FI109700B - Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten syklisten fruktopyranoosisulfiittien ja -sulfaattien valmistamiseksi - Google Patents

Description

109700 %

Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten syklisten fruktopyranoosisulfiittien ja -sulfaattien valmistamiseksi 5 Keksintö koskee uusien kaavan (I) mukaisten tera peuttisesti käyttökelpoisten syklisten fruktopyranoosisulfiittien ja -sulfaattien ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistusta, 10 /— QCI-^OSC^NRi R2 (Rs)n R< 15 jossa kaavassa R3 ja R2 ovat samoja tai erilaisia ja tarkoittavat vetyä, C^.^-alkyyliä, C3.10-sykloalkyyliä, allyy-liä, bentsyyliä, CH2 (C1.4-perf luorialkyyliä) , tai ne muodostavat yhdessä N:n kanssa atsidoryhmän; R3 ja R4 ovat samoja tai erilaisia ja tarkoittavat 20 vetyä, C^g-alkyyliä, tai ne muodostavat yhdessä syklopen-tyyli- tai sykloheksyylirenkaan;

Rs ja R6 ovat samoja tai erilaisia ja tarkoittavat happea tai ryhmää NR7, jossa R7 on vety, C^-alkyyli, C^-'·*·' perfluorialkyyli, areenisulfonyyli, C^-alkoksikarbonyyli 25 tai bentsyylioksikarbonyyli; n on nolla tai yksi, ja p on nolla tai yksi, edel-'!**: lyttäen, että n ja p eivät molemmat ole nolla samanaikai- :*·*: sesti.

• · Näillä yhdisteillä on voimakas kouristuksia estävä 30 vaikutus.

Sulfamaattijohdannaisia, joilla on käyttökelpoinen • · ... farmaseuttinen vaikutus sellaisilla alueilla, kuten epi- • · ψ lepsia, viherkaihi, ruoansulatuskanavan haavaumat ja mies-!,'*· ten hedelmättömyys, kuvataan US-patenteissa nro 4 075 351, ·:··: 35 4 513 006, 4 591 601 ja 4 792 569.

• · ♦ • · · * • · » · · 2 109700

Topiramaattina tunnettu sulfamaattijohdannainen, jota käytetään epilepsian hoidossa, on kuvattu US-paten-tissa nro 4 513 006 ja julkaisussa J. Med. Chem. 1987, 30, j 880.

5 Kaavan (I) mukaisen yhdisteryhmän määrittelyssä n j ja p on joko nolla tai yksi, edellyttäen, että n ja p ei vät kummatkin ole nollia samanaikaisesti. Yksittäinen elektronipari merkitään silloin, kun joko n tai p on nolla. Esimerkiksi: 10 /-Q ch2oso2nr1r2 a-Q,ch2oso2nr1r2 (R6)p<4>-^_JLr3 merkitään (R6)p^ /-^J^R3 (R5)o^ \ ·/ 0 R4 15 Yhdiste nimetään syklisiksi sulfiiteiksi, kun n on yksi, p on nolla ja R5 on happi, sekä myös, kun n on nolla, p on yksi ja R6 on happi. Yhdisteet nimetään syklisiksi sulfaateiksi, kun n on yksi, p on yksi, R5 on happi ja R5 on happi. Yhdisteet nimetään syklisiksi imidosulfiiteiksi, 20 kun n on yksi, p on nolla ja R5 ja R6 ovat NR7, sekä myös silloin, kun n on nolla ja p on yksi ja R6 on NR7. Yhdisteet merkitään syklisiksi imidosulfaateiksi, kun n on yk-. . si, p on yksi, Rs on happi ja R6 on NR7, sekä lisäksi sil- ’·’[ loin, kun n on yksi, p on yksi, R5 on NR7 ja R6 on happi.

'·'·* 25 Yhdisteet nimetään syklisiksi di-imidosulf aateiksi, kun n ·.·.· on yksi, p on yksi, R5 on NR7 ja R6 on NR7.

Tässä käytetään stereokuvausjär jestelmää, jonka : '1 ovat kehittäneet Cahn, Ingold ja Prelog ja joka on kuvattu :*·*: julkaisussa Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1966, 5, 385, ku- ♦ 30 vaarnaan stereogeenisten rikkiatomien absoluuttista stereo- kemiaa. Esimerkiksi rakenne (R)-2,3-0-(1-metyylietylidee- • · .···. ni)-4,5-O-sulfinyyli-S-D-fruktopyranoosisulfamaatti esi- tetään alla: « « « · « • * * ....: ^ ,.ch2oso2nh2 35 o·.....\ >—< JUch3 /^cf \r\ .···. ch3 3 109700

Kaavan (I) mukaiset yhdisteet voivat esiintyä β-D-fruktopyranoosin ja β-L-fruktopyranoosin absoluuttissa konfiguraatioissa. Tässä käytettävä β-D-fruktopyranoosin absoluuttinen konfiguraatio määritetään seuraavasti: 5

jt,CH20S02NR1R2 O.....\ /'•Q

^-C jL-R3 ° °R4 10 ja β-L-fruktopyranoosin absoluuttinen konfiguraatio määritetään seuraavasti: /— Q £H20S02N Rt r2 (R6)p^?>-( 15 (R5»/ 0

Edullisia kaavan (I) mukaisia yhdisteitä ovat sellaiset yhdisteet, jotka ovat β-D-fruktopyranoosin absoluuttisen konfiguraation mukaisia ja joissa R-l ja R2 määri-20 tetään edellä kuvatulla tavalla; R3 ja R4 ovat metyylejä; R5 ja R6 ovat happeja; n ja o ovat yksi. Erityisesti edullisia kaavan (I) mukaisia yhdisteitä ovat β-D-fruktopyra-. . noosin absoluuttisen konfiguraation mukaiset yhdisteet, ’·*;* joissa R3 ja R2 ovat vety tai metyyli; R ja R4 ovat metyyle- • φ · *·*·* 25 jä; Rs ja R6 ovat happeja; n ja p ovat yksi. Esimerkkeinä ·.·.· kaavan (I) mukaisista erityisistä yhdisteistä ovat: 2,3-0- (1-metyylietylideeni) -4,5-O-sulfonyyli-fi-D- • · · j' \ fruktopyranoosisulfamaatti, se on, yhdisteellä on β-D- :*·*: f ruktopyranoosin absoluuttinen konfiguraatio, R3 ja R2 ovat 3 0 vetyjä, R3 ja R4 ovat metyylejä, Rs ja R6 ovat happeja ja n ja p ovat yksi; ,···. 2,3-0- (1-metyylietylideeni) -4,5-O-sulfonyyli-fi-L- ' fruktopyranoosisulfamaatti, se on, yhdisteellä on β-L- f ruktopyranoosin absoluuttinen konfiguraatio, R ja R2 ovat • · * · · • · · • · • · • · · 4 109700 vetyjä, R3 ja R4 ovat metyylejä, R5 ja Rg ovat happeja ja n ja p ovat yksi; 2.3- 0-(1-metyylietylideeni)-4,5-O-sulfonyyli-S-D-fruktopyranoosimetyylisulfamaatti, se on, yhdisteellä on 5 β-D-fruktopyranoosin absoluuttinen konfiguraatio, Rx on vety, R on metyyli, R3 ja R4 ovat metyylejä, R5 ja R6 ovat happeja ja n ja p ovat yksi; 2.3- 0-(1-metyylietylideeni)-4,5-0-sulfonyyli-fi-D-fruktopyranoosibutyylisulfamaatti, se on, yhdisteellä on 10 β-D-fruktopyranoosin absoluuttinen konfiguraatio, Rx on vety, R2 on n-butyyli, R3 ja R4 ovat metyylejä, R5 ja R6 ovat happeja ja n ja p ovat yksi; 2.3- 0-(1-metyylietylideeni)-4,5-O-sulfonyyli-β-Ό-fruktopyranoosietyylisulfamaatti, se on, yhdisteellä on 15 β-D-fruktopyranoosin absoluuttinen konfiguraatio, Rx on vety, R2 on etyyli, R3 ja R4 ovat metyylejä, R5 ja R6 ovat happeja ja n ja p ovat yksi; 2.3- 0-(1-metyylietylideeni)-4,5-0-sulfonyyli-fi-D-fruktopyranoosioktyylisulfamaatti, se on, yhdisteellä on 20 β-D-fruktopyranoosin absoluuttinen konfiguraatio, Rx on vety, R2 on n-oktyyli, R3 ja R4 ovat metyylejä, Rs ja R6 ovat happeja ja n ja p ovat yksi; . . 2,3-0-(1-metyylietylideeni)-4,5-0-sulfonyyli-fi-D- • · fruktopyranoosi-2-propenyylisulfamaatti, se on, yhdisteel- • · · *·1.· 25 lä on β-D-f ruktopyranoosin absoluuttinen konfiguraatio, Rx ·.·.· on vety, R2 on allyyli, R3 ja R4 ovat metyylejä, Rs ja R6 '·2” ovat happeja ja n ja p ovat yksi; :***: 2,3-0- (1-metyylietylideeni) -4,5-0-sulfonyyli-B-D- :1·1: f ruktopyranoosifenyylimetyylisulf amaatti; se on, yhdis- 30 teellä on β-D-fruktopyranoosin absoluuttinen konfiguraa-tio, Rx on vety, R2 on bentsyyli, R3 ja R4 ovat metyylejä, • · R5 ja R6 ovat happeja ja n ja p ovat yksi; « 2.3- 0-(1-metyylietylideeni)-4,5-0-sulfonyyli-β-D-

« I

f ruktopyranoosisyklopropyylisulf amaatti, se on, yhdis-'!'1· 35 teellä on β-D-f ruktopyranoosin absoluuttinen konfiguraa- · 2

t M

s 109700 tio, Rx on vety, R2 on syklopropyyli, R3 ja R4 ovat metyylejä, R5 ja R6 ovat happeja ja n ja p ovat yksi; 2.3- 0-(1-metyylietylideeni)--4,5-0-sulfonyyli-S-D-fruktopyranoosisyklobutyylisulfamaatti, se on, yhdisteellä ! 5 on β-D-fruktopyranoosin absoluuttinen konfiguraatio, R3 on vety, R2 on syklobutyyli, R3 ja R4 ovat metyylejä, R5 ja R6 ovat happeja ja n ja p ovat yksi; 2.3- 0-(1-metyylietylideeni)-4,5-O-sulfonyyli-S-D-fruktopyranoosisyklo-oktyylisulfamaatti, se on, yhdis- 10 teellä on β-D-fruktopyranoosin absoluuttinen konfiguraatio, R3 on vety, R2 on syklo-oktyyli, R3 ja R4 ovat metyylejä, R5 ja R6 ovat happeja ja n ja p ovat yksi; 2.3- 0- (1-metyylietylideeni) 4,5-O-sulfonyyli-β-D-fruktopyranoosi-(2,2,-trifluorietyyli)sulfamaatti, se on, 15 yhdisteellä on β-D-fruktopyranoosin absoluuttinen konfiguraatio, Rx on vety, R2 on 2,2,2-trif luorietyyli, R3 ja R4 ovat metyylejä, R5 ja R6 ovat happeja ja n ja p ovat yksi; 2.3- 0-(1-metyylietylideeni)-4,5-sulfonyyli-fi-D-fruktopyranoosidimetyylisulfamaatti, se on, yhdisteellä on 20 β-D-fruktopyranoosin absoluuttinen konfiguraatio, R4 ja R2 ovat metyylejä, R3 ja R4 ovat metyylejä, R5 ja Re ovat happeja ja n ja p ovat yksi; . . 2,3-O-(1-metyylietylideeni)-4,5-0-sulfonyyli-fi-D- '·’’’ fruktopyranoosidietyylisulfamaatti, se on yhdisteellä on ·*·* 25 β-D-f ruktopyranoosin absoluuttinen konfiguraatio, Rx ja Rz • · ·.·.· ovat etyylejä, R3 ja R4 ovat metyylejä, R5 ja R6 ovat hap- pe ja ja n ja p ovat yksi; Y\: 2,3-0-(1-metyylietylideeni)-4,5-0-sulfonyyli-B-D- fruktopyranoosiatsidosulfaatti, se on, yhdisteellä on β-D- 30 fruktopyranoosin absoluuttinen konfiguraatio, R3 ja R2 va-

Iitaan yhdessä kaavan (I) mukaisen typen kanssa, jolloin • · #···, saadaan atsido- (N3) ryhmä, R3 ja R4 ovat metyylejä, R5 ja R6 ovat happeja ja n ja p ovat yksi; < « ·,’*· (S) -2,3-0- (1-metyylietylideeni) -4,5-O-sulfinyyli-β- 35 D-fruktopyranoosisulfamaatti, se on, yhdisteellä on β-D-

»M

* * * « • · · » · • · ♦ · · 6 109700 fruktopyranoosin absoluuttinen konfiguraatio, Rx ja R2 ovat vetyjä, R3 ja R4 ovat metyylejä, R5 on happi, R6 on yksittäinen elektronipari, n on yksi, p on nolla ja absoluuttinen stereokemia sulfiittirikissä on (S) ; 5 (R)-2,3-0-(1-metyylietylideeni)-4,5-0-sulfinyyli-fi- D-fruktopyranoosisulfamaatti, se on, yhdisteellä on β-D-fruktopyranoosin absoluuttinen konfiguraatio, Rx ja R2 ovat l vetyjä, R3 ja R4 ovat metyylejä, Rs on yksittäinen elektro nipari, R6 on happi, n on nolla, p on yksi ja absoluuttinen 10 stereokemia sulfiittirikissä on (R); 2.3- 0-(1-etyylipropylideeni)-4,5-0-sulfonyyli-S-D-fruktopyranoosisulfamaatti, se on, yhdisteellä on β-D-fruktopyranoosin absoluuttinen konfiguraatio, R3 ja R2 ovat vetyjä, R3 ja R4 ovat etyylejä, Rs ja R6 ovat happeja ja n 15 ja p ovat yksi; 2.3- 0-(1-metyylietylideeni)-4,5-0-[N-(4-metyyli-bentseenisulfonyyli)imidosulfinyyli] -β-fruktopyranoosisul-famaatti, se on, yhdisteellä on β-D-fruktopyranoosin absoluuttinen konfiguraatio, Rx ja R2 ovat vetyjä, R3 ja R4 ovat 2 0 metyylejä, R5 on NR7, R6 on yksittäinen elektronipari, n on yksi, p on nolla ja R7 on p-tolueenisulfonyyli; 2.3- 0- (1-metyylietylideeni)-4,5-0-[N-(4-metyyli- . . bentseenisulfonyyli)imidosulfonyyli]-β-D-fruktopyranoosi- '[ ; sulfamaatti, se on, yhdisteellä β-D-fruktopyranoosin abso- • · · ·’·' 25 luuttinen konfiguraatio, Rx ja R2 ovat vetyjä, R3 ja R4 ovat - · *.*.* metyylejä, R5 on NR7, R6 on happi, n on yksi, p on yksi ja "*#i R7 on p-tolueenisulfonyyli; j 2,3-0-(sykloheksylideeni)-4,5-0-sulfonyyli-β-ϋ- f ruktopyranoosisulf amaatti, se on, yhdisteellä on β-D-30 fruktopyranoosin absoluuttinen konfiguraatio, R3 ja R2 ovat vetyjä, R3 ja R4 ovat yhdessä sen hiilen kanssa, johon ne « · 4···4 kiinnittyvät, sykloheksaanirengas, R5 ja R6 ovat happeja ja n ja p ovat yksi; « « '.'‘i (S)-4,5-0-[N-(1, l-dimetyylietoksikarbonyyli) imido- 35 sulfinyyli] -2,3-0- (1-metyylietylideeni) -β-D-fruktopyranoo- * < * >« »4« * » • « ♦ · ♦ 7 109700 I sisulfamaatti, se on, yhdisteellä on β-D-fruktopyranoosin ! absoluuttinen konfiguraatio, R3 ja R2 ovat vetyjä, R3 ja R4 ovat metyylejä, R5 on NR7, R6 on yksittäinen elektronipari, ! n on yksi, p on nolla, R7 on t-butoksikarbonyyli ja abso- | 5 luuttinen stereokemia imidosulfiittirikissä on (S); sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat.

Kaavan (I) mukaisen yhdisteryhmän piiriin kuuluu erilaisia anomeereja, diastereomeerejä ja enantiomeerejä, kuin myös niiden seoksia. Tällaiset yhdisteet kuuluvat ; 10 kaavan (I) määritelmään. Lisäksi kaavan (I) mukaisia yh disteitä ovat myös kaikki farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat, esimerkiksi alkalimetallisuolat, kuten natrium- ja kalium-; ammoniumsuolat, monoalkyyliammoniumsuolat; dial-kyyliammoniumsuolat; trialkyyliammoniumsuolat; tetra-al-15 kyyliammoniumsuolat ja trometamiinisuolat. Hydraatit ja muut kaavan (I) mukaisten yhdisteiden solvaatit kuuluvat yhdisteryhmän piiriin.

Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja voidaan valmistaa siten, 20 että a) yhdiste, jonka kaava on •k· \V »*wn R4 .. . jossa R3, R4, Rs, R6, n ja p tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan sulfamoyylikloridin kanssa, jonka • · · ’·* ’ kaava on C1S02NR1R2, jossa R2 ja R2 tarkoittavat samaa kuin 30 edellä, ja haluttaessa saatu kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R2 ja/tai R2 on vety, alkyloidaan, tai • · · * b) yhdiste, jonka kaava on • < j C5 CH20S02C1 (III) t,s Sv-CV' (Rdf r4 8 109700 jossa R3, R4, Rs, R6, n ja p tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan amiinin kanssa, jonka kaava on R1R2NH, jossa Rx ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, tai c) yhdiste, jonka kaava on 5 /—Q. ch2oso2nh2 ci$(0)2o—( )c0 \-/ i R3 (V)

cis(0)2</ crA

r4 10 jossa R3 ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä, syklisoi-daan, ja haluttaessa saatu kaavan (I) mukainen syklinen sulfaatti alkyloidaan, tai d) yhdiste, jonka kaava on is /—Qch2oso2. nr3r2 H0\__/~9 R3 <va) hcMA r< jossa Rlf R2, R3 ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä, saa-20 tetaan reagoimaan tionyylikloridin tai NR7-substituoidun imidotionyylikloridin kanssa, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa p on nolla ja n on 1, ja halutta-.; essa saatu kaavan (I) mukainen yhdiste hapetetaan, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa p on 1, n on 1, ·.·. 25 R6 on happi ja R5 on happi tai NR7; [ \ ja haluttaessa saatu kaavan (I) mukainen yhdiste muutetaan • · ... farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi.

• · · \ Ensimmäisessä menetelmässä yhdiste, jonka kaava on :·: : (II) : 30

*"·: r-Q CHjOH

S ·*$-&* ·· : (W 1 «t· • · · · • · • · • · · 9 109700 saatetaan reagoimaan kaavan ClSOjNR^ mukaisen sul-famoyyliklorin kanssa, jossa Rx ja R2 ovat kuten edellä määritettiin, emäksen, kuten kalium-t-butoksidin, natrium-! hydridin, trietyyliamiinin tai pyridiinin läsnä ollessa, 5 lämpötilassa, joka on noin -60 - noin 25 °C, aproottisessa liuottimessa, kuten tolueenissa, etyyliasetaatissa, tetra-j hydrofuraanissa, asetonitriilissä tai dimetyyliformamidis- sa, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste. Esimerkiksi : 10 / Q .CH2OH CISOzNHa J Q.CH20S02NH2 °>O^ACH3 6' CH3 -20 °C -> huoneen- o ch3 lämpötila 15

Kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa Rx ja R2 ovat alkyyliryhmiä, voidaan myös valmistaa alkyloimalla kaavan (I) mukainen sulfamaattisuola; se on yhdiste, jossa Rx tai R2 on natrium, kalium, tetrametyyliammonium, jne. reaktii-20 visilla alkyloivilla aineilla, kuten metyylijodidilla tai bentsyylibromidilla, vedettömissä olosuhteissa liuottimessa, kuten tetrahydrofuraanissa, dimetyylisulfoksidissa tai dimetyyliformamidissa, lämpötilassa, joka on noin -40 - noin 110 °C. Esimerkiksi: .Y: 25 ·:*·: 2°S°2NH2 1) NaH, THF,5°C ^^^^R/>l20S02NMe2 tVw' 2) CH3I. THF, palau- : (y CH3 tus jäähdytys- o' CH3 lämpötila 30 *·**· Kaavan (II) mukainen yhdiste voidaan saattaa rea- ’ goimaan sulfuryylikloridin kanssa pyridiinin tai trietyy liamiinin läsnä ollessa, lämpötilassa, joka on noin -60 -noin 25 °C, aproottisessa liuottimessa, kuten dietyylieet-35 terissä, etyyliasetaatissa, dikloorimetaanissa tai tolu- • · « « • * 10 109700 j eenissa, jolloin saadaan kaavan (III) mukainen kloorisul-faatti.

/—Q CH20S02CI

5 (Re)^s^ y—\3rR3 (III) (Rs)n^ °R4

Kaavan (III) mukainen kloorisulfaatti saatetaan tämän jälkeen reagoimaan kaavan RXR2NH mukaisen amiinin 10 kanssa, jossa kaavassa Rx ja R2 ovat kuten edellä kuvattiin, vedettömissä olosuhteissa, lämpötilassa, joka on noin -60 - noin 25 °C, aproottisessa liuottimessa, kuten tetrahydrofuraanissa, asetonitriilissä tai dikloorimetaa-nissa, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste. Esi-15 merkiksi:

H

n . 1) SO2CI2, pyridiini Λ / J-\P H2OH etyyliasetaatti/“0. .C^OSCyi \ O -40°C huoneenlämpötila j //^o' '°'V·. 3 2) ^or\ 3 ^ 20 O ch3 thf o ch3

Kaavan (IV) mukainen glykoli: : : /—Q CH20S02NRtR2 1:25 H^> ! · R4 • · · • · · voidaan saattaa reagoimaan sulfuryylikloridin kanssa pyri-'·1 ‘ diinin tai trietyyliamiinin läsnä ollessa, lämpötilassa, 30 joka on noin -78 - noin 25 °C, aproottisessa liuottimessa, "'1· kuten etyyliasetaatissa, tolueenissa tai dikloorimetaanis- * : sa, jolloin saadaan bis-kloorisulfaatti, jonka kaava on : (V) .

• · · • · · · · · il 109700 /-Q CHgOSOjNR^j CIS(0)2O—< )c0

y~\ >r3 W

cis(0)2o or\ 5

Esimerkiksi /- Q ch2oso2nh2 SQ2C,z /-Q .ch2oso2nh2 HO—( y£n> pyridiini CIS(0)20-( y-Cto,h5 rK(m MJ/λ 10 HÖ 0^\ -60 eC—1 huo- CIS(0)2O Cr\^ ^ neenlämpötila 2 5

Suorittamalla kaavan (V) mukaiselle bis-kloorisul-faatille dekloorisulfatointi heikolla emäksellä, kuten 15 NaHC03:11a tai pyridiinillä, alkoholissa, kuten metanolissa tai etanolissa, lämpötilassa, joka on noin -40 - noin 25 °C, saadaan syklisiä sulfaattiyhdisteitä, joiden kaava on (I). Esimerkiksi: - c,s(o,2oJ"V0HM ™°°3 MV™ as,ofcoKjCHi hCH30H Vo'vM’ { '1 CH, huoneen- g w CH3 ·,·, J lämpötila

Menetelmässä, jolla valmistetaan syklisiä sulfaat- *.1t 25 ti- ja imidosulfaattiyhdisteitä, joiden kaava on (I), ha- • · · *. petetään vastaavat sykliset sulfiitit tai imidosulfiitit, t joiden kaava on (I), RuCl3:lla ja Nal04:llä menetelmän • · · : ♦1 Sharpless et ai., Tetrahedron Lett. 1989, 30, 655 mukaan.

• · · • · · ·.1 1 Esimerkiksi: 30 ·:··: / /CHjOSCyJH; RuC,3Nal04 r°\S HiOSO.NH, J TS CCU,CH3CN.H20 *. 1: 5 ch3 Ts-N CH3 * · 35 • · · I I I · « · 12 109700

Myös muita vahvoja hapettimia, kuten 0s04:a, KMn04:a, dialkyylidioksiraaneja, diperfluorialkyylidiok-siraaneja tai alkyyliperfluorialkyylidioksiraaneja voidaan käyttää tämän muutoksen aikaan saamiseksi. Esimerkiksi: j 5 J— Q W2 H3 j— c\ch2oso2nh2 aseto"^cH!ci2 v-V0"3 CH3 -30 °C -* huo- Boc-N CH3 neenlämpötila 10 (jossa Boc määritetään t-butoksikarbonyyliksi)

Kaavan (I) mukaisia syklisiä sulfaatteja ja imido-sulfaatteja voidaan myös valmistaa syklisistä bentsyyli-sulfiiteista ja -imidosulfiiteista, joiden kaava on (VI).

15 y-Q CH2OCH2C6H5 20 Hapettamalla kaavan (VI) mukaisia syklisiä sulfiit- teja ja imidosulfiitteja Ru04:llä tai muilla vahvoilla ha-pettimilla, saadaan vastaavia syklisiä bentsyylisulfaatte- . ja ja -imidosulfaatteja. Bentsyyliryhmän poistaminen näis- ; ; tä syklisistä sulfaateista ja imidosulfaateista siten, • · · * ; 25 että saadaan vastaavia syklisiä sulfaatteja ja imidosul- • · *·*·’ faatteja, voidaan suorittaa vedyn kanssa jalometallikata- * * lyytin, kuten hiilessä olevan Pd(0H)2:n läsnä ollessa, ai- • · · :’.· koholiliuottimessa, kuten etanolissa tai metanolissa, läm- * · · V · pötilassa, joka on noin 25 - noin 60 °C.

30 Esimerkiksi: ·;··: 1) Ru04,Nal04 /—Q CH2OCH2C6H5 CCl4,CH3CN,H20 /~\βΗ2ΟΗ * · 35 13 109700

Syntyneiden kaavan (II) mukaisten yhdisteiden muuttaminen vastaaviksi kaavan (I) mukaisiksi yhdisteiksi voidaan suorittaa tässä aikaisemmin kuvatulla tavalla.

Vaihtoehtoisesti kaavan (VI) mukaisia syklisiä 5 bentsyylisulfaatteja ja -di-imidosulfaatteja voidaan valmistaa siten, että käsitellään kaavan (VII) mukaisia glykoleja ylimäärällä natriumhydridiä tetrahydrofuraanissa, huoneenlämpötilassa, ja sen jälkeen saatetaan reagoimaan sulfuryylidi-imidatsolin tai NR7-subtituoitujen di-imido-10 sulfuryyli fluoridien kanssa, tässä järjestyksessä.

/—Q CH2OCH2C6H5 “Ä: "

Esimerkiksi hc/vV"’ NaH· ™F· >V^VVCH3 CH3 huoneenlämpötila ϋ CH3 ; ; Kaavan (VI) mukaisten syklisten bentsyylisulfaatti- « « * 25 ja di-imidosulfaattiyhdisteiden muuttaminen vastaaviksi kaavan (I) mukaisiksi syklisiksi sulfaatiyhdisteiksi voi- * * daan suorittaa edellä olevassa menetelmässä kuvatulla ta- f\*; valla.

• ♦ « l Kaavan (I) mukaiset sykliset sulfiitit ja imidosul- 30 fiitit voidaan myös valmistaa siten, että saatetaan kaavan *:··· (III) mukaiset glykolit reagoimaan tionyylikloridin tai .**·. NR7-substituoitujen imidotionyylikloridien kanssa, tässä « · · .* , järjestyksessä, vedettömissä olosuhteissa, aproottisissa « · « *· '· liuottimissa, kuten dietyylieetterissä, dioksaanissa, tet- * * 35 rahydrofuraanissa, tai tolueenissa tai dikloorimetaanissa, ♦ * « · • · • · • · · 14 109700 lämpötilassa, joka on noin - 40 - noin 11 °C, siten, että mukana on tai ei ole emästä, kuten pyridiiniä tai trietyy-liamiinia. Esimerkiksi: 5 uri_/“C\/P,V>sP2NHa· SOCfe \ /CH20S02NH2 CH3 5°C CT υ tr

Vastaavasti kaavan (VI) mukaisia syklisiä bentsyy-10 lisulfiitteja ja -imidosulfiitteja voidaan valmistaa siten, että saatetaan kaavan (VII) mukaiset glykolit reagoimaan tionyylikloridin tai NR7-substituoidun imidotionyyli-kloridin kanssa, tässä järjestyksessä, eetteripitoisissa liuottimissa, kuten dietyylieetterissä, dioksaanissa ja 15 tetrahydrofuraanissa, tai tolueenissa tai dikloorimetaa- nissa, lämpötilassa, joka on noin -40 - noin 11 °C, siten, että mukana on tai ei ole emästä, kuten pyridiiniä tai trietyyliamiinia. Suorittamalla oksidatiivinen bentsyyli-ryhmän poisto N-bromisukkinimidillä menetelmän Binkley et 20 ai., J. Org. Chem. 1990, 55, 378 mukaan, saadaan vastaavia kaavan (II) mukaisia syklisiä sulfiitteja ja imidosulfiitteja. Näiden alkoholien muuttaminen syklisiksi sulfiitti-. . ja imidosulfiittiyhdisteiksi, joiden kaava on (I), voidaan I i ;; suorittaa tässä aikaisemmin kuvatulla tavalla. Esimerkik- 25 si: « 4 « • ·

HO_/~ R^H2ocH2ceH5 η soci2ithf, 5°c /-yH2°H

)-\ JL-CHg 2) N-bromisukkinimidi J \-l \\.CHa

HO cr\ ch^HjO o^cT VC

30 3 CH1 « t 4 .···, Edelleen toisessa menetelmässä, jolla valmistetaan kaavan (I) mukaisia syklisiä sulfaatteja, kaavan (VIII)

I € I

mukainen trioli: i « • I · < · • I < t • « « is 109700

/-q CHjOH

- R4 5 saatetaan reagoimaan sulfuryylikloridin kanssa menetelmässä Martin et ai., Can, J. Chem. 1982, 60, 1857 kuvatulla tavalla, aproottisessa liuottimessa, kuten dietyylieette-rissä, etyyliasetaatissa, tolueenissa tai dikloorimetaa-I 10 nissa, jolloin saadaan kaavan (IX) mukainen tris-kloori- sulfaatti: j—Q ch2oso2ci CIS(0)2O-yXo R3 (1X) 15 CIS(0)2Ö N0<\

Poistamalla kloorisulfaattiryhmä tris-kloorisulfaa-tista emäksellä, kuten K2C03:11a, NaHC03:11a tai pyridiinil-lä lämpötilassa, joka on noin -40 - noin 25 eC, alkoholis-20 sa, kuten metanolissa tai etanolissa, saadaan kaavan (II) mukainen syklinen sulfaatti, joka voidaan muuttaa vastaaviksi kaavan (I) mukaisiksi yhdisteiksi tässä aikaisemmin . . kuvatuilla tavoilla. Esimerkiksi: 1

:;:;j c^ol/^vc0"3 hCHs0H

2 CH3 huoneen- O CH3 ·*·*· lämpötila • · ϊίί Lähtöaineet, jotka tarvitaan kaavan (I) mukaisten 30 yhdisteiden syntetisoimiseksi, voidaan valmistaa orgaani.·· nisen synteesikemian asiantuntijoiden tietämillä menetel- millä. Esimerkiksi uusia kaavan (II) ja (IX) mukaisia yh- • · · ,· _ disteitä voidaan saada menetelmillä, jotka ovat vastaavia 1 · » ’ " kuin menetelmät, jotka on kuvannut Martin et ai. julkai- * * 35 sussa Can. J. Chem. 1982, 60, 1857. Uusia kaavan (IV) mu- « » . · # * • φ • ♦ · 16 109700 kaisla glykoleja voidaan valmistaa menetelmillä, jotka ovat vastaavia kuin menetelmät, jotka on kuvannut Maryanoff et ai. julkaisussa J. Med. Chem. 1987, 30, 880. Kaavan (VI) mukaisia trioleja voidaan saada menetelmällä, 5 jonka on kuvannut Wolfrom et ai julkaisussa J. Am. Chem. Soc. 1950, 72, 4544. Kaavan (VII) mukaisia glykoleja voidaan valmistaa menetelmällä, jonka on kuvannut Zervas et ai. julkaisussa Chem. Ber. 1933, 66, 1698. Tarvittavat NR7-substituoidut imidotionyylikloridit ja NR7-substituoi-10 dut di-imidosulfuryylifluoridit voidaan valmistaa menetelmillä, jotka ovat vastaavia kuin menetelmät, jotka on kuvannut Levchenko et ai. julkaisussa Zh. Org. Khimi. 1979, 15, 2485 ja Glemser et ai. julkaisussa Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1980, 19, 408, tässä järjestyksessä. Lähtöai- 15 neet, 2,3:4,5-bis-0-(alkylideeni)-B-D-fruktopyranoosit ja 2,3:4, 5-bis-0-( sykloalkylideeni )-8-D-fruktopyranoosit voidaan valmistaa menetelmällä, jonka on raportoinut Brady julkaisussa Carbohydr. Res. 1970, 15, 35, tai US-patentis-sa 4 659 809 kuvatulla menetelmällä.

20 Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja voidaan valmistaa siten, että saatetaan kaavan (I) mukainen yhdiste reagoimaan sopivan emäksen kanssa ja otetaan suola talteen. Esimerkiksi: :!0 25 A-C) CH20S02NH2 NaH / QCH20S02NH~ Na+ £l **£>-w1 o ch3 o ch3 * · :1·1: Yhdisteitä, joiden kaavat ovat (II), (III), (IV), 30 (V), (VI) ja (IX):

/—QCHjOH r-O CHj0S02CI

.·:: (R6)^V^äR3 ··': ύ \ λ» n. "1 on (m) (,v> « • · · 1 • # · • · · · 17 109700

/—Q JDHjOSOgNRjRa /~Q CH2OCH2C6H6 / Q CH20S02CI

cis(0)2o-/ NCp O-K V-o cis(0)2o—/ VC, J-\ / \ X-R3 \ JUR3 cis(0)2o \r\ J/v cr\ cis(0)2cf or\ R1 (Rs)n (V) (VI) (IX) 5 joissa R3, R2, R3, R4, R5, R6, n ja p ovat kuten aikaisemmin määritettiin kaavan (I) mukaisille yhdisteille; edellyttäen, että R3 ja R4 eivät voi kummatkin olla metyylejä samaan aikaan kaavojen (II) ja (IX) yhdisteille, ja kun Rx ja R2 ovat kummatkin vetyjä kaavan (IV) mukaisille yhdisteille) le. Tässä määritellyt kaavojen (II), (III), (IV), (V), (VI) ja (IX) mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia välituotteina valmistettaessa kaavan (I) mukaisia yhdisteitä ja ne kuuluvat tähän keksintöön.

Kaavan (I) mukaiset yhdisteet ovat erityisen käyt-15 tökelpoisia kouristusta estävinä aineina nisäkkäissä, ihminen mukaan lukien. Esillä olevien yhdisteiden kouristuksia estävä vaikutus määritettiin käyttäen standardia "maksimaalista sähköshokkikoetta" (MES). Tässä kokeessa vaikutus osoitetaan salpaamalla tooninen ojentalihaksen koh-20 taus, joka on aiheutettu antamalla sähköshokki hiirille korneaelektrodien kautta Swinyard et ai.:n julkaisussa J. Pharmacol. Espt. Ther. 1952, 106, 319 kuvaamalla tavalla, ja tulos tallennetaan salpautumis-%:na. Aivan hiljattain Swinyard on kuvannut käyvän kouristusta estävän lääkeai-

t I

25 neen seulonnan julkaisussa Epilepsia 1978, 19, 409. Tämän ·.·.· keksinnön yhdisteiden kouristuksia estävä vaikutus testat- tiin Swinyardin vuoden 1952 menetelmän mukaisesti, ja se : · : esitetään seuraavassa taulukossa I.

• ·

Kokeessa käytettiin kaikissa tutkimuksissa CRS-CD1-30 albinouroshiiriä, jotka painoivat 18 - 25 g (saatu Charles Riveriltä). Niille annettiin ruokaa ja vettä mielin määrin .···. ja niitä käytettiin ainoastaan kerran. Sähköshokkilaite ja *·1 korneaelektrodit hankittiin Wahlquist Instrument ·. Companyltä, Salt Lake City, Utah.

35 Maksimaaliset sähköshokkikohtaukset aiheutettiin .:. siten, että hiireen johdettiin 60 hertsin (Hz) virta 50 • > 1 · · 18 109700 milliampeerin (mA) voimakkuudella korneaelektrodien kautta 0,2 sekunnin ajan Swinyard et al.:n (1952) alunperin kuvaamalla tavalla. MES-testin validoinnin aikana maksimaalista sähköshokkia seuraavien eri kohtauskomponenttien 5 kesto mitattiin seuraavasti: takajalan tooninen koukistus mitattiin ärsytyksen antoajasta takajalan toonisen koukistuksen alkuun (se on, kun takajalat poikkeavat enemmän kuin 90 astetta kehosta), takajalan tooninen ojennus mitattiin ojentajalihaksen työnnöstä ja yleistyneen nykivän 10 kouristuksen alkuun, ja viimeinen nykivä kouristus mitattiin kaksipuoleisen rytmisen kloonisen nykimisen alkuhetkestä loppuhetkeen. Myös kuolleisuus tallennettiin. Kunkin kohtauskomponentin kesto oli hyvin samanlainen aikaisemmin saatujen arvojen kanssa, jotka on raportoinut Tedeschi et 15 ai. julkaisussa J. Pharmacol. Expt. Ther. 1955, 116, 107. Korneaelektrodit koverrettiin siten, että suolaliuosta voitiin laittaa elektrodeihin kuolleisuuden vähentämiseksi. Jos tätä menetelmää seurataan, kuolleisuuden pitäisi aina olla vähemmän kuin 40 % kontrollihiirissä. Siten säh-20 köshokkiärsykkeellä, joka on 60 Hz, 50 mA ja kestoltaan 0,2 s, kouristuskomponenttien järjestys ja niiden kontrol-lieläinten prosentuaalinen määrä, joilla käyttäytymistä • . esiintyy, pitäisi olla seuraava: tooninen koukistus ! ! (100 %), tooninen ojennus (100 %) ja nykivä kouristus ; ; 25 (100 %), kuolleisuuden ollessa alle 40 %.

Yhdisteiden testaamiseksi, toonisen ojentajakompo- ’ ’ nentin jääminen pois on loppupiste. Eläimille annettiin • * * i V suun kautta (p.o.) joko vehiikkeliä tai koelääkeainetta, • · · · ja tiettyinä aikoina niille annettiin maksimaalinen sähkö- 30 shokki korneaelektrodien kautta, jotka elektrodit oli kä-! ·;··· sitelty suolaliuoksella (edellä kuvatulla tavalla). Kussa- kin ryhmässä käytettiin vähintään 10 eläintä ja niiden „·, eläinten prosentuaalinen määrä ryhmässä, joilla ei esiin- '· Ί tynyt toonista takajalan ojennusta, merkittiin ylös.

35 ED50-arvojen määritys (annos, joka estää 50 % toonisista ··· ojennuskohtauksista) esitetään alla taulukossa I.

19 109700

Taulukko I. Tiedot kouristuksia estävästä vaikutuksesta

/—Q ch2oso2nr1r2 O.....\ /*Q

5 C^' >-C UCH3 //^ci \r\

Yhdiste ° CH3

Ynaisce MES-koe (hiiri) esi-

merkistä Rl R2 Annostus Salpaus-% tai ED5Q

(mg/kg, PO) 4 tunnin kohdalla 10 I H H ED50 6,3 mg/kg

Esimerkin 1 ^ L-isomeeri 3 H CH3 10 100 4 H C4H9 35 100 5 H C2H5 10 100 15 6 H oktyyli 75 100 7 H allyyli 10 70 8 H bentsyyli 75 100 9 H syklopropyyli 10 90 2Q 10 H syklobutyyli 10 90 II H syklo-oktyyli 75 30 12 H CH2CF3 10 40 13 CH3 CH3 10 70 T:’ 14 C2H5 C2H5 10 10 25 15 .....N2..... 35 100 • 1 • · · • · •: · ·: r~ Q o£H2oso2nh2 i 16 ·\Ι >-( X^CH3 75 40 30 3 *:*’i ^H2OS°2NH2 ··*': O.....( X-o T 17 )-C L-CH3 35 90

/V VA

• : ** ch3 35 109700 I 20 f—Q ,ch2oso2nh2 18 )-\ LC2H5 75 100 o* 0' ! 5 /—Q oPH20S02NH2 0’""\ '9 i UCH» 300 80

Ts-N^ O' 10 /— Q ,ch2oso2nh2

O.....( Q

20 )-C >CH3 300 75 Τ,/^ °Λη3

Js- tolueenisulfonyyli

Epilepsian hoidossa kaavan (I) mukaista yhdistettä voidaan käyttää päivittäisenä annostuksena, joka on noin 10 mg - noin 2 000 mg, tavallisesti jaettuna 1-4 annok-20 seen, keskivertoaikuiselle. Yksikköannostus voisi sisältää noin 2,5 mg - noin 500 mg vaikuttavaa aineosaa.

Yleisesti kaavan (I) mukaisia yhdisteitä voidaan . . käyttää epilepsian hoitoon nisäkkäissä, ihmiset mukaan ' ; lukien, samalla tavoin kuin fenytoiinia. Epilepsiahoidon 25 lääketieteelliset näkökohdat kuvaa yksityiskohtaisemmin • ·

Rail ja Schleifer teoksessa Goodman and Gilman's The Phar- ’·’*· macological Basis of Therapeutics, 8. painos; Goodman, A.; • · · • Rail, T.W.; Nies, A.S.; Taylor, R., toim.; Pergamon Press; : New York, 1990; ss. 436 - 462.

30 Kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä ilmenee myös ma- ♦ hahapon eritystä estävää vaikutusta ja siten ne ovat käyt- .*··. tökelpoisia hoidettaessa ruoansulatuskanavan haavaumia nisäkkäissä, ihmiset mukaan lukien. Yhdisteiden mahahapon '· '· eritystä estävä vaikutus, joka esitetään taulukossa II, • ' 35 määritettiin rottakokeella, jossa rottien mahanportti oli t« · • · · « • · • · 21 109700 sidottu ja jonka on kuvannut Shay et ai. julkaisussa Gastroenterol. 1954, 26, 906. Tässä menetelmässä Charles Riverin Spraque-Dawley-kantaisia urosrottia, jotka painoi-vat 150 - 300 g, pidettiin paastolla, mutta annettiin juo-5 da vettä 18 - 24 ennen käyttöä. Vettä ei kuitenkaan annettu tutkimuksen aikana. Rotat punnittiin, nukutettiin kevyesti eetterillä ja mahanportti sidottiin edellä olevan Shay et ai.:n menetelmällä. Käsittely tai vehiikkelikont-rolli annettiin sitten vatsaonteloon (i.p.) tai suun kaut-10 ta (p.o.). Kun anto tapahtui i.p., se suoritettiin 30 minuuttia ennen sitomista. Kun anto tapahtui p.o., se suoritettiin ennen sitomista (noin 1/2 - 3 tuntiaa ennen). Rottia pidettiin häkeissä siten, että kussakin häkissä oli kaksi rottaa, ja ne lopetettiin hiilidioksidilla kolme 15 tuntia mahanportin sitomisen jälkeen. Niiden vatsat poistettiin, huuhdeltiin ja sisällöt tyhjennettiin asteikolla varustettuun sentrifugiputkeen. Putkia sentrifugoitiin, mahanesteen tilavuus otettiin talteen ja kaikki näytteet, jotka olivat ilmeisesti ulosteiden, ruoan tai veden konta-20 minoimia, eliminoitiin. 1 ml:n tasamäärä mahanestettä tiirattiin 0,1-N:isella NaOH:lla pH-arvoon 7,0 - 7,4. Erittyneen mahanesteen tilavuus, happokonsentraatio ja tilavuu-, , den ja konsentraation tulos, se on erittyneen hapon koko- ; ; naismäärä, mitattiin. Kokonaishappomäärä laskettiin kerto- ·'·' 25 maila kerättyjen mahanesteiden tilavuus vetyionikonsen- *·*·* traatiolla (näytteeseen lisätyn NaOH:n määrä säädettäessä *·**· pH arvoon 7,0 - 7,4) ja jakamalla tämä arvo kymmenellä.

• · · • V Kokonaishappomäärän keskiarvo rottien kontrolliryhmälle : vähennettiin sitten kokonaishappomäärän keskiarvosta tes- 30 tatuille rotille samalla annoksella. Arvo jaettiin sitten kontrolliryhmän kokonaishappomäärän keskiarvolla, ja syn-.···. tynyt luku kerrottiin sadalla, jolloin saatiin prosentu- • aalinen estoarvo, ja arvot esitetään taulukossa II.

’. *: P.o.-arvo määritettiin tilastollisesti annoksena, jolla 35 toteutuisi 50 %:n esto.

« • · 22 109700 ί

Taulukko II - Mahahappoerityksen estovaikutus f—Q PHjOSOsNR,^ ' >—< JL^CH3 5 /Ό-

Yhdiste Kokonaishappotuotannon esi- prosentuaalinen esto merkistä Rl R2 Antotapa (200 mg/kg tai ED5Q) 10 1 H H PO ED50» 20 mg/kg 9 H syklopropyyli IP 87% 11 H syklo-oktyyli IP 50% 15 ......N2...... IP 96% 15 r~ 0ch2oso2nh2

ο·"'λ /1Q

21 )-C W IP 27%

o//tf MJ

20 Hoidettaessa ruoansulatuskanavan haavaumia, kaavan (I) mukaista yhdistettä voidaan käyttää päivittäisenä annostuksena, joka on noin 40 mg - noin 4 000 mg, tavallisesti jaettuna 1-4 annokseen, keskivertoaikuiselle. Yk-sikköannostus voi käsittää noin 10 mg - noin 1 000 mg vai- \V 25 kuttavaa aineosaa.

• · V.1 Kaavan (I) mukaiset yhdisteet ovat myös hiilihappo- *:2: anhydraasin estäjiä ja siten ne ovat käyttökelpoisia vi- ·1·1: herkaihin hoidossa. Tällainen vaikutus voidaan määrittää • · massaspektrometrillä, käyttäen I80-vaihtotekniikkaa, jonka 30 ovat kuvanneet Dodgson ja Forster julkaisussa J. Appi. Physiol. 1983, 55, 1293. Erityisesti tämä koe suoritettiin • · t...t siten, että ensin urosrotat lopetettiin ja sitten niiden maksat poistettiin. Niiden maksat laitettiin kylmään fy-siologiseen suolaliuokseen. Niiden maksakudos paloiteltiin 35 sitten saksilla ja ravisteltiin protolyyttisessä entsyymi- 1 » · 2 • · • · • · · i 109700 j 23 liuoksessa maksasolujen erottumisen edistämiseksi. Erottuneet maksasolut pestiin sitten kylmällä suolaliuoksella ja käytettiin hiilihappoanhydraasin vaikutuksen määrittämiseen.

5 Hiilihappoanhydraasin estovaikutus voidaan havaita C180180:n (massa 46) häviämisnopeuden kiihtymisenä reak-tioseoksesta, joka sisälsi 180-merkattua 25 mM:sta NaHC03:n vesiliuosta 25 °C:ssa, pHrssa 7,4. Massan 46 piikki C160180 pienenee vedessä tapahtuvan 160-poolin vaihtumisen vuoksi. 10 Massaspektrometri säädettiin tallentamaan massan 46 piikki ja massan 44 piikki vuorotellen joka 15. sekunti. Lukemalla jatkuvasti massan 44 piikkiä, saadaan jatkuva tallenne reaktioväliaineen pH:n tasaisuudesta, sillä massan 44 piikin korkeus on hyvin herkkä pH:lie. Väliaineen pH luetet-15 tiin pH-mittarista ja sitä käytettiin kalibroitaessa massan 44 piikit säännöllisin väliajoin.

8 ml:n lasikammiota, jossa oli aukot pH-elektrodia ja näytteen syöttöä varten, käytettiin jatkuvaan massaspektrometriseen mittaukseen, joka suoritettiin C160160:lle 20 (massa 44) ja C160180:lie (massa 46), jotka oli liuotettu bikarbonaatin puskuriliuokseen. Massasepktrometrin (Consolidated Electronics, Pasadena, CA, malli 21-601A) . , ionilähde erotettiin reaktioseoksta ohuella teflonkalvol- « < • « i · ; la, joka oli kehystetty sintratulla lasilevyllä. pH:ta 25 seurattiin jatkuvastilasi-pH-elektrodiyhdistelmällä (Ra- • < *·1 2·1 diometer malli gK 2641C). Kammion lämpötila säädettiin • · • · 1 25 °C:ksi antamalla veden kiertää vaipassa. Koko systeemin • · · • V reagoimisaika C02:n osapaineen muutoksella reaktioseokses- • · · ’ sa, mukaan lukien sekoitusaika ja massaspektrometrin muis- 30 ti, oli kolme sekuntia.

·.··· Hiilihappoanhydraasin estovaikutuksen määrittämi- .···. seksi 0,1 ml uroshiiren maksasolususpensiota lisättiin • < reaktiokammioon, jossa oli 3 ml inkubointiväliainetta, • · « 2 " jonka pH säädettiin arvoon 7,4 ja joka käsitti 118 ml 35 NaCl:a, 4,7 mM KCl:a, 1,2 mM KG2P04:ä, 1,2 mM MgS04:a, • · · • · · · 24 109700 2,4 mM etyleenibis(oksietyleeninitrilo)tetaetikkahappoa (EGTA), 5 mM glukosia ja 25 mM 180-merkattua NaHC03:a vedessä. 180-merkattu NaHC03 valmistettiin suorittamalla vaihto-reaktio merkkaamattomalle bikarbonaatille (Fisher 5 Scientific)ja vedellä, johon oli lisätty 1,5 % H2180:ta (Bio-Rad Laboratories). Koeyhdisteen hiilihappoanhydraasin estovaikutus konsentraatiolla, joka oli 250 μΜ, määritettiin seoksella, jossa oli inkubointiväliainetta ja koeyhdisteen liuosta N,N-dimetyyliformamidissa.

10 Esimerkin 1 yhdisteestä, se on 2,3-0-(1-metyyli- etylideeni )-4,5-0-sulfonyyli-B-D-f ruktopyranoosisulfamaat-ti, testattiin sen hiilihappoanhydraasin estovaikutus, käyttäen tätä koetta ja rikottuja urosrotan maksasoluja 37 °C:ssa, pH:ssa 7,4, 25 mM:ssa NaHC03:n vesiliuoksessa 15 (1 % merkattu 180:lla). Kaiken maksasolun hiilihappoanhyd raasin maksimaalinen esto havaittiin Esimerkin 1 yhdisteelle konsentraatiolla, joka oli 250 pm; se on, havaittiin merkittävä C160180:n häviämisnopeuden kiihtyminen reak-tioseokseta.

20 Todistuksia kaavan (I) mukaisten yhdisteiden hiili happoanhydraasin estosta voidaan saada myös diureesitutki-muksista, kuten tutkimuksesta, jonka on kuvannut A. Weiner . , teoksessa Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis ; ; of Therapeutics, 8. painos; Goodman Gilman, A.: Rail, ·’' 25 T.W.; Nies, A.S.; Taylor, P., toim. ; Pergamon Press: New • · ·.*.* York, 1990; ss. 716 - 718. Virtsan emäksisyyden kasvu, *·**· johon liittyy veden sisäänoton ja virtsan ulostulon li- »· · j sääntyminen, on epäsuora osoitus hiilihappoanhydraasin :*·*: estovaikutuksesta. Urospuolisille Wistar-rotille, jotka 30 painoivat 250 - 300 g, annettiin suun kautta (p.o.) tut- kittava aine ja niitä pidettiin häkeissä, joissa voitiin .···, mitata kvantitatiivisesti veden otto ja ulos tullut virt- sa. Veden otto ja virtsan ulostulo mitattiin 24 tunnin • · « *. kohdalla kontrollia vastaan, kun taas virtsan pH, joka 35 saatiin pH-mittarin avulla, mitattiin neljän ja 24 tunnin « · · « · · • · * · „ 109700

/ O

kohdalla kontrollia vastaan- Tämän tutkimuksen tulokset, jotka ovat keskiarvoja viidestä eläimestä, selostetaan alla taulukossa III. Nämä tiedot osoittavat, että valitut esimerkit kaavan (I) mukaisista yhdisteistä lisäävät mer-5 kittävästi veden sisään ottoa, virtsan ulostuloa, kuin myös virtsan emäksisyyttä, mikä on epäsuora todiste käyttökelpoisesta hiilihappoanhydraasin estosta. Tällainen tieto on myös osoitus kaavan (I) mukaisten yhdisteiden käyttökelpoisuudesta diureetteina, hoidettaessa verenpai-10 netautia, sydämen vajaatoimintaa ja muun tyyppisiä turvotuksia. Asiantuntijat osaavat määrittää sopivan annostuksen tällaisille yhdisteille verenpainetaudin ja sydämen vajaatoiminnan ja muun tyyppisten turvotusten hoitoon.

<11 I I 4 I · < I « • < < · a i • · · • · • · • · · • · · * · • * IM • · · • · · • · • · · • · * · · % · « · · « · « · • · # • ·» · m

IM

• · • · · 26 1 0 9 7 0 0

Taulukko III - Rotan diureesitiedot /~Q oCH20S02NR1R2 O.....\ vCq c )—( uch3 5 /''d' 0 ch3

Ulos

Yhdiste Veden tullut esimer- Annos Aika otto virtsa Virtsan 2Q keistä Rl R2 (mg/kg) (tunteja) (mL)* (mL)* pH* 1 H H 6.3 4 ---- ---- 8,99 24 24,0 28,3 7,03 3 H CH3 2.7 4 ---- ---- 9,02 15 24 23,6 28,8 6,78 5 H C2H5 1.2 4 ·— —* 9,03 24 15,8 19,9 6,41 20 ., syklo- Λ 9 H , . 2.5 4 ---- ---- 9.02 propyyli > 24 27,8 33,2 7,26 13 CH3 CH3 2.1 4 —- 8,93 : 24 21 23,2 6,81 V.: 25 « • · *·*·* kontrolli 4 ---- ---- 6,98 24 15,0 17,6 6,43 ·· « 9 9 9 • · · • · • · _ • · · · * Viiden eläimen keskiarvo 30 >>#t; Viherkaihin hoidon ja hiilihappoanhydraasin eston « · ... välisen suhteen kuvaa Stein et ai. julkaisussa American

• I J

Journal of Ophtalmology 1983, 95, 222. Viherkaihin hoidos- < < '</·> sa kaavan (I) mukainen yhdiste voidaan antaa syteemisesti, 35 esim. suun kautta tai ruoansulatuskanavan ulkopuolelle • « · « · * · • * • · 27 109700 alla kuvatulla tavalla. Vaihtoehtoisesti kaavan (I) mukaiset yhdisteet voidaan antaa paikallisesti silmään, esimerkiksi mineraaliöljyssä 40 liuoksena tai suspensiona tai vesisuspensiona. Kaavan (I) mukaiset yhdisteet voidaan 5 antaa paikallisesti silmään tai systemaattisesti päivittäisenä annostuksena, joka on noin 0,4 mg - noin 750 mg päivässä keskivertoaikuiselle, ja annostus annetaan noin 1-4 kertana päivässä. Yksikköannostus sisältäisi noin 0,1 mg - noin 750 mg vaikuttavaa aineosaa.

10 Kaavan (I) mukaiset yhdisteet annetaan edullisesti farmaseuttisen koostumuksen muodossa. Tämän keksinnön farmaseuttisten koostumusten valmistamiseksi yksi tai useampi kaavan (I) mukainen sulfamaattiyhdiste sekoitetaan perusteellisesti farmaseuttisen kantaja-aineen kanssa tunnettu-15 jen farmaseuttisten yhdistämismenetelmien mukaisesti, ja kantaja-aine voi olla monissa eri muodoissa, riippuen sen valmisteen muodosta, joka halutaan antaa, esim. suun kautta, peräpuikkona tai ruoansulatuskanavan ulkopuolelle, i Valmistettaessa koostumuksia suun kautta annettavaan lää- t 20 kemuotoon, voidaan käyttää mitä tahansa tavanomaista farmaseuttista väliainetta. Siten nestemäisiin suun kautta nautittaviin valmisteisiin, kuten esimerkiksi suspensioi-, , hin, eliksiireihin ja liuoksiin, sopivia kantaja-aineita

I I

ja lisäaineita ovat vesi, glykolit, öljyt, alkoholit, ma- < i · '''·' 25 kuaineet, säilytysaineet, väriaineet ja vastaavat aineet; « « *.1.· kiinteitä suun kautta nautittavia valmisteita, kuten esi- ***** merkiksi jauheita, kapseleita ja tabletteja varten sopivia ·· · • kantaja-aineita ja lisäaineita ovat tärkkelykset, sokerit, ;"5": laimennusaineet, rakeistusaineet, liukuaineet, sideaineet, 30 hajotusaineet ja vastaavat aineet. Koska tabletit ja kap- selit on helppo antaa, ne edustavat edullisinta suun kaut- ,···, ta annettavaa yksikkölääkemuotoa, jossa tapauksessa käyte- '1' tään luonnollisesti kiinteitä kantaja-aineita. Haluttaessa « « tabletit voidaan päällystää sokerilla tai niistä voidaan 35 tehdä enterotabletteja standardimenetelmillä. Voidaan vai- • · 1 « • » > t « • 1 • « 1 ί I ·,8 109700 mistaa peräpuikkoja, jossa tapauksessa kantaja-aineena voidaan käyttää kaakaovoita. Ruoansulatuskanavan ulkopuolelle annettavissa valmisteissa kantaja-aine on tavallisesti steriili vesi, joskin muita aineosia, kuten liukene-5 mistä edistäviä tai säilytysaineita voi olla mukana. Voidaan myös valmistaa injisoitavia suspensioita, jossa tapauksessa voidaan käyttää sopivia nestemäisiä kantaja-aineita, suspensoivia aineita ja vastaavia aineita.

On erityisen edullista formuloida edellä mainitut 10 farmaseuttiset koostumukset yksikkölääkemuotoon antamisen helpottamiseksi ja annostuksen yhdenmukaistamiseksi. Termillä "yksikkölääkemuoto", jota käytetään tässä selitysosassa ja patenttivaatimuksissa, tarkoitetaan fyysisesti erillisiä yksiköitä, jotka ovat sopivia yksikköannostuksi-15 na, ja kukin yksikkö käsittää ennalta määrätyn määrän vaikuttavaa aineosaa, laskettuna siten, että sillä saadaan haluttu terapeuttinen vaikutus yhdessä halutun farmaseuttisen kantaja-aineen kanssa.

Farmaseuttiset koostumukset sisältävät tässä annos-20 tusyksikköä, esim. tablettia, kapselia, jauhetta, injektiota, teelusikallista, peräpuikkoa ja vastaavaa muotoa kohden. Koostumukset annetaan tässä edellä kuvattuina määrinä vaikuttava aineosa ja hoidettava tila huomioon ot-taen. Annostuksen voivat kuitenkin vaihdella, riippuen I « V,: 25 potilaan vaatimuksista, hoidettavan tilan vakavuudesta • » . sekä käytettävästä yhdisteestä. Asiantuntijat osaavat mää- ·;·*: rittää opt imi annostuksen kuhunkin tilanteeseen.

·*·*; Seuraavissa esimerkeissä ja kaikkialla selitysosas- • · sa käytetään seuraavia termejä ja lyhenteitä: g (gramma); • · · 30 ml (millilitra); 1 (litra); min. (minuutti); h (tunti); mol (mooli); v/v (tilavuus/tilavuus); DMF (N,N-dimetyyli- • · ... formamidi); Et20 (dietyylietyyli ); EtOAc (etyyliasetaatti); • · "· NBS (N-bromisuksinimidi); THF (tetrahydofuraani); RT (huo- • · *./.*. neenlämpötila); C, H, N, jne. (kemialliset symbolit alku- *:**: 35 aineille); Lask. (lasketut arvot); [a]D25 (spesifinen kier- • · · • · 109700 29 tymä, mitattuna 25 °C:ssa 589 nm:n valolla); c (konsen-traatio grammoina 100 mlrssa); s.p. (sulamispiste); hajoaa (hajoaminen); TLC (ohutkerroskromatografia); ja Celite® (suodatusaine). Kaikki sulamispisteet ovat korjattuja.

5 Esimerkki 1 2,3-0- (1-metyylietylideeni) - 4,5-0-sulfonyyli-B-D-frutkopyranoos isulfamaa11i

Kolmen litran kolmikaulainen kolvi varustettiin mekaanisella sekoittajalla, lämpömittarilla, lisäyssuppilol-10 la ja argonin sisäänmenoputkella. 2,3-0-(1-metyylietyli deeni )-β-D-fruktopyranoosi-l-sulfamaatti (50,0 g, 0,167 mol) yhdistettiin EtOAc:n (1,7 1) ja pyridiinin (31,7 g, 0,401 mol) kanssa. Tätä seosta kuumennettiin palautus jäähdytyslämpötilassa, sekoittaen argonatmosfää- 15 rissä, jolloin saatiin liuos, ja se jäähdytettiin -60 °C:seen hiilihappojää/isopropanolihauteessa. Sulfuryy-likloridia (49,6 g, 0,370 mol) lisättiin tipoittain 45 minuutin aikana lämpötilassa, joka oli -60 - 50 °C, sekoittaen samalla argonatmosfäärissä. Syntynyttä suspen-20 siota sekoitettiin -60 - 50 °C:ssa yksi tunti, sitten huoneenlämpötilassa kaksi tuntia, ja se suodatettiin Celite®:n läpi. Suodos uutettiin peräkkäin kylläisellä NaCl:n vesi-liuoksella, l-N:Isella HCl:lla, kylläisellä NaHC03:n vesi-·..· liuoksella (kahdesti), kylläisellä NaCl:n vesiliuoksella, 25 kuivattiin vedettömällä MgS04:lla, suodatettiin Celite®:n .V: läpi ja väkevöitiin tyhjössä 40 °C:ssa, jolloin saatiin ·;··· 85,6 g (100 %) 4,5-bis-0-kloorisulfonyyli-2,3-0-( 1-metyy- lietylideeni)-β-D-f ruktopyranoosisulfamaattia valkoisena • · kiteisenä kiitenänä aineena, joka käytettiin puhdistamat- • « « 30 ta. Analyyttinen näyte puhdistettiin pylväskromatografoi-. maila silikageelillä, eluoiden CH2Cl2/EtOAc:11a (95:5, ... v/v); s.p. 119 - 121 °C (hajoaa).

·;·' Liuos, jossa oli 4,5-bis-0-kloorisulfonyyli-2,3-0- (1-metyylietylideeni ) - β-D-fruktopyranoosisulfamaattia ·;··· 35 (83,1 g, 0,167 mol) 418 ml:ssa metanolia, yhdistettiin • » · « · · • · 109700 30

NaHC03:n kanssa (84,2 g, 1,00 mol) huoneenlämpötilassa, kahden litran kolmikaulakolvissa, jossa oli mekaaninen sekoitin ja argonin sisäänmenoputki. Tätä seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa argonatmosfäärissä 18 tuntia, se 5 suodatettiin Celite®:n läpi ja väkevöitiin tyhjössä 40 °C:ssa. Jäännös liuotettiin EtOAc:iin ja uutettiin kahdesti kylläisellä NaCl:n vesiliuoksella, kuivattiin vedettömällä MgS04:lla, suodatettiin Celite®:n läpi ja väkevöitiin tyhjössä 40 °C:ssa, jolloin saatiin 59,3 g (98 %) 10 tuotetta öljynä, joka kiteytyi seisotettaessa. Tämä aine puhdistettiin pylväskromatografoimalla silikageelillä, eluoiden CH2Cl2/EtOAc:11a (9:1 v/v), jolloin saatiin 36,6 g (53 %) tuotetta. Eristetty tuote (36,6 g) liuotettiin vedettömään etanoliin (kokonaistilavuus 150 ml), suodatet-15 tiin Celite®:n läpi, laimennettiin 350 ml:aan vettä, ympättiin ja annettiin kiteytyä 5 °C:ssa. Syntyneet valkoiset kiteet pestiin kylmällä etanoli/vesiseoksella (1:1), sitten vedellä ja kuivattiin tyhjössä 40 °C:ssa (18 t), jolloin saatiin 31,4 g puhdasta 2,3-0-(1-metyylietylideeni)-20 0-4,5-sulfonyyli-8-D-fruktopyranoosisulfamaattia, s.p.

139 - 141 °C (hajoaa); [a]D25 = -28,8° (c = 1,17, CH30H). Anal. Lask. yhdisteelle C9H15NO10S2: C, 29,92; H, 4,18; N, 3,88. Saadut arvot: C, 30,0; H, 4,36; N, 3,80.

t * \V Esimerkki 2 25 2,3-0-(1-metyylietylideeni)-4,5-0-sulfonyyli-B-L- fruktopyranoosisulfamaatti « · ·;··· 2,3-0-( 1-metyylietylideeni )-B-L-fruktopyranoosi-l- sulfamaatti valmistettiin L-fruktoosista, käyttäen edellä • · D-isomeerille kuvattua menetelmää (J. Med. Chem. 1987, 30, 30 880), s.p. = 124 - 127 °C (hajoaa), [a]D25 = -26,4° (c = . 0,83, CH30H). Näin saatu 2,3-0-(1-metyylietylideeni)-B-L- fruktopyranoosi-l-sulfamaatti muutettiin otsikon yhdis- ···* teeksi, käyttäen edellä esimerkissä 1 kuvattua menetelmää (se on D-isomeeri), jolloin saatiin 1,19 g 2,3-0-(1-metyy- ·;··· 35 lietylideeni)-B-L-fruktopyranoosisulfamaattia, s.p. 128 - « « · • · · 109700 31 129 °C (hajoaa); [a]S25 = +27,1° (c = 1,18, CH3OH). Anal. Lask. yhdisteelle C9H15N010S2: C, 29,92; H, 4,18; N, 3,88; S, 17,75. Saadut arvot; C, 30,07; H, 4,18; N, 3,83; S, 17,62.

I Esimerkki 3 5 2,3-0-(1-metyylietylideeni)-4,5-0-sulfonyyli-B-D- fruktopyranoosimetyylisulfamaatti

Yhden litran kolmikaulainen kolvi, joka sisälsi liuoksen, jossa oli sulfuryylikloridia (17,1 g, 0,127 mol) 100 ml:ssa kuivaa tolueenia, varustettiin mekaanisella 10 sekoittajalla, lämpömittarilla, lisäyssuppilolla ja argonin sisäänmenoputkella ja jäähdytettiin -60 °C:seen. Liuos, jossa oli 2,3-0-(1-metyylietylideeni)-4,5-O-sulfo-nyyli-B-D-fruktopyranoosia (29,8 g, 0,101 mol; Can. J. Chem. 1982, 60, 1857) ja pyridiiniä (10,0 g, 0,127 mol) 15 422 ml:ssa tolueenia, lisättiin tipoittain sulfuryyliklo- ridiliuokseen 45 minuutin aikana lämpötilassa, joka oli -55 - -60 °C, sekoittaen samalla voimakkaasti argon- atmosfäärissä. Oltuaan kaksi tuntia -55 - -60 °C:ssa, reaktio suodatettiin Celite®-kerroksen läpi. Suodos uutet-20 tiin peräkkäin vedellä, kahdesti 1-N:isella H2S04:lla, kahdesti kylläisellä NaHC03:n vesiliuoksella, kahdesti kylläisellä NaCl:n vesiliuoksella, kuivattiin vedettömällä MgS04:lla, suodatettiin Celite®-kerroksen läpi ja väkevöi-•,v tiin tyhjössä, jolloin saatiin 31,9 g käsittelemätöntä : : : 25 ruskeaa öljyä. Tämä aine puhdistettiin pylväskromatogra- foimalla silikageelillä, eluoiden CH2Cl2:lla, jolloin saa- • · ...·· tiin 28,9 g (72 %) 2,3-0-(1-metyylietylideeni)-4,5-0-sul- fonyyli-B-D-fruktopyranoosikloorisulfaattia valkoisena • kiteisenä kiinteänä aineena. Analyyttinen näyte uudelleen- • · · 30 kiteytettiin vedettömästä etanolista; s.p. 93 - 95 °C; . [a]D25 = -35,4° (c = 0,86, CH30H). Anal. Lask. yhdisteelle C9H13ClO10S2: C, 28,39; H, 3,44; N, 9,31; S, 16,84. Saadut ' arvot: C, 28,53; H, 3,46; N, 9,17; S, 16,98.

Näin saatu käsittelemätön 2,3-0-(1-metyylietylidee-35 ni ) -4, 5-0-sulfonyyli-6-D-fruktopyranoosikloorisulfaatti • · « ♦ * • · · 32 109700 (2,48 g, 0,0065 mol) liuotettiin 33 mlraan THF:a ja jäähdytettiin 5 °C:seen, sekoittaen samalla argonatmosfääris-sä. Ylimäärin vedetöntä metyyliamiinia annettiin kuplia liuoksen läpi 39 min. ajan, pitäen lämpötila samanaikai-5 sesti 5 ja 10 °C:n välillä. 30 min. kuluttua reaktio suodatettiin Celite®-kerroksen läpi, väkevöitiin tyhjössä ja jäännös kromatografoitiin silikageelillä, eluoiden heksaa-ni/EtOAc:lla (85:15 v/v), jolloin saatiin 2,21 g (90 %) 2,3-0-( 1-metyylietylideeni )-4, 5-0-sulfonyyli-fi-D-fruktopy-10 ranoosimetyylisulfamaattia kirkkaana, kovana lasimaisena aineena; [a]D25 = -25,3° (c = 1,00, CH30H). Anal. Lask. yhdisteelle C10H17NO10S2: C, 32,00; H, 4,56; N, 3,73. Saadut arvot: C, 32,30; H, 4,54; N, 3,83.

Esimerkki 4 15 2,3-0- (1-metyylietylideeni) -4,5-0-sulfonyyli-B-D- fruktopyranoosibutyylisulfamaatti 2,3-0-( 1-metyylietylideeni )-4,5-0-sulfonyyli-6-D- fruktopyranoosikloorisulfaattia (2,49 g, 0,0065 mol), joka oli valmistettu esimerkissä 3 kuvatulla tavalla, liuotet- 20 tiin 33 ml:aan THF:a, jäähdytettiin 5 °C:seen jäähauteessa ja käsiteltiin vedettömällä n-butyyliamiinilla (5,77 g, 0,0789 mol), sekoittaen samalla argonatmosfäärissä. 15 minuuttia lisäyksen jälkeen jäähaude poistettiin ja reak- ·.·.· tiota sekoitettiin huoneenlämpötilassa neljä tuntia, se : : 25 väkevöitiin tyhjössä ja puhdistettiin pylväskromatografoi- .V: maila silikageelillä, eluoiden heksaani/EtOAc:11a • · ;··· (7:3 v/v) ja uudelleenkiteytettiin etanoli/vedestä (3:1 v/v), jolloin saatiin 2,01 g (74 %) 2,3-0-( 1-metyyli- • « etylideeni ) -4, 5-0-sulfonyyli-B-D-fruktopyranoosibutyyli-30 sulfamaattia valkoisena kiteisenä kiinteänä aineena; s.p.

. m - 113 °C; [a]D25 = -25,1° (c = 1,00, CH30H). Anal. Lask.

yhdisteelle C13H23NO10S2: C, 37,40; H, 5,55; N, 3,36. Saadut ·;·’ arvot: C, 37,87; H, 5,65; N, 3,30.

• · I 33 109700 j Esimerkki 5 2,3-0- (1-metyylietylideeni) -4,5-0-sulfonyyli-B-D-fruktopyranoosietyylisulfamaatti i Ylimäärä vedetöntä etyyliamiinia saatettiin reagoi- 5 maan 2,3-0-(1-metyylietylideeni)-4,5-0-sulfonyyli-8-D- fruktopyranoosikloorisulfaatin (2,54 g, 0,0066 mol) kanssa esimerkissä 3 kuvatulla tavalla, ja se kromatografoitiin silikageelillä, eluoiden heksaani/EtOAc:11a (4:1 v/v), jolloin saatiin 2,30 g (89 %) 2,3-0-(1-metyylietylideeni)- 10 4,5-0-sulfonyyli-B-D-fruktopyranoosietyylisulfamattia ko vana lasimaisena aineena; [a]D25 = -23, 6° (c = 1,00, CH30H). Anal. Lask. yhdisteelle C11H19N010S2 0,2 EtOAc: C, 34,82; H, 5,10; N, 3,44. Saadut arvot: C, 35,04; H, 4,84; N, 3,13.

Esimerkki 6 15 2,3-0- (1-metyylietylideeni) -4,5-0-sulfonyyli-B-D- fruktopyranoosioktyylisulfamaatti

Ylimäärä vedetöntä oktyyliamiinia (2,46 ml, 0,0148 mol) saatettiin reagoimaan 2,3-0-(1-metyylietylideeni)-4, 5-0-sulfonyyli-β-D-fruktopyranoosikloorisulfaatin 20 (1,88 g, 0,0049 mol) kanssa esimerkissä 4 kuvatulla taval la, ja se kromatografoitiin silikageelillä, eluoiden CH2Cl2/Et0Ac: 11a (4:1 v/v), joilloin saatiin 1,11 g (48 %) 2,3-0-( 1-metyylietylideeni)-4, 5-0-sulfonyyli-8-D-fruktopy-v/ ranoosioktyylisulfamaattia öljynä; [a]D25 = -17,1° (c = : 25 1,00, CH30H). Anal. Lask. yhdisteelle C17H31N010S2 0,1 EtOAc: C, 43,44; H, 6,64; N, 2,90; S, 13,29. Saadut arvot: C, • · 43,64; H,6,68; N, 3,02; S, 13,06.

Esimerkki 7 • · .•j*. 2,3- (1-metyylietylideeni) -4,5-0-sulfonyyli-B-D- • · · 30 fruktopyranoosi-2-propenyylisulfamaatti . Ylimäärä vedetöntä allyyliamiinia (1,35 g, 0,0236 ' ’ mol) saatettiin reagoimaan 2,30-0-1-metyylietylideeni)- ··· 4,5-0-sulfonyyli-B-D-fruktopyranoosikloorisulfaatin (3,00 g, 0,0079 mol) kanssa esimerkissä 4 kuvatulla taval- « « 35 la, se suodatettiin Celite®-kerroksen läpi ja uutettiin 4 · · • · « · • 4 • « • · · 34 109700 kahdesti 1-N:isella HClrlla, kylläisellä NaHC03:n vesi-liuoksella ja kylläisellä NaCl:n vesiliuoksella, sitten se kuivattiin vedettömällä MgS04:lla. EtOAc poistettiin tyhjössä ja jäännös puhdistettiin pylväskromatografoimalla 5 silikageelillä, eluoiden heksaani/EtOAc:11a (7:3 v/v), ja se uudelleenkiteytettiin etanoli/vedestä (1:1 v/v), jol-j loin saatiin 1,75 g (55 %) 2,3-0-(1-metyylietylideeni)- j 4,5-O-sulfonyyli-B-D-fruktopyranoosi-2-propenyylisulfa- maattia valkoisena kiteisenä kiinteänä aineena; s.p. 75 -10 77 °C; [a]D25 = -31,1° (c = 1,00, CH3OH). Anal. Lask. yhdis teelle C12H19N010S2: C, 35,91; H, 4,77; N, 3,49; S, 15,97. Saadut arvot: C, 35,98; H, 4,75; N, 3,49; S, 16,05. Esimerkki 8 2.3- 0- (1-metyylietylideeni) -4,5-O-sulfonyyli-8-D- 15 f ruktopyranoos i fenyy1imetyy1i sulfamaa11i

Ylimäärä vedetöntä bentsyyliamiinia (1,69 g, 0,0158 mol) saatettiin reagoimaan 2,3-0-(1-metyylietylideeni)- 4,5-0-sulfonyyli-fi-D-fruktopyranoosikloorisulfaatin (2,00 g, 0,0053 mol) kanssa esimerkissä 4 kuvatulla taval-20 la, ja se puhdistettiin pylväskromatografoimalla silikageelillä, eluoiden heksaani/EtOAc:11a (7:3 v/v), jolloin saatiin 1,73 g (72 %) 2,3-0-(1-metyylietylideeni)-4,5-0-sulf onyy li -β-D- f ruktopyr anoos if enyylimetyylisulf amaattia · · valkoisena vaahtona; [a]D25 = -22,8° (c = 1,00, CH30H).

:Y: 25 Anal. Lask. yhdisteelle C16H21NO10S2: C, 42,57; H, 4,69; N, 3,10; S, 14,20. Saadut arvot: C, 42,77; H, 4,68; N, 3,15; S, 14,26.

Esimerkki 9 • · 2.3- 0- (1-metyylietylideeni) -4,5-0-sulfonyyli-8-D- i t » 30 fruktopyranoosisyklopropyylisulfamaatti , Ylimäärä vedetöntä syklopropyyliamiinia (0,90 g, 0,0172 mol) saatettiin reagoimaan 2,3-0-(1-metyylietyli- « · deeni )-4, 5-0-sulfonyyli-8-D-fruktopyranoosikloorisulfaatin (2,00 g, 0,0053 mol) kanssa esimerkissä 4 kuvatulla taval-35 la, jolloin saatiin 0,95 g (45 %) 2,3-0-(1-metyylietyli- • · · • · 35 1 0 9 7 0 0 deeni)-4,5-O-sulfonyyli-B-D-fruktopyranoosisyklopropyyli-sulfamaattia valkoisena vaahtona sen jälkeen, kun oli suoritettu pylväskromatografointi silikageelillä, eluoiden heksaani/EtOAc:11a (4:1 v/v); [a]D25 = -24,8° (c, 1,00, 5 CH30H). Anal. Lask. yhdisteelle C12H19N010S2: C, 35,91; H, 4,77; N, 3,49; S, 15,97. Saadut arvot: C, 36,16; H, 4,83; N, 3,43; S, 15,81.

Esimerkki 10 2.3- 0- (1-metyylietylideeni) -4,5-0-sulfonyyli-B-D- 10 f ruktopyranoo s i sykiobutyy1i sulfamaa11i

Ylimäärä vedetöntä syklobutyyliamiinia (1,12 g, O, 0158 mol) saatettiin reagoimaan 2,3-0-(1-metyylietylideeni ) -4, 5-0-sulfonyyli-B-D-fruktopyranoosikloorisulfaatin (2,00 g, 0,0053 mol) kanssa esimerkissä 4 kuvatulla taval- 15 la, jolloin saatiin 1,89 g (87 %) 2,3-0-(1-metyylietylideeni ) -4, 5-0-sulfonyyli-B-D-fruktopyranoosisyklobutyyli-sulfamaattia valkoisena vaahtona sen jälkeen, kun oli suoritettu kromatografointi silikageelillä, eluoiden heksaa-ni/EtOAc: 11a (4:1 v/v); [a]D25 = -29,2° (c = 1,00, CH30H).

20 Anal. Lask. yhdisteelle C13H21NO10S2: C, 37,59; H, 5,10; N, 3,37; S, 15,43. Saadut arvot: C, 37,48; H, 5,06; N, 3,35; S, 15,38.

Esimerkki 11 2.3- 0- (1-metyylietylideeni) -4,5-0-sulfonyyli-B-D- 25 fruktopyranoosisyklo-oktyylisulfamaatti

Ylimäärä vedetöntä syklo-oktyyliamiinia (3,01 g, • · 0,0236 mol) saatettiin reagoimaan 2,3-0-(1-metyylietyli-deeni )-4,5-0-sulfonyyli-B-D-fruktopyranoosikloorisulfaatin .·;· (3,00 g, 0,0079 mol) kanssa esimerkissä 4 kuvatulla taval- • · c 30 la, jolloin saatiin 2,10 g (57 %) 2,3-0-(1-metyylietyli- . deeni)-4,5-0-sulfonyyli-B-D-fruktopyranoosisyklo-oktyyli- sulfamaattia valkoisena vaahtona sen jälkeen, kun oli kro- matografoitu silikageelillä, eluoiden heksaani/EtOAc: 11a :\i (7:3 v/v); [a]D25 = -23,5° (c = 1,00, CH30H). Anal. Lask.

,β 109700 οο yhdisteelle C17H29NO10S2: C, 43,40; H, 6,00; N, 2,98; S, ! 16,63. Saadut arvot: C, 43,40; H, 6,13; N, 3,01; S, 13,72.

Esimerkki 12 2,3-0- (1-metyylietylideeni) -4,5-0-sulfonyyli-B-D- | 5 fruktopyranoosi-(2,2,2-trifluorietyyli)sulfamaatti j Ylimäärä vedetöntä 2,2,2-trifluorietyyliamiinia | (3,12 g, 0,0315 mol) saatettiin reagoimaan 2,3-0-(1-metyy- I lietylideeni)-4,5-0-sulfonyyli-B-D-fruktopyranoosikloori- sulfaatin (2,00 g, 0,0053 mol) kanssa esimerkissä 4 kuva-10 tulla tavalla, jolloin saatiin 1,83 g (79 %) 2,3-0-(l-me-tyylietylideeni)-4,5-0-sulfonyyli-B-D-fruktopyranoosi-(2,2,2-trifluorietyyli)sulfamaattia kirkkaana, kiteisenä kiinteänä aineena sen jälkeen, kun oli kromatografoitu silikageelillä, eluoiden heksaani/EtOAc:11a (7:3 v/v); 15 s.p. 125 - 127 °C; [a]D25 = -24,3° (c = 1,00, CH3OH). Anal. Lask. yhdisteelle C11H16F3NO10S2: C, 29,80; H, 3,64; N, 3,16; S, 14,40. Saadut arvot: C, 30,04; H, 3,52; N, 3,10; S, 14,01.

Esimerkki 13 20 2,3-0- (1-metyylietylideeni) - 4,5-0-sulfonyyli-B-D- fruktopyranoosidimetyylisulfamaatti

Natriumhydridiä (60-%:inen öljydispersio; 0,73 g, 0,0183 mol) uutettiin kolme kertaa vedettömällä Et20:lla, . : argonatmosfäärissä, se suspensoitiin 40 ml:aan kuivaa 25 THF:a ja jäähdytettiin 5 °C:seen. 2,3-0-(1-metyylietyli- #V; deeni)-0-4,5-0-sulfonyyli-B-D-fruktopyranoosisulfamaattia • · (se on esimerkki 1; 3,00 g, 0,0083 mol) lisättiin kiinteä- • 1 2 nä aineena vähitellen 5 °C:ssa, 10 minuutin aikana, se-

• O

*..1^ koittaen samalla argonatmosfäärissä. Kun vedyn kehitys oli • · « ’ 30 päättynyt, lisättiin ylimäärä jodimetaania (5,16 ml, 0,083 mol). Reaktioseosta kuumennettiin palautusjäähdytys-lämpötilaan yksi tunti, se väkevöitiin tyhjössä, tehtiin happamaksi n. 20 ml:11a 1-N:ista HCl:a, laimennettiin kyl- « Iäisellä NaCl:n vesiliuoksella ja uutettiin kolme kertaa • « 35 EtOAc:lla. Yhdistetyt EtOAc-uutteet uutettiin kaksi kertaa · t 2 · t • · • · i ΐ f i ( j 109700 37 0,1-N:isella Na2S203:n vesiliuoksella, kahdesti kylläisellä NaHC03:n vesiliuoksessa, kahdesti kylläisellä NaCl:n vesi-liuoksella, kuivattiin vedettömällä MgS04:11a, suodatettiin Celite®:n läpi ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin 5 2,10 g käsittelemätöntä tuotetta. Tämä aine uudelleenki- teytettiin 50 ml:sta Et0H/H20:sta (2:3), jolloin saatiin 1,78 g (55 %) 2,3-0-(1-metyylietylideeni)-4,5-O-sulfonyy- \ li-B-D-fruktopyranoosidimetyylisulfamaattia; s.p. 109 111 °C; [a]D25 = -25,3° (c = 1,00, CH3OH). Anal. Lask. yh-10 disteelle CnH19NO10S2: C, 33,93; H, 4,92; N, 3,50; S, 16,47. Saadut arvot: C, 34,20; H, 4,87; N, 3,55; S, 16,55. Esimerkki 14 2.3- 0- (1-metyylietylideeni) -4,5-0-sulfonyyli-B-D-fruktopyranoosidietyylisulfamaatti 15 Ylimäärä vedetöntä N,N-dietyyliamiinia (1,73 g, 0,0236 mol) saatettiin reagoimaan 2,3-0-(1-metyylietylideeni )-4, 5-0-sulfonyyli-B-D-fruktopyranoosikloorisulfaatin (3,00 g, 0,0079 mol) kanssa esimerkissä 4 kuvatulla tavalla, jolloin saatiin 1,55 g (47 %) 2,3-0-(1-metyylietyli-20 deeni)-4,5-0-sulfonyyli-B-D-fruktopyranoosidietyylisulfa- maattia valkoisena vaahtona sen jälkeen, kun kromatogra-foitu silikageelillä, eluoiden heksaani/EtOAc:11a (7:3 v/v); [a]D25 = -26,3° (c = 1,00, CH30H). Anal. Lask. yhdis- • V: teelle C13H23NO10S2: C, 37,40; H, 5,55; N, 3,36; S, 15,36.

25 Saadut arvot: C, 37,39; H, 5,55; N, 3,33; S, 15,41.

« t /;*; Esimerkki 15 • · 2.3- 0- (1-metyylietylideeni) -4,5-0-sulfonyyli-B-D- • V, fruktopyranoosiatsidosulfaatti.

• · 0— (1-metyylietylideeni )-4, 5-0-sulfonyyli-B-D-fruk- • · * 30 topyranoosikloorisulfaattia (2,00 g, 0,0053 mol), joka oli valmistettu esimerkissä 3 kuvatulla tavalla, yhdistettiin vedettömän pyridiinin kanssa (0,83 g, 0,015 mol) 26 mlrssa ··« « f vedetöntä asetonitriiliä, sekoittaen samanaikaisesti ar-gonatmosfäärissä. Natriumatsidia (0,68 g, 0,015 mol) li-35 sättiin ja reaktioseosta sekoitettiin argonatmosfäärissä • · · • t 38 109700 huoneenlämpötilassa 18 tuntia. Käsittelemätön reaktioseos suodatettiin Celite®:n läpi, väkevöitiin tyhjössä ja puhdistettiin kromatografoimalla silikageelillä, eluoiden heksaani/EtOAc:11a (4:1 v/v), jolloin saatiin 1,76 g ! 5 (87 %) 2,3-0-(1-metyylietylideeni)-4,5-0-sulfonyyli-6-D- j fruktopyranoosiatsidosulfaattia kirkaanaana, lasimaisena | aineena; [a]D25 = -21,0° (c, 1,00, CH30H). Anal. Lask. yh- j disteelle C9H13N3O10S2: C, 28,76; H, 3,58; N, 10,68; S, 16,30. Saadut arvot: C, 28,77; H, 3,70; N, 10,29; S, 10 15,84.

Esimerkki 16 (S) -2,3-0- (1-metyylietylideeni) -4,5-O-sulfinyyli-β-D-fruktopyranoosisulfamaatti 2,3-0-( 1-metyylietylideeni)-l-0-fenyylimetyyli-S-D-15 fruktopyranoosia (6,00 g, 0,0193 mol) liuotettiin 75 ml:aan vedetöntä dioksaania ja kuumennettiin palautusjääh-dytyslämpötilaan, sekoittaen samanaikaisesti argonatmos-fäärissä. Tionyylikloridia (28 ml, 0,384 mol) lisättiin tipoittain 10 minuutin aikana palautusjäähdytyslämpötilas-20 sa kiehuvaan liuokseen. 15 min. kuluttua reaktioseos jäähdytettiin huoneenlämpötilaan ja väkevöitiin tyhjössä. Jäännös liuotettiin EtOAc:iin ja uutettiin kahdesti kylläisellä NaHC03:n vesiliuoksella, kahdesti kylläisellä NaCl:n vesiliuoksella, kuivattiin vedettömällä MgS04:lla, 25 suodatettiin Celite®:n läpi ja väkevöitiin tyhjössä, jol-loin saatiin 6,50 g (95 %) 2,1:1 diastereomeeriseosta, » « jossa oli 2,3-0-( 1-metyylietylideeni )-1-0-fenyylimetyyli- 4,5-0-sulfinyyli-B-D-fruktopyranoosin (S)- ja (R)-isomee- • c reja. Yksittäiset (S)- ja (R)-diastereomeerit erotettiin • · » 30 isomerisesti puhtaassa muodossa kromatografoimalla silika- . geelillä, eluoiden heksaani/EtOAc:11a (9:1 v/v). Nopeammin eluoituvaa (S)-isomeeriä sisältävät fraktiot yhdistettiin t · ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin 4,05 g (S)-2,3-0-(1-metyylietylideeni)-l-0-fenyylimetyyli)-4,5-0-sulfinyy-35 li-B-D-fruktopyranoosia valkoisena kiteisenä kiinteänä t « « « • « « 1 « · « · 4 « • f · 39 109700 I aineena; s.p. 92 - 94 °C. Vastaavasti R-isomeeria sisältä vät fraktiot yhdistettiin ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin 1,93 g (R)-2,3-0-(l-metyylietylideeni)-l-0-fenyy-; limetyyli-4,5-O-sulfinyyli-B-D-fruktopyranoosia kirkkaana 5 öljynä.

Näin saatu (S )-2,3-0-(1-metyylietylideeni)-l-0-fe-nyylimetyyli-4,5-O-sulfinyyli-B-D-fruktpyranoosi (3,99 g, 0,112 mol) liuotettiin 560 ml:aan CH2Cl2:a, joka oli aikaisemmin kyllästetty vedellä. N-bromisuksinimidiä (1,99 g, 10 0,0112 mol) lisättiin ja syntyneestä liuoksesta poistet tiin kaasut, johtamalla typpeä 60 minuutin ajan. Liuos jäähdytettiin 5 °C:seen ja reaktioseosta säteilytettiin 150 watin hehkulampulla 15 min., se tukahdutettiin ylimäärällä syklohekseeniä (7 ml) ja tehtiin emäksiseksi tri-15 etyyliamiinilla (1,56 ml). Reaktio väkevöitiin tyhjössä, liuotettiin osittain 200 ml:aan EtOAc:a ja suodatettiin Celite®:n läpi. Suodos väkevöitiin tyhjössä ja jäännös puhdistettiin pylväskromatografoimalla silikageelillä, eluoi-den heksaani/Et20:11a (3:2 v/v), jolloin saatiin 2,43 g 20 (81 %)(S)-2,3-0-(1-metyylietylideeni)-4,5-O-sulfinyyli-B- D-fruktopyranoosia kirkkaana öljynä.

Näin saatu (S)-2,3-0-(1-metyylietylideeni)-4,5-O-sulf inyyli-B-D-fruktopyranoosi (2,29 g, 0,0086 mol) ja • < V,' trietyyliamiinia (14 ml) liuotettiin vedettömään EtOAc:iin 25 (86 ml) ja jäähdytettiin -60 °C:seen, sekoittaen samalla • i ,Y; argonatmosfäärissä. Sulfamoyylikloridia (6,45 g, 0,0558 • · .«..i mol) lisättiin kiinteänä aineena yhtenä annoksena ja reak- •V. tion annettiin hitaasti lämmetä huoneenlämpötilaan 18 tun- • · '.·· nin aikana. Reaktio uutettiin kaksi kertaa 3-N:isella • « « • · ♦ 30 HCl:lla, kahdesti kylläisellä NaHC03:n vesiliuoksella, kuivattiin vedettömällä MgS04:lla, suodatettiin Celite®:n läpi ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin 2,43 g käsittele-mätöntä tuotetta kullanruskeana kiinteänä aineena. Aine uudelleenkiteytettiin 5 ml:sta vedetöntä etanolia, jolloin * « 35 saatiin 1,20 g ( S )-2,3-0-( 1-metyylietylideeni )-4, 5-0-sul- i i « « « « · · * • « · « ·

« I

Ml 40 109700 finyyli-B-D-fruktopyranoosisulfamaattia valkoisena kiteisenä kiinteänä aineena; s.p. 151,5 - 153,5 °C; [a]D25 = -14,9° (c = 1,00, CH3OH). Anal. Lask. yhdisteelle C9H15N09S2: C, 31,30; H, 4,38; N, 4,06; S, 18,57. Saadut arvot: C, 5 31,48; H, 4,39; N, 4,08; S, 18,46.

Esimerkki 17 (R)-2,3-0-(1-metyylietylideeni)-4,5-0-sulfinyyli-8-D-fruktopyranoosisulfamaatti (R)-2,3-0-(1-metyylietylideeni)-1-0-fenyylimetyyli-10 4, 5-0-sulfinyyli-8-D-fruktopyranoosille (4,33 g, 0,0122 mol), joka valmistettiin ja eristettiin esimerkissä 16 kuvatulla tavalla, suoritettiin oksidatiivinen bentsyyli-ryhmän poisto N-bromisuksinimidillä (2,17 g, 0,0122 mol) esimerkissä 16 kuvatulla tavalla, se on (S)-isomeeri, jol-15 loin saatiin 1,09 g (34 %) (R)-2,3-0-(1-metyylietylideeni )-4, 5-0-sul£inyyli-B-D-fruktopyranoosia kirkkaana öljynä (2,86 g, 0,0248 mol) ja se uudelleenkiteytettiin etanolis-I ta esimerkissä 16 kuvatulla tavalla, jolloin saatiin 0,25 g(R)-2,3-0-(1-metyylietylideeni)-4,5-O-sulfinyyli-β-20 D-fruktopyranoosisulfamaattia valkoisena kiteisenä kiinteänä aineena; s.p. 197 - 199 °C, hajoaa; [a]D25 = -43,5° (c = 1,00, CH3OH). Anal. Lask. yhdisteelle C9H15N09S2:C, 31,30; H, 4,38; N, 4,06; S, 18,57. Saadut arvot: C, 31,55; •/v H, 4,41; N, 4,10; S, 18,33.

: : : 25 Esimerkki 18 • · 2,3-0-(1-etyylipropylideeni)-4,5-0-sulfonyyli-B-D- • · ...·· fruktopyranoosisulfamaatti ··.·. D-fruktoosia (100,0 g, 0,555 mol) suspensoitiin ♦ · 3-pentanoniin (2,3 1, 1,127 mol) ja kuumennettiin • « · ’ 30 40 °C:seen, ja väkevää H2S04.a (60 ml) lisättiin tipoittain 20 min. aikana. 25 minuuttia lisäyksen jälkeen reaktio jäähdytettiin 40 °C:sta 5 °C:seen, se tehtiin varovasti • · · • * ...* emäksiseksi pH-arvoon 11 3-N:isella NaOH:n vesiliuoksella ·/·,· ja väkevöitiin tyhjössä. Jäännös laimennettiin vedellä ja 35 uutettiin kolme kertaa CH2C12:11a. Yhdistetyt CH2Cl2-uutteet • · · • « » ·

• M

• · • · · 41 109700 pestiin kahdesti vedellä, kuivattiin vedettömällä Na2S04:11a, suodatettiin Celite®:n läpi ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin 18,5 g (11 %) tuotetta ruskeana öljynä, joka puhdistettiin pylväskromatografoimalla sili-5 kageelillä, eluoiden heksaani/EtOAc:11a (6:1 v/v), jolloin t j saatiin 2,3:4,5-0-(1-etyylipropylideeni)-β-D-fruktopyranoo- sia valkoisena kiteisenä kiinteänä aineena; s.p. 46 - 48 °C; [ct]D25 = -36,6° (c = 1,00, CH3OH). Anal. Lask. yhdisteelle C16H2806: C, 60,74; H, 8,92. Saadut arvot: C, 60,77; 10 H, 8,93.

2,3:4, 5-0-( 1-etyylipropylideeni)-S-D-fruktopyranoo-sia (17,19 g, 0,0541 mol) yhdistettiin pyridiinin (5,13 g, 0,0649 mol) kanssa ja liuotettiin 73 ml:aan kuivaa toluee-nia. Tämä liuos lisättiin tipoittain 15 min. aikana 15 -20 °C:ssa voimakkaasti sekoitettuun liuokseen, jossa oli sulfuryylikloridia (8,75 g, 0,0649 mol) 75 ml:ssa kuivaa tolueenia. Kun lisäys oli suoritettu, reaktion annettiin hitaasti lämmetä huoneenlämpötilaan kolmen tunnin ajan, ja se laimennettiin vedellä. Tolueenikerros uutettiin kolme 20 kertaa 10-%:isella sitruunahapon vesiliuoksella, kolme kertaa kylläisellä NaHC03:n vesiliuoksella, kahdesti kylläisellä NaCl:n vesiliuoksessa, kuivattiin vedettömällä Na2S04:lla, suodatettiin Celite®:n läpi ja väkevöitiin tyh-jössä, jolloin saatiin 25,4 g käsittelemätöntä 2,3:4,5-0-: V: 25 (1-etyylipropylideeni )-S-D-fruktopyranoosikloorisulfaat- tia. Tämä käsittelemätön kloorisulfaatti liuotettiin kui- « · vaan THF:iin (300 ml) ja laitettiin voimakkaasti sekoitet-tuun autoklaviin 30 psi:n vedettömän ammoniakin paineeseen • · 18 tunniksi. Reaktio suodatettiin Celite®:n läpi ia väke- • · « * 30 voitiin tyhjössä. Jäännös puhdistettiin pylväskromatogra foimalla silikageelillä, eluoiden heksaani/EtOAc:11a (3:1 v/v), jolloin saatiin 2,3:4,5-0-(1-etyylipropylidee- • · · ...* ni)-8-D-fruktopyranoosisulfamaattia kirkkaana siirappina; ;·.· [a]D25 = -19,7° (c = 1,00, CH30H). Anal. Lask. yhdisteelle • · • •M» « · · • · · · • · · « · • · * · · i 42 109700

Ci6H29N08S: C, 48,59; H, 7,39; N, 3,54; S, 8,11. Saadut ar-I vot: C, 48,36; H, 7,41; N, 3,51; S, 8,11.

2,3:4, 5-0-( 1-etyylipropylideeni )-B-D-fruktopyranoo-sisulfamaatti (14,56 g, 0,0368 mol) liuotettiin THFriin 5 (362 ml), kuumennettiin 43 °C:seen ja tehtiin happamaksi 184 ml:11a 6-N:ista HCl:a, sekoittaen samalla voimakkaasti. Tunnin kuluttua reaktio jäähdytettiin 5 °C:seen, pH säädettiin arvoon 7 Na2C03:lla ja vesikerros kyllästettiin NaCl:lla. Syntyneet kerrokset erotettiin javeskerros 10 uutettiin kaksi kertaa vielä THF:11a. Yhdistety THF-uut-teet kuivattiin vedettömällä MgSO„:lla, suodatettiin Celite®:n läpi ja väkevöitiin tyhjössä. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografisesti silikageelillä, eluoiden EtOAc/CH2Cl2:11a (3:2 v/v), jolloin saatiin 2,53 g (21 %) 15 2,3-0-(1-etyylipropylideeni)-8-D-fruktopyranoosi-l-sulfa- maattia kirkkaana siirappina; [a]D25 = +22,7° (c = 1,00, CH3OH). Anal. Lask. yhdisteelle C11H21N08S: C, 40,36; H, 6,47; N, 4,28; S, 9,79. Saadut arvot: C, 40,46; H, 6,50; N, 4,12; S, 9,66.

20 2,3-0-( 1-etyylipropylideeni )-S-D-fruktopyranoosi-1- sulfamaatti (1,82 g, 0,0056 mol) ja pyridiiniä (1,06 ml, O, 0134 mol) liuotettiin EtOAc:iin (55 ml) ja saatettiin reagoimaan sulfuryylikloridin (1,65 g, 0,0122 mol) kanssa esimerkissä 1 kuvatulla tavalla, jolloin saatiin vastaava 25 bis-kloorisulfaatti. Suorittamalla tälle bis-kloorisulfaa- * 1 ·.·. tille vastaava kloorisulfaattiryhmän poisto NaHCO,:lla • · 1 2 (2,67 g, 0,0318 mol) metanolissa (16 ml), sen jälkeen puh- • · .. . distamalla valmistavalla TLC:llä silikageelillä, eluoiden *.,1 Et20/heksaanilla (7:3 v/v), saatiin 0,79 g (2,3-0-( 1-etyy- • « · ’·1 1 30 lipropylideeni )-4,5-0-sulfonyyli-fi-D-fruktopyranoosisulfa- maattia valkoisena kiteisenä kiinteänä aineena; s.p. 130 -131 °C; [a]D25 = -23, 1° (c = 1,17, CH30H). Anal. Lask. yh-disteelle CnH19NO10S2: C, 33,93; H, 4,92; N, 3,60; S, 16,47.

: Saadut arvot: C, 34,21; H, 4,95; N, 3,54; S, 16,29.

2 t · » • · · · • · · 43 109700

Esimerkki 19 2,3-0-(1-metyylietylideeni)-4,5-0-[N-(4-metyyli-bentseenisulfonyyli)imidosulfinyyli]-β-D-fruktopyranoosi-sulfamaatti .

5 Liuokseen, jossa oli 2,3-0-(1-metyylietylideeni)-β- D-fruktopyranoosi-l-sulfamaattia (10,0 g, 0,0334 mol) 120 ml:ssa kuivaa THF:a, lisättiin liuos, jossa oli käsittelemätöntä N-(p-tolueenisulfonyyli)imidotionyylikloridia (34,1 g, 0,1254 mol) 120 mlrssa kuivaa bentseeniä, tipoit-10 tain 5 °C:ssa 15 min. aikana, sekoittaen voimakkaasti samalla argonatmosfäärissä. Reaktion annettiin hitaasti lämmetä huoneenlämpötilaan kahden tunnin aikana, ja tämän jälkeen se väkevöitiin tyhjössä. Jäännös tukahdutettiin varovasti kylläiselllä NaHC03:n vesiliuoksessa ja uutettiin 15 EtOAcilla. Emäksinen vesikerros uutettiin kahdesti vielä EtOAcilla ja yhdistetyt EtOAc-uutteet uutettiin kylläisellä NaHC03:n vesiliuoksella, kahdesti kylläisellä NaCl:n vesiliuoksella, kuivattiin vedettömällä MgS04:lla, suodatettiin Celite®:n läpi ja väkevöitiin tyhjössä. Jäännös 20 liuotettiin 200 ml:aan kiehuvaa CH2Cl2/EtOAc:a (19:1 v/v), ja p-tolueenisulfonamidi saostui liuoksesta, kun se jäähdytettiin huoneenlämpötilaan, p-tolueenisulfonamidi eritettiin suodattamalla ja suodos puhdistettiin pylväskroma-tografisesti silikageelillä, eluoiden CH2Cl2/Et0Ac: 11a 25 (19:1 v/v), jolloin saatiin 9,35 g (56 %) 2,3-0-( 1-metyy- i i ·.·. lietylideeni)-4,5-0-[N-( 4-metyylibentseenisulfonyyli)- • · imidosulf inyyli] -β-D-f ruktopyranoosisulf amaattiavalkoise- .. . na vaahtona; s.p. 68 - 73 °C; [a]D25 = +23,3° (c = 1,00, # · · CH30H). Anal. Lask. yhdisteelle C16H22N2010S3: C, 38,55; H, « · · 30 4,45; N, 5,64; S, 19,29. Saadut arvot: C, 38,52; H, 4,57; N, 5,38; S, 19,07.

• · • · * im· 44 109700

Esimerkki 20 2.3- 0-(1-metyylietylideeni)-4,5-0-[N-(4-metyyli-bentseenisulfonyyli)midosulfonyyli] -β-D-fruktopyranoosi-sulfamaatti 5 2,3-0-(l-metyylietylideeni)-4,5-0-[N-(4-metyyli- bentseenisulfonyyli)imidosulfinyyli]-β-D-fruktopyranoosi-sulfamaattia (3,10 g, 0,0062 mol) liuotettiin 19 ml:aan CH3CN:a ja laimennettiin 19 ml:ssa CCl4:a. Lisättiin vettä (28 ml) ja tämä seos jäähdytettiin 5 °C:seen, sekoittaen 10 samalla voimakkaasti mekaanisella sekoittajalla. Natrium-perjodaattia (2,92 g, 0,0136 mol) lisättiin, sen jälkeen katalyyttinen määrä RuC13 H20:ta (0,0300 g, 0,00015 mol). Reaktion annettiin lämmetä huoneenlämpötilaan 20 tunnin ajan, ja se laimennettiin 150 ml:11a EtOAc:a. Kerrokset 15 erotettiin ja vesikerros uutettiin vielä kaksi kertaa EtOAc:lla. Yhdistetyt EtOAc-uutteet pestiin kaksi kertaa kylläisellä NaCl:n vesiliuoksella, kuivattiin vedettömällä MgS04:lla, suodatettiin Celite®:n läpi ja väkevöitiin tyhjössä. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografoimalla si-! 20 likageelillä, eluoiden Et20/heksaanilla (4:1 v/v), se liuo tettiin CH2Cl2:iin, suodatettiin Celite®:n läpi ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin 0,72 g (23 %) 2,3-0-(1-metyylietylideeni )-4,5-0-[N-(4-metyylibentseenisulfonyyli)- . : : imidosulfonyyli]-β-D-fruktopyranoosisulfamaattia solvaat- 25 tina CH2Cl2:n ja n-heksaanin kanssa ja se oli kovaa val- /·*; koista vaahtoa; s.p. 77 - 101 °C; [a]D25 = +4,1° (c = 1,00, • · ....: CH30H). Anal. Lask. yhdisteelle C16H22N2OnS3 0,2 CH2C12 0,1 C6H14: C, 37,32; H, 4,43; N, 5,20; S, 17,86. Saadut arvot: • · C, 37,64; H, 4,48; N, 5,11; S, 17,76.

30 Esimerkki 21 2.3- 0-(sykloheksylideeni)-4,5-0-sulfonyyli-B-D-fruktopyranoosisulfamaatti 2,3:3,4-0-(sykloheksylideeni)-β-D-fruktopyranoosia (22,6 g, 0,0664 mol; US-patentti 4 659 809) yhdistettiin • « 1 pyridiinin (6,3+0 g, 0,0797 mol) kanssa ja liuotettiin 109700 45 150 ml:aan kuivaa tolueenia. Tämä liuos lisättiin tipoittaan 20 min. aikana -20 °C:ssa voimakkaasti sekoitettuun liukseen, jossa oli sulfuryylikloridia (8,75 g, 0,0649 mol) 150 mlrssa kuivaa tolueenia. Lisäyksen jälkeen reak-5 tion annettiin hitaasti lämmetä huoneenlämpötilaan neljän tunnin ajan, ja se laimennettiin vedellä. Tolueenikerros uutettiin kolme kertaa 10-%:isella sitruunahapon vesi-liuoksella, kolme kertaa kylläisellä NaHC03:n vesiliuoksella, kahdesti kylläisellä NaCl:n vesiliuoksella, kuivattiin 10 vedettömällä MgS04:lla, suodatettiin Celite®:n läpi ja vä-kevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin 33,1 g käsittelemätöntä 2,3:4,5-0-(sykloheksylideeni)-β-D-fruktopyranoosikloo-risulfaattia. Käsittelemätön kloorisulfaatti liuotettiin 132 ml:aan kuivaa THF:a ja laitettiin voimakkaasti sekoi-15 tettuun autoklaviin 30 psi:n vedettömän ammoniakin paineeseen 18 tunniksi. Reaktio suodatettiin Celite®:n läpi ja väkevöitiin tyhjössä. Jäännös puhdistettiin pylväskromato-grafoimalla silikageelillä, eluoiden heksaani/EtOAc:11a (7:3 v/v), jolloin saatiin 2,3:4,5-0-(sykloheksylideeni)-20 β-D-fruktopyranoosisulfamaattiyhdistettä EtOAc:n kanssa (7:1) kovana valkoisena vaahtona; [a]D25 = -31,7° (c = 1,00, CH30H). Anal. Lask. yhdisteelle C18H29N08S 0,14 EtOAc: C, 51,62; H, 7,03; N, 3,24; S, 7,42. Saadut arvot: C, .V: 51,58; H, 7,02; N, 3,30; S, 7,70.

« 1 25 2,3:4, 5-bis-0-(sykloheksylideeni)-B-D-fruktopyra- *.*. noosisulfamaattia (20,37 g, 0,0486 mol) liuotettiin • · THF:iin (408 ml), tehtiin happamaksi 204 ml :11a 6-N:ista • · HCl:n vesiliuosta ja kuumennettiin 47 - 50 °C:ssa viisi • · *..! tuntia, samalla voimakkaasti sekoittaen. Reaktio jäähdy- 1 · * * 30 tettiin 5 °C:seen, pH säädettiin varovasti arvoon 7

Na2C03:lla ja vesikerros kyllästettiin NaCl:lla. Syntyneet * * kerrokset erotettiin ja vesikerros uutettiin vielä kolme « · · kertaa THF:lla. Yhdistetyt THF-uutteet kuivattiin vedettö-, , mällä MgS04:lla, suodatettiin Celite®:n läpi ja väkevöitiin 35 tyhjössä. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografoimalla « · · ·

I I I

46 1 0 9 7 0 0 silikageelillä, eluoiden EtOAc/CH2Cl2:11a (3:2 v/v), jolloin saatiin 2,85 g (17 %) 2,3-0-(sykloheksylideeni)-B-D-fruktopyranoosi-l-sulfamaattia valkoisena vaahtona.

2,3-0-(sykloheksylideeni)-β-S-fruktopyranoosi-1-5 sulfamaatti (2,33 g, 0,0069 mol) yhdistettiin pyriidinin (1,22 ml, 0,0151 mol) kanssa, liuotettiin EtOAc:iin (69 ml) ja saatettiin reagoimaan sulfuryylikloridin kanssa (1,33 ml, 0,0165 mol) esimerkissä 1 kuvatulla tavalla, jolloin saatiin vastaava bis-kloorisulfaatti. Suorittamal-10 la tälle bis-kloorisulfaatille vastaava kloorisulfaatti-ryhmän poisto NaHC03:lla (3,76 g, 0,0448 mol) metanolissa (69 ml), sen jälkeen puhdistamalla pylväskromatografoimal-la silikageelillä, eluoiden heksaani/EtOAc:11a (7:3 v/v), saatiin 1,42 g tuotetta, joka uudelleenkiteytettiin 15 20 ml:sta Et0H/H20:ta (1:1 v/v), ja näin saatiin 1,21 g (44 %) 2,3-0-(sykloheksylideeni)-4,5-O-sulfonyyli-B-D- fruktopyranoosisulfamaattia valkoisena kiteisenä kiinteänä aineena; s.p. 139 - 141 °C; [a] D25 = -31,5° (c = 1,00, CHjOH). Anal. Lask. yhdisteelle C12H19NO10S2: C, 35,91; H, 20 4,77; N, 3,49; S, 15,97. Saadut arvot: C, 36,08; h, 4,81; N, 3,45; S, 15,87.

j Esimerkki 22 (S)-4,5-0-[N-(1,1-dimetyylietoksikarbonyyli)imido-. : : sulfinyyli]-2,3-0-(l-metyylietylideeni)-β-D-fruktopyranoo- 25 sisulfamaatti • · /.1. N, N-dikloori-t-butyylikarbamaattia (10,0 g, O, 0537 mol) yhdistettiin rikin (1,72 g, 0,0537 mol) ja * m ;·φ·. tetrabutyyliammoniumbromidin (1,73 g, 0,0054 mol) kanssa • · *..! 50 ml:ssa vedetöntä bentseeniä. Syntynyttä suspensiota • 1 · • · · * 30 kuumennettiin 40 °C:ssa kaksi tuntia, samalla voimakkaasti sekoiottaen argonatmosfäärissä. Kun oli jäähdytetty huo- * ’ neenlämpötilaan, syntynyt liuos, jossa oli käsittelemätön- * 1 1 tä N-( t-butoksikarbonyyli )midotionyylikloridia, siirret- .·. : tiin, pitäen argonatmosf äärissä, lisäyssuppiloon ja lisät- « « · I « 35 tiin tipoittain 5 °C:ssa 15 min. aikana voimakkaasti se- « · «»«1 • · 47 109700 koitettuun liuokseen, jossa oli 2,3-0-(l-metyylietylidee-ni)-S-D-fruktopyranoosi-l-sulfamaattia (5,19 g, 0,0173 mol) ja vedetöntä pyridiiniä (4,60 ml, 0,0568 mol) 173 mlrssa vedetöntä THF:a. Reaktiota sekoitettiin 5 5 °C:ssa kolme tuntia, se suodatettiin Celite®:n läpi ja väkevöitiin tyhjössä. Käsittelemätön jäännös liuotettiin EtOAcriin ja uutettiin kaksi kertaa kylläisellä NaHC03:n vesiliuoksella, kaksi kertaa kylläisellä NaCl:n vesiliuoksella, kuivattiin vedettömällä MgS04:lla, suodatettiin 10 Celite®:n läpi ja väkevöitiin tyhjössä. Jäännös puhdistet tiin pylväskromatografoimalla silikageelillä, eluoiden heksaani/EtOAc:11a (7:3 v/v) ja uudelleenkiteytettiin 25 ml:sta vedetöntä etanolia, jolloin saatiin 2,11 g (27 %) (S)-4,5-0-[N-(1,1-dimetyylietoksikarbonyyli)imi- 15 dosulfinyyli]-2,3-0-(1-metyylietylideeni)-β-D-fruktopyra- noosisulfamaattia valkoisena kiteisenä kiinteänä aineena; s.p. 175 - 176 °C; [a]D25 = +19,5° (c = 1,00, CH30H). Anal. Lask. yhdisteelle C14H24N2O10S2: C, 37,83; H, 5,44; N, 6,30; S, 14,43. Saadut arvot: C, 38,05, H, 5,45; N, 6,36, S, 20 14,36.

I I

• ( ‘ « l • · • · • · · • · • · ·« · • · · • 1 • · ··· ♦ · · • · · • · ♦ ·· «

« I

· · • · • · • 1 ·

Claims (11)

109700

1. Menetelmä uusien kaavan (I) mukaisten terapeuttisesti käyttökelpoisten syklisten fruktopy-5 ranoosisulfiittien ja -sulfaattien ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, /— Q CH20S02N R i R2 (Rs)n R4 W jossa kaavassa R3 ja R2 ovat samoja tai erilaisia ja tarkoittavat vetyä, C1_12-alkyyliä, C3.10-sykloalkyyliä, allyy-15 liä, bentsyyliä, CH2 (C^-perfluorialkyyliä) , tai ne muodostavat yhdessä N:n kanssa atsidoryhmän; R3 ja R4 ovat samoja tai erilaisia ja tarkoittavat vetyä, C^g-alkyyliä, tai ne muodostavat yhdessä syklopen-j tyyli- tai sykloheksyylirenkaan; : 20 Rs ja R6 ovat samoja tai erilaisia ja tarkoittavat I happea tai ryhmää NR7, jossa R7 on vety, C1.4-alkyyli, C3.4- perfluorialkyyli, areenisulfonyyli, C^-alkoksikarbonyyli tai bentsyylioksikarbonyyli; • · n on nolla tai yksi, ja p on nolla tai yksi, edel-25 lyttäen, että n ja p eivät molemmat ole nolla samanaikai- • t V. sesti, tunnettu siitä, että • t · ' ' • · a) yhdiste, jonka kaava on • · • · · • · · •7: . 30 <Re)^VvtR3 (II> ·"" <W R4 «·· : jossa R3, R4/ Rs, Rg, n ja p tarkoittavat samaa kuin edellä, 35 saatetaan reagoimaan sulfamoyylikloridin kanssa, jonka « · « 4 4444 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 109700 kaava on ClSOjNRjR^ jossa R3 ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, ja haluttaessa saatu kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa Ri ja/tai R2 on vety, alkyloidaan, tai b) yhdiste, jonka kaava on 5 /—Q CH20S02CI (III) (W R. 10 jossa R3, R4, R5, Rs, n ja p tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan amiinin kanssa, jonka kaava on R1R2NH, jossa R3 ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, tai c) yhdiste, jonka kaava on 15 /—Q .ch2oso2nh2 (v) cis(0)2o' cr\ R4 20 jossa R3 ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä, syklisoi-daan, ja haluttaessa saatu kaavan (I) mukainen syklinen sulfaatti alkyloidaan, tai d) yhdiste, jonka kaava on « « < .V. 25 ^r-C\CHzOSOz. NRiRa /y; R3 (Va) HO CT\ p «· · « · · a a *..I jossa R,, R2, R3 ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä, saa- • · · * 30 tetaan reagoimaan tionyylikloridin tai NR7-substituoidun imidotionyylikloridin kanssa, jolloin saadaan kaavan (I) * 1 mukainen yhdiste, jossa p on nolla ja n on 1, ja halutta essa saatu kaavan (I) mukainen yhdiste hapetetaan, jolloin , . ; saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa p on 1, n on 1, ( I

35 Rs on happi ja R5 on happi tai NR7; I ( I « IMI · · * · • · ♦ ♦♦ 109700 ja haluttaessa saatu kaavan (I) mukainen yhdiste muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan (I) mu-5 kainen yhdiste, jolla on β-D-fruktopyranoosin absoluuttinen konfiguraatio.

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jolla on β-L-fruktopyranoosin absoluutti-10 nen konfiguraatio.

4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan (I) mu kainen yhdiste, jossa R5 ja R6 ovat happi.

5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 15 tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan (I) mu kainen yhdiste, jossa n ja p ovat yksi.

6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan (I) mu kainen yhdiste, jossa Ri ja R2 ovat vetyjä.

7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, j tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan (I) mu- I kainen yhdiste, jossa Rx on vety.

8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan (I) mu- 25 kainen yhdiste, jossa R3 ja R4 ovat metyylejä. i ·.*.

9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, • · · * · tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan (I) mu- • · kainen yhdiste, jossa Rx ja R2 ovat vety tai metyyli, R3 ja • * *..! R4 ovat kumpikin metyylejä, R5 ja R6 ovat happi ja n ja p • · « 30 ovat yksi.

10. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 2,3-0-(1-metyylietylideeni)-4,5-O-sulfonyyli-β-D-; fruktopyranoosisulfamaatti; < i ( I 4 I I • « « « * • « « · • · · • · • « B1 109700 2.3- 0-(1-metyylietylideeni)-4,5-0-sulfonyyli-fi-L-f ruktopyranoosisulf amaatti,- 2.3- 0-(1-metyylietylideeni)-4,5-0-sulfonyyli-&-D-fruktopyranoosimetyylisulfamaatti; 5 2,3-O-(1-metyylietylideeni)-4,5-0-sulfonyyli-S-D- ; fruktopyranoosibutyylisulfamaatti,· i 2,3-0-(1-metyylietylideeni)-4,5-0-sulfonyyli-fi-D- fruktopyranoosietyylisulfamaatti; 2.3- 0-(1-metyylietylideeni)-4,5-0-sulfonyyli-S-D- 10. ruktopyranoo s ioktyy1i sulfamaatt i; 2.3- 0-(1-metyylietylideeni)-4,5-0-sulfonyyli-fi-D-fruktopyranoosi-2-propenyylisulfamaatti; 2.3- 0-(1-metyylietylideeni)-4,5-0-sulfonyyli-S-D-fruktopyranoosifenyylimetyylisulfamaatti; 15 2,3-0-(1-metyylietylideeni)-4,5-0-sulfonyyli-S-D- fruktopyranoosisyklopropyylisulfamaatti; 2.3- 0-(1-metyylietylideeni)-4,5-0-sulfonyyli-S-D-fruktopyranoosisyklobutyylisulfamaatti; 2.3- 0-(1-metyylietylideeni)-4,5-0-sulfonyyli-S-D-20 fruktoyranoosisyklo-oktyylisulfamaatti; 2.3- 0-(1-metyylietylideeni)-4,5-0-sulfonyyli-S-D-fruktopyranoosi-(2,2,2-trifluorietyyli)sulfamaatti; 2.3- 0-(1-metyylietylideeni)-4,5-0-sulfonyyli-B-D- : f rukt opyranoosidime tyyli sulf amaatti; « 4 .V. 25 2,3-0-(1-metyylietylideeni)-4,5-0-sulfonyyli-S-D- • « ·.·. fruktopyranoosidietyylisulf amaatti; « · · 2,3 -O- (1-metyylietylideeni) -4,5-0-sulfonyyli-fi-D- • · f ruktopyranoosiatsidosulf aatti ; *..· (S) -2,3-0- (1-metyylietylideeni) -4,5-0-sulfinyyli-β- • · « *·* 30 D-f ruktopyranoosisulf amaatti ; (R) -2,3-0-(1-metyylietylideeni)-4,5-0-sulfinyyli-β- « ***** D-f ruktopyranoosisulf amaatti ; 2.3- 0-(1-etyylipropylideeni)-4,5-0-sulfonyyli-B-D- t fruktopyranoosisulfamaatti; ( i. ( » t « « « « tt* • · · · » t • · * · · 109700 2.3- 0-(1-metyylietylideeni)-4,5-0-[N-(4-metyyli-bentseenisulfonyyli)imidosulfinyyli]-δ-D-fruktopyranoosi-sulfamaatti; 2.3- 0-(1-metyylietylideeni)-4,5-0-[N-(4-metyyli- 5 bentseenisulfonyyli)imidosulfonyyli]-S-D-fruktopyranoosi- sulfamaatti; 2.3- 0-(sykloheksylideeni)-4,5-0-sulfonyyli-β-D-fruktopyranoosisulfamaatti; tai (S)-4,5-0-[N-(1,1-dimetyylietoksikarbonyyli)imido-10 sulfinyyli]-2,3-0-(1-metyylietylideeni)-S-D-fruktopyranoo sisulf amaatti; tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävä suola.

11. Patenttivaatimuksen 10 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 2,3-0-(1-metyy-15 lietylideeni)-4,5-0-sulfonyyli-S-D-fruktopyranoosisulfa- maatti tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola. | • · t · # 1 2 · • I « I ( I « • t · • I t · • ♦ • · ♦ • · • · ·· · • · · « · • · ··» • · · « · ♦ « • · • · « IM · • t · • • · « 1 Ml • 2 I · IM • · • ♦ • · · j 109700