3 oder 4 bedeutet;
R
3 jedesmal,
wenn es vorkommt; unabhängig
aus der Gruppe ausgewählt
wird, die aus Wasserstoff und (C
1-C
6)-Alkyl besteht; und
die wahlweise
substituierte Phenylgruppe wahlweise durch einen, zwei oder drei
Substituenten substituiert ist, jeder Substituent unabhängig aus
der Gruppe gewählt
ist, die aus Hydroxy, Fluor, Chlor, Iod, Brom, CF
3,
Sulfonamid, (C
1-C
4)-Alkyl,
(C
1-C
4)-Alkoxy,
Carboxy, Hydroxyalkyl, (C
1-C
4)-Alkoxycarbonyl,
(C
1-C
4)-Thioalkyl,
Sulfonyl, Sulfinyl und Amino besteht; vorausgesetzt, daß eine Verbindung
der Formel (I) nicht N-(5-Acetyl-2-methyl-4-pyridinyl)acetamid, 3-Acetyl-4-(pivaloylamino)pyridin
oder 3-Acetyl-2-(pivaloylamino)pyridin
ist.
-
Eine bevorzugte Gruppe der Verbindungen
der Formel (I), bezeichnet als „Gruppe A", sind die Verbindungen der Formel (I),
in denen R1 aus der Gruppe ausgewählt wird,
bestehend aus wahlweise substituiertem -NR3-CO2-(CH2)a-
Phenyl, wahlweise substituiertem -NR3-CO-(CH2)a-Phenyl, -NR3-SO2-(C1-C10)-Alkyl,
wahlweise substituiertem -NR3-SO2-(CH2)a-Phenyl und NR3-CO-(C1-C4)-Perfluoralkyl; und R2 aus
der Gruppe ausgewählt
wird, bestehend aus Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl und (C1-C4)-Alkoxy.
-
Eine bevorzugte Gruppe für Verbindungen
der Gruppe A, bezeichnet als „Gruppe
B", sind die Verbindungen
der Gruppe A, bei denen R1 aus der Gruppe
ausgewählt
wird, bestehend aus wahlweise substituiertem -NR3-CO2-(CH2)a-Phenyl
und -NR3-CO-(C1-C4)-Perfluoralkyl.
-
Eine bevorzugte Gruppe für Verbindungen
der Gruppe B, bezeichnet als „Gruppe
C", sind die Verbindungen
der Gruppe B, bei denen R2 aus der Gruppe
ausgewählt
wird, bestehend aus Wasserstoff, Methyl und Methoxy.
-
Eine bevorzugte Gruppe für Verbindungen
der Gruppe C, bezeichnet als „Gruppe
D", sind die Verbindungen
der Gruppe C, bei denen R1 aus der Gruppe
ausgewählt
wird, bestehend aus -NH-CO2-CH2(Phenyl) und
NH-CO-CF3-.
-
Eine bevorzugte Gruppe für Verbindungen
der Gruppe D, bezeichnet als „Gruppe
E", sind die Verbindungen
der Gruppe D, bei denen R2 Wasserstoff ist.
-
Von den Gruppe E-Verbindungen sind
(5-Acetyl-pyridin-2-yl)-carbamidsäurebenzylester und N-(5-Acetyl-pyridin-2-yl)-2,2,2-trifluor-acetamid
besonders bevorzugt.
-
Eine andere bevorzugte Gruppe von
Verbindungen der Formel (I), bezeichnet als „Gruppe F", sind die Verbindungen der Formel (I),
bei denen R1 -NR3-CO-(C1-C4)-Alkyl ist und
R2 (C1-C4)-Alkyl
ist.
-
Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen
der Gruppe F, bezeichnet als „Gruppe
G", sind die Verbindungen
der Gruppe F, bei denen R1 -NH-CO-CH3 ist und R2 Methyl
ist.
-
Von den Gruppe G-Verbindungen sind
N-(5-Acetyl-6-methyl-pyridin-2-yl)-acetamid, N-(3-Acetyl-5-methyl-pyridin-2-yl)-acetamid
und N-(5-Acetyl-3-methyl-pyridin-2-yl)acetamid
besonders bevorzugt.
-
Eine noch andere bevorzugte Gruppe
von Verbindungen der Formel (I), bezeichnet als „Gruppe H", sind die Verbindungen von Formel (I),
in denen R1 -NH-CO-(C1-C4)-Alkyl ist und R2 Wasserstoff
ist.
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Von den Gruppe H-Verbindungen sind
N-(5-Acetyl-pyridin-2-yl)-acetamid und N-(5-Acetyl-pyridin-2-yl)-2,2-dimethyl-propionamid
besonders bevorzugt.
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Zusammenfassung der Erfindung
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Diese Erfindung bezieht sich auf
Verbindungen der Formel (II)
die bei der Synthese der
Verbindungen der Formel (I), wie hierin definiert, nützlich sind,
worin
R
1 aus der Gruppe ausgewählt wird,
die aus -NR
3-CO-(C
1-C
10)-Alkyl, -NR
3-CO
2-(C
1-C
10)-Alkyl, wahlweise
substituiertem NR
3-CO
2-(CH
2)
a-Phenyl, wahlweise
substituiertem NR
3-CO-(CH
2)
a-Phenyl, -NR
3-SO
2-(C
1-C
10)-Alkyl,
wahlweise substituiertem -NR
3-SO
2-(CH
2)
a-Phenyl und -NR
3-CO-(C
1-C
4)-Perfluoralkyl besteht;
R
2 aus
der Gruppe ausgewählt
wird, die aus Wasserstoff, Amino, Nitro, (C
1-C
8)-Alkylamino, Fluor, CF
3, (C
1-C
4)-Alkyl, (C
1-C
4)-Alkoxy, -NR
3-CO-(C
1-C
10)-Alkyl, -NR
3-CO
2-(C
1-C
10)-Alkyl, wahlweise
substituiertem -NR
3-CO
2-(CH
2)
a-Phenyl, wahlweise
substituiertem -NR
3-CO-(CH
2)
a-Phenyl, -NR
3-SO
2-(C
1-C
10)-Alkyl,
wahlweise substituiertem -NR
3-SO
2-(CH
2)
a-Phenyl und NR
3-CO-(C
1-C
4)-Perfluoralkyl besteht;
wobei a jedesmal,
wenn es vorkommt, unabhängig
0, 1, 2, 3 oder 4 bedeutet;
R
3 jedesmal,
wenn es vorkommt; unabhängig
aus der Gruppe ausgewählt
wird, die aus Wasserstoff und (C
1-C
6)-Alkyl besteht; und
die wahlweise
substituierte Phenylgruppe wahlweise durch einen, zwei oder drei
Substituenten substituiert ist, jeder Substituent unabhängig aus
der Gruppe ausgewählt
ist, die aus Hy droxy, Fluor, Chlor, Iod, Brom, CF
3, Sulfonamid,
(C
1-C
4)-Alkyl, (C
1-C
4)-Alkoxy, Carboxy,
Hydroxyalkyl, (C
1-C
4)-Alkoxycarbonyl,
(C
1-C
4)-Thioalkyl, Sulfonyl,
Sulfinyl und Amino besteht; und
R
4 für (C
1-C
6)-Alkyl steht.
-
Die vorliegende Erfindung bezieht
sich ebenso auf ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
(II)
umfassend, die Umsetzung
einer Verbindung der Formel (III)
mit einem Vinylether der
Formel (IV), CH
2=CHOR
4,
in der Gegenwart einer Palladiumverbindung oder eines Palladium-Metall-Katalysators
und einer Base; worin
X
1 Brom, Iod,
Methansulfonyloxy oder Trifluormethansulfonyloxy ist;
R
1 aus der Gruppe ausgewählt wird, die aus -NR
3-CO-(C
1-C
10)-Alkyl, -NR
3-CO
2-(C
1-C
10)-Alkyl, wahlweise
substituiertem -NR
3-CO
2-(CH
2)
a-Phenyl, wahlweise
substituiertem NR
3-CO-(CH
2)
a-Phenyl, -NR
3-SO
2-(C
1-C
10)-Alkyl,
wahlweise substituiertem -NR
3-SO
2-(CH
2)
a-Phenyl und -NR
3-CO-(C
1-C
4)-Perfluoralkyl besteht;
R
2 aus
der Gruppe ausgewählt
wird, die aus Wasserstoff, Amino, Nitro, (C
1-C
8)-Alkylamino, Fluor, CF
3, (C
1-C
4)-Alkyl, (C
1-C
4)-Alkoxy, -NR
3-CO-(C
1-C
10)-Alkyl, -NR
3-CO
2(C
1-C
10)-Alkyl, wahlweise
substituiertem NR
3-CO
2-(CH
2)
a-Phenyl, wahlweise
substituiertem -NR
3-CO-(CH
2)
a-Phenyl, -NR
3-SO
2-(C
1-C
10)-Alkyl,
wahlweise substituiertem -NR
3-SO
2-(CH
2)
a-Phenyl und -NR
3-CO-(C
1-C
4)-Perfluoralkyl besteht;
wobei a jedesmal,
wenn es vorkommt, unabhängig
0, 1, 2, 3 oder 4 bedeutet;
R
3 jedesmal,
wenn es vorkommt; unabhängig
aus der Gruppe ausgewählt
wird, die aus Wasserstoff und (C
1-C
6)-Alkyl besteht;
die wahlweise substituierte
Phenylgruppe wahlweise durch einen, zwei oder drei Substituenten
substituiert ist, jeder Substituent unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist,
die aus Hydroxy, Fluor, Chlor, Iod, Brom, CF
3, Sulfonamid,
(C
1-C
4)-Alkyl, (C
1-C
4)-Alkoxy, Carboxy,
Hydroxyalkyl, (C
1-C
4)-Alkoxycarbonyl,
(C
1-C
4)-Thioalkyl, Sulfonyl,
Sulfinyl und Amino besteht; und
R
4 für (C
1-C
6)-Alkyl steht;
vorausgesetzt,
daß, wenn
X
1 Br ist, die Umsetzung in der Gegenwart
eines Phosphins durchgeführt
wird.
-
Ein bevorzugtes Verfahren des unmittelbar
vorstehenden Verfahrens ist ein Verfahren, in dem R1 -NHCOCH3, -NHCO-t-Bu, -NHCOCF3 oder
NHCOO-CH2-Phenyl ist und R2 Wasserstoff
oder Methyl ist.
-
Ein bevorzugtes Verfahren des unmittelbar
vorstehenden Verfahrens ist ein Verfahren, in dem X1 Br
ist und die Umsetzung ebenso in der Gegenwart einer Phosphinverbindung
durchgeführt
wird.
-
Ein bevorzugtes Verfahren des unmittelbar
vorstehenden Verfahrens ist ein Verfahren, in dem die Umsetzung
ebenso in der Gegenwart eines polaren, aprotischen Lösungsmittels
durchgeführt
wird.
-
Ein bevorzugtes Verfahren des unmittelbar
vorstehenden Verfahrens ist ein Verfahren, in dem die Umsetzung
der Verbindung der Formel (III) mit dem Vinylether der Formel (IV),
CH2=CHOR4, bei etwa
20 bis etwa 130°C
durchgeführt
wird, der Palladiumkatalysator eine Palladium(II)-Verbindung ist
und das Phosphin ein Triarylphosphin ist.
-
Ein bevorzugtes Verfahren des unmittelbar
vorstehenden Verfahrens ist ein Verfahren, in dem die Umsetzung
bei etwa 60 bis etwa 100°C
durchgeführt
wird, das Phosphin Tri-o-tolylphosphin
ist und das Lösungsmittel
Acetonitril ist.
-
Die vorliegende Erfindung bezieht
sich ebenso auf ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
(I)
umfassend die Umsetzung einer
Verbindung der Formel (II)
mit einer Säure in der
Gegenwart von Wasser, worin
R
1 aus
der Gruppe ausgewählt
wird, die aus NR
3-CO-(C
1-C
10)-Alkyl, -NR
3-CO
2-(C
1-C
10)-Alkyl, wahlweise
substituiertem -NR
3-CO
2-(CH
2)
a-Phenyl, wahlweise
substituiertem -NR
3-CO-(CH
2)
a-Phenyl, -NR
3-SO
2-(C
1-C
10)-Alkyl,
wahlweise substituiertem -NR
3-SO
2-(CH
2)
a-Phenyl und -NR
3-CO-(C
1-C
4)-Perfluoralkyl besteht;
R
2 aus
der Gruppe ausgewählt
wird, die aus Wasserstoff, Amino, Nitro, (C
1-C
8)-Alkylamino, Fluor, CF
3, (C
1-C
4)-Alkyl, (C
1-C
4)-Alkoxy, -NR
3-CO-(C
1-C
10)-Alkyl, -NR
3-CO
2-(C
1-C
10)-Alkyl, wahlweise
substituiertem -NR
3-CO
2-(CH
2)
a-Phenyl, wahlweise
substituiertem -NR
3-CO-(CH
2)
a-Phenyl, -NR
3-SO
2-(C
1-C
10)-Alkyl,
wahlweise substituiertem -NR
3-SO
2-(CH
2)
a-Phenyl und -NR
3-CO-(C
1-C
4)-Perfluoralkyl besteht;
wobei a jedesmal,
wenn es vorkommt, unabhängig
0, 1, 2, 3 oder 4 bedeutet;
R
3 jedesmal,
wenn es vorkommt; unabhängig
aus der Gruppe ausgewählt
wird, die aus Wasserstoff und (C
1-C
6)-Alkyl besteht;
die wahlweise substituierte
Phenylgruppe wahlweise durch einen, zwei oder drei Substituenten
substituiert ist, jeder Substituent unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist,
die aus Hydroxy, Fluor, Chlor, Iod, Brom, CF
3, Sulfonamid,
(C
1-C
4)-Alkyl, (C
1-C
4)-Alkoxy, Carboxy,
Hydroxyalkyl, (C
1-C
4)-Alkoxycarbonyl,
(C
1-C
4)-Thioalkyl, Sulfonyl,
Sulfinyl und Amino besteht; und
R
4 für (C
1-C
6)-Alkyl steht.
-
Ein bevorzugtes Verfahren des unmittelbar
vorstehenden Verfahrens ist eines, bei dem die Verbindung der Formel
(I) (5-Acetyl-pyridin-2-yl)-carbamidsäurebenzylester, N-(5-Acetyl-pyridin-2-yl)-2,2,2-trifluor-acetamid,
N-(5-Acetyl-6-methyl-pyridin-2-yl)-acetamid, N-(3-Acetyl-5-methyl-pyridin-2-yl)-acetamid,
N-(5-Acetyl-3-methyl-pyridin-2-yl)-acetamid, N-(5-Acetyl-pyridin-2-yl)-acetamid
oder N-(5-Acetyl-pyridin-2-yl)-2,2-dimethylpropionamid ist.
-
Ein Fachmann wird erkennen, daß die Verbindungen
der Formeln (I), (II), (III) und (Z*) mindestens ein chirales Zentrum
enthalten können.
Demgemäß können die
Verbindungen der Formeln (I), (II), (III) und (Z*) in optisch-aktiven
und racemischen Formen existieren und in diese isoliert werden.
Einige Verbindungen können Polymorphismus
zeigen. Es ist selbstverständlich,
daß die
vorliegende Erfindung die racemischen, optisch-aktiven, polymorphen
und stereoisomeren Formen oder Gemische hiervon umfaßt, wobei
es in der Technik bekannt ist, wie man optisch-aktive Formen erzeugt.
Beispielsweise durch Trennung der racemischen Form durch Umkristallisationstechniken,
durch Synthese aus optisch-aktiven Ausgangsmaterialien, durch chirale Synthese
oder durch chromatographische Abtrennung unter Verwendung einer
chiralen, stationären
Phase.
-
In dieser Beschreibung und den anhängenden
Ansprüchen
umfassen die Ausdrücke „Alkyl" und „Alkoxy" sowohl geradkettige
als auch verzweigtkettige Reste, es ist jedoch selbstverständlich,
daß Bezüge auf einzelne
Reste, wie „Propyl" oder „Propoxy" nur den geradkettigen
(„normalen") Rest umfassen,
verzweigtkettige Isomere wie „Isopropyl" oder „Isopropoxy" beziehen sich speziell
darauf.
-
Ausführliche Beschreibung
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In der folgenden Erörterung
sind verbreitete chemische Acronyme und Abkürzungen verwendet worden: BOC
(tert-Butoxycarbonyl); CBZ (Benzyloxycarbonyl); THF (Tetrahydrofuran);
DMF (Dimethylformamid); NMP (N-Methyl-2-pyrrolidinon); DMAC (N,N-Dimethylacetamid);
DME (Dimethoxyethan); DMSO (Dimethylsulfoxid); TFA (Trifluoressigsäure). „Nieder", wie hierin verwendet,
(beispielsweise wenn es sich auf eine Nie deralkylgruppe oder ein
Niederalkanol bezieht) bedeutet eine Gruppe mit einem bis vier Kohlenstoffatomen.
-
Der Ausdruck „reaktionsinertes Lösungsmittel" bezieht sich auf
irgendein Lösungsmittel
oder eine Kombination aus Lösungsmitteln,
das mit den Ausgangsmaterialien, den Reagenzien, den Zwischenprodukten oder
den Produkten nicht in irgendeiner Weise interagiert, die die Reaktion
oder die Ausbeute des gewünschten
Produktes nachteilig beeinträchtigt.
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Ein Verfahren zur Herstellung einer
Verbindung der Formel (I) wie oben definiert, wird als ein Merkmal der
Erfindung bereitgestellt und wird durch das folgende Verfahren veranschaulicht,
in dem die Bedeutungen generischer Reste wie oben angegebenen sind,
sofern nicht etwas anderes bestimmt wurde.
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Das Verfahren kann, wie allgemein
in Schema 1 gezeigt, durchgeführt
werden.
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Sind die notwendigen Ausgangsmaterialien
für die
folgenden Verfahren nicht kommerziell erhältlich, können sie durch Standardtechniken
der organischen Chemie, die dem Fachmann bekannt sind, Techniken, die
der Synthese bekannter Verbindungen gleichen oder Techniken, die
den nachstehend beschriebenen Verfahren oder den in den Beispielen
beschriebenen Verfahren gleichen, erzeugt werden.
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Eine Verbindung der Formel (II) kann
durch die Behandlung einer Verbindung der Formel (III) mit einem
Vinylether der Formel (IV), CH2=CHOR4, (worin R1, R4 und XI wie vorstehend
definiert sind) in der Gegenwart einer Base, eines Phosphins und
eines Palladiumkatalysators synthetisiert werden, um eine Verbindung der
Formel (II) zu erhalten. Die Reaktion wird normalerweise durch Rühren in
einem polaren Lösungsmittel
wie einem Ether (zum Beispiel THF, Dioxan, DME), einem niederen
Trialkylamin, einem polaren, aprotischen Lösungsmittel wie DMF, NMP, DMAC,
oder einem Gemisch dieser Lösungsmittel,
durchgeführt,
wobei Acetonitril besonders bevorzugt ist. Geeignete Basen für die Reaktion
umfassen niedere Trialkylamine, Natrium- oder Kaliumcarbonat oder
Natrium- oder Kaliumbicarbonat, wobei Triethylamin besonders bevorzugt
wird. Geeignete Phosphine umfassen Triarylphosphine, wie Triphenylphosphin
und Diphenyl-2-pyridylphosphin, wobei Tri-ortho-tolylphosphin besonders bevorzugt wird.
Der Palladiumkatalysator kann aus Palladium auf Kohlenstoff oder
einem anderen festen Träger
ausgewählt
werden, wenn X1 Iod ist, wenn X1 nicht
Iod ist, wird der Palladiumkatalysator aus einer Vielzahl von Palladiumsalzen
und Komplexen wie Palladium(II)chlorid, Palladium(0)tetrakis(triphenyl-phosphin),
Palladium(II)bis(triphenylphosphin)chlorid, Palladium(0)bis(dibenzylidenaceton),
Palladium(0)bis(benzonitril) oder Allylpalladiumchloriddimer ausgewählt, wobei
Palladium(II)acetat besonders bevorzugt wird. Die Reaktion wird
normalerweise bei einer Temperatur von etwa 20°C bis etwa 150°C durchgeführt, wobei
eine Temperatur von etwa 60°C
bis etwa 110°C
besonders geeignet ist.
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Eine Verbindung der Formel (II) kann
durch Behandlung mit einer Säure
in Gegenwart von Wasser (das Wasser kann bereits in der Säure vorhanden
sein, wobei in diesem Fall kein zusätzliches Wasser zugegeben werden
muß) zu
einer Verbindung der Formel (I) umgewandelt werden. Vorherige Ioslierung
und/oder Reinigung einer Verbindung der Formel (II) ist im allgemeinen
nicht erforderlich. Säuren,
die verwendet werden können,
umfassen Schwefelsäure,
Phosphorsäure,
Perchlorsäure,
Salpetersäure,
Trichloressigsäure,
Trifluoressigsäure,
Oxalsäure,
Zitronensäure,
Methansulfonsäure,
Natrium- oder Kaliumbisulfat, wobei Salzsäure besonders geeignet ist.
Die Reaktion wird normalerweise durch Rühren einer Verbindung der Formel
(II) mit einer Säure
in der Gegenwart von Wasser, gegebenenfalls in der Gegenwart eines
polaren Co-Lösungsmittels wie
einem Ether, einem niederen Alkylalkohol, einem niederen Alkylester
oder einem Gemisch dieser Lösungsmittel,
vollzogen. Die Reaktion wird normalerweise bei einer Temperatur
von etwa –20°C bis etwa
50°C durchgeführt.
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Herkömmliche Verfahren und/oder
Techniken zur Reinigung und Abtrennung, die dem Fachmann bekannt
sind, können
verwendet werden, um die Verbindungen dieser Erfindung zu isolieren.
Derartige Techniken umfassen alle Arten von Chromatographie (HPLC,
Säulenchromatographie
unter Verwendung üblicher Adsorptionsmittel
wie Kieselgel, und Dünnschichtchromatographie),
Umkristallisation und Differntial-(das heißt Flüssigkeit-Flüssigkeit)-Extraktionstechniken.
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Säureadditionssalze
der Verbindungen der vorliegenden Erfindung können bei der Unterstützung der Reinigung
der Verbindungen nützlich
sein, wie hierin durch die Offenbarung ermöglicht. Die Säureadditionssalze
der Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden ohne weiteres
durch die Umsetzung der Basenformen mit der entsprechenden Säure hergestellt.
Ist das Salz von einer monobasischen Säure (z. B. das Hydrochlorid,
das Hydrobromid, das p-Toluensulfonat, das Acetat), die Wasserstofform
einer dibasischen Säure (z.
B. das Hydrogensulfat, das Succinat) oder die Dihydrogenform einer
tribasischen Säure
(z. B. das Dihydrogenphosphat, das Zitrat) wird zumindest ein molares Äquivalent
und für
gewöhnlich
ein molarer Überschuß der Säure angewendet.
Wenn jedoch derartige Salze, wie das Sulfat, das Hemisuccinat, das
Hydrogenphosphat oder das Phosphat gewünscht sind, werden im allgemeinen
die geeigneten und genauen chemischen Äquivalente der Säure verwendet.
Die freie Base und die Säure
werden normalerweise in einem Co-Lösungsmittel vereinigt, aus
dem das gewünschte
Salz ausfällt,
oder können
anderweitig durch Konzentration und/oder Zugabe eines Nichtlösungsmittels
isoliert werden.
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Die Verbindungen der Formel (I) können verwendet
werden, um β-adrenerge
Rezeptoragonisten mit der allgemeinen Formel (Z) herzustellen,
gemäß dem folgenden allgemeinen
Verfahren, worin R
1 und R
2 wie
hierin für
die Verbindung der Formel (I) definiert sind und Y
1,
Y
2 und Y
3 irgendwelche
chemischen Substituenten sind, die an die Atome, an die sie gebunden
sind gebunden werden können
und β-adrenerge
Rezeptoraktivität
verleihen, und als solche als Hyperglykämie- und Antifettsuchtmittel
Nutzen haben. Beispiele solcher Substituenten und der resultierenden β-adrenergen
Rezeptoragonisten können
in der PCT-Veröffentlichung
Nr. WO 94/29290, veröffentlicht
am 22. Dezember 1994, gefunden werden. Bevorzugte Ausführungsformen
der Verbindungen der Formel (Z) sind Verbindungen der Formel (Z*),
worin Y
1 und
Y
3 jeweils Wassestoff sind und Y
2* wie hierin vorstehend definiert ist.
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Die Acetylseitenkette einer Verbindung
der Formel (I) wird mit einer Bromquelle, wie elementarem Brom,
Phenyltrimethylammoniumtribromid oder Pyridiniumhydrobromidperbromid
und Hydrogenbromid in Essigsäure
bromiert, um die Verbindung (a) herzustellen, worin X2 Br
ist. Die Reaktion ist in 1 bis 5 Stunden beendet und wird normalerweise
bei etwa 0°C
bis Raumtemperatur durchgeführt,
wobei Raumtemperatur bevorzugt wird.
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Die Reaktion kann ebenso unter Verwendung
analoger Chlorreagenzien durchgeführt werden, um Verbindung (a)
mit einer Chlor-substituierten Acetylgruppe herzustellen, worin
X
2 Cl ist. Die Acetylseitenkette einer Verbindung
der Formel (I) kann mit einer Chlorquelle, wie Chlorgas, gelöst in Essigsäure oder
Trichlorisocyanursäure
und Schwefelsäure
in Essigsäure
oder Chlortrimethylsilan und Dimethylsulfoxid in Acetonitril chloriert
werden, um Verbindung (a) mit einer Chlor-substituierten Acetylgruppe
herzustellen, worin X
2 Cl ist. Die Acetylseitenkette
einer Verbindung der Formel (I) kann ebenso mit einer Iodquelle
wie Iod und einem löslichen
Silber(I)Salz, zum Beispiel Silbernitrat, in Methanol oder N-Iodsuccinimid
in Essigsäure
oder Kaliumiodat und Kaliumiodid in Schwefelsäure iodiert werden, um Verbin dung
(a) mit einer Iod-substituierten Acetylgruppe herzustellen, worin
X
2 I ist. Verbindung (a) kann sequentiell
aminiert und reduziert werden, um Verbindung (Z) zu bilden, oder
Verbindung (a) kann reduziert und mit einer Base behandelt werden,
um eine Epoxidverbindung (c) zu bilden,
die dann aminiert wird, um
ebenso eine Verbindung (Z) zu bilden. Die Verwendung chiraler Reduktionsmittel in
dieser Sequenz ermöglicht
die Herstellung spezieller Stereoisomere, da das Kohlenstoffatom,
das das Hydroxy in der Verbindung (Z) trägt, asymmetrisch ist.
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Bei der Umsetzung von Verbindung
(a), um Verbindung (Z) herzustellen, wird das Ausgangsmaterial in
einem aprotischen Lösungsmittel
wie Acetonitril und einem Überschuß Amin (das
heißt
HNY
2Y
3, wobei H
2NY
2* das bevorzugte
Amin ist und eine Verbindung der Formel (Z*) ergibt) plaziert und
etwa 10 Minuten bis 2 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wird entfernt und
der Rückstand,
der das aminierte Ketonzwischenprodukt der Formel (Z
1),
zum Beispiel
worin Y
Z* wie
hierin vorstehend definiert ist, enthält, das isoliert werden kann,
für gewöhnlich aber
nicht isoliert wird, wird in einem protischen Lösungsmittel wie einem Alkohol
gelöst
und mit einem schonenden Reduktionsmittel, vorzugsweise Natriumborhydrid,
bei etwa 0°C
bis etwa 10°C
für etwa
15 Minuten bis etwa 2 Stunden vereinigt. Das Produkt wird unter
Verwendung bekannter Techniken isoliert.
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Verbindung (a) kann unter Verwendung
eines schonenden Reduktionsmittels wie Natriumborhydrid, Lithiumborhydrid
und dergleichen ebenso in das Epoxid (c) umgewandelt werden. Derartige
Reduktionsmittel werden ein racemisches Gemisch aus Stereoisomeren
erzeugen.
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Bevorzugt kann ein stereospezifisches
Reduktionsmittel wie R-Alpinboran verwendet werden, das das R-Isomer
des Epoxids, das im wesentlichen frei von dem S-Isomer ist, erzeugt.
Die Reaktion wird in einem inerten Lösungsmittel bei 0°C bis Raumtemperatur,
vorzugsweise bei Raumtemperatur durchgeführt. Die Reaktion ist im allgemeinen
in 1 bis 10 Tagen beendet. Das Fortschreiten der Reaktion wird im
allgemeinen durch die Entnahme von Aliquoten des Reaktionsgemisches
und deren Analyse auf die Gegenwart des Ausgangsmaterials beispielsweise
unter Verwendung von Dünnschichtchromatographie
verfolgt. Zusätzliche
Reduktionsmittel können
je nach Bedarf zugegeben werden. Das Reaktionsgemisch wird dann
mit einer Base behandelt, wie einem Alkalimetallhydroxid, vorzugsweise
Natriumhydroxid in einem protischen Lösungsmittel wie einem Alkohol
oder in der Gegenwart eines tertiären Amins oder mit einem überschüssigen Aminreaktanten
(das heißt
HNY2Y3, wobei H2NY2* das bevorzugte
Amin ist und eine Verbindung der Formel (Z*) ergibt). Die Reaktion wird
im allgemeinen in etwa 1/2 bis 24 Stunden bei etwa 0°C bis Raumtemperatur,
vorzugsweise Raumtemperatur beendet.
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Das Epoxid (c) wird unter Verwendung
des überschüssigen Aminreaktanten
in einem Alkohol, der bei etwa 50°C
bis zum Rückfluß erhitzt
wurde, aminiert. Die Reaktion ist im allgemeinen in etwa 1 bis etwa
24 Stunden beendet. Wenn Verbindung (c) auf stereospezifische An
und Weise hergestellt wurde, wird die optische Reinheit des Produktes,
Verbindung (Z), bewahrt werden.
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Die vorliegende Erfindung wird durch
die folgenden Beispiele veranschaulicht. Es sollte jedoch selbstverständlich sein,
daß die
Erfindung nicht auf die speziellen Details dieser Beispiele beschränkt ist.
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Beispiel 1
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N-(5-Acetyl-pyridin-2-yl)acetamid
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Ein Gemisch aus 1,07 g (5 mmol) N-(5-Brom-pyridin-2-yl)-acetamid,
1,00 g (10 mmol) Butylvinylether, 0,245 g (0,8 mmol) Tri-o-tolylphosphin,
0,090 g (0,4 mmol) Palladiumacetat und 1,10 ml (7,9 mmol) Triethylamin
in 10 ml Acetonitril, das 15 mg Hydrochinon enthält, wurde bei Rückfluß etwa 18
Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann abgekühlt, konzentriert
und der Rückstand
wurde in 10 ml 6 M Salzsäure
aufgenommen und etwa 15 Minuten gerührt. Das Gemisch wurde dann
mit 40 ml Ethylacetat verdünnt,
mit 6M Natriumhydroxid auf einen pH von 8 eingestellt und die wässerige
Phase wurde mit Natriumchlorid gesättigt. Die Ethylacetatschicht
wurde abgetrennt, getrocknet und konzentriert. Der Rückstand
wurde auf Kieselgel (2 : 1 Ethylacetat-Hexane) chromatographiert,
wodurch 0,578 g N-(5-Acetyl-pyridin-2-yl)acetamid als weiße Nadeln erhalten
wurden, Smp. 146– 147°C (Umkristallisationslösungsmittel
= 1 : 4 Ethanol-Hexane); 1H-NMR (Deuteriochloroform): δ = 8,82 (br
s, 1H), 8,21 (m, 3H), 2,56 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), ms (NH3Cl): m/z = 179 (MH+).
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Beispiel 2
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N-(5-Acetyl-pyridin-2-yl)-2,2-dimethyl-propionamid
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Eine Lösung aus 5,00 g (28,9 mmol)
2-Amino-5-brompyridin in 20 ml Dichlormethan wurde sequentiell mit
3,50 g (34,6 mmol) Triethylamin, gefolgt von 3,50 g (29,2 mmol)
Trimethylacetylchlorid behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde nach
etwa einer Stunde filtriert und das Filtrat wurde zu einem farblosen Öl verdampft. Dieses
wurde aus Hexanen kristallisiert, filtriert und gewaschen, wodurch
3,36 g N-(5-Brom-pyridin-2-yl)-2,2-dimethylpropionamid als weiße Kristalle
erhalten wurden, Smp. 57–59°C; 1H-NMR (Deuteriochloroform): δ = 8,28 (d,
1H), 8,16 (d, 1H), 7,96 (br, 1H), 7,75 (d von d, 1H), 1,29 (s, 9H):
MS (NH3Cl): m/z = 257, 259 (M+H+,
Br-Isotope).
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Dem Verfahren aus Beispiel 1 folgend
wurde die Titelverbindung aus 3,84 g (15 mmol) N-(5-Brom-pyridin-2-yl)-2,2-dimethylpropionamid,
15 ml Acetonitril, 3,15 ml (22,5 mmol) Triethylamin, 3,90 ml (30
mmol) Butylvinylether, 135 mg (0,6 mmol) Palladiumacetat und 367
mg (1,2 mmol) Tri-o-tolylphosphin erhalten, wodurch 2,63 g des Titelproduktes
als weiße
Rhomben nach der Umkristallisation des Rohproduktes ohne Chromatographie
erhalten wurden, Smp. 113–115°C (Umkristallisationslösungsmittel
= 2-Propanol); 1H-NMR (Deuteriochloroform): δ = 8,84 (d,
1H), 8,32 (d, 1H), 8,23 (d von d, 1H), 8,20 (br, 1H), 2,59 (s, 3H),
1,34 (s, 9H); ms (NH3Cl): m/z = 221 (MH+).
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Beispiel 3
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N-(5-Acetyl-6-methyl-pyridin-2-yl-acetamid
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Dem Verfahren aus Beispiel 1 folgend
wurde die Titelverbindung aus 1,15 g (5 mmol) N-(5-Brom-6-methyl-pyridin-2-yl)-acetamid,
10 ml Acetonitril, 1,10 ml (7,5 mmol) Triethylamin, 1,00 g (10 mmol)
Butylvinylether, 90 mg (0,4 mmol) Palladiumacetat und 245 mg (0,8
mmol) Tri-o-tolylphosphin erhalten, wodurch 0,92 g des Titelproduktes
als weiße
Flokken nach der Chromatographie (2 : 1 Hexane-Ethylacetat) erhalten
wurden, Smp. 201– 202°C (Umkristallisationslösungsmittel
= 2-Propanol); 1H-NMR (Dimethylsulfoxid-d6): δ =
8,27 (d, 1H), 8,01 (d, 1H), 2,59 (s, 3H), 2,53 (s, 3H), 2,11 (s,
3H); ms (NH3Cl): m/z = 193 (MH+).
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Beispiel 4
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N-(3-Acetyl-5-methyl-pyridin-2-yl-acetamid
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Dem Verfahren aus Beispiel 1 folgend
wurde die Titelverbindung aus 1,15 g (5 mmol) N-(3-Brom-5-methyl-pyridin-2-yl)-acetamid,
10 ml Acetonitril, 1,10 ml (7,5 mmol) Triethylamin, 1,00 g (10 mmol)
Butylvinylether, 90 mg (0,4 mmol) Palladiumacetat und 245 mg (0,8
mmol) Tri-o-tolylphosphin erhalten, wodurch 0,50 g des Titelproduktes
als ein weißer
Feststoff nach der Chromatographie (2 : 1 Ethylacet-Hexane) erhalten
wurden, Smp. 99– 100°C (Umkristallisationslösungsmittel
= 2-Propanol); 1H-NMR (Deuteriochloroform): δ = 11,08
(br, 1H), 8,41 (d, 1H), 7,94 (d, 1H), 2,63 (s, 3H), 2,35 (s, 3H),
2,34 (s, 3H); ms (NH3Cl): m/z = 193 (MH+).
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Beispiel 5
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N-(5-Acetyl-3-methyl-pyridin-2-yl)-acetamid
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Dem Verfahren aus Beispiel 1 folgend
wurde die Titelverbindung aus 0,478 g (2,1 mmol) N-(5-Brom-3-methyl-pyridin-2-yl)-acetamid,
5 ml Acetonitril, 0,32 g (3,2 mmol) Triethylamin, 0,42 g (4,2 mmol) Butylvinylether,
38 mg (0,17 mmol) Palladiumacetat und 103 mg (0,33 mmol) Tri-o-tolylphosphin
erhalten, wodurch 0,162 g des Titelproduktes als ein weißer Feststoff
nach der Chromatographie (2 : 1 Ethylacetat-Hexane) erhalten wurden,
Smp. 115 – 116°C (Umkristallisationslösungsmittel
= Ethylacetat); 1H-NMR (Deuteriochloroform): δ = 8,26 (d,
1H), 7,79 (br, 1H), 7,68 (d, 1H), 2,24 (s, 9H), ms (NH3Cl):
m/z = 193 (MH+).
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Beispiel 6
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(5-Acetyl-pyridin-2-yl)-carbamidsäurebenlzylester
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Dem Verfahren aus Beispiel 1 folgend
wurde die Titelverbindung aus 1,50 g (5 mmol) (5-Brom-pyridin-2-yl)-carbamidsäurebenzylester,
10 ml Acetonitrl, 1,10 ml (7,5 mmol) Triethylamin, 1,00 g (10 mmol)
Butylvinylether, 90 mg (0,4 mmol) Palladiumacetat und 245 mg (0,8
mmol) Tri-o-tolylphosphin erhalten, wodurch 0,89 g des Titelproduktes
als weiße
Nadeln nach der Umkristallisation des Rohproduktes ohne Chromatographie
erhalten wurden, Smp. 186°C
(Zers.) (Umkristallisationslösungsmittel
= Ethylacetat); 1H-NMR (Dimethylsulfoxid-d6): δ =
10,76 (br s, 1H), 8,85 (d, 1H), 8,25 (d von d, 1H), 7,96 (d, 1H),
7,41 (m, 5H), 5,19 (s, 2H), 2,54 (s, 3H); ms (NH3Cl):
m/z = 271 (MH+).
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Beispiel 7
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N-5-Acetyl-pyridin-2-yl)-2,2,2-trifluoracetamid
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Dem Verfahren aus Beispiel 1 folgend
wurde die Titelverbindung aus 1,34 g (5 mmol) N-(5-Brom-pyridin-2-yl)-2,2,2-trifluoracetamid,
10 ml Acetonitril, 1,10 ml (7,5 mmol) Triethylamin, 1,00 g (10 mmol)
Butylvinylether, 90 mg (0,4 mmol) Palladiumacetat und 245 mg (0,8
mmol) Tri-o-tolylphosphin erhalten, wodurch 1,01 g des Titelproduktes
als weiße
Nadeln nach der Umkristallisation des Rohproduktes ohne Chromatographie
erhalten wurden, Smp. 147–149°C (Umkristallisationslösungsmittel
= Ethylacetet); 1H-NMR (Deuteriochloroform): δ = 8,35 (d,
1H), 8,11 (d, 1H), 7,91 (br, 1H), 7,87 (d von d, 1H), 2,35 (s, 3H);
ms (NH3Cl): m/z = 233 (MH+).
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Beispiel 8
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N-[5-(1-Butoxy-vinyl)-pyridin-2-yl-acetamid
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Ein Gemisch aus 1,07 g (5 mmol) N-(5-Brom-pyridin-2-yl)-acetamid,
1,00 g (10 mmol) Butylvinylether, 0,245 g (0,8 mmol) Tri-o-tolylphosphin,
0,090 g (0,4 mmol) Palladiumacetat und 1,10 ml (7,9 mmol) Triethylamin
in 10 ml Acetonitril, das 15 mg Hydrochinon enthält, wurde bei Rückfluß etwa 18
Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann abgekühlt, konzentriert
und der Rückstand
wurde in Ether und Wasser aufgenommen. Die Etherphase wurde abgetrennt,
mit Wasser und Salzlösung
gewaschen, getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde auf Kieselgel
(6 : 1 Benzen- Ethylacetat) chromatographiert, wodurch 0,254 g des
Titelproduktes als ein farbloses Ö1 erhalten wurden, das schnell
kristallisierte, Smp. 55–58°C (Umkristallisationslösungsmittel
= Hexan). 1H-NMR (Deuteriochloroform): δ = 8,48 (m,
1H), 8,42 (br s, 1H), 8,24 (m, 1H), 7,93 (m, 1H), 4,60 (d, 1H),
4,23 (d,1H), 3,84 (t, 3H), 2,21 (s, 3H), 1,77 (m, 2H), 1,48 (m,
2H), 0,97 (t, 3H). ms (El): m/z = 234 (M+).
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Präparat 1
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N-5-Brom-pyridin-2-yl)-acetamid
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Eine Lösung aus 25,0 g (144 mmol)
2-Amino-5-brompyridin in 50 ml Essigsäure und 250 ml Essigsäureanhydrid
wurde unter Rückfluß für etwa 2
Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann abgekühlt und unter
Rühren
in 750 ml Wasser gegossen. Nach etwa einer Stunde wurde die Lösung mit
50%iger Natriumhydroxidlösung
auf pH = 10 eingestellt und der Niederschlag wurde filtriert, mit
Wasser gewaschen und getrocknet, wodurch 26,5 g des Titelproduktes
als ein weißer
flockiger Feststoff erhalten wurden, Smp. 175–176°C. 1H-NMR
(Deuteriochloroform): δ =
8,29 (d, 1H), 8,12 (d, 1H), 7,96 (br, 1H), 7,78 (d von d, 1H), 2,19
(s, 3H). MS (El): m/z = 214, 216 (M+, Br-Isotope).
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Präparat 2
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(5-Brom-pyridin-2-yl)-carbamidsäurebenzylester
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Eine Lösung aus 2-Amino-5-brompyridin
(6,92 g, 40 mmol) und 6,22 g (48 mmol) Diisopropylethylamin in 50
ml Chloroform wurde tropfenweise zu einer Lösung aus 8,19 g (48 mmol) Benzylchlorformiat
in 20 ml Chloroform bei etwa 0°C
unter Rühren
zugegeben. Es bildete sich ein voluminöser weißer Niederschlag. Nach etwa
15 Minuten wurde das Gemisch filtriert und der Niederschlag wurde
dreimal mit Chloroform gewaschen und getrocknet, wodurch 2,70 g
des Titelproduktes erhalten wurden, Smp. 184°C (Zers.) (Umkristallisationslösungsmittel
= 2-Propanol). 1H-NMR (Dimethylsulfoxid-d6): δ =
10,48 (br s, 1H), 8,37 (d, 1H), 7,98 (d von d, 1H), 7,81 (d, 1H),
7,40 (m, 5H), 5,17 (s, 2H); ms (NH3Cl)):
m/z = 307, 309 (MH+).
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Präparat 3
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N-5-Brom-pyridin-2-yl)-2,2,2-trifluoracetamid
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Trifluoressisäureanhydrid (4,20 g, 20 mmol)
wurde tropfenweise zu einem Gemisch aus 3,46 g (20 mmol) 2-Amino-5-brompyridin
und 8,30 g (60 mmol) pulverisiertem Kaliumcarbonat in 25 ml Dichlormethan
bei etwa 0°C
unter Rühren
zugegeben. Nach etwa 2 Stunden wurde das Gemisch filtriert, konzentriert
und chromatographiert (Kieselgel, 2 : 1 Ethylacetat-Hexane), wodurch
1,50 g des Titelproduktes als weiße Kristalle erhalten wurden,
Smp. 70– 72°C (Umkristallisationslösungsmittel
= 2-Propanol). 1H-NMR (Deuteriochloroform): δ = 8,60 (br,
1H), 8,39 (d, 1H), 8,09 (d, 1H), 7,88 (d von d, 1H); ms (NH3Cl): m/z = 269, 271 (MH+).
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Präparat 4
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N-(5-Brom-6-methyl-pyridin-2-yl)-acetamid
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Dem Verfahren von Präparat 1
folgend wurde die Titelverbindung aus 5,00 g (26,5 mmol) 2-Amino-5-brom-6-methylpyridin,
14 g Essigsäureanhydrid
und 14 ml Essigsäure
erhalten, wodurch 4,70 g des Titelproduktes als weiße Flocken
erhalten wurden; Smp. 156–157°C; 1H-NMR Deuteriochloroform): δ = 8,11 (br, 1H),
7,89 (d, 1H), 7,74 (d, 1H), 2,51 (s, 3H), 2,16 (s, 3H); ms (NH3Cl): m/z = 229, 231 (MH+).
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Präparat 5
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N-(3-Brom-5-methyl-pyridin-2-yl-acetamid
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Dem Verfahren von Präparat 1
folgend wurde die Titelverbindung aus 4,70 g (25,0 mmol) 2-Amino-3-brom-5-methylpyridin,
12,8 g Essigsäureanhydrid
und 13 ml Essigsäure
erhalten, wodurch 2,13 g des Titelproduktes als weiße Nadeln
erhalten wurden; Smp. 65–66°C; 1H-NMR
(Deuteriochloroform): δ =
8,34 (d, 1H), 7,84 (d, 1H), 2,42 (s, 3H), 2,30 (s, 3H); ms (NH3Cl): m/z = 229, 231 (MH+).
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Präparat 6
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N-(5-Brom-3-methyl-pyridin-2-yl)-acetamid
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Dem Verfahren von Präparat 1
folgend wurde die Titelverbindung aus 2,00 g (10,7 mmol) 2-Amino-5-brom-3-methylpyridin,
8 g Essigsäureanhydrid
und 8 ml Essigsäure
erhalten, wodurch 1,71 g des Titelproduktes als weißer Feststoff
erhalten wurden; Smp. 109–110°C; 1H-NMR
(Deuteriochloroform): δ =
8,47 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,19 (s, 3H); ms (NH3Cl): m/z = 229, 231 (MH+).
mit einem Vinylether der Formel (IV), CH2=CHOR4, in der Gegenwart einer Palladiumverbindung oder eines Palladium-Metall-Katalysators und einer Base; worin
mit einer Säure in der Gegenwart von Wasser, worin
worin Y1 und Y3 jeweils Wassestoff sind und Y2* wie hierin vorstehend definiert ist.
mit einem Vinylether der Formel (IV), CH2=CHOR4, in Gegenwart einer Palladiumverbindung oder eines Palladiummetallkatalysators und einer Base; wobei X1 für Bromo, Iodo, Methansulfonyloxy, oder Trifluormethansulfonyloxy steht; R1 aus der Gruppe ausgewählt wird, die aus -NR3-CO-(C1-C10)-Alkyl, -NR3-CO2-(C1-C10)-Alkyl, wahlweise substituiertem -NR3-CO2-(CH2)a-Phenyl, wahlweise substituiertem -NR3-CO-(CH2)a-Phenyl, -NR3-SO2-(C1-C10)-Alkyl, wahlweise substituiertem -NR3-SO2-(CH2)a-Phenyl und -NR3-CO-(C1-C4)-Perfluoroalkyl besteht; R2 aus der Gruppe ausgewählt wird, die aus Wasserstoff, Amino, Nitro, (C1-C8)-Alkylamino, Fluoro, CF3, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy, -NR3-CO-(C1-C10)-Alkyl, -NR3-CO2-(C1-C10)-Alkyl, wahlweise substituiertem -NR3-CO2-(CH2)a-Phenyl, wahlweise substituiertem -NR3-CO-(CH2)a-Phenyl, -NR3-SO2-(C1-C10)-Alkyl, wahlweise substituiertem -NR3-SO2-(CH2)a-Phenyl und -NR3-CO-(C1-C4)-Perfluoroalkyl besteht; wobei a jedesmal, wenn es auftritt, unabhängig 0, 1, 2, 3 oder 4 bedeutet; R3 jedesmal, wenn es auftritt, unabhängig aus der Gruppe ausgewählt wird, die aus Wasserstoff und (C1-C6)-Alkyl besteht; die wahlweise substituierte Phenylgruppe wahlweise durch einen, zwei oder drei Substituenten substituiert ist, wobei jeder Substituent unabhängig aus der Gruppe ausgewählt wird, die aus Hydroxy, Fluoro, Chloro, Iodo, Bromo, CF3, Sulfonamid, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy, Carboxy, Hydroxyalkyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, (C1-C4)-Thioalkyl, Sulfonyl, Sulfinyl und Amino besteht; und R4 für (C1-C6)-Alkyl steht; unter der Voraussetzung, dass, wenn X1 für Br steht, die Reaktion in Gegenwart von Phosphin durchgeführt wird.
mit einer Säure in Gegenwart von Wasser; wobei R1 aus der Gruppe ausgewählt wird, die aus -NR3-CO-(C1-C10)-Alkyl, -NR3-CO2-(C1-C10)-Alkyl, wahlweise substituiertem -NR3-CO2-(CH2)a-Phenyl, wahlweise substituiertem -NR3-CO-(CH2)a-Phenyl, -NR3-SO2-(C1-C10)-Alkyl, wahlweise substituiertem -NR3-SO2-(CH2)a-Phenyl und -NR3-CO-(C1-C4)-Perfluoroalkyl besteht; R2 aus der Gruppe ausgewählt wird, die aus Wasserstoff, Amino, Nitro, (C1-C8)-Alkylamino, Fluoro, CF3, (C1-C4)-Alkyl,(C1-C9)-Alkoxy, -NR3-CO-(C1-C10)-Alkyl, -NR3-CO2-(C1-C10)-Alkyl, wahlweise substituiertem -NR3-CO2-(CH2)a-Phenyl, wahlweise substituiertem -NR3-CO-(CH2)a-Phenyl, -NR3-SO2-(C1-C10)-Alkyl, wahlweise substituiertem -NR3-SO2-(CH2)a-Phenyl und -NR3-CO-(C1-C4)-Perfluoroalkyl besteht; wobei a jedesmal, wenn es auftritt, unabhängig 0, 1, 2, 3 oder 4 bedeutet; R3 jedesmal, wenn es auftritt, unabhängig aus der Gruppe ausgewählt wird, die aus Wasserstoff und (C1-C6)-Alkyl besteht; die wahlweise substituierte Phenylgruppe wahlweise durch einen, zwei oder drei Substituenten substituiert ist, wobei jeder Substituent unabhängig aus der Gruppe ausgewählt wird, die aus Hydroxy, Fluoro, Chloro, Iodo, Bromo, CF3, Sulfonamid, (C1-C4) -Alkyl, (C1-C9) -Alkoxy, Carboxy, Hydroxyalkyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, (C1-C4)-Thioalkyl, Sulfonyl, Sulfinyl und Amino besteht; und R4 für (C1-C6)-Alkyl steht.