DE69306298T2 - Anticonvulsive Fructopyranose zyklische Sulfate und Sulfite - Google Patents
Anticonvulsive Fructopyranose zyklische Sulfate und SulfiteInfo
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Description
- Sulfamatderivate mit wertvollen pharmazeutischen Aktivitäten auf den Gebieten Epilepsie, Glaukom, Magengeschwüre und männliche Infertilität sind in den US-Patenten 4 075 351, 4 513 006, 4 591 601 und 4 792 569 beschrieben.
- In jüngster Zeit wurde das als Topiramat bekannte Sulfamatderivat entdeckt. Ein diese Verbindung enthaltendes Arzneimittel zur Behandlung von Epilepsie wurde von der Fa. McNeilab, Inc., der Inhaberin der vorliegenden Erfindung, entwickelt. Dieses Sulfamatderivat ist im US-Patent 4 513 006 sowie in J. Med. Chem., Bd. 30 (1987), S. 880 beschrieben.
- Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, neue Sulfamatderivate mit stark antikonvulsiver Wirkung zu beschreiben.
- Verbindungen der folgenden Formel (I)
- worin R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5;, R&sub6;, n und p die hier definierten Bedeutungen haben, besitzen eine antikonvulsive Wirkung bei Säugetieren und eignen sich somit zur Behandlung von Stärungen des Zentralnervensystems, wie Epilepsie. Verbindungen der Formel (I) eignen sich auch zur Behandlung von Glaukom oder Magengeschwüren. Ferner wirken die Verbindungen der Formel (I) diuretisch, so daß sie sich zur Behandlung von Hochdruck, kongestivem Herzversagen und anderen Ödemtypen eignen. Die vorliegende Erfindung umfaßt die Verbindungen der Formel (I), pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine oder mehrere der Verbindungen der Formel (I) enthalten, sowie Verfahren zur Behandlung oder Verhinderung von Krämpfen, Magengeschwüren, Glaukom, Hochdruck, kongestivem Herzversagen und anderen Ödemtypen unter Verwendung von derartigen Verbindungen. Unter die Erfindung fallen auch Verbindungen, die sich als Zwischenprodukte zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) eignen.
- Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden durch die folgende Formel (I) wiedergegeben
- worin R&sub1; und R&sub2; gleich oder verschieden sind und unter Wasserstoff, C&sub1;-C&sub1;&sub2;-Alkyl, C&sub3;-C&sub1;&sub0;-Cycloalkyl, Allyl, Benzyl, CH&sub2;-(C&sub1;-C&sub4;-Perfluoralkyl) ausgewählt sind oder zusammen mit dem N eine Azidogruppe bedeuten, d.h. R&sub1; und R&sub2; bedeuten N&sub2;;
- R&sub3; und R&sub4; gleich oder verschieden sind und unter Wasserstoff und C&sub1;- C&sub6;-Alkyl ausgewählt sind oder zusammen einen Cyclopentyl- oder Cyclohexylring bilden;
- R&sub5; und R&sub6; gleich oder verschieden sind und unter Sauerstoff oder NR&sub7; ausgewählt sind; wobei R&sub7; unter Wasserstoff, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub1;-C&sub4;-Perfluoralkyl, Arensulfonyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxycarbonyl oder Benzyloxycarbonyl ausgewählt ist.
- Jedes der Symbole n und p bedeutet jeweils 0 oder 1, mit der Maßgabe, daß n und p nicht gleichzeitig 0 bedeuten können. Ein freies Elektronenpaar wird angegeben, wenn entweder n oder p den Wert 0 haben. Beispielsweise hat die Bedeutung
- Die hier verwendeten Ausdrücke Alkyl, Alkoxy und Perfluoralkyl umfassen gerade und verzweigte Ketten. Beispielsweise umfassen Alkylreste Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, 2-Methyl-3-butyl, 1-Methylbutyl, 2-Methylbutyl, Neopentyl, n-Hexyl, 1-Methylpentyl, 3-Methylpentyl und n-Octyl. Perfluoralkylreste sind als die vorstehend beschriebenen geraden oder verzweigten Alkylreste definiert, bei denen sämtliche Wasserstoffatome durch Fluoratome ersetzt sind, wie Trifluormethyl, Pentafluorethyl, Heptafluorpropyl und dergl. Bei Alkoxyresten handelt es sich um Sauerstoffether der vorstehend beschriebenen geraden oder verzweigten Alkylgruppen. Zu Arensulfonylresten gehören beispielsweise Phenylsulfonyl, o-Toluolsulfonyl, m-Toluolsulfonyl, p-Toluolsulfonyl (abgekürzt als "Ts"), 1-Naphthalinsulfonyl, 2-Naphthalinsulfonyl und 5 -Dimethylamino-1-naphthalinsulfonyl.
- Cyclische Sulfite liegen dann vor, wenn n den Wert 1 hat, p den Wert 0 hat und R&sub5; Sauerstoff bedeutet, sowie dann, wenn n den Wert 0 hat, p den Wert 1 hat und R&sub6; Sauerstoff bedeutet. Cyclische Sulfate liegen vor, wenn n den Wert 1 hat, p den Wert 1 hat, R&sub5; Sauerstoff bedeutet und R&sub6; Sauerstoff bedeutet. Cyclische Imidosulfite liegen dann vor, wenn n den Wert 1 hat, p den Wert 0 hat und R&sub5; die Bedeutung NR&sub7; hat, sowie dann, wenn n den Wert 0 hat, p den Wert 1 hat und R&sub6; die Bedeutung NR&sub7; hat. Cydische Imidosulfate liegen vor, wenn n den Wert 1 hat, p den Wert 1 hat, R&sub5; Sauerstoff bedeutet und R&sub6; die Bedeutung NR&sub7; hat, sowie dann, wenn n den Wert 1 hat, p den Wert 1 hat, R&sub5; NR&sub7; bedeutet und R&sub6; Sauerstoff bedeutet. Cyclische Diimidosulfate liegen vor, wenn n den Wert 1 hat, p den Wert 1 hat, R&sub5; die Bedeutung NR&sub7; hat und R&sub6; die Bedeutung NR&sub7; hat.
- Das von Cahn, Ingold und Prelog entwickelte und in Angew. Chem. Int. Ed. Engl., Bd. 5 (1966), S. 385 angegebene System zur Beschreibung der sterischen Beschaffenheit wird hier zur Beschreibung der absoluten Stereochemie von stereogenen Schwefelatomen herangezogen. Beispielsweise wird nachstehend die Struktur für (R)-2,3-O-(1-Methylethyliden)-4,5-O- sulfinyl-β-D-fructopyranose-sulfamat angegeben:
- Verbindungen der Formel (I) können in den absoluten Konfigurationen von β-D-Fructopyranose und β-L-Fructopyranose vorliegen. Für die Zwecke der vorliegenden Beschreibung ist die absolute Konfiguration von β-D- Fructopyranose folgendermaßen definiert:
- während die absolute Konfiguration von β-L-Fructopyranose folgendermaßen definiert ist:
- Bevorzugte Verbindungen der Formel (I) sind solche, bei denen die Verbindungen in der absoluten Konfiguration von β-D-Fructopyranose vorliegen, wobei R&sub1; und R&sub2; die vorstehend definierten Bedeutungen haben, R&sub3; und R&sub4; Methyl bedeuten; R&sub5; und R&sub6; Sauerstoff bedeuten; und n und p jeweils den Wert 1 haben. Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel (I) sind Verbindungen mit der absoluten β-D-Fructopyranose-Konfiguration, wobei R&sub1; und R&sub2; Wasserstoff oder Methyl bedeuten; R&sub3; und R&sub4; Methyl bedeuten; R&sub5; und R&sub6; Sauerstoff bedeuten; und n und p jeweils den Wert 1 haben. Nachstehend sind Beispiele für spezielle Verbindungen der Formel (I) aufgeführt:
- 2,3-O-(1-Methylethyliden)-4,5-O-sulfonyl-β-D-fructopyranose-sulfamat, d. h. die Verbindung in der absoluten β-D-Fructopyranose-Konfiguration, wobei R&sub1; und R&sub2; Wasserstoff bedeuten, R&sub3; und R&sub4; Methyl bedeuten, R&sub5; und R&sub6; Sauerstoff bedeuten und n und p jeweils den Wert 1 haben;
- 2,3-O-(1-Methylethyliden)-4,5-O-sulfonyl-β-L-fructopyranose-sulfamat, d. h. die Verbindung in der absoluten β-L-Fructopyranose-Konfiguration, wobei R&sub1; und R&sub2; Wasserstoff bedeuten, R&sub3; und R&sub4; Methyl bedeuten, R&sub5; und R&sub6; Sauerstoff bedeuten und n und p jeweils den Wert 1 haben;
- 2,3-O-(1-Methylethyliden)-4,5-O-sulfonyl-β-D-fructopyranose-methylsülfamat, d. h. die Verbindung in der absoluten β-D-Fructopyranose-Konfiguration, wobei R&sub1; Wasserstoff bedeutet, R&sub2; Methyl bedeutet, R&sub3; und R&sub4; Methyl bedeuten, R&sub5; und R&sub6; Sauerstoff bedeuten und n und p jeweils den Wert 1 haben;
- 2,3-O-(1-Methylethyliden)-4,5-O-sulfonyl-β-D-fructopyranose-butylsulfamat, d. h. die Verbindung in der absoluten β-D-Fructopyranose-Konfiguration, wobei R&sub1; Wasserstoff bedeutet, R&sub2; n-Butyl bedeutet, R&sub3; und R&sub4; Methyl bedeuten, R&sub5; und R&sub6; Sauerstoff bedeuten und n und p jeweils den Wert 1 haben;
- 2,3-O-(1-Methylethyliden)-4,5-O-sulfonyl-β-D-fructopyranose-ethylsulfamat, d. h. die Verbindung in der absoluten β-D-Fructopyranose-Konfiguration, wobei R&sub1; Wasserstoff bedeutet, R&sub2; Ethyl bedeutet, R&sub3; und R&sub4; Methyl bedeuten, R&sub5; und R&sub6; Sauerstoff bedeuten und n und p jeweils den Wert 1 haben;
- 2,3-O-(1-Methylethyliden)-4,5-O-sulfonyl-β-D-fructopyranose-octylsulfamat, d. h. die Verbindung in der absoluten β-D-Fructopyranose-Konfiguration, wobei R&sub1; Wasserstoff bedeutet, R&sub2; n-Octyl bedeutet, R&sub3; und R&sub4; Methyl bedeuten, R&sub5; und R&sub6; Sauerstoff bedeuten und n und p jeweils den Wert 1 haben;
- 2,3-O-(1-Methylethyliden)-4,5-O-sulfonyl-β-D-fructopyranose-2-propenylsulfamat, d. h. die Verbindung in der absoluten β-D-Fructopyranose- Konfiguration, wobei R&sub1; Wasserstoff bedeutet, R&sub2; Allyl bedeutet, R&sub3; und R&sub4; Methyl bedeuten, R&sub5; und R&sub6; Sauerstoff bedeuten und n und p jeweils den Wert 1 haben;
- 2,3-O-(1-Methylethyliden)-4,5-O-sulfonyl-β-D-fructopyranose-phenylmethylsulfamat, d. h. die Verbindung in der absoluten β-D-Fructopyranose- Konfiguration, wobei R&sub1; Wasserstoff bedeutet, R&sub2; Benzyl bedeutet, R&sub3; und R&sub4; Methyl bedeuten, R&sub5; und R&sub6; Sauerstoff bedeuten und n und p jeweils den Wert 1 haben;
- 2,3-O-(1-Methylethyliden)-4,5-O-sulfonyl-β-D-fructopyranose-cyclopropylsulfamat, d. h. die Verbindung in der absoluten β-D-Fructopyranose- Konfiguration, wobei R&sub1; Wasserstoff bedeutet, R&sub2; Cyclopropyl bedeutet, R&sub3; und R&sub4; Methyl bedeuten, R&sub5; und R&sub6; Sauerstoff bedeuten und n und p jeweils den Wert 1 haben;
- 2,3-O-(1-Methylethyliden)-4,5-O-sulfonyl-β-D-fructopyranose-cyclobutylsulfamat, d. h. die Verbindung in der absoluten β-D-Fructopyranose- Konfiguration, wobei R&sub1; Wasserstoff bedeutet, R&sub2; Cyclobutyl bedeutet, R&sub3; und R&sub4; Methyl bedeuten, R&sub5; und R&sub6; Sauerstoff bedeuten und n und p jeweils den Wert 1 haben;
- 2,3-O-(1-Methylethyliden)-4,5-O-sulfonyl-β-D-fructopyranose-cyclooctylsulfamat, d. h. die Verbindung in der absoluten β-D-Fructopyranose-Konfiguration, wobei R&sub1; Wasserstoff bedeutet, R&sub2; Cyclooctyl bedeutet, R&sub3; und R&sub4; Methyl bedeuten, R&sub5; und R&sub6; Sauerstoff bedeuten und n und p jeweils den Wert 1 haben;
- 2,3-O-(1-Methylethyliden)-4,5-O-sulfonyl-β-D-fructopyranose-(2,2,2- trifluorethyl)-sulfamat, d. h. die Verbindung in der absoluten β-D-Fructopyranose-Konfiguration, wobei R&sub1; Wasserstoff bedeutet, R&sub2; die Bedeutung 2,2,2-Trifluorethyl hat, R&sub3; und R&sub4; Methyl bedeuten, R&sub5; und R&sub6; Sauerstoff bedeuten und n und p jeweils den Wert 1 haben;
- 2,3-O-(1-Methylethyliden)-4,5-O-sulfonyl-β-D-fructopyranose-dimethylsulfamat, d. h. die Verbindung in der absoluten β-D-Fructopyranose-Konfiguration, wobei R&sub1; und R&sub2; Methyl bedeuten, R&sub3; und R&sub4; Methyl bedeuten, R&sub5; und R&sub6; Sauerstoff bedeuten und n und p jeweils den Wert 1 haben;
- 2,3-O-(1-Methylethyliden)-4,5-O-sulfonyl-β-D-fructopyranose-diethylsulfamat, d. h. die Verbindung in der absoluten β-D-Fructopyranose-Konfi guration, wobei R&sub1; und R&sub2; Ethyl bedeuten, R&sub3; und R&sub4; Methyl bedeuten, R&sub5; und R&sub6; Sauerstoff bedeuten und n und p jeweils den Wert 1 haben;
- 2,3-O-(1-Methylethyliden)-4,5-O-sulfonyl-β-D-fructopyranose-azidosulfat, d. h. die Verbindung in der absoluten β-D-Fructopyranose-Konfiguration, wobei R&sub1; und R&sub2; zusammen mit dem Stickstoffatom der Formel (I) eine Azidogruppe (N&sub3;) bedeuten, R&sub3; und R&sub4; Methyl bedeuten, R&sub5; und R&sub6; Sauerstoff bedeuten und n und p jeweils den Wert 1 haben;
- (S)-2,3-O-(1-Methylethyliden)-4,5-O-sulfinyl-β-D-fructopyranose-sulfamat, d. h. die Verbindung in der absoluten β-D-Fructopyranose-Konfiguration, wobei R&sub1; und R&sub2; Wasserstoff bedeuten, R&sub3; und R&sub4; Methyl bedeuten, R&sub5; Sauerstoff bedeutet, R&sub6; ein freies Elektronenpaar bedeutet, n den Wert 1 hat, p den Wert 0 hat und die absolute Stereochemie am Sulfit-Schwefel (S) ist;
- (R)-2,3-O-(1-Methylethyliden)-4,5-O-sulfinyl-β-D-fructopyranose-sulfamat, d. h. die Verbindung in der absoluten β-D-Fructopyranose-Konfiguration, wobei R&sub1; und R&sub2; Wasserstoff bedeuten, R&sub3; und R&sub4; Methyl bedeuten, R&sub5; ein freies Elektronenpaar bedeutet, R&sub6; Sauerstoff bedeutet, n den Wert 0 hat, p den Wert 1 hat und die absolute Stereochemie des Sulfit-Schwefels (R) ist;
- 2,3-O-(1-Ethylpropyliden)-4,5-O-sulfonyl-β-D-fructopyranose-sulfamat, d. h. die Verbindung in der absoluten β-D-Fructopyranose-Konfiguration, wobei R&sub1; und R&sub2; Wasserstoff bedeuten, R&sub3; und R&sub4; Ethyl bedeuten, R&sub5; und R&sub6; Sauerstoff bedeuten und n und p jeweils den Wert 1 haben;
- 2,3-O-(1-Methylethyliden)-4,5-O-[N-4-methylbenzolsulfonyl)-imidosulfinyl]-β-D-fructopyranose-sulfamat, d. h. die Verbindung in der absoluten β-D-Fructopyranose-Konfiguration, wobei R&sub1; und R&sub2; Wasserstoff bedeuten, R&sub3; und R&sub4; Methyl bedeuten, R&sub5; die Bedeutung NR&sub7; hat, R&sub6; ein freies Elektronenpaar bedeutet, n den Wert 1 hat, p den Wert 0 hat und R&sub7; p-Toluolsulfonyl bedeutet;
- 2,3-O-(1-Methylethyliden)-4,5-O-[N-4-methylbenzolsulfonyl)-imidosulfonyl-β-D-fructopyranose-sulfamat, d. h. die Verbindung in der absoluten β-D-Fructopyranose-Konfiguration, wobei R&sub1; und R&sub2; Wasserstoff bedeuten, R&sub3; und R&sub4; Methyl bedeuten, R&sub5; die Bedeutung NR&sub7; hat, R&sub6; Sauerstoff bedeutet, n den Wert 1 hat, p den Wert 1 hat und R&sub7; p-Toluolsulfonyl bedeutet;
- 2,3-O-(Cyclohexyliden)-4,5-O-sulfonyl-β-D-fructopyranose-sulfamat, d. h. die Verbindung in der absoluten β-D-Fructopyranose-Konfiguration, wobei R&sub1; und R&sub2; Wasserstoff bedeuten, R&sub3; und R&sub4; zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das die beiden Reste gebunden sind, einen Cyclohexanring bedeuten, R&sub5; und R&sub6; Sauerstoff bedeuten und n und p jeweils den Wert 1 haben;
- (S)-4,5-O-[N-(1,1-Dimethylethoxycarbonyl)imidosulfinyl]-2,3-O-(1-methylethyliden)-β-D-fructopyranose-sulfamat, d. h. die Verbindung in der absoluten β-D-Fructopyranose-Konfiguration, wobei R&sub1; und R&sub2; Wasserstoff bedeuten, R&sub3; und R&sub4; Methyl bedeuten, R&sub5; die Bedeutung NR&sub7; hat, R&sub6; ein freies Elektronenpaar bedeutet, n den Wert 1 hat, p den Wert 0 hat, R&sub7; tert.-Butoxycarbonyl bedeutet und die absolute Stereochemie am Imidosulfit-Schwefel (S) ist;
- und pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
- Unter den Umfang der Erfindung fallen die verschiedenen individuellen Anomeren, Diastereomeren und Enantiomeren sowie Gemische davon. Derartige Verbindungen fallen unter die Definition der Formel (I). Ferner umfassen die Verbindungen der Erfindung auch beliebige pharmazeutisch verträgliche Salze, z. B. Alkalimetallsalze, wie Natrium- und Kaliumsalze; Ammoniumsalze; Monoalkylammoniumsalze; Dialkylammoniumsalze; Trialkylammoniumsalze; Tetraalkylammoniumsalze; und Tromethaminsalze. Hydrate und andere Solvate der Verbindung der Formel (I) fallen unter den Umfang der Erfindung.
- Die Verbindungen der Formel (I) lassen sich nach folgenden allgemeinen Verfahren herstellen:
- Beim ersten Verfahren wird eine Verbindung der Formel (II)
- mit einem Sulfamoylchlorid der Formel ClSO&sub2;NR&sub1;R&sub2;, worin R&sub1; und R&sub2; die vorstehend definierte Bedeutung haben, in Gegenwart einer Base, wie Kalium-tert.-butoxid, Natriumhydrid, Triethylamin oder Pyridin, bei einer Temperatur von etwa -60 bis etwa 25ºC in einem aprotischen Lösungsmittel, wie Toluol, Essigsäureethylester, Tetrahydrofuran, Acetonitril oder Dimethylformamid unter Bildung der Verbindung der Formel (I) umgesetzt. Beispiel: Triethylamin
- Verbindungen der Formel (I), in der R&sub1; und R&sub2; Alkylgruppen bedeuten, lassen sich ferner herstellen durch Alkylierung eines Sulfamatsalzes der Formel (I), d. h. worin R&sub1; und R&sub2; Natrium, Kalium, Tetramethylammonium und dergl. bedeuten, mit reaktiven Alkylierungsmitteln, wie Methyliodid oder Benzylbromid, unter wasserfreien Bedingungen in einem Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid bei einer Temperatur von etwa -40 bis etwa 110ºC. Beispiel: Rückfluß
- Bei einem dritten Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) wird eine Verbindung der Formel (II) mit Sulfurylchlorid in Gegenwart von Pyridin oder Triethylamin bei einer Temperatur von etwa -60 bis etwa 25ºC in einem aprotischen Lösungsmittel, wie Diethylether, Essigsäureethylester, Dichlormethan oder Toluol unter Bildung eines Chlorsulfats der Formel (III) umgesetzt.
- Das Chlorsulfat der Formel (III) wird anschließend mit einem Amin der Formel R&sub1;R&sub2;NH, worin R&sub1; und R&sub2; die vorstehend beschriebenen Bedeutungen haben, unter wasserfreien Bedingungen bei einer Temperatur von etwa -60 bis etwa 25ºC in einem aprotischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Acetonitril oder Dichlormethan, unter Bildung einer Verbindung der Formel (I) umgesetzt. Beispiel: Pyridin Ethylacetat Cyclopropylamin
- Ein viertes Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) beinhaltet die Umsetzung eines Diols der Formel (IV)
- mit Sulfurylchlorid in Gegenwart von Pyridin oder Triethylamin bei einer Temperatur von etwa -78 bis etwa 25ºC in einem aprotischen Lösungsmittel, wie Essigsäureethylester, Toluol oder Dichlormethan, unter Bildung des Bis-chlorsulfats der Formel (V)
- Beispiele: Pyridin
- Die Dechlorsulfatierung des Bis-chlorsulfats der Formel (V) mit einer schwachen Base, wie NaHCO&sub3; oder Pyridin, in einem Alkohol, wie Methanol oder Ethanol, bei etwa -40 bis etwa 25ºC ergibt cyclische Sulfatverbindungen der Formel (I). Beispiel:
- Ein Verfahren zur Herstellung von cyclischen Sulfat- und Imidosulfat- Verbindungen der Formel (I) beinhaltet die Oxidation der entsprechenden cyclischen Sulfite oder Imidosulfite der Formel (I) mit RuCl&sub3; und Nab&sub4; gemäß dem Verfahren von Sharpless et al., Tetrahedron Lett., Bd. 30 (1989), S. 655. Beispiel:
- Weitere starke Oxidationsmittel, wie OsO&sub4;, KMnO&sub4;, Dialkyldioxirane, Diperfluoralkyldioxirane oder Alkylperfluoralkyldioxirane, können ebenfalls für diese Umwandlung herangezogen werden. Beispiel: Aceton
- (worin Boc tert.-Butoxycarbonyl bedeutet)
- Cyclische Sulfat- oder Imidosulfat-Verbindungen der Formel (I) lassen sich auch aus Benzylcyclosulfiten und -imidosulfiten der Formel (VI) herstellen.
- Eine Oxidation von cyclischen Sulfiten und Imidosulfiten der Formel (VI) mit RuO&sub4; oder anderen starken Oxidationsmitteln führt zu den entsprechenden Benzylcyclosulfaten und -imidosulfaten. Eine Debenzylierung dieser Benzylcyclosulfate und -imidosulfate zu den entsprechenden cyclischen Sulfaten und Imidosulfaten der Formel (II) kann mit Wasserstoff in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators, wie Pd(OH)&sub2; auf Kohlenstoff, in einem alkoholischen Lösungsmittel, wie Ethanol oder Methanol, bei etwa 25 bis etwa 60ºC durchgeführt werden. Beispiel:
- Eine Umwandlung der erhaltenen Verbindungen der Formel (II) zu den entsprechenden Verbindungen der Formel (I) kann gemäß den vorstehenden Angaben vorgenommen werden.
- Alternativ lassen sich Benzylcyclosulfate und -diimidosulfate der Formel (VI) durch Behandlung von Diolen der Formel (VII) mit überschüssigem Natriumhydrid in Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur unter anschließender Umsetzung mit Sulfuryldiimidazol bzw. mit NR&sub7;-substituierten Diimidosulfurylfluoriden herstellen.
- Beispiel: Sulfuryldiimidazol
- Eine Umwandlung der Benzylcyclosulfat- und -diimidosulfat-Verbindungen der Formel (VI) zu den entsprechenden cyclischen Sulfatverbindungen der Formel (I) kann gemäß den Angaben im vorstehenden Verfahren durchgeführt werden.
- Cyclische Sulfite und Imidosulfite der Formel (I) lassen sich auch durch Umsetzung von Diolen der Formel (III) mit Thionylchlorid bzw. NR&sub7;- substituierten Imidothionylchloriden unter wasserfreien Bedingungen in aprotischen Lösungsmitteln, wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Toluol oder Dichlormethan, bei etwa -40 bis etwa 110ºC in Gegenwart oder Abwesenheit einer Base, wie Pyridin oder Triethylamin, herstellen. Beispiel: Pyridin
- In ähnlicher Weise lassen sich Benzylcyclosulfite und -imidosulfite der Formel (VI) durch Umsetzung von Diolen der Formel (VII) mit Thionylchlorid bzw. NR&sub7;-substituiertem Imidothionylchlorid in ätherischen Lösungsmitteln, wie Diethylether, Dioxan und Tetrahydrofuran, oder in Toluol oder Dichlormethan bei etwa -40 bis 110ºC in Gegenwart oder Abwesenheit einer Base, wie Pyridin oder Triethylamin, herstellen. Eine oxidative Debenzylierung mit N-Bromsuccinimid gemäß dem Verfahren von Binkley et al., J. Org. Chem., Bd. 55 (1990), S. 378 ergibt die entsprechenden cyclischen Sulfite und Imidosulfite der Formel (II). Eine Umwandlung dieser Alkohole zu den cyclischen Sulfit- und Imidosulfit-Verbindungen der Formel (I) kann gemäß den vorstehenden Angaben erreicht werden. Beispiel: N-Bromsuccinimid
- Ein weiteres Verfahren zur Herstellung von cyclischen Sulfaten der Formel (I) beinhaltet die Umsetzung eines Triols der Formel (VIII): mit Sulfurylchlorid gemäß den Angaben von Martin et al., Can. J. Chem., Bd. 60 (1982), S. 1857, in einem aprotischen Lösungsmittel, wie Diethylether, Essigsäureethylester, Toluol oder Dichlormethan, unter Bildung eines Tris-chlorsulfats der Formel (IX):
- Eine Dechlorsulfatierung dieses Tris-chlorsulfats mit einer Base, wie K&sub2;CO&sub3;, NaHCO&sub3; oder Pyridin, bei etwa -40 bis etwa 25ºC in einem Alkohol, wie Methanol oder Ethanol ergibt ein cyclisches Sulfat der Formel (II), das gemäß den vorstehenden Angaben in die entsprechenden Verbindungen der Formel (I) übergeführt werden kann. Beispiel:
- Die zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) erforderlichen Ausgangsmaterialien lassen sich nach Verfahren herstellen, die dem Fachmann auf dem Gebiet der organischen Synthese bekannt sind. Beispielsweise lassen sich neue Verbindungen der Formeln (II) und (IX) in analoger Weise zu den Verfahren von Martin et al., Can. J. Chem., Bd. 60 (1982), S. 1857, herstellen. Neue Diole der Formel (IV) lassen sich in analoger Weise zu den Verfahren von Maryanoff et al., J. Med. Chem., Bd. 30 (1987), S. 880, herstellen. Triole der Formel (VI) lassen sich gemäß den Verfahren von Wolfrom et al., J. Am. Chem. Soc., Bd. 72 (1950), S. 4544 herstellen. Diole der Formel (VII) lassen sich gemäß dem Verfahren von Zervas et al., Chem. Ber., Bd. 66 (1933), S. 1698 herstellen. Die erforderlichen NR&sub7;-substituierten Imidothionylchloride und NR&sub7;-substituierten Diimidosulfurylfluoride lassen sich in analoger Weise zu den Verfahren von Levchenko et al., Zh. Org. Khimi., Bd. 15 (1979), S. 2485 und Glemser et al., Angew. Chem. Int. Ed. Engl., Bd. 19 (1980), S. 408 herstellen. Die als Ausgangsverbindungen verwendeten 2,3:4, 5-Bis-O-(alkyliden)-β-Dfructopyranosen und 2,3:4,5-Bis-O-(cycloalkyliden)-β-D-fructopyranosen lassen sich gemäß dem Verfahren von Brady, Carbohydr. Res., Bd. 15 (1970), S. 35 oder gemäß dem Verfahren von US-Patent 4 659 809 herstellen.
- Pharmazeutisch verträgliche Salze der Verbindungen der Formel (I) lassen sich durch Umsetzung des Sulfamats der Formel (I) mit der entsprechenden Base und durch Gewinnen des Salzes herstellen Beispiel:
- Verbindungen der Formeln (II), (III), (IV), (V), (VI) und (IX)
- worin R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5;, R&sub6;, n und p die vorstehend für die Verbindungen der Formel (I) definierten Bedeutungen haben, mit der Maßgabe, daß in den Verbindungen der Formeln (II) und (IX) sowie in den Verbindungen der Formel (IV), worin R&sub1; und R&sub2; beide Wasserstoff bedeuten, R&sub3; und R&sub4; nicht beide gleichzeitig Methyl bedeuten können. Verbindungen der Formeln (II), (III), (IV), (V), (VI) und (IX) gemäß der vorliegenden Definition stellen wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) dar und sind daher ebenfalls Gegenstand der Erfindung.
- Die Verbindungen der Formel (I) eignen sich insbesondere als antikonvulsive Mittel bei Säugetieren unter Einschluß von Menschen. Die antikonvulsive Wirkung der in Frage stehenden Verbindungen wurde unter Anwendung eines standardmäßigen "Maximalen Elektroschocktests" (MES) bestimmt. Bei diesem Test wird die Aktivität durch eine Blockierung des toxischen Extensor-Krampfanfalls, der durch Anlegen eines Elektroschocks an Mäuse über korneale Elektroden. hervorgerufen wird, angegeben (vgl. Swinyard et al., J. Pharmacol. Expt. Ther., Bd. 106 (1952), S. 319) und als % Blockierung aufgezeichnet. Eine neuere Beschreibung des derzeitigen Screenings von antikonvulsiven Arzneistoffen findet sich bei Swinyard, Epilepsia, Bd. 19 (1978), S. 409. Die antikonvulsive Wirkung der Verbindungen der Erfindung gemäß dem Testverfahren Swinyard 1952 ist in nachstehender Tabelle I zusammengestellt.
- Bei dem Test wurden männliche CRS-CDL-Albinomäuse mit einem Gewicht von 18-25 g (erhalten von Charles River) in sämtlichen Versuchen eingesetzt. Die Mäuse erhielten Futter und Wasser nach Belieben und wurden nur einmal für den Test herangezogen. Die Elektroschockvorrichtung und die kornealen Elektroden wurden von der Fa. Wahlquist Instrument Company, Salt Lake City, Utah, bezogen.
- Maximale Elektroschock-Krampfanfälle wurden herbeigeführt, indem man den Mäusen über die kornealen Elektroden 0,2 Sekunden lang einen 60 Hz- Strom mit einer Stärke von 50 mA verabreichte, wie ursprunglich von Swingard et al. (1952) beschrieben wurde. Die Reizintensität betrug etwa das 4- bis 6-fache des Stroms, der 100% tonische Streckmuskel-Krampfanfälle hervorruft. Während der Validierung des MES-Tests wurden die Dauer der verschiedenen Anfallkomponenten im Anschluß an den maximalen Elektroschock folgendermaßen gemessen: Die tonische Hinterbeinflexion wurde vom Zeitpunkt der Reizanlegung bis zum Zeitpunkt des Einsetzens der tonischen Hinterbein-Extension (d. h. wenn die Hinterbeine um einen Winkel von mehr als 90º vom Rumpf wegstehen) gemessen; die tonische Hinterbein- Extension wurde vom Zeitpunkt des Extensor-Schubs bis zum Einsetzen des generalisierten Klonus gemessen; und der terminale Klonus wurde vom Beginn bis zum Ende des bilateralen, rhythmischen, krampfartigen Zuckens gemessen. Die Mortalität wurde ebenfalls aufgezeichnet. Die Dauer der einzelnen Anfallkomponenten stimmten gut mit den früher von Tedeschi et al., J. Pharmacol. Expt. Ther., Bd. 116 (1955), S. 107, angegebenen Werten überein. Die kornealen Elektroden waren konkav, so daß zur Verringerung der Mortalität Kochsalzlösung auf die Elektroden aufgebracht werden konnte. Bei Einhalten dieser Verfahrensweise sollte die Mortalität bei Kontrollmäusen immer unter 40% liegen. Somit sollten sich bei einem Elektroschockreiz von 60 Hz, 50 mA und 0,2 Sekunden Dauer die folgende Reihenfolge der Anfallkomponenten und folgende prozentualen Anteile der Kontrolltiere, die das jeweilige Verhalten zeigen, ergeben: tonische Flexion (100%), tonische Extension (100%) und Klonus (100%), bei einer Mortalität unter 40%.
- Zum Testen der Verbindungen stellte die Beseitigung der tonischen Extensorkomponente den Endpunkt dar. Die Tiere erhielten eine orale Dosierung entweder des Trägers oder des Testarzneistoffs. Zu einem bestimmten Zeitpunkt erhielten sie einen maximalen Elektroschock über die mit Kochsalzlösung benetzten kornealen Elektroden (wie vorstehend beschrieben) Pro Gruppe wurden mindestens 10 Tiere verwendet. Der prozentuale Anteil der Tiere in der Gruppe ohne eine tonische Extension der hinteren Gliedmaßen wurde aufgezeichnet. Die Bestimmung der ED&sub5;&sub0;-Werte (die Arzneistoffdosis, die 50% der tonischen Extensor-Anfälle hemmte) ist in nachstehender Tabelle I aufgeführt. Tabelle I Daten der antikonvulsiven Aktivität
- Ts = p-Toluolsulfonyl
- Zur Behandlung von Epilepsie läßt sich eine Verbindung der Formel (I) in einer täglichen Dosierung im Bereich von etwa 10 mg bis etwa 2000 mg, üblicherweise in einer Unterteilung in 1 bis 4 Dosen, für einen durchschnittlichen Erwachsenen anwenden. Eine Einheitsdosierung enthält etwa 2,5 mg bis etwa 500 mg Wirkstoff.
- Im allgemeinen können die Verbindungen der Formel (I) zur Behandlung von Epilepsie bei Säugetieren unter Einschluß des Menschen auf ähnliche Weise wie Phenytoin eingesetzt werden. Medizinische Aspekte der Behandlung von Epilepsie werden ausführlich von Rall und Schleifer in Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8. Auflg., Goodman Gilman, A.; Rall, T. W.; Nies, A. S.; Taylor, P., Hrsg.; Pergamon Press, New York, 1990, S. 436-462 beschrieben.
- Die Verbindungen der Formel (I) weisen auch eine gastrische antisekretorische Aktivität auf und eignen sich somit zur Behandlung von Magengeschwüren bei Säugetieren unter Einschluß des Menschen. Die gastrische antisekretorische Aktivität der in Tabelle II aufgeführten Verbindungen wurde durch den Pylorus-Abbindetest bei der Ratte gemäß den Angaben von Shay et al., Gastroenterol., Bd. 26 (1954), S. 906, bestimmt. Bei diesem Verfahren wurden männliche Abkömmlinge von Charles River Sprague-Dawley- Ratten mit einem Gewicht von 150-300 g 18-24 Stunden vor dem Test ohne Futter jedoch mit Wasser gehalten. Während der Versuchsdauer erhielten sie jedoch kein Wasser. Die Ratten wurden gewogen, leicht mit Ether betäubt und gemäß dem Verfahren von Shay et al., a.a.O., einer Pylorus-Ligation unterzogen. Sodann wurden das Behandlungsmittel oder die Trägerkontrolle intraperitoneal oder oral verabreicht. Die intraperitoneale Verabreichung erfolgte 30 Minuten vor der Ligation. Die orale Verabreichung erfolgte (etwa 1/2 bis 3 Stunden) vor der Ligation. Die Ratten wurden jeweils zu zweit im Käfig gehalten und 3 Stunden nach der Ligation mit Kohlendioxid getötet. Die Mägen wurden entnommen und gespült. Der Mageninhalt wurde in graduierte Zentrifugenröhrchen entleert. Die Röhrchen wurden zentrifugiert. Das Magensaftvolumen wurde aufgezeichnet. Proben, die offensichtlich mit Faeces, Nahrung oder Blut kontaminiert waren, wurden beseitigt. Ein 1 ml-Aliquotanteil Magensaft wurde mit 0,1 N NaOH auf einen pH-Wert von 7,0-7,4 titriert. Das Volumen des sekretierten Magensafts, die Säurekonzentration und das Produkt aus Volumen und Konzentration, d. h. die Gesamtmenge an sekretierter Säure, wurden gemessen. Der gesamte Säureausstoß wurde berechnet, indem man das Volumen des gewonnenen Magensafts mit der Wasserstoffionenkonzentration (Menge an NaOH, die einer Probe zum Erreichen eines pH-Werts von 7,0-7,4 zugesetzt wurde), multiplizierte und den Wert durch 10 teilte. Der Mittelwert des gesamten Säureausstoßes für eine Kontrollgruppe von Ratten wurde sodann vom Mittelwert des gesamten Säureausstoßes für eine Gruppe von Ratten, die mit der gleichen Dosis behandelt worden war, substrahiert. Dieser Wert wurde sodann durch den Mittelwert des gesamten Säureausstoßes für die Kontrollgruppe dividiert. Der erhaltene Wert wurde mit 100 multipliziert, wodurch man den prozentualen Hemmwert, der in Tabelle II aufgeführt ist, erhielt. Der PO-Wert wurde statistisch als die Dosis festgelegt, bei der eine 50% Hemmung erreicht werden konnte. Tabelle XI Gastrische antisekretorische Aktivität
- Zur Behandlung von Magengeschwüren kann eine Verbindung der Formel (I) in einer Tagesdosierung im Bereich von etwa 40 mg bis etwa 4000 mg, üblicherweise unterteilt in 1 bis 4 Dosierungen, für einen durchschnittlichen Erwachsenen eingesetzt werden. Eine Einheitsdosierung enthält etwa 10 bis etwa 1000 mg Wirkstoff.
- Die Verbindungen der Formel (I) stellen auch Inhibitoren der Kohlensäureanhydratase dar und eignen sich als solche zur Behandlung von Glaukomen. Eine derartige Aktivität läßt sich massenspektrometrisch unter Anwendung der ¹&sup8;O-Austauschtechnik gemäß den Angaben von Dodgson und Forster, J. Appl. Physiol., Bd. 55 (1983), S. 1293, bestimmen. Speziell wurde dieser Test durchgeführt, indem man zunächst männliche Ratten tötete und anschließend ihre Leber entfernte. Jede Leber wurde sodann in kalte physiologische Kochsalzlösung gelegt. Das Lebergewebe wurde mit der Schere zerkleinert und in einer proteolytischen Enzymlösung zur Förderung der Dissoziation der Hepatozyten geschüttelt. Die dissoziierten Hepatozyten wurden sodann in kalter Kochsalzlösung gewaschen und zur Bestimmung der Aktivität der Kohlensäure-anhydratase verwendet.
- Die Hemmung der Aktivität der Kohlensäure-anhydratase läßt sich durch eine Beschleunigung der Geschwindigkeit des Verschwindens von C¹&sup6;O¹&sup8;O (Masse 46) aus dem Reaktionsgemisch, das ¹&sup8;O-markierte 25 mM wäßrige NaHCO&sub3;, 25ºC, pH-Wert 7,4, enthielt, bestimmen. Der Massenpeak 46 von C¹&sup6;O¹&sup8;O nimmt aufgrund des Austausches mit dem ¹&sup6;O-pool im Wasser ab. Das Massenspektrometer wurde so eingestellt, daß abwechselnd alle 15 Sekunden der Massenpeak 46 und der Massenpeak 44 aufgezeichnet wurden. Die kontinuierliche Ablesung des Massenpeaks 44 ergibt eine kontinuierliche Aufzeichnung der Konstanz des pH-Werts des Reaktionsmediums, da die Höhe des Massenpeaks 44 gegenüber dem pH-Wert sehr empfindlich ist. Der pH-Wert des Mediums wurde am pH-Meter abgelesen und zur Kalibrierung der Massenpeaks 44 in regelmäßigen Abständen verwendet.
- Eine 8 ml fassende Glaskammer mit Öffnungen für eine pH-Elektrode und für die Probenzufuhr wurde für die kontinuierliche massenspektrometrische Messung von C¹&sup6;O¹&sup6;O (Masse 44) und C¹&sup6;O¹&sup8;O (Masse 46) in gelöstem Zustand in wäßrigem Bicarbonatpuffer verwendet. Die Ionenquelle des Massenspektrometers (Consolidated Electronics, Pasadena, CA, Modell 21-601A) war vom Reaktionsgemisch durch eine dünne Teflon-Membran, die von einer Glasfritte gestützt war, getrennt. Der pH-Wert wurde kontinuierlich durch eine Kombinations-Glas-pH-Elektrode überwacht (Radiometer Modell gK 2641C). Die Temperatur der Kammer wurde auf 25ºC eingestellt, indem man Wasser durch einen Mantel zirkulieren ließ. Die Reaktionszeit des gesamten Systems auf eine Veränderung des CO&sub2;-Partialdrucks im Reaktionsgemisch, einschließlich der Mischzeit und der massenspektrometrischen Speicherung, betrug 3 Sekunden.
- Zur Bestimmung der Aktivität der Hemmung von Kohlensäure-anhydratase wurden 0,1 ml einer Suspension von Hepatozyten einer männlichen Ratte in die Reaktionskammer gegeben. Die Reaktionskammer enthielt 3 ml Inkubationsmedium, das auf den pH-Wert 7,4 eingestellt worden war und 118 mM NaCl, 4,7 mM KCl, 1,2 mM KH&sub2;PO&sub4;, 1,2 mM MgSO&sub4;, 2,4 mM Ethylenbis(oxyethylennitrilo)-tetraessigsäure (EGTA), 5 mM Glucose und 25 mM ¹&sup8;O- markiertes NaHCO&sub3; in Wasser umfaßte. Das ¹&sup8;O-markierte NaHCO&sub3; wurde durch Ionenaustausch von unmarkiertem Bicarbonat (Fisher Scientific) und mit 1,5% H&sub2;¹&sup8;O (Bio-Rad Laboratories) angereichertem Wasser hergestellt. Die Hemmwirkung der Kohlensäure-anhydratase-Aktivität einer Testverbindung bei einer Konzentration von 250 µM wurde an einem Gemisch aus dem Inkubationsmedium und einer Lösung der Testverbindung in N,N-Dimethylformamid bestimmt.
- Die Verbindung von Beispiel 1, d. h. 2,3-O-(1-Methylethyliden)-4,5-O- sulfonyl-β-D-fructopyranose-sulfamat wurde auf die Hemmung der Kohlensäureanhydratase unter Anwendung dieses Tests an aufgebrochenen Hepatozyten von männlichen Ratten bei 37ºC, pH-Wert 7,4, in 25 mM wäßrigem NaHCO&sub3; (1% mit ¹&sup8;O-markiert) getestet. Die maximale Hemmung der gesamten Hepatozyten-Kohlensäure-anhydratase wurde für die Verbindung von Beispiel 1 bei einer Konzentration von 250 µM beobachtet, d. h. es wurde eine erhebliche Beschleunigung der Geschwindigkeit des Verschwindens von C¹&sup6;O¹&sup8;O aus dem Reaktionsgemisch beobachtet. Ein Beweis für die Hemmung von Kohlensäureanhydratase durch Verbindungen der Formel (I) läßt sich auch aus einer Diureseuntersuchung erhalten, wie sie beispielsweise von A. Weiner in Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8. Auflg.; Goodman Gilman, A.; Rall, T. W.; Nies, A. S.; Taylor, P., Hrsg.; Pergamon Press, New York, 1990, S. 716-718 beschrieben ist. Ein Anstieg der alkalischen Beschaffenheit des Urins in Kombination mit einer Erhöhung der Wasseraufnahme und des Urinausstoßes gibt einen indirekten Hinweis auf die Hemmung der Kohlensäure-anhydratase-Aktivität. Männliche Wistar-Ratten mit einem Gewicht von 250-300 g erhielten eine orale Verabreichung und wurden in Käfigen gehalten, die eine quantitative Messung der Flüssigkeitsaufnahme und des Urinausstoßes ermöglichten. Die Wasseraufnahme und der Urinausstoß wurden nach 24 Stunden im Vergleich zur Kontrolle gemessen, während der Urin-pH-Wert mittels eines pH-Meters nach 4 und 24 Stunden gegen die Kontrolle gemessen wurde. Die Ergebnisse dieser Untersuchung, die die Mittelwerte von 5 Tieren wiedergeben, sind in nachstehender Tabelle III zusammengestellt. Die Daten zeigen, daß ausgewählte Proben von Verbindungen der Formel (I) in erheblichem Umfang die Wasseraufnahme, den Urinausstoß sowie die alkalische Beschaffenheit des Urins erhöhen, was einen indirekten Hinweis auf eine wertvolle Hemmung der Kohlensäure-anhydratase darstellt. Diese Daten stellen auch ein Anzeichen dafür dar, daß sich die Verbindungen der Formel (I) als Diuretika bei der Behandlung von Hochdruck, kongestivem Herzversagen und anderen Ödemtypen eignen. Die Bestimmung von geeigneten Dosierungen für derartige Verbindungen zur Behandlung von Hochdruck und kongestivem Herzversagen und anderen Ödemtypen ist dem Fachmann geläufig. Tabelle III Daten der Diurese bei Ratten
- *Mittelwert von fünf Tieren
- Der Zusammenhang zwischen der Behandlung von Glaukom und der Hemmung von Kohlensäure-anhydratase wird von Stein et al. in American Journal of ophthalmology, Bd. 95 (1983), S. 222 beschrieben. Für die Behandlung von Glaukom kann eine Verbindung der Formel (I) systemisch, beispielsweise oral oder parenteral, gemäß den nachstehenden Angaben verabreicht werden. Alternativ können die Verbindungen der Formel (I) topisch auf das Auge verabreicht werden, beispielsweise in einer Mineralöl 40-Lösung oder - Suspension oder in einer wäßrigen Suspension. Die Verbindungen der Formel (I) werden bei topischer Verabreichung auf das Auge oder bei systemischer Verabreichung in einer Dosis von etwa 0,4 mg bis etwa 750 mg pro Tag an einen Erwachsenen verabreicht, wobei die Dosierung etwa 1 bis 4 mal pro Tag erfolgen kann. Eine Einheitsdosierung enthält etwa 0,1 mg bis etwa 750 mg Wirkstoff.
- Die Verbindungen der Formel (I) werden vorzugsweise in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung verabreicht. Zur Herstellung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen werden eine oder mehrere Sulfamatverbindungen der Formel (I) gemäß herkömmlichen pharmazeutischen Zubereitungstechniken mit einem pharmazeutischen Träger vermischt, wobei der Träger verschiedenartige Formen annehmen kann, je nach der für die Verabreichung, z. B. oral, durch Suppositorien oder parenteral, gewünschten Form. Bei der Herstellung der Zusammensetzungen für orale Dosierungsformen können beliebige übliche pharmazeutische Medien herangezogen werden. Somit kommen für flüssige orale Präparate, wie Suspensionen, Elixiere und Lösungen, als geeignete Träger und Additive Wasser, Glykole, Öle, Alkohole, Aromastoffe, Konservierungsmittel, farbgebende Mittel und dergl. in Frage. Für feste orale Präparate, wie Pulver, Kapseln und Tabletten, kommen als geeignete Träger und Additive beispielsweise Stärken, Zucker, Verdünnungsmittel, Granuliermittel, Gleitmittel, Bindemittel, Sprengmittel und dergl. in Frage. Aufgrund der einfachen Verabreichung stellen Tabletten und Kapseln die besonders vorteilhafte orale Einheitsdosierungsform dar, wobei in diesem Fall offensichtlich feste pharmazeutische Träger herangezogen werden. Gegebenenfalls können Tabletten nach standardmäßigen Techniken mit einem Zuckerüberzug oder einem erst im Darm löslichen Überzug versehen werden. Suppositorien lassen sich beispielsweise unter Verwendung von Kakaobutter als Träger herstellen. Für parenterale Präparate umfaßt der Träger üblicherweise steriles Wasser, obgleich auch andere Bestandteile mit der Aufgabe, die Löslichkeit oder die Konservierung zu verbessern, zugesetzt werden können. Injizierbare Suspensionen können ebenfalls hergestellt werden, wobei in diesem Fall geeignete flüssige Träger, Suspendiermittel und dergl. verwendet werden können.
- Für eine einfache Verabreichung und eine gleichmäßige Dosierung ist es besonders vorteilhaft, die vorerwähnten pharmazeutischen Zusammensetzungen in Einheitsdosierungsformen bereitzustellen. Der in der Beschreibung und den Ansprüchen verwendete Ausdruck "Einheitsdosierungsform" bezieht sich auf physikalisch diskrete Einheiten, die sich als Einheitsdosierungen eignen, wobei jede Einheit eine vorbestimmte Wirkstoffmenge enthält, die so berechnet ist, daß sich in Verbindung mit dem erforderlichen pharmazeutischen Träger die gewünschte therapeutische Wirkung ergibt.
- Die pharmazeutischen Zusammensetzungen enthalten den Wirkstoff pro Dosiseinheit, z. B. Tablette, Kapsel, Pulver, Injektionspräparat, Teelöffelmenge, Suppositorium und dergl. Die Zusammensetzungen werden in den Mengen, die vorstehend in bezug auf den Wirkstoff und den zu behandelnden Zustand beschrieben worden sind, verabreicht. Die Dosierungen können jedoch je nach den Bedürfnissen des Patienten, der Schwere des zu behandelnden Zustands und der verwendeten Verbindung variieren. Die Bestimmung von optimalen Dosen ergibt sich aus dem einschlägigen Fachwissen.
- In den folgenden Beispielen und in der gesamten Beschreibung werden die folgenden Ausdrücke und Abkürzungen verwendet: g (Gramm); ml (Milliliter); 1 (Liter); min (Minuten); h (Stunden) ; mol (Mol); v/v (Volumen/Volumen); DMF (N,N-Dimethylformamid); Et&sub2;O (Diethylether); EtOAc (Essigsäureethylester); NBS (N-Bromsuccinimid); THF (Tetrahydrofuran); RT (Raumtemperatur); C, H, N und dergl. (chemische Symbole für die Elemente); ber. (berechnet); [α]D²&sup5; (spezifische Drehung, gemessen bei 25ºC mit Licht von 589 nm); c (Konzentration in Gramm/bD ml); F. (Schmelzpunkt); Zers. (Zersetzung); TLC (Dünnschichtchromatographie); und Celite (Filterhilfsmittel). Sämtliche Schmelzpunkte sind korrigiert.
- Ein 3 Liter fassender Dreihalskolben wurde mit einem mechanischen Rührer, einem Thermometer, einem Tropftrichter und einem Argoneinlaß ausgerüstet. 2,3-O-(1-Methylethyliden)-β-D-fructopyranose-1-sulfamat (50, g, 0,167 Mol) wurde mit EtOAc (1,7 1) und Pyridin (31,7 g, 0,401 Mol) vereinigt. Das Gemisch wurde zur Bildung einer Lösung unter Rückfluß erwärmt, wobei das Gemisch gerührt und unter Argon gehalten wurde. Sodann wurde das Gemisch mit einem Trockeneis/Isopropanol-Bad auf -60ºC gekühlt. Sulfurylchlorid (49,6 g, 0,370 Mol) wurde innerhalb von 45 min bei -60 bis -50ºC zugetropft, wobei unter Argon gerührt wurde. Die erhaltene weiße Aufschlämmung wurde 1 h bei -60 bis -50ºC und sodann 2 h bei RT gerührt und durch Celite filtriert. Das Filtrat wurde nacheinander mit gesättigtem wäßrigem NaCl, 1 N HCl, gesättigtem wäßrigem NaHCO&sub3; (2 mal) und gesättigtem wäßrigem NaCl gewaschen, über wasserfreiem MgSO&sub4; getrocknet, durch Celite filtriert und unter Vakuum bei 40ºC eingeengt. Man erhielt 85,6 g (100%) 4,5-Bis-O-chlorsulfonyl-2,3-O-(1-methylethyliden)-β-D-fructopyranose-sulfamat als weißen kristallinen Feststoff, der ohne weitere Reinigung verwendet wurde. Eine Analysenprobe wurde säulenchromatographisch an Kieselgel unter Elution mit CH&sub2;Cl&sub2;/EtOAc (95:5 v/v) gereinigt. F. 119-121ºC (Zers.).
- Eine Lösung von 4,5-Bis-O-chlorsulfonyl-2, 3-O-(1-methylethyliden)-β- D-fructopyranose-sulfamat (83,1 g, 0,167 Mol) in 418 ml Methanol wurde bei RT in einem 2 Liter fassenden Dreihalskolben, der mit einem mechanischen Rührer und einem Argoneinlaß ausgerüstet war, mit NaHCO&sub3; (84,2 g, 1,00 Mol) vereinigt. Das Gemisch wurde 18 h unter Argon bei RT gerührt, durch Celite filtriert und bei 40ºC unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in EtOAc gelöst und 2 mal mit gesättigtem wäßrigem NaCl gewaschen, über wasserfreiem MgSO&sub4; getrocknet, durch Celite filtriert und bei 40ºC unter Vakuum eingeengt. Man erhielt 59,3 g (98%) Produkt in Form eines Öls, das beim Stehenlassen kristallisierte. Dieses Material wurde säulenchromatographisch an Kieselgel unter Elution mit CH&sub2;Cl&sub2;/EtOAc (9:1 v/v) gereinigt. Man erhielt 36,6 g (53%) Produkt. Das isolierte Produkt (36,6 g) wurde in wasserfreiem Ethanol (Gesamtvolumen = 150 ml) gelöst, durch Celite filtriert, mit 350 ml Wasser verdünnt, mit Impfkristallen versehen und bei 5ºC umkristallisiert. Die erhaltenen weißen Kristalle wurden mit einem kalten Gemisch aus Ethanol/Wasser (1:1) und sodann mit Wasser gewaschen und unter Vakuum bei 40ºC (18 h) gereinigt. Man erhielt 31,4 g reines 2,3-O-(1-Methylethyliden)-O-4,5-sulfonyl-β-D-fructopyranose-sulfamat vom F. 139-141ºC (Zers.). [α]D²&sup5; = -28,8º (c = 1,17, CH&sub3;OH). Analyse ber. für C&sub9;H&sub1;&sub5;NO&sub1;&sub0;S&sub2;: C 29,92; H 4,18; N 3,88; gef.: C 30,01; H 4,36; N 3,80.
- 2,3-O-(1-Methylethyliden)-β-L-fructopyranose-1-sulfamat wurde gemäß dem für das D-Isomere beschriebenen Verfahren (J. Med. Chem., Bd. 30 (1987), S. 880) hergestellt; F. 124-127ºC (Zers.) ; [α]D²&sup5; = -26,4º (c = 0,83, CH&sub3;OH). Das auf diese Weise erhaltene 2,3-O-(1-Methylethyliden)-β- L-fructopyranose-1-sulfamat wurde unter Anwendung des für Beispiel 1 (d. h. das D-Isomere) beschriebenen Verfahrens in die Titelverbindung übergeführt. Man erhielt 1,19 g 2,3-O-(1-Methylethyliden)-4,5-O-sulfonyl-β-L- fructopyranose-sulfamat vom F. 128-129ºC (Zers.); [α]D²&sup5; = +27,1º (c = 1,18, CH&sub3;OH). Analyse ber. für C&sub9;H&sub1;&sub5;NO&sub1;&sub0;S&sub2;: C 29,92; H 4,18; N 3,88; S 17,75; gef.: C 30,07; H 4,18; N 3,83; S 17,62.
- Ein 1 Liter fassender Dreihalskolben, der eine Lösung von Sulfurylchlorid (17,1 g, 0,127 Mol) in 100 ml trockenem Toluol enthielt, wurde mit einem mechanischen Rührer, einem Thermometer, einem Tropftrichter und einem Argoneinlaß ausgerüstet und auf -60ºC gekühlt. Eine Lösung von 2,3-O-(1-Methylethyliden)-4,5-O-sulfonyl-β-D-fructopyranose (29,8 g, 0,101 Mol; Can. J. Chem., Bd. 60 (1982), S. 1857) und Pyridin (10,0 g, 0,127 Mol) in 422 ml Toluol wurde tropfenweise innerhalb von 45 Minuten bei -55 bis -60ºC zu der Sulfurylchloridlösung unter heftigem Rühren unter Argon gegeben. Nach 2 h bei -55 bis -60ºC wurde das Reaktionsgemisch durch ein Celite -Kissen filtriert. Das Filtrat wurde nacheinander mit Wasser, 2 mal mit 1 N H&sub2;SO&sub4;, 2 mal mit gesättigtem wäßrigem NaHCO&sub3; und 2 mal mit gesättigtem wäßrigem NaCl gewaschen, über wasserfreiem MgSO&sub4; getrocknet, durch ein Celite -Kissen filtriert und unter Vakuum eingeengt. Man erhielt 31,9 g rohes Chlorsulfat in Form eines braunen Öls. Dieses Material wurde säulenchromatographisch an Kieselgel unter Elution mit CH&sub2;Cl&sub2; gereinigt. Man erhielt 28,9 g (72%) 2,3-O-(1-Methylethyliden)-4,5- O-sulfonyl-β-D-fructopyranose-chlorsulfat in Form eines weißen kristallinen Feststoffs. Eine Analysenprobe wurde aus wasserfreiem Ethanol umkristallisiert: F. 93-95ºC; [α]D²&sup5; = -35,4º (c = 0,86, CH&sub3;OH); Analyse ber. für C&sub9;H&sub1;&sub3;ClO&sub1;&sub0;S&sub2;: C 28,39; H 3,44; Cl 9,31; S 16,84; gef.: C 28,53; H 3,46; Cl 9,17; S 16,98.
- Das auf diese Weise erhaltene 2,3-O-(1-Methylethyliden)-4,5-O-sulfonyl-β-D-fructopyranose-chlorsulfat (2,48 g, 0,0065 Mol) wurde in 33 ml THF gelöst und unter Rühren unter Argon auf 5ºC abgekühlt. Überschüssiges wasserfreies Methylamin wurde innerhalb von 30 Minuten durch die Lösung geperlt, wobei die Temperatur auf 5 bis 10ºC gehalten wurde. Nach 30 min wurde das Reaktionsgemisch durch ein Celite -Kissen filtriert und unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde an Kieselgel unter Elution mit Hexan/EtOAc (85:15 v/v) chromatographiert. Man erhielt 2,21 g (90%) 2,3- O-(1-Methylethyliden)-4,5-O-sulfonyl-β-D-fructopyranose-methylsulfamat in Form eines klaren harten Glases: [α]D²&sup5; -25,3º (c = 1,00, CH&sub3;OH). Analyse ber. für C&sub1;&sub0;H&sub1;&sub7;NO&sub1;&sub0;S&sub2;: C 32,00; H 4,56; N 3,73; gef.: C 32,30; H 4,54; N 3,83.
- 2,3-O-(1-Methylethyliden)-4,5-O-sulfonyl-β-D-fructopyranose-chlorsulfat (2,49 g, 0,0065 Mol), das gemäß Beispiel 3 hergestellt worden war, wurde in 33 ml THF gelöst, mit einem Eisbad auf 5ºC gekühlt und mit wasserfreiem n-Butylamin (5,77 g, 0,07a9 Mol) unter Rühren unter Argon gelöst. 15 Minuten nach der Zugabe wurde das Eisbad entfernt, und das Reaktionsgemisch wurde 4 h bei RT gerührt, unter Vakuum eingeengt und säulenchromatographisch an Kieselgel unter Elution mit Hexan/EtOAc (7:3 v/v) gereinigt und aus Ethanol/Wasser (3:1 v/v) umkristallisiert. Man erhielt 2,01 g (74%) 2,3-O-(1-Methylethyliden)-4,5-O-sulfonyl-β-D-fructopyranosebutylsulfamat in Form eines weißen kristallinen Feststoffs: F. 111-113ºC; [α]D²&sup5; = -25,1º (c = 1,00, CH&sub3;OH). Analyse ber. für C&sub1;&sub3;H&sub2;&sub3;NO&sub1;&sub0;S&sub2;: C 37,40; H 5,55; N 3,36; gef.: C 37,87; H 5,65; N 3,30.
- Überschüssiges wasserfreies Ethylamin wurde mit 2,3-O-(1-Methylethyliden)-4,s-O-sulfonyl-β-D-fructopyranose-chlorsulfat (2,54 g, 0,0066 Mol) auf die in Beispiel 3 angegebene Weise umgesetzt und an Kieselgel unter Elution mit Hexan/EtOAc (4:1 v/v) chromatographiert. Man erhielt 2,30 g (89%) 2,3-O-(1-Methylethyliden)-4,5-O-sulfonyl-β-D-fructopyranose-ethylsulfamat in Form eines harten Glases: [α]D²&sup5; = -23,6º (c = 1,00, CH&sub3;OH) Analyse ber. für C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub9;NO&sub1;&sub0;S&sub2; 0,2 EtOAc: C 34,82; H 5,10; N 3,44; gef.: C 35,04; H 4,84; N 3,13.
- Überschüssiges wasserfreies Octylamin (2,46 ml, 0,0148 Mol) wurde mit 2,3-O-(1-Methylethyliden)-4,5-O-sulfonyl-β-D-fructopyranose-chlorsulfat (1,88 g, 0,0049 Mol) auf die gleiche Weise wie in Beispiel 4 umgesetzt und an Kieselgel unter Elution mit CH&sub2;Cl&sub2;/EtOAc (4:1 v/v) chromatographiert. Man erhielt 1,11 g (48%) 2,3-O-(1-Methylethyliden)-4,5-O-sulfonyl-β-D-fructopyranose-octylsulfamat in Form eines Öls: [α]D²&sup5; = -17,1º (c = 1,00, CH&sub3;OH). Analyse ber. für C&sub1;&sub7;H&sub3;&sub1;NO&sub1;&sub0;S&sub2; 0,1 EtOAc: C 43,33; H 6,64; N 2,90; S 13,29; gef.: C 43,64; H 6,68; N 3,02; S 13,06.
- Überschüssiges wasserfreies Allylamin (1,35 g, 0,0236 Mol) wurde mit 2,3-O-(1-Methylethyliden)-4,5-O-sulfonyl-β-D-fructopyranose-chlorsulfat (3,00 g, 0,0079 Mol) auf die gleiche Weise wie in Beispiel 4 umgesetzt, durch ein Celite -Kissen filtriert, unter Vakuum eingeengt und in EtOAc gelöst. Die EtOAc-Lösung wurde 2 mal mit 1 N HCl, gesättigter wäßriger NaHCO&sub3; und gesättigtem wäßrigem NaCl extrahiert und über wasserfreiem MgSO&sub4; getrocknet. Das EtOAc wurde unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde säulenchromatographisch an Kieselgel unter Elution mit Hexan/EtOAc (7:3 v/v) gereinigt und aus Ethanol/Wasser (1:1 v/v) umkristallisiert. Man erhielt 1,75 g (55%) 2,3-O-(1-Methylethyliden)-4,5-O-sulfonyl-β-D- fructopyranose-2-propenylsulfamat in Form eines weißen kristallinen Feststoffs: F. 75-77ºC; [α]D²&sup5; = -31,1º (c = 1,00, CH&sub3;OH). Analyse ber. für C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub9;NO&sub1;&sub0;S&sub2;: C 35,91; H 4,77; N 3,49; S 15,97; gef. : C 35,98; H 4,75; N 3,49; S 16,05.
- Überschüssiges wasserfreies Benzylamin (1,69 g, 0,0158 Mol) wurde mit 2,3-O-(1-Methylethyliden)-4,5-O-sulfonyl-β-D-fructopyranose-chlorsulfat (2,00 g, 0,0053 Mol) auf die gleiche Weise wie in Beispiel 4 umgesetzt und säulenchromatographisch an Kieselgel unter Elution mit Hexan/EtOAc (7:3 v/v) gereinigt. Man erhielt 1,73 g (72%) 2,3-O-(1-Methylethyliden)- 4,5-O-sulfonyl-β-D-fructopyranose-phenylmethylsulfamat in Form eines weißen Schaums: [α]D²&sup5; = -22,8º (c = 1,00, CH&sub3;OH). Analyse ber. für C&sub1;&sub6;H&sub2;&sub1;NO&sub1;&sub0;S&sub2;: C 42,57; H 4,69; N 3,10; S 14,20; gef.: C 42,77; H 4,68; N 3,15; S 14,26.
- Überschüssiges wasserfreies Cyclopropylamin (0,90 g, 0,0172 Mol) wurde mit 2,3-O-(1-Methylethyliden)-4,5-O-sulfonyl-β-D-fructopyranosechiorsulfat (2,00 g, 0,0053 Mol) auf die gleiche Weise wie in Beispiel 4 umgesetzt. Man erhielt 0,95 g (45%) 2,3-O-(1-Methylethyliden)-4,5-O-sulfonyl-β-D-fructopyranose-cyclopropylsulfamat in Form eines weißen Schaumstoffs nach Chromatographie an Kieselgel unter Elution mit Hexan/EtOAc (4:1 v/v): [α]D²&sup5; = -24,8º (c = 1,00, CH&sub3;OH). Analyse ber. für C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub9;NO&sub1;&sub0;S&sub2;: C 35,91; H 4,77; N 3,49; S 15,97; gef.: C 36,16; H 4,83; N 3,43; S 15,81.
- Überschüssiges wasserfreies Cyclobutylamin (1,12 g, 0,0158 Mol) wurde mit 2,3-O-(1-Methylethyliden)-4,5-O-sulfonyl-β-D-fructopyranose-chlorsulfat (2,00 g, 0,0053 Mol) auf die gleiche Weise wie in Beispiel 4 umgesetzt. Man erhielt 1,89 g (87%) 2,3-O-(1-Methylethyliden)-4,5-O-sulfonyl- β-D-fructopyranose-cyclobutylsulfamat in Form eines weißen Schaums nach Chromatographie an Kieselgel unter Elution mit Hexan/EtOAc (4:1 v/v) [α]D²&sup5; = -29,2º (c = 1,00, CH&sub3;OH). Analyse ber. für C&sub1;&sub3;H&sub2;&sub1;NO&sub1;&sub0;S&sub2;: C 37,59; H 5,10; N 3,37; S 15,43; gef.: C 37,48; H 5,06; N 3,35; S 15,38.
- Überschüssiges wasserfreies Cyclooctylamin (3,01 g, 0,0236 Mol) wurde mit 2,3-O-(1-Methylethyliden)-4,5-O-sulfonyl-β-D-fructopyranose-chlorsulfat (3,00 g, 0,0079 Mol) auf die gleiche Weise wie in Beispiel 4 umgesetzt. Man erhielt 2,10 g (57%) 2,3-O-(1-Methylethyliden)-4,5-O-sulfonylβ-D-fructopyranose-cyclooctylsulfamat in Form eines weißen Schaums nach Chromatographie an Kieselgel unter Elution mit Hexan/EtOAc (7:3 v/v): [α]D²&sup5; = -23,5º (c = 1,00, CH&sub3;OH). Analyse ber. für C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub9;NO&sub1;&sub0;S&sub2;: C 43,40; H 6,00; N 2,98; S 13,63; gef.: C 43,40; H 6,13; N 3,01; S 13,72.
- Überschüssiges wasserfreies 2,2,2-Trifluorethylamin (3,12 g, 0,0315 Mol) wurde mit 2,3-O-(1-Methylethyliden)-4,5-O-sulfonyl-β-D-fructopyranose-chlorsulfat (2,00 g, 0,0053 Mol) auf die gleiche Weise wie in Beispiel 4 umgesetzt. Man erhielt 1,83 g (79%) 2,3-O-(1-Methylethyliden)- 4,5-O-sulfonyl-β-D-fructopyranose-(2,2,2-trifluorethyl)-sulfamat in Form eines klaren kristallinen Feststoffs nach Chromatographie an Kieselgel unter Elution mit Hexan/EtOAc (7:3 v/v) : F. 125-127ºC; [α]D²&sup5; = -24,3º (c = 1,00, CH&sub3;OH). Analyse ber. für C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub6;F&sub3;NO&sub1;&sub0;S&sub2;: C 29,80; H 3,64; N 3,16; S 14,40; gef.: C 30,04; H 3,52; N 3,10; S 14,01.
- Natriumhydrid (60% Öldispersion, 0,73 g, 0,0183 Mol) wurde 3 mal unter Argon mit wasserfreiem Et&sub2;O extrahiert, in 40 ml trockenem THF suspendiert und auf 5ºC gekühlt. 2,3-O-(1-Methylethyliden)-O-4,5-sulfonyl-β- D-fructopyranose-sulfamat (d. h. Beispiel 1, 3,00 g, 0,0083 Mol) wurde als Feststoff portionsweise innerhalb von 10 Minuten bei 5ºC unter Rühren und unter Argon zugegeben. Nach dem Nachlassen der Entwicklung von Wasserstoff wurde überschüssiges Iodmethan (5,16 ml, 0,083 Mol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde unter Rückfluß erwärmt, unter Vakuum eingeengt, mit etwa 20 ml 1 N HCl angesäuert, mit gesättigtem wäßrigen NaCl verdünnt und 3 mal mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten EtOAc-Extrakte wurden 2 mal mit wäßrigem 0,1 N Na&sub2;S&sub2;O&sub3;, 2 mal mit gesättigtem wäßrigem NaHCO&sub3; und 2 mal mit gesättigtem wäßrigen NaCl extrahiert, über wasserfreiem MgSO&sub4; getrocknet, durch Celite filtriert und unter Vakuum eingeengt. Man erhielt 2,10 g Rohprodukt. Dieses Material wurde aus 50 ml EtOH/H&sub2;O (2:3) umkristallisiert. Man erhielt 1,78 g (55%) 2,3-O-(1- Methylethyliden)-4,5-O-sulfonyl-β-D-fructopyranose-dimethylsulfamat: F. 109-111ºC; [α]D²&sup5; = -25,3º (c = 1,00, CH&sub3;OH). Analyse ber. für C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub9;NO&sub1;&sub0;S&sub2;: C 33,93; H 4,92; N 3,60; S 16,47; gef.: C 34,20; H 4,87; N 3,55; S 16,55.
- Überschüssiges wasserfreies N,N-Diethylamin (1,73 g, 0,0236 Mol) wurde mit 2,3-O-(1-Methylethyliden)-4,5-O-sulfonyl-β-D-fructopyranosechlorsulfat (3,00 g, 0,0079 Mol) auf die gleiche Weise wie in Beispiel 4 umgesetzt. Man erhielt 1,55 g (47%) 2,3-O-(1-Methylethyliden)-4,5-O-sulfonyl-β-D-fructopyranose-diethylsulfamat in Form eines weißen Schaums nach Chromatographie an Kieselgel unter Elution mit Hexan/EtOAc (7:3 v/v) : [α]D²&sup5; = -26,3º (c = 1,00, CH&sub3;OH). Analyse ber. für C&sub1;&sub3;H&sub2;&sub3;NO&sub1;&sub0;S&sub2;: C 37,40; H 5,55; N 3,36; S 15,36; gef. : C 37,39; H 5,55; N 3,33; S 15,41.
- O-(1-Methylethyliden)-4,5-O-sulfonyl-β-D-fructopyranose-chlorsulfat (2,00 g, 0,0053 Mol), das gemäß Beispiel 3 hergestellt worden war, wurde mit wasserfreiem Pyridin (0,83 g, 0,0105 Mol) in 26 ml wasserfreiem Acetonitril unter Rühren und unter Argon umgesetzt. Natriumazid (0,68 g, 0,0105 Mol) wurde zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 18 h bei RT gerührt. Das rohe Reaktionsgemisch wurde durch Celite filtriert, unter Vakuum eingeengt und chromatographisch an Kieselgel unter Elution mit Hexan/EtOAc (4:1 v/v) gereinigt. Man erhielt 1,76 g (87%) 2,3-O-(1-Methylethyliden)-4,5-O-sulfonyl-β-D-fructopyranose-azidosulfat in Form eines klaren Glases: [α]D²&sup5; = -21,0º (c = 1,00, CH&sub3;OH). Analyse ber. für C&sub9;H&sub1;&sub3;N&sub3;O&sub1;&sub0;S&sub2;: C 28,76; H 3,58; N 10,68; S 16,30; gef.: C 28,77; H 3,70; N 10,29; S 15,84.
- 2,3-O-(1-Methylethyliden)-1-O-phenylmethyl-β-D-fructopyranose (6,00 g, 0,0193 Mol) wurde in 75 ml wasserfreiem Dioxan gelöst und unter Rühren und unter Argon auf die Rückflußtemperatur erwärmt. Thionylchlorid (28 ml, 0,384 Mol) wurde innerhalb von 10 min zu der unter Rückfluß siedenden Lösung getropft. Nach 15 min wurde das Reaktionsgemisch auf RT abgekühlt und unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in EtOAc gelöst und 2 mal mit gesättigtem wäßrigem NaHCO&sub3; und 2 mal mit gesättigtem wäßrigem NaCl extrahiert, über wasserfreiem MgSO&sub4; getrocknet, durch Celite filtriert und unter Vakuum eingeengt. Man erhielt 6,50 g (95%) eines 2,1: 1-Diastereomerengemisches der (S)- und (R)-Isomeren von 2,3-O-(1-Methylethyliden)-1-O-phenylmethyl-4,5-O-sulfinyl-β-D-fructopyranose. Die einzelnen (S)- und (R)-Diastereomeren wurden in Form der reinen Isomeren durch Chromatographie an Kieselgel unter Elution mit Hexan/EtOAc (9:1 v/v) isoliert. Die das rascher eluierte (S)-Isomere enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und unter Vakuum eingeengt. Man erhielt 4,05 g (S)-2,3-O- (1-Methylethyliden)-1-O-phenylmethyl-4,5-O-sulfinyl-β-D-fructopyranose in Form eines weißen kristallinen Feststoffs vom F. 92-94ºC. In ähnlicher Weise wurden die das R-Isomere enthaltenden Fraktionen vereinigt und unter Vakuum eingeengt. Man erhielt 1,93 g (R)-2,3-O-(1-Methylethyliden)-1- O-phenylmethyl-4,5-O-sulfinyl-β-D-fructopyranose in Form eines klaren Öls.
- Die auf diese Weise erhaltene (S)-2,3-O-(1-Methylethyliden)-1-O-phenylmethyl-4,5-O-sulfinyl-β-D-fructopyranose (3,99 g, 0,112 Mol) wurde in 560 ml CH&sub2;Cl&sub2;, das vorher mit Wasser gesättigt worden war, gelöst. N- Bromsuccinimid (1,99 g, 0,0112 Mol) wurde zugesetzt, und die erhaltene Lösung wurde 60 min mit Stickstoff entgast. Sodann wurde die Lösung auf 5ºC gekühlt, und das Reaktionsgemisch wurde mit 150 W Glühflutlicht 15 Minuten bestrahlt, mit einem Überschuß an Cyclohexen (7 ml) abgeschreckt und mit Triethylamin (1,56 ml) basisch gemacht. Das Reaktionsgemisch wurde unter Vakuum eingeengt, partiell in 200 ml EtOAc gelöst und durch Celite filtriert. Das Filtrat wurde unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde säulenchromatographisch an Kieselgel unter Elution mit Hexan/Et&sub2;O (3:2 v/v) eluiert. Man erhielt 2,43 g (81%) (S)-2,3-O-(1- Methylethyliden)-4,5-O-sulfinyl-β-D-fructopyranose in Form eines klaren Öls.
- Die auf diese Weise erhaltene (S)-2,3-O-(1-Methylethyliden)-4,5-O- sulfinyl-β-D-fructopyranose (2,29 g, 0,0086 Mol) und Triethylamin (14 ml) wurden in wasserfreiem EtOAc (86 ml) gelöst und unter Rühren und unter Argon auf -60ºC gekühlt. Sulfamoylchlorid (6,45 g, 0,0558 Mol) wurde in Form eines Feststoffs in einer Portion zugesetzt. Sodann ließ man das Reaktionsgemisch langsam innerhalb von 18 h auf RT erwärmen. Das Reaktionsgemisch wurde 2 mal mit 3 N HCl, 2 mal mit gesättigtem wäßrigem NaHCO&sub3; und 2 mal mit gesättigtem NaCl extrahiert, über wasserfreiem MgSO&sub4; getrocknet, durch Celite filtriert und unter Vakuum eingeengt. Man erhielt 2,43 g rohes Produkt in Form eines gelbbraunen Feststoffs. Dieses Material wurde aus 5 ml wasserfreiem Ethanol umkristallisiert. Man erhielt 1,20 g (40%) (S)-2,3-O-(1-Methylethyliden)-4,5-O-sulfinyl-β-D-fructopyranose-sulfamat in Form eines weißen kristallinen Feststoffs. F. 151,5- 153,5ºC; [α]D²&sup5; = -14,9º (c = 1,00, CH&sub3;OH). Analyse ber. für C&sub9;H&sub1;&sub5;NO&sub9;S&sub2;: C 31,30; H 4,38; N 4,06; S 18,57; gef.: C 31,48; H 4,39; N 4,08; S 18,46.
- Die gemäß Beispiel 16 hergestellte und isolierte (R)-2,3-O-(1- Methylethyliden)-1-O-phenylmethyl-4,5-O-sulfinyl-β-D-fructopyranose (4,33 g, 0,0122 Mol) wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 16, d. h. das (S)-Isomere, der oxidativen Debenzylierung mit N-Bromsuccinimid (2,17 g, 0,0122 Mol) unterzogen. Man erhielt 1,09 g (34%) (R)-2,3-O-(1-Methylethyliden)-4,5-O-sulfinyl-β-D-fructopyranose in Form eines klaren Öls. Auf ähnliche Weise wurde dieses Material mit Sulfamoylchlorid (2,86 g, 0,0248 Mol) umgesetzt und gemäß Beispiel 16 aus Ethanol umkristallisiert. Man erhielt 0,25 g (R)-2,3-O-(1-Methylethyliden)-4,5-O-sulfinyl-β-D-fructopyranose-sulfamat in Form eines weißen kristallinen Feststoffs. F. 197- 199ºC (Zers.) ; [α]D²&sup5; = -43,5º (c = 1,00, CH&sub3;OH). Analyse ber. für C&sub9;H&sub1;&sub5;NO&sub9;S&sub2;: C 31,30; H 4,38; N 4,06; S 18,57; gef.: C 31,55; H 4,41; N 4,10; S 18,33.
- D-Fructose (100,0 g, 0,555 Mol) wurde in 3-Pentanon (2,3 l, 1,127 Mol) suspendiert und auf 40ºC erwärmt. Konzentrierte H&sub2;SO&sub4; (60 ml) wurde innerhalb von 20 min zugetropft. 25 Minuten nach der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch von 40ºC auf 5ºC abgekühlt, vorsichtig mit 3 N wäßrigem NaOH bis zum Erreichen des pH-Werts 11 alkalisch gemacht und unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt und 3 mal mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert. Die vereinigten CH&sub2;Cl&sub2;-Extrakte wurden 2 mal mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, durch Celite filtriert und unter Vakuum eingeengt. Man erhielt 18,5 g (11%) Produkt in Form eines braunen Öls, das säulenchromatographisch an Kieselgel unter Elution mit Hexan/EtOAc (6:1 v/v) gereinigt wurde. Man erhielt 2,3:4,5-Bis-O-(1- ethylpropyliden)-β-D-fructopyranose in Form eines weißen kristallinen Feststoffs. F. 46-48ºC; [α]D²&sup5; = -36,6º (c = 1,00, CH&sub3;OH). Analyse ber. für C&sub1;&sub6;H&sub2;&sub8;O&sub6;: C 60,74; H 8,92; gef.: C 60,77; H 8,93.
- 2,3:4,5-Bis-O-(1-ethylpropyliden)-β-D-fructopyranose (17,19 g, 0,0541 Mol) wurde mit Pyridin (5,13 g, 0,0649 Mol) vereinigt und in 73 ml trockenem Toluol gelöst. Die Lösung wurde tropfenweise innerhalb von 15 min bei -20ºC zu einer heftig gerührten Lösung von Sulfurylchlorid (8,75 g, 0,0649 Mol) in 75 ml trockenem Toluol gegeben. Nach der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch langsam innerhalb von 3 h auf RT erwärmt und mit Wasser verdünnt. Die Toluolphase wurde 3 mal mit 10% wäßriger Citronensäure, 3 mal mit gesättigtem wäßrigem NaHCO&sub3; und 2 mal mit gesättigtem wäßrigem NaCl extrahiert, über wasserfreiem Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, durch Celite filtriert und unter Vakuum eingeengt. Man erhielt 25,4 g rohes 2,3:4, 5-Bis-O-(1-ethylpropyliden)-β-D-fructopyranose-chlorsulfat. Dieses rohe Chlorsulfat wurde in trockenem THF (300 ml) gelöst und in einen heftig gerührten Autoklaven, der einen Druck an wasserfreiem Ammoniak von 30 psig aufwies, gegeben und dort 18 h belassen. Das Reaktionsgemisch wurde durch Celite filtriert und unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde säulenchromatographisch an Kieselgel unter Elution mit Hexan/EtOAc (3:1 v/v) gereinigt. Man erhielt 2,3: 4,5-Bis-O-(1-ethylpropyliden)-β-D-fructopyranose-sulfamat in Form eines klaren Sirups: [α]D²&sup5; = -19,7º (c = 1,00, CH&sub3;OH). Analyse ber. für C&sub1;&sub6;H&sub2;&sub9;NO&sub8;S: C 48,59; H 7,39; N 3,54; S 8,11; gef.: C 48,36; H 7,41; N 3,51; S 8,11.
- 2,3:4,5-Bis-O-(1-ethylpropyliden)-β-D-fructopyranose-sulfamat (14,56 g, 0,0368 Mol) wurde in THF (362 ml) gelöst, auf 43ºC erwärmt und mit 184 ml 6 N wäßriger HCl unter heftigem Rühren angesäuert. Nach 1 h wurde das Reaktionsgemisch auf 5ºC abgekühlt, der pH-Wert wurde mit NaHCO&sub3; auf den Wert 7 eingestellt, und die wäßrige Phase wurde mit NaCl gesättigt. Die erhaltenen Phasen wurden getrennt. Die wäßrige Phase wurde weitere 2 mal mit THF extrahiert. Die vereinigten THF-Extrakte wurden über wasserfreiem MgSO&sub4; getrocknet, durch Celite filtriert und unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde säulenchromatographisch an Kieselgel unter Elution mit EtOAc/CH&sub2;Cl&sub2; (3:2 v/v) gereinigt. Man erhielt 2,53 g (21%) 2,3-O-(1- Ethylpropyliden)-β-D-fructopyranose-1-sulfamat in Form eines klaren Sirups: [α]D²&sup5; = +22,7º (c = 1,00, CH&sub3;OH). Analyse ber. für C&sub1;&sub1;H&sub2;&sub1;NO&sub8;5: C 40,36; H 6,47; N 4,28; S 9,79; gef.: C 40,46; H 6,50; N 4,12; S 9,66.
- 2,3-O-(1-Ethylpropyliden)-β-D-fructopyranose-l-sulfamat (1,82 g, 0,0056 Mol) und Pyridin (1,06 ml, 0,0134 Mol) wurden in EtOAc (55 ml) gelöst und mit Sulfurylchlorid (1,65 g, 0,0122 Mol) gemäß den Angaben in Beispiel 1 umgesetzt. Man erhielt das entsprechende Bis-chiorsulfat. Durch analoge Dechlorsulfatierung dieses Bis-chlorsulfats mit NaHCO&sub3; (2,67 g, 0,0318 Mol) in Methanol (16 ml) unter anschließender Reinigung durch präparative TLC an Kieselgel unter Elution mit Et&sub2;O/Hexan (7:3 v/v) erhielt man 0,79 g 2,3-O-(1-Ethylpropyliden)-4,5-O-sulfonyl-β-D-fructopyranose-sulfamat in Form eines weißen kristallinen Feststoffs: F. 130- 133ºC; [α]D²&sup5; = -23,1º (c = 1,17, CH&sub3;OH). Analyse ber. für C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub9;NO&sub1;&sub0;S&sub2;: C 33,93; H 4,92; N 3,60; S 16,47; gef.: C 34,21; H 4,95; N 3,54; S 16,29.
- Eine Lösung von 2,3-O-(1-Methylethyliden)-β-D-fructopyranose-1-sulfamat (10,0 g, 0,0334 Mol) in 120 ml trockenem THF wurde in eine Lösung von rohem N-(p-Toluolsulfonyl)-imidothionylchlorid (34,1 g, 0,1254 Mol) in 120 ml trockenem Benzol bei 5ºC innerhalb von 15 min unter heftigem Rühren unter Argon getropft. Man ließ das Reaktionsgemisch innerhalb von 2 h langsam auf RT erwärmen und engte es anschließend unter Vakuum ein. Der Rückstand wurde vorsichtig mit gesättigtem wäßrigem NaHCO&sub3; abgeschreckt und mit EtOAc extrahiert. Die basische wäßrige Phase wurde 2 mal mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten EtOAc-Extrakte wurden mit gesättigtem wäßrigem NaHCO&sub3; und 2 mal mit gesättigtem wäßrigem NaCl extrahiert, über wasserfreiem MgSO&sub4; getrocknet, durch Celite filtriert und unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in 200 ml siedendem CH&sub2;Cl&sub2;/EtOAc (19:1 v/v) gelöst. Beim Abkühlen der Lösung auf RT fiel p-Toluolsulfonamid aus. Das p-Toluolsulfonamid wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde säulenchromatographisch an Kieselgel unter Elution mit CH&sub2;Cl&sub2;/EtOAc (19:1 v/v) gereinigt. Man erhielt 9,35 g (56%) 2,3-O-(1-Methylethyliden)-4,5-O-[N(4- methylbenzolsulfonyl)-imidosulfonyl]-β-D-fructopyranose-sulfamat als weißen Schaum: F. 68-73ºC; [α]D²&sup5; = +23,3º (c = 1,00, CH&sub3;OH). Analyse ber. für C&sub1;&sub6;H&sub2;&sub2;N&sub2;O&sub1;&sub0;S&sub3;: C 38,55; H 4,45; N 5,64; S 19,29; gef.: C 38,52; H 4,57; N 5,38; S 19,07.
- 2,3-O-(1-Methylethyliden)-4,5-O-[N-(4-methylbenzol)-imidosulfonyl]-β-D-fructopyranose-sulfamat (3,10 g, 0,0062 Mol) wurde in 19 ml CH&sub3;CN gelöst und mit 19 ml CCl&sub4; verdünnt. Wasser (28 ml) wurde zugesetzt. Das Gemisch wurde unter heftigem Rühren mit einem mechanischen Rührer auf 5ºC abgekühlt. Natriumperiodat (2,92 g, 0,0136 Mol) wurde zugegeben, wonach sich die Zugabe einer katalytischen Menge an RuCl&sub3; H&sub2;O (0,0300 g, 0,00015 Mol) anschloß. Sodann ließ man das Reaktionsgemisch innerhalb von 20 h auf RT erwärmen und verdünnte es mit 150 ml EtOAc. Die Phasen wurden getrennt. Die wäßrige Phase wurde weitere 2 mal mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten EtOAc-Extrakte wurden 2 mal mit gesättigtem wäßrigem NaCl gewaschen, über wasserfreiem MgSO&sub4; getrocknet, durch Celite filtriert und unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde säulenchromatographisch an Kieselgel unter Elution mit EtOAc/Hexan (4:1 v/v) gereinigt, in CH&sub2;Cl&sub2; gelöst, durch Celite filtriert und unter Vakuum eingeengt. Man erhielt 0,72 g (23%) 2,3-O-(1-Methylethyliden)-4,5-O-[N-(4-methylbenzolsulfonyl)imidosulfinyl]-β-D-fructopyranose-sulfamat als Solvat mit CH&sub2;Cl&sub2; und n- Hexan in Form eines harten weißen Schaums: F. 77-101ºC; [α]D²&sup5; = +4,1º (c = 1,00, CH&sub3;OH). Analyse ber. für C&sub1;&sub6;H&sub2;&sub2;N&sub2;O&sub1;&sub1;S&sub3; 0,2 CH&sub2;Cl&sub2; 0,1 C&sub6;H&sub1;&sub4;: C 37,32; H 4,43; N 5,20; S 17,86; gef.: C 37,64; H 4,48; N 5,11; S 17,76.
- 2,3:4,5-Bis-O-(cyclohexyliden)-β-D-fructopyranose (22,6 g, 0,0664 Mol; US-Patent 4 659 809) wurde mit Pyridin (6,30 g, 0,0797 Mol) vereinigt und in 150 ml trockenem Toluol gelöst. Die Lösung wurde tropfenweise innerhalb von 20 min bei -20ºC zu einer heftig gerührten Lösung von Sulfurylchlorid (8,75 g, 0,0649 Mol) in 150 ml trockenem Toluol gegeben. Nach der Zugabe ließ man das Reaktionsgemisch innerhalb von 4 h langsam auf RT erwärmen und verdünnte es sodann mit Wasser. Die Toluolphase wurde 3 mal mit 10% wäßriger Citronensäure, 3 mal mit gesättigtem wäßrigem NaHCO&sub3; und 2 mal mit gesättigtem wäßrigem NaCl extrahiert, über wasserfreiem MgSO&sub4; getrocknet, durch Celite filtriert und unter Vakuum eingeengt. Man erhielt 33,1 g rohes 2,3: 4,5-Bis-O-(cyclohexyliden)-β-D-fructopyranose-chlorsulfat. Dieses rohe Chlorsulfat wurde in 132 ml trockenem THF gelöst und in einen heftig gerührten Autoklaven gegeben und dort bei einem Druck von wasserfreiem Ammoniak von 30 psig 18 h belassen. Das Reaktionsgemisch wurde sodann durch Celite filtriert und unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde säulenchromatographisch an Kieselgel unter Elution mit Hexan/EtOAc (7:3 v/v) gereinigt. Man erhielt 2,3:4,5-Bis-O- (cyclohexyliden)-β-D-fructopyranose-sulfamat mit EtOAc (7:1) in Form eines harten weißen Schaums: [α]D²&sup5; = -31,7º (c = 1,00, CH&sub3;OH). Analyse ber. für C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub9;NO&sub8;S.0,14 EtOAc: C 51,62; H 7,03; N 3,24; S 7,42; gef. : C 51,58; H 7,02; N 3,30; S 7,70.
- 2,3:4,5-Bis-O-(cyclohexyliden)-β-D-fructopyranose-sulfamat (20,37 g, 0,0486 Mol) wurde in THF (408 ml) gelöst, mit 204 ml 6 N wäßrigem HCl angesäuert und 5 h unter heftigem Rühren auf 47-50ºC erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde sodann auf 5ºC gekühlt, wonach der pH-Wert mit Na&sub2;CO&sub3; vorsichtig auf 7 eingestellt wurde. Die wäßrige Phase wurde mit NaCl gesättigt. Die erhaltenen Phasen wurden getrennt. Die wäßrige Phase wurde weitere 3 mal mit THF extrahiert. Die vereinigten THF-Extrakte wurden über wasserfreiem MgSO&sub4; getrocknet, durch Celite filtriert und unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde säulenchromatographisch an Kieselgel unter Elution mit EtOAc/CH&sub2;Cl&sub2; (3:2 v/v) gereinigt. Man erhielt 2,85 g (17%) 2,3-O-(Cyclohexyliden)-β-D-fructopyranose-1-sulfamat in Form eines weißen Schaums.
- 2,3-O-(Cyclohexyliden)-β-D-fructopyranose-1-sulfamat (2,33 g, 0,0069 Mol) wurden mit Pyridin (1,22 ml, 0,0151 Mol) vereinigt, in EtOAc (69 ml) gelöst und mit Sulfurylchlorid (1,33 ml, 0,0165 Mol) auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 umgesetzt, wodurch man das entsprechende Bischiorsulfat erhielt. Eine analoge Dechlorsulfatierung dieses Bis-chlorsulfats mit NaHCO&sub3; (3,76 g, 0,0448 Mol) in Methanol (69 ml) unter anschließender säulenchromatographischer Reinigung an Kieselgel mit Hexan/EtOAc (7:3 v/v) ergab 1,42 g Produkt, das aus 20 ml EtOH/H&sub2;O (1:1 v/v) umkristallisiert wurde. Man erhielt 1,21 g (44%) 2,3-O- (Cyclohexyliden)-4,5-O-sulfonyl-β-D-fructopyranose-sulfamat in Form eines weißen kristallinen Feststoffs vom F. 139-141ºC: [α]D²&sup5; = -31,50 (c = 1,00, CH&sub3;OH). Analyse ber. für C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub9;NO&sub1;&sub0;S&sub2;: C 35,91; H 4,77; N 3,49; S 15,97; gef.: C 36,08; H 4,81; N 3,45; S 15,87.
- N,N-Dichlor-tert.-butylcarbamat (10,0 g, 0,0537 Mol) wurde mit Schwefel (1,72 g, 0,0537 Mol) und Tetrabutylammoniumbromid (1,73 g, 0,0054 Mol) in 50 ml wasserfreiem Benzol vereinigt. Die erhaltene Suspension wurde 2 h unter heftigem Rühren unter Argon auf 4º0C erwärmt. Nach Abkühlen auf RT wurde die erhaltene Lösung von rohem N-tert.-Butoxycarbonyl)imidothionylchlorid unter Argon in einen Tropftrichter übertragen und tropfenweise innerhalb von 15 min bei 5ºC zu einer heftig gerührten Lösung von 2,3-O-(1-Methylethyliden)-β-D-fructopyranose-1-sulfamat (5,19 g, 0,0173 Mol und wasserfreiem Pyridin (4,60 ml, 0,0568 Mol) in 173 ml wasserfreiem THF gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 3 h bei 5ºC gerührt, durch Celite filtriert und unter Vakuum eingeengt. Der rohe Rückstand wurde in EtOAc gelöst, 2 mal mit gesättigtem wäßrigem NaHCO&sub3; und 2 mal mit gesättigtem wäßrigem NaCl extrahiert, über wasserfreiem MgSO&sub4; getrocknet, durch Celite filtriert und unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde säulenchromatographisch an Kieselgel unter Elution mit Hexan/EtOAc (7:3 v/v) gereinigt und aus 25 ml wasserfreiem Ethanol umkristallisiert. Man erhielt 2,11 g (27%) (S)-4,5-O-[N-(1,1-Dimethylethoxycarbonyl)-imidosulfinyl]-2-3-O-(1-methylethyliden)-β-D-fructopyranosesulfamat in Form eines weißen kristallinen Feststoffs: F. 175-176ºC; [α]D²&sup5; = +19,5º (c = 1,00, CH&sub3;OH). Analyse ber. für C&sub1;&sub4;H&sub2;&sub4;N&sub2;O&sub1;&sub0;S&sub2;: C 37,83; H 5,44; N 6,30; S 14,43; gef.: C 38,05; H 5,45; N 6,36; S 14,36.
Claims (25)
1. Verbindung der Formel (I)
worin R&sub1; und R&sub2; gleich oder verschieden sind und unter
Wasserstoff, C&sub1;-C&sub1;&sub2;-Alkyl, C&sub3;-C&sub1;&sub0;-Cycloalkyl, Allyl, Benzyl,
CH&sub2;(C&sub1;-C&sub4;-Perfluoralkyl) ausgewählt sind oder zusammen mit
dem N eine Azidogruppe bedeuten;
R&sub3; und R&sub4; gleich oder verschieden sind und unter
Wasserstoff und C&sub1;-C&sub6;-Alkyl ausgewählt sind oder zusammen einen
Cyclopentyl- oder Cyclohexylring bilden;
R&sub5; und R&sub6; gleich oder verschieden sind und unter
Sauerstoff oder NR&sub7; ausgewählt sind; wobei R&sub7; unter Wasserstoff,
C&sub1;-O&sub4;-Alkyl, C&sub1;-C&sub4;-Perfluoralkyl, Arensulfonyl,
C&sub1;-C&sub4;-Alkoxycarbonyl oder Benzyloxycarbonyl ausgewählt ist;
n den Wert 0 oder 1 hat und p den Wert 0 oder 1 hat, mit
der Maßgabe, daß n und p nicht beide gleichzeitig den Wert
haben;
sowie pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
2. Verbindungen nach Anspruch 1 mit der absoluten
Konfiguration von β-D-Fructopyranose.
3. Verbindungen nach Anspruch 1 mit der absoluten
Konfiguration von β-L-Fructopyranose.
4. Verßindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin
R&sub5; und R&sub6; Wasserstoff bedeuten.
5. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 4, worin n und p
jeweils den Wert 1 haben.
6. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 5, worin
R&sub1; Wasserstoff bedeutet.
7. Verbindungen nach Anspruch 6, worin R&sub1; und R&sub2;
Wasserstoff bedeuten.
8. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 7, worin
R&sub3; und R&sub4; Methyl bedeuten.
9. Verbindungen nach Anspruch 1, worin R&sub1; und R&sub2;
Wasserstoff oder Methyl bedeuten, R&sub3; und R&sub4; jeweils Methyl
bedeuten, R&sub5; und R&sub6; Sauerstoff bedeuten und n und p den Wert 1
haben.
10. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei die Verbindungen
der Formel 1 aus folgender Gruppe ausgewählt sind:
2,3-O-(1-Methylethyliden)-4,5-O-sulfonyl-β-D-fructopyranose-sulfamat;
2,3-O-(1-Methylethyliden)-4,5-O-sulfonyl-β-L-fructopyranose-sulfamat;
2,3-O-(1-Methylethyliden)-4,5-O-sulfonyl-β-D-fructopyranose-methylsulfamat;
2,3-O-(1-Methylethyliden)-4,5-O-sulfonyl-β-D-fructopyranose-butylsulfamat;
2,3-O-(1-Methylethyliden)-4,5-O-sulfonyl-β-D-fructopyranose-ethylsulfamat;
2,3-O-(1-Methylethyliden)-4,5-O-sulfonyl-β-D-fructopyranose-octylsulfamat;
2,3-O-(1-Methylethyliden)-4,5-O-sulfonyl-β-D-fructopyranose-propenylsulfamat;
2,3-O-(1-Methylethyliden)-4,5-O-sulfonyl-β-D-fructopyranose-phenylmethylsulfamat;
2,3-O-(1-Methylethyliden)-4,5-O-sulfonyl-β-D-fructopyranose-cyclopropylsulfamat;
2,3-O-(1-Methylethyliden)-4,5-O-sulfonyl-β-D-fructopyranose-cyclobutylsulfamat;
2,3-O-(1-Methylethyliden)-4,5-O-sulfonyl-β-D-fructopyranose-cyclooctylsulfamat;
2,3-O-(1-Methylethyliden)-4,5-O-sulfonyl-β-D-fructopyranose-2,2,2-trifluorethylsulfamat;
2,3-O-(1-Methylethyliden)-4,5-O-sulfonyl-β-D-fructopyranose-dimethylsulfamat;
2,3-O-(1-Methylethyliden)-4,5-O-sulfonyl-β-D-fructopyranose-diethylsulfamat;
2,3-O-(1-Methylethyliden)-4,5-O-sulfonyl-β-D-fructopyranose-azidosulfat;
(S)-2,3-O-(1-Methylethyliden)-4,5-O-sulfinyl-β-D-fructopyranose-sulfamat;
(R)-2,3-O-(1-Methylethyliden)-4,5-O-sulfinyl-β-D-fructopyranose-sulfamat;
2,3-O-(1-Ethylpropyliden)-4,5-O-sulfonyl-β-D-fructopyranose-sulfamat;
2,3-O-(1-Methylethyliden)-4,5-O-[N-(4-methylbenzolsulfonyl)-imidosulfonyl]-β-D-fructopyranose-sulfamat;
2,3-O-(1-Methylethyliden)-4,5-O-[N-(4-methylbenzolsulfonyl)-imidosulfonyl]-β-D-fructopyranose-sulfamat;
2,3-O-(Cyclohexyliden)-4,5-O-sulfonyl-β-D-fructopyranosesulfamat;
(S)-4,5-O-[N-(1,1-Dimethylethoxycarbonyl)-imidosulfonyl]-
2,3-O-(1-methylethyliden)-β-D-fructopyranose-sulfamat;
und pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
11. Verbindung nach Anspruch 10, nämlich
2,3-O-(1-Methylethyliden)-4,5-O-sulfonyl-β-D-fructopyranose-sulfamat und
pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
12. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Therapie oder
Prophylaxe von Krämpfen, Magengeschwüren, Glaukom, Hochdruck
oder Ödemen, wie kongestivem Herzversagen, enthaltend eine
zur Prophylaxe oder Therapie von Krämpfen, Magengeschwüren,
Glaukom, Hochdruck oder Ödemen, wie kongestivem Herzversagen,
wirksame Menge der Verbindung der Formel (I) nach einem der
Ansprüche 1 bis 11 im Gemisch mit einem pharmazeutisch
verträglichen Träger.
13. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 12 zur
Verwendung bei der Therapie oder Prophylaxe von Krämpfen,
wobei die Verbindung der Formel (I) in einer
Einheitsdosierungsmenge von etwa 2,5 bis etwa 500 mg vorliegt.
14. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 12 zur
Verwendung bei der Therapie oder Prophylaxe von
Magengeschwüren, wobei die Verbindung der Formel (I) in einer
Einheitsdosierungsmenge von etwa 10 bis etwa 1000 mg vorliegt.
15. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 12 zur
Verwendung bei der Therapie oder Prophylaxe von Glaukom,
wobei die Verbindung der Formel (I) in einer
Einheitsdosierungsmenge von etwa 0,1 bis etwa 750 mg vorliegt.
16. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 11 zur
Verwendung bei der Therapie oder Prophylaxe von Krämpfen,
Magengeschwüren, Glaukom, Hochdruck oder Ödemen, wie kongestivem
Herzversagen.
17. Verbindung der Formel (II)
worin
R&sub3; und R&sub4; gleich oder verschieden sind und unter
Wasserstoff und C&sub1;-C&sub6;-Alkyl ausgewählt sind oder zusammen einen
Cyclopentyl- oder Cyclohexylring bilden, mit der Maßgabe, daß
R&sub3; und R&sub4; nicht beide gleichzeitig Methyl bedeuten,
n den Wert 0 oder 1 hat und p den Wert 0 oder 1 hat, mit
der Maßgabe, daß n und p nicht beide gleichzeitig den Wert
haben,
und R&sub5; und R&sub6; Sauerstoff oder NR&sub7; bedeuten; wobei R&sub7; unter
Wasserstoff, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub1;-C&sub4;-Perfluoralkyl, Arensulfonyl,
Niederalkoxycarbonyl oder Benzyloxycarbonyl ausgewählt ist.
18. Verbindung der Formel (III)
worin
R&sub3; und R&sub4; gleich oder verschieden sind und unter
Wasserstoff und C&sub1;-C&sub6;-Alkyl ausgewählt sind oder zusammen einen
cyclopentyl- oder Cyclohexylring bilden,
n den Wert 0 oder 1 hat und p den Wert 0 oder 1 hat, mit
der Maßgabe, daß n und p nicht beide gleichzeitig den Wert
haben,
und R&sub5; und R&sub6; Sauerstoff oder NR&sub7; bedeuten; wobei R&sub7; unter
Wasserstoff, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub1;-C&sub4;-Perfluoralkyl, Arensulfonyl,
Niederalkoxycarbonyl oder Benzyloxycarbonyl ausgewählt ist.
19. Verbindung nach Anspruch 18 der Formel (III), nämlich
2,3-O-(Methylethyliden)-4,5-O-sulfonyl-β-D-fructopyranosechlorsulfat.
20. Verbindungen der Formel (IV)
worin R&sub1; und R&sub2; gleich oder verschieden sind und unter
Wasserstoff, C&sub1;-C&sub1;&sub2;-Alkyl, C&sub3;-C&sub1;&sub0;-Cycloalkyl, Allyl, Benzyl,
CH&sub2;(C&sub1;-C&sub4;-Perfluoralkyl) ausgewählt sind oder zusammen mit
dem N eine Azidogruppe bedeuten,
und R&sub3; und R&sub4; gleich oder verschieden sind und unter
Wasserstoff und C&sub1;-C&sub6;-Alkyl ausgewählt sind oder zusammen einen
Cyclopentyl- oder Cyclohexylring bilden, mit der Maßgabe, daß
R&sub3; und R&sub4; nicht beide gleichzeitig Methyl bedeuten, wenn R&sub1;
und R&sub2; beide Wasserstoff bedeuten.
21. Verbindungen der Formel (V)
H&sub2;O50&sub2;NR&sub1; R&sub2;
worin
R&sub1; und R&sub2; gleich oder verschieden sind und unter
Wasserstoff, C&sub1;-C&sub1;&sub2;-Alkyl, C&sub3;-C&sub1;&sub0;-Cycloalkyl, Allyl, Benzyl und
CH&sub2;(C&sub1;-C&sub4;-Perfluoralkyl) ausgewählt sind oder zusammen mit
dem N eine Azidogruppe bedeuten;
und R&sub3; und R&sub4; gleich oder verschieden sind und unter
Wasserstoff und C&sub1;-C&sub6;-Alkyl ausgewählt sind oder zusammen einen
Cyclopentyl- oder Cyclohexylring bilden.
22. Verbindung nach Anspruch 21 der Formel (V), nämlich
4,5-Bis-O-chlorsulfonyl-2,3-O-(1-methylethyliden)-β-D-fructopyranose-sulfamat.
23. Verbindungen der Formel (VI)
worin
R&sub3; und R&sub4; gleich oder verschieden sind und unter
Wasserstoff und C&sub1;-C&sub6;-Alkyl ausgewählt sind oder zusammen einen
Cyclopentyl- oder Cyclohexylring bilden,
wobei, wenn n oder p den Wert 0 haben, R&sub5; oder R&sub6; ein
freies Elektronenpaar bedeuten;
n den Wert 0 oder 1 hat und p den Wert 0 oder 1 hat, mit
der Maßgabe, daß n und p nicht beide gleichzeitig den Wert
haben;
und R&sub5; und R&sub6; Sauerstoff oder NR&sub7; bedeuten, wobei R&sub7; unter
Wasserstoff, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub1;-C&sub4;-Perfluoralkyl, Arensulfonyl,
Niederalkoxycarbonyl oder Benzyloxycarbonyl ausgewählt ist.
24. Verbindung nach Anspruch 23 der Formel (VI), nämlich
2,3-O-(1-Methylethyliden)-O-phenylmethyl-4,5-O-sulfonyl-β-D-
fructopyranose.
25. Verbindungen der Formel (IX)
worin
R&sub3; und R&sub4; gleich oder verschieden sind und unter
Wasserstoff und C&sub1;-C&sub6;-Alkyl ausgewählt sind oder zusammen einen
Cyclopentyl- oder Cyclohexylring bilden, mit der Maßgabe, daß
R&sub3; und R&sub4; nicht beide gleichzeitig Methyl bedeuten.
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