NO180011B - Cykliske fruktopyranosesulfitter og -sulfater med antikonvulsiv effekt, farmasöytiske preparater inneholdende slike forbindelser samt mellomprodukter - Google Patents

Cykliske fruktopyranosesulfitter og -sulfater med antikonvulsiv effekt, farmasöytiske preparater inneholdende slike forbindelser samt mellomprodukter Download PDF

Info

Publication number
NO180011B
NO180011B NO931529A NO931529A NO180011B NO 180011 B NO180011 B NO 180011B NO 931529 A NO931529 A NO 931529A NO 931529 A NO931529 A NO 931529A NO 180011 B NO180011 B NO 180011B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
fructopyranose
methylethylidene
sulfonyl
formula
compound
Prior art date
Application number
NO931529A
Other languages
English (en)
Other versions
NO931529D0 (no
NO180011C (no
NO931529L (no
Inventor
Michael J Costanzo
Bruce E Maryanoff
Original Assignee
Mcneilab Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Mcneilab Inc filed Critical Mcneilab Inc
Publication of NO931529D0 publication Critical patent/NO931529D0/no
Publication of NO931529L publication Critical patent/NO931529L/no
Publication of NO180011B publication Critical patent/NO180011B/no
Publication of NO180011C publication Critical patent/NO180011C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H9/00—Compounds containing a hetero ring sharing at least two hetero atoms with a saccharide radical
    • C07H9/02—Compounds containing a hetero ring sharing at least two hetero atoms with a saccharide radical the hetero ring containing only oxygen as ring hetero atoms
    • C07H9/04—Cyclic acetals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H11/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by inorganic acids; Metal salts thereof

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Detergent Compositions (AREA)
  • Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Optical Radar Systems And Details Thereof (AREA)
  • Treating Waste Gases (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår nye cykliske fruktopyranose-sulfitter og -sulfater som har antikonvulsiv effekt, farmasøytiske preparater inneholdende slike forbindelser samt mellomprodukter.
Sulfamatderivater med nyttig farmasøytisk aktivitet på områdene epilepsi, glaukom, mavesår og mannlig ufruktbarhet er beskrevet i "US patenter nr 4.075.351, 4.513.006, 4.591.601 og 4.792.569.
Helt nylig ble et sulfamatderivat kjent som topiramat oppdaget og er under utvikling av McNeilab, Inc, for behandling av epilepsi. Dette sulfamatderivatet er beskrevet i US patent nr. 4.513.006 og beskrevet i J. Med. Chem. 1987, 30, 880.
Det er et formål med foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe nye sulfamatderivater med kraftig antikonvulsiv aktivitet.
De nye forbindelsene ifølge oppfinnelsen har antikonvulsiv aktivitet i pattedyr og er således anvendbare ved behandling av CNS-sykdommer som f.eks epilepsi. Forbindelser med formel (I) er også anvendbare for behandling av glaukom eller peptisk ulcus. I tillegg er forbindelser med formel (I) diuretiske, og de er derfor anvendbare ved behandling av hypertensjon, kongestiv hjertesvikt og andre typer av ødem.
De farmasøytiske preparatene som også omfattes av oppfinnelsen og som inneholder en eller flere av forbindelsene med formel (I) kan anvendes for å behandle eller forebygge konvulsjoner, peptisk ulcus, glaukom, hypertensjon, kongestiv hjertesvikt og andre typer av ødem. Disse preparatene er definert i medfølgende krav 12. Forbindelser som er anvendbare som mellomprodukter for å fremstille forbindelser med formel (I) omfattes også av foreliggende oppfinnelse og er definert i medfølgende krav 13-21.
De ifølge oppfinnelsen tilveiebragte nye cykliske frukto-pyranosesulfitter og -sulfater er kjennetegnet ved at de har formelen:
hvor Ei og Rg er like eller forskjellige og er valgt fra hydrogen, C±- ±2 alkyl , C3_^q cykloalkyl, allyl, benzyl, CH. 2-(C2-C4 perfluoralkyl) eller sammen med N-atomet representerer en azidogruppe, dvs og Rg representerer N2;
R3 og R4 er like eller forskjellige og er valgt fra hydrogen, C-L-Cfc alkyl, eller sammen danner en cyklopentyl- eller cykloheksylring.
R5 og Rf, kan være like eller forskjellige og er valgt fra oksygen eller NR7, hvor R7 er valgt fra C^-- C^ alkoksykarbonyl eller C1-C4 alkylfenylsulfonyl;
hvor hver av n og p er enten 0 eller 1, forutsatt at n og p ikke begge er lik 0 samtidig.
Et enslig par av elektroner er designert når enten n eller p er lik 0. For eksempel
Slik- det anvendes her omfatter alkyl, alkoksy og perfluoralkyl lineære og forgrenede kjeder. Alkylradikaler omfatter f.eks metyl, etyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sek-butyl, t-butyl, n-pentyl, 2-metyl-3-butyl, 1-metylbutyl, 2-metylbutyl, neopentyl, n-heksyl, 1-metylpentyl, 3-metylpentyl og n-oktyl. Perfluoralkylradikaler er definert som de foran beskrevne alkylradikaler med lineær eller forgrenet kjede i hvilke alle hydrogenatomer er erstattet med fluoratomer, f. eks trifluormetyl, pentalfluoretyl, heptafluorpropyl, osv. Alkoksyradikaler er oksygenetere fremstilt fra de tidligere beskrevne alkylgrupper med lineære eller forgrende kjeder. Arensulfonylradikaler omfatter f.eks fenylsulfonyl, o-toluensulfonyl, m-toluensulfonyl, p-toluensulfonyl (forkortet som "Ts"), 1-naftalensulfonyl, 2-naftalensulfonyl og 5-dimetylamino-l-naf talensulfonyl.
Cykliske sulfitter er designert når n er lik 1, p er lik 0 og R5 er oksygen og også når n er lik 0, p er lik 1 og R^, er okygen. Cykliske sulfater er designert når n er lik 1, p er lik 1, R5 er oksygen og R^ er oksygen. Cykliske imidosulfitter er designert når n er lik 1, p er lik 0 og R5 er NR7 og også når n er lik 0 og p er lik 1 og R^ er NR7. Cykliske imidosulfater er designert når n er lik 1, p er lik 1, R5 er oksygen og R5 er NR7 og også når n er lik 1, p er lik 1, R5 er lik NR7 og R5 er oksygen. Cykliske diimidosulfater er designert når n er lik 1, p er lik 1, R5 er lik NR7 og Rfc er lik NR7.
Stereobeskrivelsessystemet som er utviklet av Cahn, Ingold og Prelog og beskrevet i Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1966, 5, 385 anvendes her for å beskrive den absolutte stereokjemien for stereogene svovelatomer. For eksempel er strukturen til (R ) - 2 , 3-0- (1-me tyl etyl iden )-4 , 5-0-sulf inyl-P-D-f ruktopyra-nosesulfamat vist nedenfor:
Forbindelser med formel (I) kan foreligg i de absolutte p~D-fruktopyranose og p<->L-fruktopyranosekonfigurasjonene. Slik det anvendes her, er den absolutte P-D-fruktopyranosekonf igurasjonen definert som: og den absolutte p<->L-fruktopyranosekonfigurasjonen er definert som:
Foretrukne forbindelser med formel (I) er de hvor forbindelsene er i den absolutte p-D-fruktopyranosekonfigurasjonen hvor: og R2 er som definert ovenfor, R3 og R4 er metyl, R5 og R(, er oksygen og n og p er lik 1. Spesielt foretrukne forbindelser med formel (I) er de i den absolutte P-D-fruktopyranosekonfigurasjonen hvor: R^ og R2 er hydrogen eller metyl, R3 og R4 er metyl, R5 og R5 er oksygen og n og p er lik 1. Eksempler på spesielle forbindelser med formel (I) er: 2,3,0-(1-metyletyliden)-4,5-0-sulfonyl-p<->L-fruktopyranosesulfamat dvs hvor forbindelsene er i den absolutte P-D-fruktopyranosekonfigurasjonen, R^ og Rg er hydrogen, R3 og R4 er metyl, R5 og R5 er oksygen og n og p er 1ik 1, 2,3-0-(1-metyletyliden)-4,5-0-sulfonyl-P-L-fruktopyranosesulfamat, dvs forbindelsen er i den absolutte P-L-fruktopyranosekonfigurasjonen, E^ og R2 er hydrogen, R 3 og R4 er metyl, R5 og R^, er oksygen og n og p er 1 ik 1,
2,3-0-(1-metyletyliden)-4,5-0-sulfonyl-p<->D-fruktopyranose-metylsulfamat, dvs hvor forbindelsen er i den absolutte P-D-f ruktopyranosekonf igurasj onen, R-^ er hydrogen, R2 er metyl, R3 og R4 er metyl, R5 og R^ er oksygen og n og p er lik 1,
2,3-0-(1-metyletyl iden)-4,5-0-sulfonyl-P-D-fruktopyranose-butylsulfamat, dvs hvor forbindelsen er i den absolutte P-D-fruktopyranosekonfigurasjonen, R^ er hydrogen, R2 er n-butyl, R3 og R4 er metyl, R5 og R5 er oksygen og n og p er lik 1,
2,3-0-(l-metyletyliden)-4,5-0-sulf onyl-P-D-f ruktopyra-noseetylsulfamat, dvs hvor forbindelsen er i den absolutte p<->D-fruktopyranosekonfigurasjonen, R^ er hydrogen, R2 er etyl, R3 og R4 er metyl, R5 og R^ er oksygen, n og p er lik 1,
2,3-0-(l-metyletyliden)-4,5-0-sulf onyl-p-D-f ruktopyra-noseoktylsulfamat, dvs hvor forbindelsen er i den absolutte p-D-fruktopyranosekonfigurasjonen, R^ er hydrogen, R2 er n-oktyl, R3 og R4 er metyl, R5 og R^, er oksygen, n og p er lik 1,
2 , 3-0 - (1-metyletyl iden )-4,5-0-sulfonyl-P-D-fruktopyranose 2-propylensulfamat, dvs hvor forbindelsen er i den absolutte p-D-fruktopyranosekonfigurasjonen, R^ er hydrogen, R2 er allyl, R3 og R4 er metyl, R5 og R^ er oksygen, n og p er lik 1, 2 , 3-0 - (1-metyletyliden )-4,5-0-sulfonyl-P-D-fruktopyranose fenylmetylsulfamat, dvs hvor forbindelsen er i den absolutte p<->D-fruktopyranosekonfigurasjonen, R^ er hydrogen, R2 er benzyl, R3 og R4 er metyl, R5 og R^ er oksygen, n og p er lik 1, 2 , 3-0 - (1-metyletyliden )-4,5-0-sulfonyl-p-D-fruktopyranose cyklopropylsulfamat, dvs hvor forbindelsen er i den absolutte p<->D-fruktopyranosekonfigurasjonen, R^ er hydrogen, R2 er cyklopropyl , R3 og R4 er metyl, R5 og R5 er oksygen, n og p er lik 1, 2,3-0- (1-metyletyliden)-4,5-0-sulfonyl-p-D-fruktopyranose cyklobutylsulfamat, dvs hvor forbindelsen er i den absolutte p<->D-fruktopyranosekonfigurasjonen, R^ er hydrogen, R2 er cyklobutyl, R3 og R4 er metyl, R5 og R^ er oksygen, n og p er lik 1, 2 , 3-0- (1-metyletyliden )-4,5-0-sulfonyl-P-D-fruktopyranose cyklooktylsulfamat, dvs hvor forbindelsen er i den absolutte p-D-fruktopyranosekonf igurasjonen, R^ er hydrogen, R2 er cyklooktyl, R3 og R4 er metyl, R5 og R5 er oksygen, n og p er lik 1,
2,3-0-(1-metyletyliden)-4,5-0-sulfonyl-p<->D-fruktopyranose-(2,2,2-trifluoretyl)sulfamat, dvs hvor forbindelsen er i den absolutte p<->D-fruktopyranosekonfigurasjonen, R] er hydrogen, R2 er 2,2,2-trifluoretyl, R3 og R4 er metyl, R5 og Rfc er oksygen og n og p er 1ik 1,
2,3-0-(1-metyletyliden)-4,5-0-sulfonyl-p<->D-fruktopyranose-dimetylsulfamat, dvs hvor forbindelsen er i den absolutte p-D-f ruktopyranosekonf igurasj onen, R-^ og R2 er mety] , R3 og R4 er metyl, R5 og R^ er oksygen og n og p er lik 1,
2,3-0-(1-metyletyliden)-4,5-0-sulfonyl-p<->D-fruktopyranose-dietylsulfamat, dvs hvor forbindelsen er i den absolutte
P-D-fruktopyranosekonfigurasjonen, R^ og R2 er etyl, R3 og R4 er metyl, R5 og R5 er oksygen og n og p er lik 1,
2,3-0-(1-metyletyliden)-4,5-0-sulfonyl-p<->D-fruktopyranose-azidosulfamat, dvs hvor forbindelsen er i den absolutte p-D-fruktopyranosekonfigurasjonen, R^ og R2 representerer sammen med nitrogenet i formel (I) en azido (N3)-gruppe, R3 og R4 er metyl, R5 og R5 er oksygen og n og p er 1ik 1,
(S )-2,3-0-(1-metyletyliden)-4, 5-0-sulfinyl-p-D-fruktopyranosesulfamat, dvs hvor forbindelsen er i den absolutte p-D-fruktopyranosekonfigurasjonen, R^ og R2 er hydrogen, R3 og R4 er metyl, R5 er oksygen, R5 er et enslig elektronpar, n er lik 1, p er lik 0 og den absolutte stereokjemien ved sulfittsvovelet er (S),
(R)-2,3-0-(1-metyletyliden)-4,5-0-sulfinyl-P-D-fruktopyranosesulfamat, dvs hvor forbindelsen er i den absolutte p-D-fruktopyranosekonfigurasjonen, R^ og R2 er hydrogen, R3 og R4 er metyl, R5 er et enslig elektronpar, R^ er oksygen, n er lik 0, p er lik 1 og den absolutte stereokjemien ved sulfittsvovelet er (R),
2,3-0-(l-etylpropyliden)-4 , 5 - 0-sul f inyl-p-D-f ruktopyra-nosesulfamat, dvs hvor forbindelsen er i den absolutte p-D-fruktopyranosekonfigurasjonen, R^ og R2 er hydrogen, R3 og R4 er etyl, R5 og R5 er oksygen, og n og p er lik 1,
2,3-0-(1-metyletyIdiden)-4,5-0-[N-(4-metylbenzensulfonyl)-imidosulfinyl]-p-D-fruktopyranosesulfamat, dvs hvor forbindelsen er i den absoultte P-D-fruktopyranosekonfigurasjonen, R^ og R2 er hydrogen, R3 og R4 er metyl, R5 er NR7, R^ er et enkelt elektronpart, n er lik 1, p er lik 0 og R7 er p-toluensulfonyl,
2,3-0 - (1 -metyletyliden)-4,5-0-]N-(4-metylbenzensulfonyl)-imidosulfonyl]-p<->D-fruktopyranosesulfamat, dvs hvor
forbindelsen er i den absolutte P-D-fruktopyranosekon-figurasjon, R-^ og R2 er hydrogen, R3 og R4 er metyl, R5 er NR7, Rfc er oksygen, n er lik 1, p er lik 1 og R7 er p-toluensulfonyl,
2,3-0-(cykloheksyliden)-4,5-0-sulfonyl-p-D-fruktopyranosesulfamat, dvs hvor forbindelsen er i den absolutte p-D-fruktopyranosekonf igurasj on, R^ og R2 er hydrogen, R3 og R4 representerer sammen med det karbon som de er bundet til en cykloheksanring, R5 og R^, er oksygen og n og p er lik 1,
(S)-4,5-0-[N-(l, 1-dimetyletoksykarbonyl) imi do sul f inyl] - 2,3-0-(1-metyletyliden)-p<->D-fruktopyranosesulfamat, dvs hvor forbindelsen er i den absolutte P-D-fruktopyranosekonf igurasj on , Ri og R2 er hydrogen, R3 og R4 er metyl, R5 er NR7, R5 er et enkelt elektronpar, n er lik 1, p er lik 0, R7 er t-butoksykarbonyl, og den absolutte stereokjemien ved imidosulfittsvovlet er (S),
og de farmasøytisk akseptable saltene derav.
Innbefattet i oppfinnelsens område er de forskjellige enkelte anomerer, diastereomerer og enantiomerer såvel som blandinger derav. Slike forbindelser omfattes av definisjonen av formel (I). I tillegg omfatter forbindelsene ifølge oppfinnelsen også hvilke som helst farmasøytisk akseptable salter, f.eks alkalimetallsalter, som f.eks natrium- og kalium-, ammonium-salter, monoalkylammoniumsalter, dialkylammoniumsa]ter, trialkylammoniumsalter, tetraalkylammoniumsalter og trometa-minsalter. Hydrater og andre solvater av forbindelsen med formel (I) er innenfor oppfinnelsens område.
Forbindelsene med formel (I) kan syntetiseres ved hjelp av følgende generelle fremgangsmåter:
I den første fremgangsmåten omsettes en forbindelse med formel (II): med et sulfamoylklorid med formel ClSOgNR-^Rg hvor og Rg er som definert ovenfor, i nærvær av en base som f.eks kalium-t-butoksyd, natriumhydrid, trietylamin eller pyridin ved en temperatur på fra -60 til 25° C i et aprotisk løsningsmiddel som f.eks toluen, etylacetat, tetrahydrofuran, acetonitril eller dimetylformamid for derved å oppnå forbindelsen med formel (I). For eksempel:
Forbindelser med formel (I) hvor R^ eller Rg er alkylgrupper kan også fremstilles ved alkyleringen av et sulfamatsalt med formel (I), dvs hvor enten R^ eller Rg er natrium, kalium, tetrametylammonium, osv med reaktive alkyleringsmidler, som f.eks metyliodid eller benzylbromid, under vannfrie betingelser i et løsningsmiddel som f.eks tetrahydrofuran, dimetylsulfoksyd eller dimetylformamid ved en temperatur fra
-40 til 110°C. For eksempel:
I en tredje fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel (I) omsettes en forbindelse med formel (II) med sulfurylklorid i nærvær av pyridin eller trietylamin ved en temperatur fra -60 til 25°C i et aprotisk løsningsmiddel som f.eks dietyleter, etylacetat, diklormetan eller toluen for å gi et klorsulfat med formel (III).
Klorsulfatet med formel (III) omsettes deretter med et amin med formelen R^RgNE, hvor R^ og Rg er som beskrevet ovenfor, under vannfrie betingelser ved en temperatur fra -60 til 215° C i et aprotisk løsningsmiddel som f.eks tetrahydrofuran, acetonitril eller diklormetan for å gi en forbindelse med formel (I). For eksempel:
En fjerde fremgangsmåte for å fremstille forbindelser av formel (I) omfatter å omsette en diol med formel (IV): med sulfurylklorid i nærvær av pyridin eller trietylamin ved en temperatur fra -78 til 25 °C i et aprotisk løsningsmiddel som f.eks etylacetat, toluen eller diklormetan for å gi bis-klorsulfatet med formel (V).
For eksempel:
Deklorsulfatering av bis-klorsulfatet med formel (V) med en svak base som f.eks NaHC03 eller pyridin i en alkohol som f.eks metanol eller etanol ved fra -40 til 25°C gir cykliske sulfatforbindelser med formel (I). For eksempel:
En fremgangsmåte for å fremstille cykliske sulfat- og imidosulfatforbindelser med formel (I) omfatter oksydasjon av de tilsvarende cykliske sulfitter eller imidosulfitter med formel (I) med RUCI3 og Nal04 ifølge fremgangsmåten til Sharpless et al i Tetrahedron Lett. 1989, 30, 655. For eksempel:
Andre sterke oksydanter, som f.eks OSO4, KMn04, dialkyldi-oksyraner, diperfluoralkyldioksyraner eller alkylperfluor-alkyldioksyraner kan også anvendes for å oppnå denne omdannelsen. For eksempel:
Cykliske sulfat- og imidosulfatforbindelser med formel (I) kan også fremstilles fra cykliske benzylsulfitter og-imidosulfitter med formel (VI).
Oksydasjon av cykliske sulfitter og imidosulfitter med formel (VI) med RUO4 eller andre sterke oksydanter gir de tilsvarende cykliske benzylsulfater og -imidosulfåter. Debenzylering av disse cykliske benzylsulfater og -imidosulfater til de tilsvarende cykliske sulfater og imidosulfater med formel (II) kan oppnås med hydrogen i nærvær av en edelmetallkataly-sator, som f.eks Pd(0H)2 på karbon, i et alkoholisk løsnings-middel som f.eks etanol eller metanol ved fra 25 til 60°C.
For eksempel:
Omdannelse av de resulterende forbindelsene med formel (II) til de tilsvarende forbindelser med formel (I) kan oppnås som beskrevet i det ovenstående.
Alternativt kan cykliske benzylsulfater og -diimidosulfater med formel (VI) fremstilles ved behandling av dioler med formel (VII) med et overskudd av natriumhydrid i tetrahydrofuran ved romtemperatur fulgt av reaksjon med henholdsvis sulfuryldiimidazol eller NEy-substituerte diimidosulfuryl-fluorider.
For eksempel:
Omdannelse av de cykliske benzylsulfat- og -diimidosulfatfor-bindelser med formel (VI) til de tilsvarende cykliske sulfatforbindelser' med formel (I) kan oppnås som beskrevet i den foranstående fremgangsmåte.
Cykliske sulfitter og imidosulfitter med formel (I) kan også fremstilles ved reaksjonen mellom dioler med formel (III) med henholdsvis tionylklorid eller NRy-substituerte imidotionyl-klorider, under vannfrie betingelser i aprotiske løsnings-midler som f.eks dietyleter, dioksan, tetrahydrofuran eller i toluen eller diklormetan ved fra -40 til 110"C, med eller uten nærvær av en base, som f.eks pyridin eller trietylamin. For eksempel:
På lignende måte kan cykliske benzylsulfitter og -imidosulfitter med formel (VI) fremstilles ved hjelp av reaksjon mellom dioler med formel (VII) med henholdsvis tionylklorid eller NRy-substituert imidotionylklorid, i eterløsningsmidler som f.eks dietyleter, dioksan og tetrahydrofuran eller i toluen eller diklormetan ved fra -40 til 110°C, med eller uten nærvær av en base, som f.eks pyridin eller trietylamin. Oksydativ debenzylering med N-bromravsyreimid ifølge metoden til Binkley at al i J. Org. Chem. 1990, 55, 378 i de tilsvarende cykliske sulfitter og imidosulfitter med formel (II). Omdannelse av disse alkoholer til de cykliske sulfitt-og imidosulfittforbindelsene med formel (I) kan oppnås som beskrevet her tidligere. For eksempel:
Enda en fremgangsmåte for fremstilling av cykliske sulfater med formel (I) omfatter reaksjon mellom en triol med formelen
(VIII )
og sulfurylklorid som beskrevet av Martin et al i Can. J. Chem. 1982, 60, 1857, i et aprotisk løsningsmiddel som f.eks dietyleter, etylacetat, toluen eller diklormetan for å gi et tris-klorsulfat med formelen (IX):
Deklorsulfatering av tris-klorsulfatet med en base som f.eks K2C03, NaHC03 eller pyridin, ved fra -40 til 25°C i en alkohol som f.eks metanol eller etanol gir et cyklisk sulfat med formel (II), som kan omdannes til de tilsvarende forbindelser med formel (I) som beskrevet tidligere her. For eksempel:
De startmaterialer som er nødvendige for å syntetisere forbindelser med formel (I) kan fremstilles ved hjelp av metoder som er kjente for fagmannen innen organisk syntese. Nye forbindelser med formlene (II) og (IX) kan f.eks oppnås ved hjelp av de metoder som er analoge med de som er beskrevet av Martin et al i Can. J. Chem. , 1982, 60, 1857. Nye dioler med formelen (IV) kan fremstilles ved hjelp av fremgangsmåter som er analoge med de som er beskrevet av Maryanoff et al i J. Med. Chem. 1987, 30, 880. Trioler med formelen (VI) kan oppnås som beskrevet i metoden til Wolfrom et al i J. Am. Chem. Soc. 1950, 72, 4544. Dioler med formelen (VII) kan fremstilles ved hjelp av den metode som er beskrevet av Zervas et al i Chem. Ber. 1933, 66, 1698. De nødvendige NRysubst ituerte imidotionylkloridene og NR7-substituerte diimidosulfurylfluoridene kan fremstilles ved hjelp av fremgangsmåter som er analoge med de som er beskrevet av henholdsvis Levchenko et al i Zh. Org. Khimi. 1979, 15, 2485 og Glemser et al Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1980, 19, 408. 2,3:4,5-bis-0-(alkyliden)-e-D-fruktopyranose-og 2,3:4,5-bis-0-(cykloalkyliden)-p<->D-fruktopyranose-ufgangsforbindelsene kan fremstilles ved hjelp av den metode som er beskrevet av Brady i Carbohydr. Res. 1970, 15, 35 eller ved hjelp av den fremgangsmåte som er beskrevet i US patent 4.659.809.
Farmasøytisk akseptable salter av forbindelsene med formel (I) kan fremstilles ved å omsette sulfamatet med formel (I) med den passende basen og utvinne saltet. For eksempel:
Forbindelser med formlene (II), (III), (IV), (V), (VI) og
(IX):
hvor.R^, R2 , R3» R4»<R>5• ^6» n og p er definert som tidligere beskrevet for forbindelsene med formel (I), med det forbehold at R3 og R4 ikke begge kan være metyl på samme tid for forbindelser med formelene (II) og (IX) og når R^ og R2 begge er hydrogen for forbindelser med formel (IV). Forbindelser med formlene (II), (III), (IV), (V), (VI) og (IX) som definert her er anvendbare som mellomprodukter for å fremstille forbindelser med formelen (I) og er inkludert i foreliggende oppfinnelse.
Forbindelsene med formel (I) er spesielt anvendbare som antikonvulsive midler for pattedyr inkludert mennesker, den antikonvulsive aktiviteten for forbindelsene ifølge oppfinnelsen ble bestemt ved bruk av en standard "maksimal elektro-sjokktest" (MES). I denne testen indikeres aktivitet ved en blokk av det toksiske ekstensoranfallet forårsaket av påføring av et elektrisk sjokk til mus via hornhinneelek-troder, som beskrevet av Swinyard et al i J. Pharmacol. Expt. Ther. 1952, 106, 319, og nedtegnet som % blokk. En senere beskrivelse av løpende antikonvulsiv medisinavsøkning er gitt av Swinyard i Epilepsia 1978, 19, 409. Den antikonvulsive aktiviteten for forbindelsene ifølge oppfinnelsen testet iføgle 1952-metoden til Swinyard fremgår av den følgende tabell I.
I testen ble det i alle forsøkene brukt albino hann CRS-CD1-mus som veier mellom 18 og 25 g (oppnåss fra Charles River). De fikk mat og vann ad libitum og ble brukt bare en gang. Elektrosjokkapparatet og hornhinneelektrodene ble kjøpt fra Wahlquist Instrument Company, Salt Lake City, Utah.
Maksimale elektrosjokkanfall ble indusert ved avlevering av en 60 Hertz (Hz) strøm med 500 milliamper (mA) intensitet til musen gjennom hornhinneelektrodene i 0,2 sekunder som opprinnelig beskrevet av Swinyard et al, (1952). Denne stimulansintensitet er fra 4 til 6 ganger den strøm som frembringer 100 % toniske ekstensorkramper. Under valider-ingen av MES-testen ble varigheten av de forskjellige anfallskomponentene etter maksimalt elektrosjokk målt som følger: tonisk bakbensbøyning ble målt fra tiden for påføring av stimulansen til tiden for start av tonisk bakbensutstrekning (dvs når bakbena avviker med mer enn en vinkel på 90° fra torsoen), tonisk bakbensekstensor ble målt fra tiden for ekstensortrykk til start av generalisert klonus, og terminal klonus ble målt fra begynnelsen til slutten av bilateral rytmisk klonisk rykking. Dødelighet ble også nedtegnet. Varigheten av hver anfallskomponent stemte godt overens med de verdier som tidligere er rapportert av Tedeschi et al i H. Pharmacol. Expt. Ther. 1955, 116, 107. Hornhinneelektrodene var konkave slik at saltløsning kunne påføres på elektrodene for å redusere dødeligheten. Dersom denne fremgangsmåte følges, skal dødelighet alltid være mindre enn 40 % hos kontrollmus. Ved en elektrosjokkstimulans på 60 Hz, 50 mA og 0,2 sekunders varighet, skal således rekkefølgende av konvulsive komponenter og prosent av kontrolldyr som oppviser oppførselen være som følger: tonisk bøyning (100 %) , tonisk utstrekning (100 %) og klonus (100 %) med mindre enn 40 % dødelighet.
For testing av forbindelser var opphevelse av den toniske ekstensorkomponenten sluttpunktet. Dyrene ble dosert oralt (PO) med enten bærer eller testmedisin og ved en spesifisert tid ble det gitt et maksimalt elektrisk sjokk gjennom hornhinneelektrodene som var flekket med saltløsning (som beskrevet ovenfor). Et minimum på 10 dyr ble brukt pr gruppe og prosent dyr i gruppen uten tonisk bakbensutstrekning nedtegnet. Bestemmelse av ED5Q-verdier (den dose av medisin som inhiberer 50 % av de toniske ekstensoranfallene) vises nedenfor i tabell I. For behandling av epilepsi kan en forbindelse med formel (I) anvendes med en dagling dosering i området fra 10 til 2000 mg, vanligvis i 1 til 4 oppdelte doser, for et gjennomsnittlig voksent menneske. En enhetsdosering vil inneholde 2,5 til 500 mg av den aktive ingrediensen.
Generelt kan forbindelser med formel (I) anvendes for behandling av epilepsi hos pattedyr inkludert mennesket på en lignende måte som den som anvendes for fenytoin. Medisinske aspekter ved behandling av epilepsi er beskrevet mere detaljert av Rall og Schleifer i Goodman and Gilmans The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8. utg. Goodman Gilman, A.; Rall, T.W; Nies, A.S.; Taylor, P., Eds.; Pergamon Press: New York, 1990; sider 436-462.
Forbindelser med formel (I) oppviser også gastrisk anti-sekretorisk aktivitet og er således anvendbar ved behandling av peptisk ulcus hos pattedyr, inkludert mennesker. Den gastriske, antisekretoriske aktiviteten for forbindelser som er vist i tabell II ble bestemt ved hjelp av testen ved pylorus-avsnørt rotte beskrevet av Shay et al i Gatroenterol 1954, 26, 906. I denne metoden ble hannrotter oppnådd fra Charles River Sprague-Dawley som veide 150-300 g nektet mat men ikke vann i 18-24 timer før bruk. Vann ble imidlertid holdt tilbake under forsøket. Rottene ble veiet, anestetisert lett med eter og pylorus-avsnørt ifølge metoden til Shay et al, se ovenfor. Behandling eller bærerkontroll ble så administrert intraperetonealt (IP) eller oralt (PO). Administrasjonen ble utført 30 min før avsnøring når adminsi-trasjonen ble foretatt via IP. Når administrasjonen foregikk via PO, ble den utført før avsnøring (fra Vi til 3 timer før). Det var to rotter i hvert bur og de ble avlivet med karbondi-oksyd 3 timer etter avsnøring. Mavene ble fjernet, skylt og inneholdet helt over i et gradert sentrifugerør. Rørene ble sentrifugert, volumet av mavesaft ble nedtegnet og alle prøver som tydeligvis var forurenset med avføring, mat eller blod ble eliminert. 1 ml aliquot av mavesaft ble titrert med 0,1 N NaOH til en pH-verdi i området 7,0-7,4. Volumet av utskilt mavesaft, syrekonsentrasjonen og produktet av volumet ganger konsentrasjonen, dvs den totale mengde syre som ble utskilt, ble målt. Den totale syreproduksjonen ble beregnet ved å multiplisere volumet av mavesaft som var oppsamlet ganger hydrogenionkonsentrasjonen (mengde NaOH tilsatt til en prøve for å nå en pH-verdi i området 7,0-7,4) og å dividere denne verdien med 10. Gjennomsnittsverdien for den totale syreproduksjonen for en kontrollgruppe av rotter ble så trukket fra gjennomsnittsverdien for den totale syreproduksjonen for den gruppe av rotter som var testet ved samme dose. Denne verdi ble så dividert med gjennomsnittsverdien for total syreproduksjon for kontrollgruppen og det resulterende tallet ble multiplisert med 100 for å gi en prosent inhiberingsverdi , hvilke verdier er rapportert i tabell II. PO-verdien ble bestemt statistisk som den dose ved hvilken 50 % inhibering ville bli oppnådd.
For behandling av peptisk ulcus kan det anvendes en forbindelse med formel (I) i en daglig dose i området fra 40 til 4000-mg, vanligvis i 1 til 4 oppdelte doser, for et gjennomsnittlig, voksent menneske. En enhetsdosering ville inneholde fra 10 til 1000 mg av den aktive ingrediensen.
Forbindelser med formel (I) er også inhibitorer av karbonisk anhydrase, og er som sådanne anvendbare ved behandling av glaukom. En slik aktivitet kan bestemmes ved hjelp av massespektrometri ved bruk av den <1>^0-utvekslingsteknikk som er beskrevet av Dodgson og Forster i J. Appl. Physiol. 1983, 55, 1293. Dette forsøket ble spesielt gjennomført ved først å drepe hannrottene og så fjerne deres levere. Deres levere ble plassert i kald fysiologisk saltløsning. Levervevet ble så oppdelt med saks og rystet i en proteolytisk enzymløsning for å fremme disassosiasjon av hepatocytter. De dissosierte hepatocyttene ble så vasket i en kald saltløsning og brukt for bestemmelse av karbonisk anhydraseaktivitet.
Den inhiberende karboniske anhydraseaktiviteten kan påvises ved hjelp av en akselerasjon av hastigheten for fjerning av q1<6>q<18>o (masse 46) fra reaksjonsblandingen, som inneholdt <18>0-merket 25 mM, vandig NaHC03 ved 25°C, pH 7,4. 46-massetoppen C<16>0180 avtar pga utveksling med <16>0-lageret i vann. Massespektrometeret ble innstilt på nedtegning av 46-massetoppen og 44-massetoppen alternerende hver 15 sekunder. Den kontinuerlige avlesningen av 44-massetoppen gir en kontinuerlig nedtegning av konstansen for pH i reaksjons-mediet siden høyden av 44-massetoppen er meget følsom for pH. pH i mediet ble avlest fra pH-meteret og anvendt for å kalibrere 44-massetoppene ved regulære intervaller.
Et 8 ml glasskammer med åpninger for pH-elektroder og prøveinnføring, ble brukt for kontinuerlig massespektrofoto-metrisk måling av (masse 44) og C-^^O-^^O (masse 46) oppløst i vandig bikarbonatbuffer. Ionekilden for massespektrometeret (Consolidated Electronics, Pasadena, CA, modell 21-601A) ble separert fra reaksjonsblandingen ved hjelp av en tynn teflon-membran understøttet av en sintrert glasskive. pH ble konstant styrt ved hjelp av en kombina-sjonsglass pH-elektrode (Radiometer modell gK 2641C). Temperaturen i kammeret ble regulert til 25 °C ved å sirkulere vann gjennom en kappe. Responstiden for hele systemet for en forandring av partialt COg-trykk i reaksjonsblandingen, inkludert blandetid og massespektrometerminne, var 3 sekunder.
For å bestemme inhibering av karbonisk anhydraseaktivitet ble 0,1 ml hepatocyttsuspensjon fra hannrotter tilsatt til reaksjonskammeret inneholdene 3 ml inkuberingsmedium, som ble justert til pH 7,4 og besto av 118 mM NaCl , 4,7 mM KC1 , 1,2 mM KH2PO4, 1,2 mM MgS04, 2,4 mM etylenbis(oksyetylennitri lo)-tetraeddiksyre (EGTA), 5 mM glukose og 25 mM <18>0-merket NaHC03 i vann. Det <18>0-merkede NaHC03 ble fremstilt ved utvekslingsreaksjon av umerket bikarbonat (Fisher Scientific) og vannanriket med 1,5 % H2<18>0 (Bio-Rad Laboratories). Inhibering av aktiviteten for karbonisk anhydrase for en testforbindelse ved en konsentrasjon på 250 pm ble bestemt for blanding av inkubasjonsmediet og en løsning av testfor-bindelsen i N,N-dimetylformamid.
Forbindelsen fra eksempel 1, dvs 2,3-0-(1-metyletyliden)-4,5-O-sulfonyl-P-D-fruktopyranosesulfamat, ble testet på karbonisk anhydraseinhibering ved bruk av dette forsøk på ødelagte hannrotteepatocytter ved 37° C, pH 7,4, i 25 mM vandig NaHC03 (1 % merket med <18>0). Maksimal inhibering av all hepatocyttkarbonisk anhydrase ble observert for forbindelsen fra eksempel 1 med en konsentrasjon på 250 pm. Det ble observert en signifikant akselerasjon av forsvinningshastig-heten for C1^)0180 fra reaksjonsblandingen.
Bevis på inhibering av karbonisk anhydrase av forbindelser av formel (I) kan også oppnås ved hjelp av en diureseunder-søkelse, som f.eks beskrevet av A. Weiner i Goodman and Gilmans The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8. utg. , Goodman Gilman, A.; Rall, T.w; Nies, A.S; Taylor, P.; Eds.; Pergamon Press: New York, 1990, sider 716-718. En økning i urinalkalinitet samtidig med en økning i vanninntak og urinavløp gir en indirekte indikasjon på karbonisk anhydrase-inhiberingsaktivitet. Hann Wistar-rotter med en vekt på 250-300 g fikk orale doser (PO) og holdt i bur som tillot kvantitativ måling av fluidinntak og urinavløp. Vanninntak og urinavløp ble målt etter 24 timer mot en kontroll, mens urin-pH, oppnådd via pH-måling, ble målt etter 4 og 24 timer mot kontroll. Resultatene av dette forsøk, som er gjennomsnitt for 5 dyr, er angitt nedenfor i tabell III. Disse data indikerer at utvalgte prøver av forbindelser med formel (I) signifikant øker vanninntak, urinutløp såvel som urinalkalinitet, hvilket gir indirekte bevis på nyttig karbonisk anhydraseinhibering. Slike data er også en indikasjon på anvendbarheten av forbindelsene med formel (I) som diuretika ved behandling av hypertensjon, kongestiv hjertesvikt og andre typer av ødem. Bestemmelsen av egnede doser for slike forbindelser for behandling av hypertensjon og kongestiv hjertesvikt og andre typer av ødem ligger innenfor fagmannens kunnskap.
Forholdet mellom behandling av glaukom• og karbonisk anhydraseinhibering er beskrevet av Stein et al i the American Journal of Ophtalmology, 1983, 95, 222. For behandling av glaukom kan en forbindelse med formel (I) administeres systemisk, f.eks oralt eller parenteralt som beskrevet nedenfor. Alternativt kan forbindelsene med formel (I) administreres lokalt i øyet, f.eks i en løsning eller suspensjon av mineralolje 40 eller en vandig suspensjon. Forbindelsene med formel (I) kan administreres lokalt i øyet eller systemisk, en daglig dose fra 0,4 til 750 mg pr dag for et gjennomsnittlig, voksent menneske, idet dosen administreres fra 1 til 4 ganger pr dag. En enhetsdose vil inneholde fra 0,1 til 750 mg av den aktive ingrediensen.
Forbindelsene med formel (I) administreres fortrinnsvis i form av et farmasøytisk preparat. For å fremstille de farmasøytiske preparatene ifølge oppfinnelsen blandes en eller flere sulfamatforbindelser med formel (I) godt med en farmasøytisk bærer ifølge konvensjonell farmasøytisk sammenblnadingsteknikk, hvilken bærer kan ha en lang rekke former avhengig av den form for preparat som er ønsket for administrasjon, f.eks oral, ved hjelp av suppositorium eller parenteralt. Ved fremstilling av preparatene i oral doser-ingsform kan hvilke som helst av de vanlige, farmasøytiske mediene anvendes. For flytende, orale preparater, som f.eks suspensjoner, eleksirer og løsninger, omfatter således egnede bærere og additiver vann, glykoler, oljer, alkoholer, smaksstoffer, konserveringsmidler, fargestoffer og lignende, for faste orale preparater som f.eks pulvere, kapsler og tabletter omfatter egnede bærer og additiver, stivelser, sukkere, fortynningsmidler, granuleringsmidler, smøremidler,
bindemidler, desintegreringsmidler og lignende. På grunn av at de er lette å administrere representerer tabletter og kapsler den mest fordelaktige orale doseringsenhetsformen, i hvilket tilfelle faste farmasøytiske bærer selvsagt anvendes. Om ønsket kan tabletter være sukkerbelagt eller enterisk belagt ved hjelp av standardteknikker. Suppositorier kan fremstilles, i hvilket tilfelle kakaosmør kan anvendes som bærer. For parenterale preparater vil bæreren vanligvis omfatte sterilt vann, selv om andre ingredienser kan innblandes, for formål som f.eks for økning av løseligheten eller for konservering. Injiserbare suspensjoner kan også fremstilles, i hvilket tilfelle det kan anvendes passende væ.skeformige bærere, suspenderingsmidler og lignende.
Det er spesielt fordelaktig å sammensette de foran nevnte, farmasøytiske preparatene i enhetsdoseringsform for å lette administrasjonen og jevnheten ved dosering. Uttrykket "enhetsdoseringsform" slik det anvendes i foreliggende sammenheng, refererer til fysisk adskilte enheter som er egnet som enhetsdoseringer, idet hver enhet inneholder en forhåndsbestemt mengde aktiv ingrediens som er beregnet på å gi den ønskede terapeutiske effekt i forbindelse med den nødvendige farmasøytiske bæreren.
De foreliggende farmasøytiske preparatene vil pr doserings-enhet inneholde f.eks tablett, kapsel, pulver, injeksjon, full teskje, suppositorium og lignende. Preparatene vil bli administrert i mengder som tidligere beskrevet når det gjelder den aktive ingrediens og en tilstand som behandles. Doseringene kan imidlertid varieres avhengig av pasientens behov, alvoret med den tilstand som behandles og den forbindelse som anvendes. Bestemmelse av optimale doser for en spesiell situasjon ligger innenfor fagmannens område.
I de følgende eksemplene og i foreliggende sammenheng forøvrig anvendes følgende uttrykk og forkortelser: g (gram); ml (mililiter); 1 (liter); min (minutter); hr (timer), mol (mol); v/v (volum/volum); DMF (N,N-dimetylformamid); EtgO (dietyleter); EtOAc (etylacetat); NBS (N-bromravsyreimid); THF (tetrahydrofuran); RT (romtemperatur); C, H, N, osv (de kjemiske symbolene for elementene); Calcd. (beregnet); [a]I)^<5 >(spesifikk rotasjon målt ved 25°C med 589 nanometers lys); c (konsentrasjon i gram pr 100 ml); mp (smeltepunkt); dekoinp.
(spaltning); TLC (tynnsjiktskromatografi); og Celite®
(filterhjelpemiddel). Alle smeltepunktene er korrigert.
EKSEMPEL 1 2 , 3- 0-( 1- metvletvl iden )- 4 . 5- 0- sul f onyl - g- D-f ruktopyranosesulfamat
En 3 liters trehalskolbe ble utstyrt med en mekanisk omrøringsanordning, termometer, tilsetningstrakt og et argoninnløp. 2,3-0-(1-metyletyl iden)-p-D-fruktopyranose-1-sulfamat (50,0 g, 0,167 mol) ble kombinert med EtOAc (1,7 1) og pyridin (31,7 g, 0,410 mol). Denne blanding ble oppvarmet på tilbakeløp med omrøring under argon for å oppnå oppløsning og avkjølt til -60°C med et tørris/isopropanol-bad. Sulfurylklorid (49,6 g, 0,370 mol) ble tilsatt dråpevis i løpet av 45 min ved -60 til -50°C under omrøring under argon. Den resulterende hvite oppslemmingen ble omrørt ved -60 til -50°C i 1 time, så ved RT i 2 timer og filtrert gjennom Celite®. Filtratet ble ekstrahert i rekkefølge med mettet, vandig NaCl, 1 N HC1, mettet vandig NaHC03 (to ganger), mettet vandig NaCl, tørket over vannfritt MgSC>4, filtrert gjennom Celite® og konsentrert i vakuum ved 40°C for å gi 85,6 g (100 %) av 4,5-bis-0-klorslfonyl-2,3-0-(l-metyletyliden)-e-D-fruktopyranosesulfamat som et hvitt, krystallinsk fast stoff, som ble anvendt uten ytterligere rensing. En analytisk prøve ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel og eluering med CH2Cl2/EtOAc (95:5 v/v); smp 119-121'C (spaltning).
En løsning av 4,5-bis-0-klorsulfonyl-2,3-0-(1-metyletyliden )-3-D-fruktopyranosesulfamat (83,1 g, 0,176 ml) i 418 ml metanol ble kombinert med NaHC03 (84,2 g, 1,00 mol) ved RT i en 2 liters trehalskolbe utstyrt med en mekanisk omrører og et argoninnløp. Denne blanding ble omrørt ved RT under argon i 18 timer, filtrert gjennom Celite® og konsentrert i vakuum ved 40°C. Resten ble oppløst i EtOAc og ekstrahert to ganger med mettet, vandig NaCl, tørket over vannfritt MgS04, filtrert gjennom Celite® og konsentrert i vakuum ved 40°C for å gi 59,3 g (98 #) av produkt som en olje som krystalliserte ved henstand. Dette materialet ble renset ved kolonnekromato-graf i på silikagel og eluering med CH2Vl2/EtOAc (9:1 v/v) for å gi 36,6 g (53 %) produkt. Det isolerte produktet (36,6 g) ble oppløst i vannfri etanol (totalvolum = 150 ml), filtrert gjennom Celite®, fortynnet til 350 ml med vann, tilsatt kim og fikk rekrystallisere ved 5°C. De resulterende, hvite krystallene ble vasket med en kald blanding av etanol/vann (1:1), så med vann og tørket i vakuum ved 40°C (18 timer) for å gi 31,4 g rent 2,3-0-(l-metyletyliden)-0-4,5-sulfonyl-P-D-fruktopyranosesulfamat, smp 139-141°C (spaltning); [a]D<25> =-28,8". (c = 1,17, CH3OH). Analyse beregnet for CgH15NO10S;?: 29,92; H 4,18; N, 3,88. Funnet C, 30,01; H, 4,36; N, 3,80.
EKSEMPEL 2 2 . 3- 0 - ( 1 - me t v 1 e t v 1 i den 1- 4 . 5- 0- sulfonyl- e- L-f ruktopyranosesulfamat
2,3-0-(1-metyletyl iden)-3-L-fruktopyranose-1-sulfamat ble fremstilt fra L-fruktose ved bruk av samme fremgangsmåte som er beskrevet for D-isomeren (J. Med. Chem. 1987, 30, 880 ), smp 124-127°C (spaltning), [a]D<25> = -26,4° (c = 0,83, CH3OH). Det således oppnådde 2,3-0-metyletyliden)-p<->L-fruktopyranose-1-sulfamat ble omdannet til tittelforbindelsen ved bruk av den fremgangsmåte som er beskrevet ovenfor for eksempel 1 (dvs D-isomeren) for å gi 1,19 g av 2,3-0-(1-metyletyliden)-4,5-0-sulfonyl-e-L-fruktopyranosesulfamat, smp 128-129°C (spaltning); [a]D<25> = +27,1° (c = 1,18 CH30H). Analyse beregnet for CgH15N010<S>2<:> C, 29,92; H, 4,18; N, 3,88; S, 17,75. Funnet: C, 30,07; H, 4,18; N, 3,83; S, 17,62.
EKSEMPEL 3 2 . 3- 0 - ( 1 - mety 1 etyl iden )- 4 . 5- 0- sulf onyl- e- D-f ruktopyranosemetylsulfamat
En 1 liters trehalskolbe inneholdene en løsning av sulfurylklorid (17,1 g, 0,127 mol) i 100 ml tørt toluen ble utstyrt med en mekanisk omrører, termometer, tilsetningstrakt og et argoninnløp og avkjølt til -60°C. En løsning av 2,3-0-(1.metyletyliden)-4,5-0-sulfonyl-e-D-fruktopyranose (29,8 g, 0,101 mol; Can J, Chem. 1982, 60, 1857) og pyridin (10,0 g, 0,127 mol) i 422 ml toluen ble tilsatt dråpevis til sulfuryl-kloridløsningen i løpet av 45 min ved -55 til -60° C under kraftig omrøring under argon. Etter 2 timer ved -55 til -60°C ble reaksjonsblandingen filtrert gjennom en pute av Celite®. Filtratet ble ekstrahert i rekkefølge med vann, to ganger med 1 N H2SO4, to ganger med mettet, vandig NaHC03, to ganger med mettet, vandig NaCl, tørket over vannfritt MgS04, filtrert gjennom en pute av Celite® og konsentrert i vakuum for å. gi 41,9 g rått klorsulfat som en brun olje. Dette materialet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel ved eluering med CH2C12 for å gi 28,9 g (72 %) av 2 ,3-0-(1-metyletyliden)-4,5-O-sulfonyl-P-D-fruktopyranoseklorsulfat som et hvit, krystallinsk fast stoff. En analytisk prøve hie omkrystallisert fra vannfri etanol , smp 93-95°C; [a]D<25> = -35,4° (c = 0,86, CH30H). Analyse beregnet for C9H13<C>1010S2: C, 28,39; H, 3,44; Cl, 9,31; S, 16,84. Funnet: C, 28,53; H, 3,46; Cl, 9,17; S, 16,98.
Det således oppnådde 2,3-0-(1-metyletyliden)-4,5-0-sulfonyl-P-D-fruktopyranoseklorsulfatet (2,48g, 0,0065 mol) ble oppløst i 33 ml THF og avkjølt til 5°C ved omrøring under argon. Overskudd vannfritt metylamin ble boblet gjennom løsningen i løpet av 30 min mens temperaturen ble holdt mellom 5 og 10°C. Etter 30 min ble reaksjonsblandingen filtrert gjennom en pute av Celite®, konsentrert i vakuum og resten ble kromatografert på silikagel og eluert med heksan/EtOAc (85:15 v/v) for å gi 2,21 g (90 %) av 2,3-0-(l-metyletyliden )-4 , 5-0-sulfonyl-P-D-fruktopyran.osemetylsulfamat som et klart hardt glass. [a]D25 = -25,3° (c = 1,00, CH30H). Analyse beregnet for C10<H>17<N>010S2: C, 32,00; H, 4,56; N, 3,73. Funnet: C, 32,30; H 4,54; N, 3,83.
EKSEMPEL 4 2 , 3- 0 - ( 1 - me t v 1 e t v 1 i den )- 4 . 5- 0- sul f onvl- P- D-f ruktopyranosebutylsulfamat
2 , 3-0-(1-metyletyliden )-4 ,5-0-sulfonyl-p-D-fruktoppyranose-klorsulfat (2,49 g, 0,0065 mol), fremstilt som beskrevet i eksempel 3, ble oppløst i 33 ml THF, avkjølt til 5°C ved hjelp av et isbad og behandlet med vannfritt N-butylamin (5,77 g, 0,0789 mol) med omrøring under argon. 15 min etter tilsetningen ble isbaded fjernet og reaksjonsblandingen ble omrørt ved RT i 4 timer, konsentrert i vakuum og renset ved kolonnekromatografi på silikagel og eluering med heksan/EtOAc (7:3 v/v) og omkrystallisert fra etanol/vann (3:1 v/v) for å gi 2,01 g (74 %) av 2,3-0-(1-metyletyliden )-4,5-0-sulfonyl-P-D-fruktopyranosebutylsulfamat som et hvitt, krystallinsk fast stoff, smp 111-113'C, [a]D<25> = -25,1° (c=l,00, CE3OH). Analyse beregnet for C13<H>23<N0>10S2_ C, 37,40; H, 5,55; N, 3,36. Funnet: C, 37,87; H, 5,65; N, 3,30.
EKSEMPEL 5 2 . 3- 0- ( 1- metvi etyl iden)- 4 . 5- 0- sul f onyl - P-D-f ruktopyranoseetylsul famat
Overskudd vannfritt etylamin ble omsatt med 2,3-0-(l-metyletyliden)-4,5-0-sulfonyl-p-D-f ruktopyranoseklorsulfat (2,54 g, 0,0066 mol) på samme måte som beskrevet i eksempel 3 og kromatografert på silikagel og eluert med heksan/EtOAc (4:1 v/v) for å gi 2,30 g (89 %) av 2,3-0-(1-metyletyliden)-3,4-0-sulfonyl-p<->D-fruktopyranoseetylsulfamat som et hardt glass. [a]D<25> = -23,6" (c=l,00, CH30H). Analyse beregnet for <C>11<H>19N<0>10S2<*> °'2 EtOAc: C, 34,82; H, 5,10; N, 3,44. Funnet: C, 35,04; H, 4,84; N, 3,13.
EKSEMPEL 6 2. 3- 0-( l- metyletvliden)- 4 . 5- 0- sul fonyl- p- D-fruktopyranoseoktylsulfamat
Overskudd vannfritt oktylamin (2,46 ml, 0,0148 mol) ble omsatt med 2,3-0-(1-metyletyliden)-4,5-0-sulfonyl-p<->D-fruktopyranoseklorsulfat (1,88 g, 0,0049 mol) på samme måte som beskrevet i eksempel 4 og kromatografert på silikagel og eluert med CH2Cl2/EtOAc (4:1 v/v) for å gi 1,11 g (48 5 ) av 2 , 3-0 - (1 -metyl etyl iden)-4 ,5-0-sulf onyl-p-D-fruktopyranose-oktylsulfamat som en olje. [a]D<25> = -17,1" (c = 1,00, CH3OH). Analyse beregnet for C17<H>31<N>010S2 °'1 EtOAc: C, 43,33; H, 6,64; N, 2,90; S, 13,29. Funnet: C, 43,64; H, 6,68; N, 3., 02; S, 13,06.
EKSEMPEL 7 2 . 3- 0-( 1- metyletyliden)- 4 . 5- 0- sulf onyl - p- D-f ruktopyranose- 2- propylensulfamat
Overskudd vannfritt allylamin (1,35 g, 0,0236 mol) ble omsatt med 2,3-0-(1-metyletyliden)-4,5-0-sulfonyl-P-D-fruktopyra-noseklorsulfat (3,00 g, 0,00079 mol) på samme måte som beskrevet i eksempel 4, filtrert gjennom en pute av Celite®, konsentrert i vakuum og oppløst i EtOAc. EtOAc-løsningen ble ekstrahert to ganger med 1 N HC1, mettet, vandig NaHC03 og mettet, vandig NaCl og så tørket over vannfritt MgS04. EtOAc ble fjernet i vakuum og resten ble renset ved hjelp av kolonnekromatografi på silikagel under eluering med heksan/- EtOAc (7:3 v/v) og omkrystal1 i sert fra etanol/vann (1:1 v/v) for å gi 1,75 g (55 %) av 2,3-0-(1-metyletyliden)-4,5-0-sulfonyl-g<->D-fruktopyranose-2-propenylsulfamat som et hvitt, krystallinsk fast stoff, smp 75-77°C. [a]D<25> = -31,1° (c = 1,00, CH30H). Analyse beregnet for C^^gNOn^: C, 35,91; H, 4,77; N, 3,49; S, 15,97. Funnet: C, 35,98; H, 4,75; N, 3,49; S, 16,05.
EKSEMPEL 8 2 . 3- 0-( 1- metv1 etyl Iden)- 4 . 5- 0- sul f onyl- P- D-f ruktopyranosefenylmetylsulfamat
Overskudd vannfritt benzylamin (1,69 g, 0,0158 mol) ble omsatt med 2,3-0-(1-metyletyliden)-4,5-0-sulfonyl-P-D-fruktopyranoseklorsulfat på samme måte som beskrevet i eksempel 4 og renset ved kolonnekromatografi på silikagel under eluering med heksan/EtOAc (7:3 v/v) for å gi 1,73 g (72 %) av 2,3-0-(1-metyletyliden)-4,5-0-sulfonyl-p<->D-fruktopyra-nosefenylmetylsulfamat som et hvitt skum. [a]D<25> = -22,8° (c = 1,00, CH3OH). Analyse beregnet for C16H21N010<S>2<:> C, 42,57; H, 4,69; N, 3,10; S, 14,20. Funnet: C, 42,77; H, 4,68; N, 3,15; S, 14,26.
EKSEMPEL 9 2 . 3- 0 - ( 1 - me t y 1 e t v 1 i den )- 4 . 5- 0- sulf onvl- P- D-f ruktopyranosecyklopropylsulfamat
Overskudd vannfritt cyklopropylamin (0,90 g, 0,0172 mol) ble omsatt med 2,3-0-(l-metyletyliden)-4,5-0-sulfonyl-p<->D-fruktopyranoseklorsulfat (2,00 g, 0,0053 mol) på samme måte som beskrevet i. eksempel 4 for å gi 0,95 g (45 %) av 2,3-0-(l-metyletyliden)-4,5-0-sulfonyl-P-D-f ruktopyranosecyklo-propylsulfamat som et hvitt skum etter kromatografi på silikagel under eluering med heksan/EtOAc (4:1 v/v). [a]D<25> = -24,8° (c = 1,00, CH30H). Analyse beregnet for C12Ri gNO-^0S2: C, 35,91; H, 4,77; N, 3,49; S, 15,97. Funnet: C, 36,16; H, 4,83; N, 3,43; S, 15,81. EKSEMPEL 10 2. 3- 0-( l- metvletvl iden ) - 4 . 5- 0- sulfonyl- p- D- f ruktopyranosecyklobutylsulfamat Overskudd vannfritt cyklobutylamin (1,12 g, 0,0158 mol) ble omsatt med 2,3-0-(1-metyletyliden)-4,5-0-sulfonyl-p-D-fruktopyranoseklorsulfat (2,00 g, 0,0053 mol) på samme måte som beskrevet i eksempel 4 for å gi 1,89 g (87 #) av 2,3-0-(l-metyletyliden)-4,5-0-sulf onyl-P-D-f ruktopyranosecyklo-butylsulfamat som et hvitt skum etter kromatografi på silikagel under eluering med heksan/EtOAc (4:1 v/v). [a]D<25> = -29,2° (c = 1,00, CH3OH). Analyse beregnet for C13<H>2iN010s2: C, 37,59; H, 5,10; N, 3,37; S, 15,43. Funnet: C, 37,48; H, 5,06; N, 3,35; S, 15,38. EKSEMPEL 11 2 . 3- 0-( 1- me ty 1 et yl iden )- 4 . 5- 0- sul f on vi- P- D- f ruktopyranosecyklooktylsulfamat Overskudd vannfritt cyklooktylamin (3,01 g, 0,0236 mol) ble omsatt med 2,3-0-(1-metyletyliden)-4,5-0-sulfonyl-p<->D-fruktopyranoseklorsulfat (3,00 g, 0,0079 mol) på samme raåte som beskrevet i eksempel 4 for å gi 2,10 g (57 %) av 2,3-0-(l-metyletyliden)-4,5-0-sulf onyl-p-D-f ruktopyranosecyklo-oktylsulfamat som et hvitt skum etter kromatografi på silikagel under eluering med heksan/EtOAc (7:3 v/v). [a]D^<5> = -23,5° (c = 1,00, CH3OH). Analyse beregnet for C17<H>2gN010<S>2<: >C, 43,40; H, 6,00; N, 2,98; S, 13,63. Funnet: C, 43,40; H, 6,13; N, 3,01; S, 13,72.
EKSEMPEL 12 2 , 3- 0- ( 1- me ty 1 et yl iden )- 4 . 5- 0- sulf onyl- g- D-fruktopyranose-( 2, 2, 2- trifluoretyl) sulfamat
Overskudd vannfritt 2,2,2-trifluoretylamin (3,12 g, 0,0315 mol) ble omsatt med 2,3-0-(1-metyletyliden )-4,5-0-sulfonyl-g<->D-fruktopyranoseklorsulfat på samme måte som beskrevet for eksempel 4 for å gi 1,83 g (79 %) av 2,3-0-(1-metyletyliden)-4 ,5-0-sulfonyl-g-D-fruktopyranose-(2,2,2-trifluoretyl)-sulfamat som et klart, krystallinsk fast stoff etter kromatografi på silikagel under eluering med heksan/EtOAc (7:3 v/v), smp 125-127°C; [a]D<25> = -24,3° (c 0 1,00, CH30H). Analyse beregnet for C11<H>16<F>3N010S2: c> 29,80; H, 3,64; N, 3,16; S, 14,40. Funnet: C, 30,04; H, 3,52; N, 3,10; S, 14,01.
EKSEMPEL 13 2 . 3- 0 - ( 1- me tyl etyl iden 1- 4 . 5- 0- sulf onyl - g - D-fruktopyranosedimetylsulfamat
Natriumhydrid (60 # oljedispersjon, 0,73 g, 0,0183 mol) ble ekstrahert tre ganger med vannfri Et20 under argon, suspendert i 40 ml tørt THF og avkjølt til 5°C. 2,3-0-(1-metyletyliden )-4,5-0-sulfonyl-g-D-fruktopyranosesulfamat (dvs eksempel 1, 3,00 g, 0,0083 mol) ble tilsatt som et fast stoff porsjonsvis ved 5°C i løpet av 10 min med omrøring under argon. Etter at hydrogenutviklingen stanset ble overskudd iodmetan (5,16 ml, 0,083 mol) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til tilbakeløp i 1 time, konsentrert i vakuum, surgjort med ca 20 ml 1 N HC1, fortynnet med mettet, vandig NaCl og ekstrahert tre ganger med EtOAc. De kombinerte EtOAc-ekstraktene ble ekstrahert to ganger med vandig, 0,1 N Na2S203, to ganger med mettet, vandig NaHC03, to ganger med mettet, vandig NaCl, tørket over vannfritt MgS04, filtrert gjennom Celite® og konsentrert i vakuum for å gi 2,10 g råprodukt. Dette materialet ble omkrystallisert fra 50 ml EtOH/H20 (2:3) for å gi 1,78 g (55 #) 2,3-0-(1-metyletyliden )-4 ,5-0-sulfonyl-g-D-fruktopyranosedimetylsulfamat, smp 109-111'C. [a]D<25> = -25,3° (c = 1,00, CH3OH). Analyse beregnet for CnHjgNOK^: C, 33,93; H, 4,92; N, 3,60; S, 16,47. Funnet: C, 34,20; H, 4,87; N, 3,55; S, 16,55.
EKSEMPEL 14 2 . 3- 0 - ( 1 - met yl et yl iden ) - 4 . 5- 0- sulfonyl- g- D-f ruktopyranosedietylsulfamat
Overskudd vannfritt N,N-dietylamin (1,73 g, 0,0236 mol) ble omsatt med 2 ,3-0-(1-metyletyl iden )-4 , 5-0-sulf onyl-g--D-fruktopyranoseklorsulfat (3,00 g, 0,0079 mol) på samme måte som beskrevet i eksempel 4 for å gi 1,55 g (47 %) 2,3-0-(l-metyletyliden )-4,5-0-sulfonyl-3-D-fruktopyranosedietyl-sulfamat som et hvitt skum etter kromatografi på silikagel under eluering med heksan/EtOAc (7:3 v/v). [a]D<25> =-26,3° (c = 1,00, CH30H). Analyse beregnet for C13<H>23N010<S>2<:> c• 37,40; H, 5,55; N, 3,36; S, 15,36. Funnet: C, 37,39; H, 5,55; n, 3,33; S, 15,41.
EKSEMPEL 15 2 . 3- 0- ( 1- metyl et yl iden )- 4 . 5- 0- sulf onyl - g- D-fruktopyranoseazidosulfat
0-(l-metyletyliden)-4,5-0-sulfonyl-g-D-f ruktopyranose-klorsulfat (2,00 g, 0,0053 mol), fremstilt som beskrevet i eksempel 3, ble kombinert med vannfritt pyridin (0,83 g, 0,0105 mol) i 26 ml vannfri acetonitril med omrøring under argon. Natriumazid (0,68 g, 0,0105 mol) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt under argon ved RT i 18 timer. Den rå reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom Celite®, konsentrert i vakuum og renset ved kromatografi på silikagel under eluering med heksan/EtOAc (4:1 v/v) for å gi 1,76 g (87 %) 2,3-0-(1-metyletyliden)-4,5-0-sulfonyl-g<->D-fruktopyranose-azidosulfat som et klart glass; [a]D<25> = -21,0° (c = 1,00, CH3OH). Analyse beregnet for Cg<H>-^^O-LgSg: C, 28,76; H, 3,58; N, 10,68; S, 16,30. Funnet: C, 28,77; H, 3,70; N, 10,29; S, 15,84.
EKSEMPEL 16 ( S )- 2 . 3- 0-( 1- metyletyliden )- 4. 5- 0- sulfonyl- g- D-f ruktopyranosesulf amat 2 , 3-0-( 1-metyletyliden )-4 , 5-0-fenylmetyl-g-D-f ruktopyranose (6,00 g, 0,0193 mol) ble oppløst i 75 ml vannfritt dioksan og oppvarmet til tilbakeløp ved omrøring under argon. Tionylklorid (28 ml, 0,283 mol) ble tilsatt dråpevis i løpet av 10 min til den tilbakeløpende løsningen. Etter 15 min ble reaksjonsblandingen avkjølt til RT og konsentrert i vakuum. Resten ble oppløst i EtOAc og ekstrahert to ganger med mettet, vandig NaHC03, to ganger med mettet, vandig NaCl, tørket over vannfritt MgS04, filtrert gjennom Celite® og konsentrert i vakuum for å gi 6,50 g (95 %) av en 2,1:1 diastereomer blanding av (S)- og (R)-isomerene av 2,3-0-(l-metyletyl i den)-l-0-fenylmetyl-4,5-0-sulf inyl-g-D-fruktopyra-nose. De enkelte (S)- og (R)-diastereomerene ble isolert i isomerisk ren form ved kromatografi på silikagel under eluering med heksan/EtOAc (9:1 v/v). De fraksjoner som inneholdt den raskest eluerende (S)-isomeren ble kombinert og konsentrert i vakuum for å gi 4,05 g (S)-2,3-0-(1-metyletyliden )-l-0-fenylmetyl-4,5-0-sulfonyl-g-D-fruktopyranose som et hvitt, krystallinsk fast stoff, smp 92-94°C. På lignende måte ble de fraksjoner som inneholdt (R)-isomeren kombinert og konsentrert i vakuum for å gi 1,93 g av (R )-2,3-0-( 1-metyletyliden)-1-0-fenylmetyl-4,5-0-sulfonyl-g-D-f ruktopyranose som en klar olje.
Den således oppnådde (S)-2,3-0-(1-metyletyliden)-l-0-fenylmetyl-4,5-0-sulfonyl-g<->D-fruktopyranose (3,99 g, 0,112 mol) ble oppløst i 560 ml CHgClg som på forhånd var mettet med vann. N-bromravsyreimid (1,99 g, 0,0112 mol) ble tilsatt og den resulterende løsningen ble avgasset med nitrogen i løpet av 60 min. Løsningen ble avkjølt til 5°C og reaksjonsblandingen ble bestrålt med et 150 watts klart skinnende flomlys i 15 min, tilsatt overskudd cykloheksen (7 ml) og gjort basisk med trietylamin (1,56 ml). Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum, delvis oppløst i 200 ml EtOAc og filtrert gjennom Celite®. Filtratet ble konsentrert i vakuum og resten ble renset ved hjelp av kolonnekromatografi på silikagel under eluering med heksan/EtgO (3:2 v/v) for å gi 2,43 g (S )-2,3-0-(1-metyletyliden)-4,5-0-sulfinyl-O-D-frukto-pyranose som en klar olje.
Den således oppnådde (S)-2,3-0-(1-metyletyliden)-4,5-0-sulf inyl-p-D-fruktopyranose (2,29 g, 0,0086 mol) og trietylamin (14 ml) ble oppløst i vannfritt EtOAc (86 ml) og avkjølt til -60°C med omrøring under argon. Sulfamoylklorid (6,45 g, 0,0558 mol) ble tilsatt som et fast stoff i en porsjon og reaksjonsblandingen fikk varme seg langsomt opp til RT i løpet av 18 timer. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert to ganger med 3 N HC1 , to ganger med mettet, vandig NaHCOs, to ganger med mettet NaCl, tørket over vannfritt MgS04, filtrert gjennom Celite® og konsentrert i vakuum for å gi 2,43 g råprodukt som et mørkt fast stoff. Dette materialet ble omkrystallisert fra 5 ml vannfri etanol for å gi 1,20 g (40 %) (S)-2,3-0-(l-metyletyliden)-4,5-0-sulfinyl-p<->D-frukto-pyranosesulf amat som et hvitt, krystallinsk fast stoff, smp 151,5-153,5°C. [a]D<25> = -14,9° (c = 1,00, CH30H). Analyse beregnet for CgH-^NOgSg: C, 31,30; H, 4,38; N, 4,06; S, 18,57. Funnet: C, 31,48; H, 4,39; N, 4,08; S, 18,46.
EKSEMPEL 17 ( R)- 2 . 3- 0- ( 1- metyletyliden)- 4. 5- 0- sulfonyl- P- D-fruktopyranosesulfamat
Den (R)-2,3-0-(l-metyletyliden)l-0-fenylmetyl-4,5-0-sulfinyl-p<->D-fruktopyranose (4,33 g, 0,0122 mol) som ble fremstilt og isolert som beskrevet i eksempel 16, ble oksydativt denbenzy-lert med N-bromravsyreimid (2,17 g, 0,0122 mol) på samme måte som beskrevet for eksempel 16, dvs (S )-isomeren, for å gi 1,0 g (34 %) (R)-2 ,3-0-(l-met<y>let<y>liden)-4,5-0-sulfin<y>l-P-D-fruktopyranose som en klar olje. På lignende måte ble dette materialet omsatt med sulfamoylklorid (2,86 g, 0,0248 mol) og omkrystallisert fra etanol på samme måte som beskrevet i eksempel 16 for å gi 0,25 g (R)-2,3-0-(1-metyletyliden)-4,5-
O-sulfonyl-3-D-fruktopyranosesulfamat som et hvitt, krystallinsk fast stoff, smp 197-199°C, spaltning. [a]D<25> = -43,5°
(c = 1,00, CH3OH). Analyse beregnet for C9H15N0gS2: C, 31,30; E, 4,38; N, 4,06; S, 18,57. Funnet: C, 31,55; H, 4,41; N, 4,10; S, 18,33.
EKSEMPEL 18 2 . 3 - 0 -( 1- etylpropyliden)- 4, 5- 0- sulfonvl- P- D-f ruktopyranosesulfamat D-fruktose (100,0 g, 0,555 mol) ble suspendert i 3-pentanon (2,3 1, 1,127 mol) og oppvarmet til 40°C og konsentrert E2SO4 (60 ml) ble tilsatt dråpevis i løpet av 20 min. 25 min etter tilsetningen ble reaksjonsblandingen avkjølt fra 40 til 5°C, forsiktig gjort basisk til pH 11 med 3 N vandig NaOE og konsentrert i vakuum. Resten ble fortynnet med vann og ekstrahert tre ganger med CH2C12. De kombinerte CH2C12-ekstraktene ble vasket to ganger med vann, tørket over vannfritt Na2S04, filtrert gjennom Celite® og konsentrert i vakuum for å gi 18,5 g (11 %) produkt som en brun olje, som ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel under eluering med heksan/EtOAc (6:1 v/v) for å gi 2,3:4,5-bis-0-(1-etylpropyliden)-p<->D-fruktopyranose som et hvitt, krystallinsk fast stoff, smp 46-48°C. [a]D25 = -36,6° (c = 1,00, CE3OE). Analyse beregnet for C16E2806: C, 60,74; H, 8,92. Funnet: C, 60,77; H, 8,93.
2,3:4,5-bis-0-(1-etylpropyliden)-B-D-fruktopyranose (17,19 g, 0,0541 mol) ble kombinert med pyridin (5,13 g, 0,0649 mol) og oppløst i 73 ml tørt toluen. Denne løsning ble tilsatt dråpevis i løpet av 15 min ved -20°C til en kraftig omrørt løsning av sulfurylklorid (8,75 g, 0,0649 mol) i 75 ml tørt toluen. Etter tilsetningen fikk reaksjonsblandingen langsomt varme seg opp til RT i løpet av 3 timer og fortynnet med vann. Toluensj iktet ble ekstrahert tre ganger med 10 #-ig, vandig sitronsyre, tre ganger med mettet, vandig NaECOs, to ganger med mettet, vandig NaCl, tørket over vannfritt Na2S04, filtrert gjennom Celite® og konsentrert i vakuum for å gi
25,4 .g rått 2 ,3:4 , 5-bis-O-(1-etylpropyliden)-3-D-fruktopyra-noseklorsulfat. Dette rå klorsulfatet ble oppløst i tørt THF (300 ml) og plassert i en kraftig omrørt autoklav ved 206,9 kPa av vannfri ammoniakk i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom Celite® og konsentrert i vakuum. Resten ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel under eluering med heksan/EtOAc (3:1 v/v) for å gi 2,3 : 4 , 5-bis-0-(1-etylpropyliden )-3-D-fruktopyranosesulfamat som en klar sirup.
[a]D<25> = -19,7° (c = 1,00, CH30H). Analyse beregnet for C16H2oNQ8S: C, 48,59; H, 7,39; N, 3,54; S, 8,11. Funnet: C, 48,36; H, 7,41; N, 3,51; S, 8,11.
2,3:4,5-bis-0-( 1-etyl propyliden)-3-D-fruktopyranosesulfamat (14,56 g, 0,0368 mol) ble oppløst i THF (362 ml), oppvarmet til 43°C og surgjort med 184 ml 6 N vandig HC1 under kraftig omrøring. Etter 1 time ble reaksjonsblandingen avkjølt til 5°C, pH ble justert til 7 med NagCC^ og det vandige sjiktet ble mettet med NaCl. De resulterende sjiktene ble separert og det vandige sjiktet ble ekstrahert to ganger til med THF. De kombinerte THF-ekstraktene ble tørket over vannfritt MgS04, filtrert gjennom Celite® og konsentrert i vakuum. Resten ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel under eluering med EtOAc/CH2Cl2 (3:2 v/v) for å gi 2,53 g (21 %) 2,3-0-(l-etylpropyliden )-3-D-fruktopyranose-l-sulfamat som en klar sirup. [a]D<25> = +22,7" (c = 1,00, CH3OH). Analyse beregnet for <C>11<H>21N08S: C, 40,36; H, 6,47; N, 4,28; S, 9,79. Funnet: C, 40,46; H, 6,50; N, 4,12; S, 9,66.
2,3-0-(1-etylpropyliden)-e-D-fruktopyranose-l-sulfamat (1,82 g, 0,0056 mol) og pyridin (1,06 ml, 0,0134 mol) ble oppløst i EtOAc (55 ml) og omsatt med sulfurylklorid (1,65 g, 0,0122 mol) som beskrevet for eksempel 1 for å gi det tilsvarende bis-klorsulfatet. Analog deklorsulfatering av bis-klorsulfatet med NaHC03 (2,67 g, 0,0318 mol) i metanol (16 ml) fulgt av rensing ved preparativ TLC på silikagel under eluering med Et20/heksan (7:3 v/v) ga 0,79 g 2,3-0-(1-etylpropyliden)-4,5-O-sulfonyl-p<->D-fruktopyranosesulfamat som et hvitt, krystal-
linsk fast stoff, smp 130-133°C. [a]D<25> = -23,1" (c = 1,15, CH3OH). Analyse beregnet for C11H19NO10S2: C, 33,93; H, 4,92; N, 3,60; S, 16,47. Funnet: C, 34,21; H, 4,95; N, 3,54; S, 16,29.
EKSEMPEL 19 2. 3- 0- f 1- metyletvlIden 1- 4. 5- 0- TN-( 4- metvlbenzen-sul f onyl ) imidosulf i ny 11 - e- D- fruktopyranosesul-f amat
Til en løsning av 2,3-0-(1-metyletyliden)-B-D-fruktopyranose-1-sul f amat (10,0 g, 0,0334 mol) i 120 ml tørt THF ble det tilsatt en løsning av rått N-(p-tolensulfonyl)imidotionylklorid (34,1 g, 0,1254 mol) i 120 ml tørt benzen dråpevis ved 5°C i løpet av 15 min med kraftig omrøring under argon. Reaksjonsblandingen fikk varme seg langsomt opp til RT i løpet av 2 timer og ble deretter konsentrert i vakuum. Resten ble forsiktig tilsatt mettet, vandig NaHC03 og ekstrahert med EtOAc. Det basiske, vandige sjiktet ble ekstrahert to ganger til med EtOAc og de kombinerte EtOAc-ekstraktene ble ekstrahert med mettet, vandig NaHCOs, to ganger med mettet, vandig NaCl, tørket over vannfritt MgS04, filtrert gjennom Celite® og konsentrert i vakuum. Resten ble oppløst i 200 ml kokende CH2Cl2/EtOAc (19:1 v/v) og p-toluensulfonamid falt ut av løsningen ved avkjøling til RT. p-toluensulfonamidet ble isolert ved filtrering og filtratet ble renset ved hjelp av kolonnekromatografi på silikagel under eluering med CH2C12/-EtOAc (19:1 v/v) for å gi 9,35 g (56 %) av 2,3-0-(1-metyletyl iden)-4 ,5-0-[N-(4-metylbenzensulfonyl)imidosulf inyl]-p-D-fruktopyranosesulfamat som et hvitt skum, smp 68-73°C. [a]D<25 >= +23,2° (c = 1,00, CH3OH). Analyse beregnet for C15H22<N>2°10~ S3: C, 38,55; H, 4,45; N, 5,64; S, 19,29. Funnet: C, 38,52; H, 4,57; N, 5,28; S, 19,07.
EKSEMPEL 20 2 , 3- 0-( 1- metyletyliden )- 4 , 5- 0- fN-( 4- metylbenzen-sulfonyl limidosulfonyll - P- D- fruktopyranosesul-f amat
2,3-0-(l-metyletyliden)-4,5-0-[N-(4-metylbenzensulfonyl )-imidosulfinyl]-P-D-fruktopyranosesulfamat (3,10 g, 0,0062 mol) ble oppløst i 19 ml CH3CN og fortynnet med 19 ml CCI4. Vann (28 ml) ble tilsatt og denne blanding ble avkjølt til 5°C under kraftig omrøring med en mekanisk omrører. Natrium-periodat (2,92 g, 0,0136 mol) ble tilsatt fulgt av en katalytisk mengde av RuCl3-H20 (0,0300 g, 0,00015 mol). Reaksjonsblandingen fikk lov å varme seg opp til RT i løpet av 20 timer og fortynnet med 150 ml EtOAc. Sjiktene ble separert og det vandige sjiktet ble ekstrahert to ganger til med EtOAc. De kombinerte EtOAc-ekstraktene ble vasket to ganger med mettet, vandig NaCl, tørket over vannfritt MgS04, filtrert gjennom Celite® og konsentrert i vakuum. Resten ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel under eluering med Et20/heksan (4:1 v/v), oppløst i CH2C12, filtrert gjennom Celite® og konsentrert i vakuum for å gi 0,72 g (23 %) 2,3-0-(1-metyletyliden)-4,5-0-[N-(4-metylbenzensulfonyl)imidosulfo-nyl]-P-D-fruktopyranosesulfamat som et solvat med CH2C12 og n-heksan som opptrer som et hardt, hvitt skum, smp 77-101°C.
[a]D<25> = +4,1° (c= 1,00, CH3OH). Analyse beregnet for C16H22<N>2°11S3"0'2 CH2C12-0,1 C6H14: C, 37,32; H, 4,43; N, 5,20; S, 17,86. Funnet: C, 37,64; H, 4,48; N, 5,11; S, 17,76.
EKSEMPEL 21 2 , 3- 0- ( c yk 1 ohek s v 1 i den )- 4 . 5- 0- sul f onyl- P- D-fruktopyranosesulfamat
2,3:4,5-bis-0-(cykloheksyliden)-P-D-fruktopyranose (22,6 g, 0,0664 mol; US patent 4.659.809) ble kombinert med pyridin (6,30 g, 0,0797 mol) og oppløst i 150 ml tørt toluen. Denne løsning ble tilsatt dråpevis i løpet av 20 min ved -20°C til en kraftig omrørt løsning av sulfurylklorid (8,75 g, 0,0649 mol) i 150 ml tørt toluen. Etter tilsetningen fikk reaksjonsblandingen lov å oppvarme seg langsomt til RT i løpet av 4
timer og fortynnet med vann. Toluensjiktet ble ekstrahert tre ganger med 10 %- ig, vandig sitronsyre, tre ganger med mettet, vandig NaHC03, to ganger med mettet, vandig NaCl, tørket over vannfritt MgS04, filtrert gjennom Celite® og konsentrert i vakuum for å gi 33,1 g rått 2,3:4,5-bis-0-(cykloheksyliden )-p<->D-fruktopyranoseklorsulfat. Dette klorsulfatet ble oppløst i 132 ml tørt THF og plassert i en kraftig omrørt autoklav ved et trykk på 206,9 kPa vannfri ammoniakk i løpet av 18 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom Celite® og konsentrert i vakuum. Resten ble renset ved hjelp av kolonnekromatografi på silikagel under eluering med heksan/- EtOAc (7:3 v/v) for å gi 2,3:4,5-bis-0-(cykloheksyliden)-P-D-fruktopyranosesulfamat-forbindelse med EtOAc (7:1) som et hardt hvitt skum, [a]D<25> 0 -31,7° (c = 1,00, CH30H). Analyse beregnet for C18<H>29N08S•0,14 EtOAc: C, 51,62; H, 7,03; N, 3,24; S, 7,42. Funnet: C, 51,58; H, 7,02; N, 3,30; S, 7,70.
2,3:4, 5-bis-0-( cykloheksyl iden )-p-D-fruktopyranosesulfamat (20,37 g, 0,0486 mol) ble oppløst i THF (408 ml), surgjort med 204 ml 6 N, vandig HC1 og oppvarmet ved 47-50°C i 5 timer under kraftig omrøring. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 5°C, pH ble forsiktig justert til pH 7 med Na2C03 og det vandige sjiktet ble mettet med NaCl. De resulterende sjiktene ble separert og det vandige sjiktet ble ekstrahert tre ganger til med THF. De kombinerte THF-ekstraktene ble tørket over vannfritt MgS04, filtrert gjennom Celite® og konsentrert i vakuum. Resten ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel under eluering med Et0Ac/CH2Cl2 (3:2 v/v) for å gi 2,85 g (17 %) 2,3-0-(cykloheksyliden)-p<->D-fruktopyranose-l-sulfamat som et hvitt skum.
2,3-0-(cykloheksyliden)-p-D-fruktopyranose-l-sulfamat (2,33 g, 0,0069 mol) ble kombinert med pyridin (1,22 ml, 0,0151 mol), oppløst i EtOAc (69 ml) og omsatt med sulfurylklorid (1,33 ml, 0,0165 mol) på samme måte som beskrevet for eksempel 1 for å gi det tilsvarende bis-klorsulfatet. Analog deklorsulfatering av dette bis-klorsulfat med NaHC03 (3,76 g,
0,0448 mol) i metanol (69 ml) fulgt av rensing ved kolonne-kromatograf i på silikagel med heksan/EtOAc (7:3 v/v) ga 1,42 g produkt, som ble omkrystallisert fra 20 ml EtOH/H20 (1:1 v/v) for å gi 1,21 g (44 #) 2,3-0-(cykloheksyliden )-4,5-0-sulfonyl-p-D-fruktopyranosesulfamat som et hvitt, krystallinsk fast stoff, smp 139-141'C. [a]D<25> = -31,5° (c = 1,00, CH30H). Analyse beregnet for C12<H>19<N>010S2: c> 35,91; H, 4,77; N, 3,49; S, 15,97. Funnet: C, 36,08; H, 4,18; N, 3,45; S, 15,87.
EKSEMPEL 22 ( S1- 4. 5- 0- TN-( 1. 1- dimetyletyloksvkarbonvlUmido-sulfinyll- 2, 3- 0-( 1- metyletyliden )- e- D- frukto-pyranosesulf amat
N,N-diklor-t-butylkarbamat (10,0 g, 0,0537 mol) ble kombinert med svovel (1,72 g, 0,0537 mol) og tetrabutylammoniumbromid (1,73 g, 0,0054 mol) i 50 ml vannfritt benzen. Den resulterende suspensjonen ble oppvarmet ved 40 °C i 2 timer under kraftig omrøring under argon. Etter avkjøling til RT ble den resulterende løsning av rått N-(t-butoksykarbonyl)imidotionylklorid overført under argon til en tilsetningstrakt og tilsatt dråpevis ved 5°C i løpet av 15 min til en kraftig omrørt løsning av 2,3-0-(1-metyletyliden)-p<->D-fruktopyranose-1-sulfamat (5,19 g, 0,0173 mol) og vannfritt pyridin (4,60 ml, 0,0568 mol) i 173 ml vannfritt THF. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 5°C i 3 timer, filtrert gjennom Celite® og konsentrert i vakuum. Den rå resten ble oppløst i EtOAc og ekstrahert to ganger med mettet, vandig NaHC03, to ganger med mettet, - vandig NaCl, tørket over vannfritt MgS04, filtrert gjennom Celite® og konsentrert i vakuum. Resten ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel under eluering med heksan/EtOAc (7:3 v/v) og omkrystallisert fra 25 ml vannfri etanol for å gi 2,11 g (27 K>) (S )-4 , 5-0-[N- (1,1-dimety let-oksykarbonyl)imidosulfinyl]-2,3-0-(l-metyletyliden^P-D-fruktopyranosesulfamat som et hvitt krystallinsk fast stoff, smp 175-176°C. [a]D<25> = +19,5° (c = 1,00, CH3OH). Analyse beregnet for C14<H>24<N>2010<S>2<:> C, 37,83; H, 5,44; N, 6,30; S, 14,43. Funnet: C, 38,05; H, 5,45; N, 6,36; S, 14,36.

Claims (21)

1. Forbindelse, karakterisert ved at den har f ormelen: hvor Ri og Rg er like eller forskjellige og er valgt fra hydrogen, ci~ ci2 alkyl, <C>3-C1q cykloalkyl , allyl, benzyl, CHg(C^-C4 perfluoralkyl) eller representerer en azidogruppe sammen med N-atomet, hvor R3 og R4 er like eller forskjellige og er valgt fra hydrogen, C-^-C^ alkyl eller sammen danner en cyklopentyl-eller cykloheksylring, R5 og R^, kan være like eller forskjellige og er valgt fra oksygen eller NR7 hvor R7 er valgt fra C1-C4 alkoksykarbonyl eller C^- C^ alkylfenylsulfonyl, hvor n er lik 0 eller 1 og p er lik 0 eller 1, forutsatt at n og p ikke begge er lik 0 samtidig, og et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at forbindelsene er i den absolutte p<->D-fruktopyranosekonf igurasj onen.
3. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at forbindelsene er i den absolutte p<->L-fruktopyranosekonf igurasj onen.
4 . Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R5 og R^, er oksygen.
5 . Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at n og p er lik 1.
6. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at Ri og Rg er hydrogen.
7. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at er hydrogen.
8. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R3 og R4 er metyl.
9. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R^ og Rg er hydrogen eller metyl, R3 og R4 er begge metyl, R5 og R5 er oksygen og n og p er 1ik 1.
10. Forbindelser ifølge krav 1, karakterisert ved at forbindelsene med formel (I) er valgt fra gruppen bestående av:
2, 3-0-( 1-metyletyliden )-4, 5-0-sulf onyl-p-D-fruktopyranosesulfamat ; 2 ,3-0-(l-metyletyliden)-4 , 5-0-sulf onyl -P-L-f ruktopyranose-sulf amat; 2,3-0-(l-metyletyliden)-4,5-0-sulf onyl-P-D-fruktopyranose-metylsulfamat; 2 ,3-0-(l-metyletyliden)-4 ,5-0-sulf onyl-P-D-f ruktopyr ano se - butylsulfamat; 2 ,3-0-(l-metyletyliden)-4 ,5-0-sulf onyl-P-D-f ruktopyr ano se - etyl sulfamat; 2 ,3-0-(l-metyletyliden)-4 ,5-0-sulf onyl-P-D-fruktopyranose-oktylsulfamat; 2 ,3-0-(l-metyletyliden)-4 , 5-0-sulf onyl -P-D-f ruktopyr anose2-propenylsulfamat; 2 ,3-0-(l-metyletyliden)-4 ,5-0-sulf onyl -P-D-f ruktopyranose-f enylmetyl sulfamat; 2,3-0-(l-metyletyliden)-4,5-0-sulf onyl-P-D-f ruktopyr anose-cyklopropylsulfamat; 2 ,3-0-(l-metyletyliden)-4 ,5-0-sulf onyl-P-D-f ruktopyranose-cyklobutylsulfamat; 2 ,3-0-(l-metyletyliden)-4 ,5-0-sulf onyl-P-D-f ruktopyr anose-cyklooktylsulfamat; 2 ,3-0-(l-metyletyliden)-4 ,5-0-sulf onyl-P-D-fruktopyranose-(2,2,2-tri fluoretyl)sulfamat; 2,3-0-(l-metyletylid en )-4,5-0-sulf onyl -P-D-fruktopyranose-dimetylsulfamat;
2 , 3-0- (1-metyletyl iden )-4 , 5-0-sulf onyl-3-D-f ruktopyranose-dietyl sul famat;
2 ,3-0-(1-metyletyl iden ) - 4 , 5-0-sulf onyl-p-D-f ruktopyranose-azidosulfat; (S )-2 , 3-0-(1-metyletyliden )-4 , 5-0-sul f onyl-P-D-fruktopyranosesulfamat ; (R )-2 , 3-0-(1-metyletyliden )-4 , 5-0-sulf onyl-P-D-fruktopyranosesulfamat ;
2 , 3-0-(1-etylpropyl iden )-4 ,5-0-sul f onyl-p-D-fruktopyranosesulfamat ; 2,3-0-(1-metyletyliden)-4,5-0-[N-(4-metylbenzensulfonyl )-imidosulf inyl-p-D-fruktopyranosesulfamat; 2,3-0-(1-metyletyliden)-4,5-0-[N-(4-metylbenzensulfonyl )-imidosulfonyl-p<->D-fruktopyranosesulfamat; 2,3-0-(cykloheksyliden)-4,5-0-sulfonyl-p<->D-fruktopyranosesul-f amat; (S)-4,5-0-[N-(l,1-dimetyletoksykarbonyl)imidosulfinyl]-2,3-0-(1-metyletyliden)-P-D-fruktopyranosesulfamat; og de farmasøytisk akseptable saltene derav.
11. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at forbindelsen er 2,3-0(1-metyletyliden)-4,5-0-sulf onyl-p-D-fruktopyranosesulfamat og de farmasøytisk akseptable saltene derav.
12.. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det omfatter en forbindelse med formel (I) som angitt i krav 1 i blanding med en farmasøytisk akseptabel bærer.
13. Forbindelse, karakterisert ved at den har formelen: hvor R3 og R4 er like eller forskjellige og er valgt fra hydrogen, C-^-C^ alkyl eller sammen danner en cyklopentyl-eller en cykloheksylring, med det forbehold at R3 og R4 ikke begge samtidig kan være metyl, hvor n er lik 0 eller 1 og p er lik 0 eller 1, forutsatt at n og p ikke begge er lik 0 samtidig, og hvor R5 og Rfc er oksygen eller NR7, hvor R7 er valgt fra C-^- C^ alkoksykarbonyl eller <C>1-C4 alkylfenylsulfonyl.
14 . Forbindelse, karakterisert ved at den har formelen: hvor R3 og R4 er like eller forskjellige og er valgt fra hydrogen, C-^-C^ alkyl eller sammen danner en cyklopentyl-eller cykloheksylring, hvor n er lik 0 eller 1 og p er lik 0 eller 1, forutsatt at n og p ikke begge er lik 0 samtidig, og hvor R5 og Rfc er oksygen eller NR7, hvor R7 er valgt fra C1-C4 alkoksykarbonyl eller C-^- C^ alkylfenylsulfonyl.
15 . Forbindelse ifølge krav 14, karakterisert ved at forbindelsen med formel (III) er 2,3-0-(l-metyletyliden)-4,5-0-sulfonyl-p<->D-fruktopyranoseklorsulfat.
16. Forbindelse, karakterisert ved at den har formelen: hvor Ri og Rg er like eller forskjellige og er valgt fra en hvilken som helst av hydrogen C^-C^g alkyl, C3-C10 cykloalkyl, allyl, benzyl, CHg(C1-C4 perfluoralkyl) eller sammen med N reprenseterer en azidogruppe, og hvor R3 og R4 er like eller forskjellige og er valgt fra hydrogen, C^-C^ alkyl eller sammen danner en cyklopentyl-eller cykloheksylring, med det forbehold at R3 og R4 ikke begge kan være metyl samtidig når R^ og Rg begge er hydrogen.
17. Forbindelse ifølge krav 16, karakterisert ved at forbindelsen med formel (IV) er 4,5-bis-O-klorsulfonyl-2,3-0-(l -metyletyliden )-p-D-fruktopyranosesul-f amat.
18. Forbindelse, karakterisert ved at den har formelen: hvor R-L og Rg er like eller forskjellige og er valgt fra hvilke som helst av hydrogen, C^-C^g alkyl, C3-C10<cy>klo-alkyl, allyl, benzyl, CHg(C^-C4 perfluoralkyl ) eller sammen med N representerer en azidogruppe og R3 og R4 er like eller forskjellige og er valgt fra hydrogen, C^-C^-alkyl eller sammen danner en cyklopentyl- eller cykloheksylring.
19. Forbindelse, karakterisert ved at den har formelen: hvor R3 og R4 er like eller forskjellige og er valgt fra hydrogen, C^-C^ alkyl eller sammen danner en cyklopentyl-eller cykloheksylring, når n eller p er lik 0 betegner et enkelt elektronpar, n er lik 0 eller 1 og p er lik 0 eller 1, forutsatt at n eller p ikke begge er lik 0 samtidig og R5 og Rfc er oksygen eller NR7, hvor R7 er valgt fra C1- C4 alkoksykarbonyl eller C-^- C^ alkylfenylsulf onyl.
20. Forbindelse ifølge krav 19, karakterisert ved at forbindelsen med formel (VI) er 2,3-0-(1-metyletyl iden)-l-0-fenylmetyl-4,5-0-sulfonyl-p-D-fruktopyranose.
21. Forbindelse, karakterisert ved at den har formelen: hvor R3 og R4 er like eller forskjellige og er valgt fra hvilke som helst av hydrogen, C^-C^, alkyl eller sammen danner en cyklopéntyl- eller cykloheksylring, med det forbehold at R3 og R4 ikke begge kan være metyl samtidig.
NO931529A 1992-04-28 1993-04-27 Cykliske fruktopyranosesulfitter og -sulfater med antikonvulsiv effekt, farmasöytiske preparater inneholdende slike forbindelser samt mellomprodukter NO180011C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/874,875 US5242942A (en) 1992-04-28 1992-04-28 Anticonvulsant fructopyranose cyclic sulfites and sulfates

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO931529D0 NO931529D0 (no) 1993-04-27
NO931529L NO931529L (no) 1993-10-29
NO180011B true NO180011B (no) 1996-10-21
NO180011C NO180011C (no) 1997-01-29

Family

ID=25364769

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO931529A NO180011C (no) 1992-04-28 1993-04-27 Cykliske fruktopyranosesulfitter og -sulfater med antikonvulsiv effekt, farmasöytiske preparater inneholdende slike forbindelser samt mellomprodukter

Country Status (14)

Country Link
US (1) US5242942A (no)
EP (1) EP0568306B1 (no)
JP (1) JP3356324B2 (no)
AT (1) ATE145914T1 (no)
AU (1) AU658287B2 (no)
CA (1) CA2094859C (no)
DE (1) DE69306298T2 (no)
DK (1) DK0568306T3 (no)
ES (1) ES2097448T3 (no)
FI (1) FI109700B (no)
MX (1) MX9302503A (no)
NO (1) NO180011C (no)
NZ (1) NZ247468A (no)
SG (1) SG64296A1 (no)

Families Citing this family (74)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5258402A (en) 1992-06-11 1993-11-02 Mcneil-Ppc, Inc. Imidate derivatives of pharmaceutically useful anticonvulsant sulfamates
US5384327A (en) * 1992-12-22 1995-01-24 Mcneilab, Inc. Anticonvulsant sorbopyranose sulfamates
NZ277725A (en) * 1993-12-23 1998-04-27 Ortho Pharma Corp Pseudofructopyranose sulphamate derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof
US5998380A (en) * 1995-10-13 1999-12-07 New England Medical Center Hospitals, Inc. Treatment of migraine
ES2184127T3 (es) * 1996-06-28 2003-04-01 Ortho Mcneil Pharm Inc Derivados de sulfamato anticonvulsivos utiles para el tratamiento de la obesidad.
WO2000050020A2 (en) 1999-02-24 2000-08-31 University Of Cincinnati Use of sulfamate derivatives for treating impulse control disorders
US6583172B1 (en) * 1999-04-08 2003-06-24 Richard P. Shank Anticonvulsant derivatives useful in treating chronic neurodegenerative disorders
CA2369091C (en) * 1999-04-08 2005-01-11 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Anticonvulsant derivatives useful in lowering blood pressure
US7056890B2 (en) 1999-06-14 2006-06-06 Vivus, Inc. Combination therapy for effecting weight loss and treating obesity
US7659256B2 (en) * 1999-06-14 2010-02-09 Vivus, Inc. Combination therapy for effecting weight loss and treating obesity
US7674776B2 (en) * 1999-06-14 2010-03-09 Vivus, Inc. Combination therapy for effecting weight loss and treating obesity
US20080103179A1 (en) * 2006-10-27 2008-05-01 Tam Peter Y Combination Therapy
US7553818B2 (en) * 1999-06-14 2009-06-30 Vivus, Inc. Combination therapy for effecting weight loss and treating obesity
US20080255093A1 (en) * 1999-06-14 2008-10-16 Tam Peter Y Compositions and methods for treating obesity and related disorders
US6495523B1 (en) * 1999-07-26 2002-12-17 Ortho Mcneil-Pharmaceutical, Inc. Tricyclic monosaccharide derivatives useful in treating acute ischemia-induced neurodegeneration
CN101404993A (zh) * 2000-07-07 2009-04-08 奥索-麦克尼尔药品公司 用于预防ii型糖尿病和x综合征的发展的抗惊厥剂衍生物
AU2001280865A1 (en) 2000-08-02 2002-02-13 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Anticonvulsant derivatives useful for the treatment of depression
AU2002253838B2 (en) * 2000-10-30 2006-11-09 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Combination therapy comprising anti-diabetic and anticonvulsant agents
KR100896971B1 (ko) * 2001-02-02 2009-05-14 오르토-맥네일 파마슈티칼, 인코퍼레이티드 프락토피라노오스 설파메이트 및 에리트로포이에틴을포함하는 신경계 기능장애 치료법
UA78211C2 (en) * 2001-07-09 2007-03-15 Ortho Mcneil Pharm Inc Salts of fructopyranose derivatives as anticonvulsant
US7041650B2 (en) * 2001-07-09 2006-05-09 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Anticonvulsant derivative salts
EP1450826A1 (en) * 2001-11-06 2004-09-01 Ortho-Mcneil Pharmaceutical Corp. Treatment and prevention of paresthesia comprising co-therapy with anticonvulsant derivatives and potassium
US7927613B2 (en) 2002-02-15 2011-04-19 University Of South Florida Pharmaceutical co-crystal compositions
US20100311701A1 (en) * 2002-02-15 2010-12-09 Transform Pharmaceuticals, Inc Pharmaceutical Co-Crystal Compositions
US20050025791A1 (en) * 2002-06-21 2005-02-03 Julius Remenar Pharmaceutical compositions with improved dissolution
US20090088443A1 (en) * 2002-02-15 2009-04-02 Julius Remenar Novel crystalline forms of conazoles and methods of making and using the same
US6559293B1 (en) 2002-02-15 2003-05-06 Transform Pharmaceuticals, Inc. Topiramate sodium trihydrate
WO2003074474A2 (en) 2002-03-01 2003-09-12 University Of South Florida Multiple-component solid phases containing at least one active pharmaceutical ingredient
US7790905B2 (en) * 2002-02-15 2010-09-07 Mcneil-Ppc, Inc. Pharmaceutical propylene glycol solvate compositions
IL163720A0 (en) * 2002-02-26 2005-12-18 Ortho Mcneil Pharm Inc Co-therapy for the treatment of migraine comprising anticonvulsant derivatives and anti-migraine agents
US7060725B2 (en) * 2002-05-13 2006-06-13 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted sulfamate anticonvulsant derivatives
US20070059356A1 (en) * 2002-05-31 2007-03-15 Almarsson Oern Pharmaceutical co-crystal compositions of drugs such as carbamazepine, celecoxib, olanzapine, itraconazole, topiramate, modafinil, 5-fluorouracil, hydrochlorothiazide, acetaminophen, aspirin, flurbiprofen, phenytoin and ibuprofen
US7196209B2 (en) * 2002-10-31 2007-03-27 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Continuous process for the preparation of fructopyranose sulfamate derivatives
US8183290B2 (en) 2002-12-30 2012-05-22 Mcneil-Ppc, Inc. Pharmaceutically acceptable propylene glycol solvate of naproxen
MY147767A (en) * 2004-06-16 2013-01-31 Janssen Pharmaceutica Nv Novel sulfamate and sulfamide derivatives useful for the treatment of epilepsy and related disorders
TW200612905A (en) * 2004-06-16 2006-05-01 Janssen Pharmaceutica Nv Novel sulfamate and sulfamide derivatives useful for the treatment of epilepsy and related disorders
CA2578407A1 (en) * 2004-08-24 2006-03-02 Janssen Pharmaceutica N.V. Novel benzo-fused heteroaryl sulfamide derivatives useful as anticonvulsant agents
EP1881959A1 (en) * 2005-05-20 2008-01-30 Janssen Pharmaceutica N.V. Process for preparation of sulfamide derivatives
EP1937646A1 (en) 2005-09-23 2008-07-02 Janssen Pharmaceutica N.V. Tetrahydro-cyclopentyl pyrazole cannabinoid modulators
NZ567006A (en) * 2005-09-23 2010-11-26 Janssen Pharmaceutica Nv Hexahydro cyclooctyl pyrazole cannabinoid modulators
US8378117B2 (en) * 2005-09-23 2013-02-19 Janssen Pharmaceutica N.V. Hexahydro-cycloheptapyrazole cannabinoid modulators
US7825151B2 (en) * 2005-09-23 2010-11-02 Janssen Pharmaceutica Nv Hexahydro-cyclooctyl pyrazole cannabinoid modulators
US8378096B2 (en) * 2005-09-23 2013-02-19 Janssen Pharmaceutica N.V. Hexahydro-cycloheptapyrazole cannabinoid modulators
KR20080050522A (ko) * 2005-09-23 2008-06-05 얀센 파마슈티카 엔.브이. 헥사하이드로-사이클로헵타피라졸 카나비노이드 모듈레이터
US20070117858A1 (en) * 2005-11-23 2007-05-24 Mingde Xia Substituted 5-heteroaryl-1-phenyl-pyrazole cannabinoid modulators
US20070155824A1 (en) * 2005-12-19 2007-07-05 Smith-Swintosky Virginia L Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for disease modification / epileptogenesis
US20070155823A1 (en) * 2005-12-19 2007-07-05 Smith-Swintosky Virginia L Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives as neuroprotective agents
US8937096B2 (en) 2005-12-19 2015-01-20 Janssen Pharmaceutica Nv Use of benzo-fused heterocyle sulfamide derivatives for the treatment of mania and bipolar disorder
US8691867B2 (en) * 2005-12-19 2014-04-08 Janssen Pharmaceutica Nv Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for the treatment of substance abuse and addiction
US8716231B2 (en) 2005-12-19 2014-05-06 Janssen Pharmaceutica Nv Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for the treatment of pain
US8497298B2 (en) * 2005-12-19 2013-07-30 Janssen Pharmaceutica Nv Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for lowering lipids and lowering blood glucose levels
US20070155827A1 (en) * 2005-12-19 2007-07-05 Smith-Swintosky Virginia L Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for the treatment of depression
US8492431B2 (en) * 2005-12-19 2013-07-23 Janssen Pharmaceutica, N.V. Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for the treatment of obesity
WO2007092456A2 (en) * 2006-02-03 2007-08-16 Rolls-Royce Corporation Gas turbine engine fuel system with fuel metering valve
US7795294B2 (en) * 2006-02-14 2010-09-14 Janssen Pharmaceutica N.V. Tetrahydro-2H-indazole pyrazole cannabinoid modulators
US20070191449A1 (en) * 2006-02-15 2007-08-16 Smith-Swintosky Virginia L Use of Benzo-Heteroaryl Sulfamide Derivatives for the Treatment of Depression
US20070191451A1 (en) * 2006-02-15 2007-08-16 Smith-Swintosky Virginia L Use of benzo-heteroaryl sulfamide derivatives as neuroprotective agents
US20070191461A1 (en) * 2006-02-15 2007-08-16 Smith-Swintosky Virginia L Use of benzo-heteroaryl sulfamide derivatives for the treatment of migraine
US20070191459A1 (en) * 2006-02-15 2007-08-16 Smith-Swintosky Virginia L Use of Benzo-Heteroaryl Sulfamide Derivatives for Lowering Lipids and Lowering Blood Glucose Levels
US20070191453A1 (en) * 2006-02-15 2007-08-16 Smith-Swintosky Virginia L Use of benzo-heteroaryl sulfamide derivatives for the treatment of substance abuse and addiction
US20070191450A1 (en) * 2006-02-15 2007-08-16 Smith-Swintosky Virginia L Use of Benzo-Heteroaryl Sulfamide Derivatives for the Treatment of Mania and Bipolar Disorder
US20070191474A1 (en) * 2006-02-15 2007-08-16 Smith-Swintosky Virginia L Use of benzo-fused heterocyle sulfamide derivatives for the treatment of migraine
US20070191460A1 (en) * 2006-02-15 2007-08-16 Smith-Swintosky Virginia L Use of Benzo-Heteroaryl Sulfamide Derivatives for the Treatment of Disease Modification / Epileptogenesis
WO2007112402A1 (en) * 2006-03-27 2007-10-04 Janssen Pharmaceutica N.V. Tetrahydro-1h-1,2,6-triaza-azulene cannabinoid modulators
US20070254911A1 (en) * 2006-03-27 2007-11-01 Mingde Xia Tetrahydro-Pyrazolo[3,4-c]Pyridine Cannabinoid Modulators
JP2009537635A (ja) * 2006-05-19 2009-10-29 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ 癲癇の処置のための共同−療法
US7943653B2 (en) * 2007-08-13 2011-05-17 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted 5-vinylphenyl-1-phenyl-pyrazole cannabinoid modulators
US20090247617A1 (en) * 2008-03-26 2009-10-01 Abdel-Magid Ahmed F Process for the preparation of benzo-fused heteroaryl sulfamates
US8580298B2 (en) 2008-06-09 2013-11-12 Vivus, Inc. Low dose topiramate/phentermine composition and methods of use thereof
US20090304789A1 (en) 2008-06-09 2009-12-10 Thomas Najarian Novel topiramate compositions and an escalating dosing strategy for treating obesity and related disorders
BRPI0915890A2 (pt) 2008-06-23 2015-11-03 Janssen Pharmaceutica Nv forma cristalina de (2s)-(-)-n-(6-cloro-2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)-sulfamida
US8815939B2 (en) * 2008-07-22 2014-08-26 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted sulfamide derivatives
NL2021840B1 (en) 2018-10-19 2020-05-13 Univ Leiden Pharmacological Chaperones For Enzyme Treatment Therapy
WO2020046132A1 (en) 2018-08-31 2020-03-05 Leiden University Pharmacological chaperones for enzyme treatment therapy

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2792398A (en) * 1954-12-03 1957-05-14 Miles Lab Piperazine derivatives
US3950393A (en) * 1973-04-13 1976-04-13 Boehringer Ingelheim Gmbh Aminobenzyl-amides and salts thereof
US3997585A (en) * 1974-12-30 1976-12-14 Ortho Pharmaceutical Corporation Aliphatic sulfamates
US4513006A (en) * 1983-09-26 1985-04-23 Mcneil Lab., Inc. Anticonvulsant sulfamate derivatives
US4591601A (en) * 1985-04-12 1986-05-27 Mcneilab, Inc. Anticonvulsant dioxolane methane sulfamates
US4792569A (en) * 1987-08-27 1988-12-20 Mcneilab, Inc. Anticonvulsant phenethyl sulfamates

Also Published As

Publication number Publication date
JPH07291988A (ja) 1995-11-07
DK0568306T3 (da) 1996-12-23
CA2094859A1 (en) 1993-10-29
AU3707393A (en) 1993-11-04
FI931888A (fi) 1993-10-29
CA2094859C (en) 2005-08-16
DE69306298D1 (de) 1997-01-16
DE69306298T2 (de) 1997-05-22
ES2097448T3 (es) 1997-04-01
AU658287B2 (en) 1995-04-06
NO931529D0 (no) 1993-04-27
NO180011C (no) 1997-01-29
SG64296A1 (en) 1999-04-27
JP3356324B2 (ja) 2002-12-16
NO931529L (no) 1993-10-29
NZ247468A (en) 1994-09-27
EP0568306B1 (en) 1996-12-04
EP0568306A1 (en) 1993-11-03
ATE145914T1 (de) 1996-12-15
MX9302503A (es) 1994-05-31
FI931888A0 (fi) 1993-04-27
FI109700B (fi) 2002-09-30
US5242942A (en) 1993-09-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO180011B (no) Cykliske fruktopyranosesulfitter og -sulfater med antikonvulsiv effekt, farmasöytiske preparater inneholdende slike forbindelser samt mellomprodukter
KR100241860B1 (ko) 약제학적으로 유용한 항경련제 설파메이트의 이미데이트 유도체
US5384327A (en) Anticonvulsant sorbopyranose sulfamates
NZ209494A (en) Sulphamates,intermediates and pharmaceutical compositions
US4792569A (en) Anticonvulsant phenethyl sulfamates
US20040038911A1 (en) Novel substituted sulfamate anticonvulsant derivatives
US5498629A (en) Anticonvulsant pseudofructopyranose sulfamates
JP3555032B2 (ja) 抗痙攣性プソイドフルクトピラノーススルファメート類
WO1993013117A2 (en) 5- or 6-aminodeoxyfuranoside derivatives with antiinflammatory and antiproliferative activity
CA1262898A (en) 2,n.sup.6-substituted adenosines derivatives and methods of use
AU775296B2 (en) Tricyclic monosaccharide derivatives useful in treating acute ischemia-induced neurodegeneration
MXPA94000073A (es) Derivados de sulfamato anticonvulsivos

Legal Events

Date Code Title Description
MK1K Patent expired