AT394722B - Verfahren zur herstellung neuer chinazolinonverbindungen - Google Patents

Description

AT 394 722 B

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Chinazolinonverbindungen der Formel

worin ein Niedrigalkyl, ein substituiertes oder unsubstituiertes Phenyl oder ein Aralkyl ist, und R^, R^, R4 und R·’ gleich oder verschieden sind und jedes ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, ein Niedrigalkyl, ein Niedrigalkoxy, ein Niedrigalkoxycarbonyl oderein Niedrigalkoxycarbonyl-Niedrigalkenyl darstellt oder zwei benachbarte Gruppen von R , R^, R4 und R*\ wenn sie zusammengenommen werden, Methylendioxy bilden, und die anderen zwei ein Wasserstoffatom repräsentieren und ihrer Salze. Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen können zur Prophylaxe und Behandlung von verschiedenen diabetischen Komplikationen verwendet werden.

Es ist bekannt, daß diabetische Komplikationen diabetische Neurose, diabetischen Katarakt, diabetische Mikroangiopathie wie diabetische Retinopathie und diabetische Nephrose und dergleichen einschließen, und daß diese diabetischen Komplikationen durch Akkumulierung von Polyolen wie Sorbit, welche aus Hexose, etc. mittels Aldosereduktase in vivo [siehe: The New England Journal of Medicine, Band 288, 831-836 (1973)] übergeführt werden, induziert werden. Um die diabetischen Komplikationen zu verhindern und zu behandeln wurden bisher verschiedene Aldosereduktasehemmstoffe vorgeschlagen, welche die Akkumulierung von Polyolen im Körper hemmen können, zum Beispiel Verbindungen mit Chromannukleus (siehe: Japanische Patenterstveröffentlichungen Nr. 53653/1978 und 45185/1982 undUS-PS 4117 230), Verbindungen mit Thiazolidinnukleus (siehe: Japanische Patenterstveröffentlichung Nr. 104876/1981) und Verbindungen mit Phthalazinnukleus (siehe: Japanische Patenterstveröffentlichung Nr. 95582/1979). Überdies sind einige Chinazolinonverbindungen bekannt, zum Beispiel3,l’-Dimethyl-spiro-[l,2,3,·4-tetrahydro-chinazolin^^'-imidazolidinl^^'^'-trion [siehe: Chemie Berichte, Band 103, 2394 (1970)] und 3,r,3'-Trimethyl-spiro-[l,2,3,4-tetrahydrochinazolin-4,4'-irnidazolidin]-2,2',5'-trion [siehe: Chemie Berichte,Band 110,3849 (1977)], aber es wurde niemals irgendeine pharmakologische Aktivität dieser Chinazolinonverbindungen bekannt.

Es hat sich gezeigt, daß dieVerbindungen der Formel (I), welche an den Γ- und 3'-Positionen von bekannten Spiro-[li,3,4-tetra-hydrochinazolin-4,4'-imidazolidin]-verbindungen keinen Substituenten haben, ausgezeichnete Aldosereduktasehemmaktivität aufweisen.

Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel

worin Z ein Schwefelatom oder eine Iminogruppe ist, und R*, R^, R^, R4, und R^ die gleiche Bedeutung wie oben haben, hydrolysiert, und die erhaltene Verbindung der Formel (I) gegebenenfalls in ein Salz übergeführt wird.

Die Hydrolyse der Verbindung (Π) kann in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt werden. Die Hydrolyse der Verbindung (Π), in welcher Z ein Schwefelatom ist [hierin nachstehend als die Verbindung (Π-a) bezeichnet], wird vorzugsweise in Gegenwart eines Alkalisierungsmittels und eines Oxidationsmittels durchgeführt, und die Hydrolyse der Verbindung (Π), in welcher Z eine Iminogruppe ist [hierin nachstehend als die Verbindung (Π-b) bezeichnet], wird vorzugsweise in Gegenwart eines Nitrosierungsmittels durchgeführt.

Das Alkalisierungsmittel schließt Alkalimetallhydroxid (z. B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, etc.) Alkalimetallcarbonat (z. B. Kaliumcarbonat, etc.) und dergleichen ein. Das Oxidationsmittel schließt -2-

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Wasserstoffperoxid, m-Chlorperoxybenzoessigsäure, Ozon, Nickelperoxid und dergleichen ein.

Das Nitrosierungsmittel schließt Alkalimetallnitrite, Alkylnitrite, Nitrosylchlorid, Stickstoffdioxid und dergleichen ein. Das Lösungsmittel schließt Wasser, Essigsäure, Schwefelsäure und dergleichen ein. Die Umsetzung wird vorzugsweise bei einer Temperatur von 0 bis 80 °C durchgeführt.

Die Verbindungen (I) der Erfindung haben ein asymmetrisches Kohlenstoffatom im Molekül und können somit zwei optische Isomeren einschließen.

Wenn die Verbindungen (I) in Form einer racemischen Mischung erhalten werden, können sie in jedes optische Isomere mittels eines herkömmlichen Verfahrens aufgetrennt werden. Zum Beispiel kann die optische Auftrennung durch Umsetzung der racemischen Mischung der Verbindungen (I) mit einem Auftrennungsmittel in einem geeigneten Lösungsmittel, Isolierung eines kaum löslichen Diastereomerensalzes in Form eines Kristalls und daraufhin Isolierung des löslichen Diastereomerensalzes aus der Mutterlauge durch Nutzung der verschiedenen Löslichkeit der beiden Diastereomeiensalze durchgeführt werden. Das Auftrennungsmittel schließt zum Beispiel natürliche Ausgangsprodukte wieBrucin, Chinin, Cinchonidin, N-n-Octylglucamin, Dehydroabietylamin, etc. und optisch aktive Verbindungen wie α-Methylbenzylamin, Lysin, Phenylalaninamid, Tyrosinhydrazid, etc. ein. Das Lösungsmittel schließt Methanol, Äthanol, Isopropanol, Dioxan, Tetrahydrofuran, Wasser oder eine Mischung davon ein. Die auf diese Weise hergestellten Diastereomerensalze können in die gewünschten optisch aktiven Verbindungen (I) übergeführt werden, zum Beispiel durch Behandlung mit einer Säure (z. B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Ameisensäure, etc.).

Die Ausgangsverbindungen der Formel (II) sind auch neue Verbindungen. Von ihnen kann zum Beispiel die Verbindung (Π-a) hergestellt werden, mittels Umsetzung einer Verbindung der Formel:

worin R^, R^, R^ und R^ die gleiche Bedeutung wie oben haben, oder eines Salzes davon (z. B. Natriumsalz, Kaliumsalz, etc.) mit einer Verbindung der Formel: (IV) R!-N=C=0 worin R* die gleiche Bedeutung wie oben hat, in einem Lösungsmittel in Gegenwart einer Base (z. B. Triäthylamin, etc.) bei einer Temperatur von -20 bis 50 °C um eine Verbindung der Formel

.(V) zu erhalten, worin R^,R^, R^, R^ und R~* die gleiche Bedeutung wie oben haben, Umsetzung der oben erhaltenen Verbindung (V) mit Thiohamstoff in einem Lösungsmittel in Gegenwart einer Base (z. B. Triäthylamin, etc.) bei einer Temperatur von 0 bis 100 °C, um eine Verbindung der Formel -3-

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,(VD zu erhalten, worin R*, R^, R^, R^ und R^ die gleiche Bedeutung wie oben haben, und Erhitzen einer Lösung der Verbindung (VI) auf eine Temperatur zwischen 100 °C und 200 °C, gefolgt von einem Behandeln des erhaltenen Reaktionsproduktes mit einer Säure (z. B. HCl) bei einer Temperatur zwischen 20 °C und 100 °C.

Die Verbindung (Π-b) kann mittels Umsetzung der Verbindung (V) mit Guanidin oder einem Salz davon in einem Lösungsmittel in Gegenwart oder Abwesenheit einer Base (z. B. Natriumhydroxid, etc.) bei einer Temperatur von 20 bis 100 °C hergestellt werden. In dieser Umsetzung wird eine Verbindung der Formel:

(VH), worin R*, R^, R^, R^ und R^ die gleiche Bedeutung wie oben haben, als das Nebenprodukt erhalten. Dieses Nebenprodukt (VII) wird mit einer Säure (z. B. Salzsäure, etc.) behandelt, um die Verbindung (ΙΙ-b) zu ergeben. Die Substituenten der Formel (I) bezeichnen die folgenden Gruppen.

Der Ausdruck „Niedrigalkyl“ bezeichnet ein geradkettiges oder verzweigtkettiges Alkyl mit 1 bis 5 Kohlen-stoffatomen wie Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec.-Butyl, terL-Butyl oder n-Pentyl, Isopentyl, usw. Der Ausdruck „Niedrigalkoxy" bezeichnet ein geradkettiges oder verzweigtkettiges Alkoxy mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen wie Methoxy, Äthoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, sec.-Butoxy, tert.-Butoxy, n-Pentyloxy, Isopentyloxy, usw. Der Ausdruck „substituiertes oder unsubstituiertes Phenyl“ bezeichnet ein Phenyl oder ein Phenyl, welches substituiert ist durch ein Glied ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem Niedrigalkyl und einem Halogenatom wie einem Alkylphenyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen im Alkylteil (z. B. Methylphenyl, Äthylphenyl, n-Propylphenyl, Isopropylphenyl, n-Butylphenyl, n-Pentylphenyl, usw.) und einem Halogenphenyl (z. B. Chlorphenyl, Fluorphenyl, Bromphenyl). Der Ausdruck „ Aralkyl“ bezeichnet ein Phenylalkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil wie Benzyl, Phenäthyl, usw. Der Ausdruck „Halogenatom“ bezeichnet Fluor, Chlor oder Brom. Der Ausdruck "Niedrigalkoxycarbonyl" bezeichnet ein geradkettiges oder verzweigtkettiges Alkoxycarbonyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen wie Methoxycarbonyl, Äthoxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, n-Butoxycarbonyl, n-Pentyloxycarbonyl, usw. Der Ausdruck „Niedrigalkoxycarbonyl-Niedrigalkenyl“ bezeichnet ein geradkettiges oder verzweigtkettiges Alkenyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, welches substituiert ist durch das oben angeführte Niedrigalkoxycarbonyl wie Methoxycarbonylvinyl, Äthoxycarbonylvinyl, n-Propoxycarbonylvinyl, Isopropoxycarbonylvinyl, n-Butoxycarbonylvinyl, n-Pentyl-oxycarbonylvinyl, usw.

Bevorzugt werden als Ausgangsverbindungen der Formel (Π) solche eingesetzt, in denen a) R^ ein Niedrigalkyl, Phenyl, ein Niedrigalkyl-Phenyl, ein Halogenphenyl oder ein Aralkyl bedeutet; b) R^ C|_4>Alkyl, Phenyl, C^Alkylphenyl, Halogenphenyl oder Phenyl-C ^ 2'Alkyl ist; und R^, R^, R^ und gleich oder verschieden sind und jedes Wasserstoff, Halogen, Ci λ-Alkyl, C-y ^-Alkoxycarbonyl oder A 5 C2_5-Alkoxycarbonyl-C2_4-Alkenyl ist oder zwei benachbarte Gruppen von R , R , R und R , wenn sie zusammengenommen werden, Methylendioxy bilden und die anderen zwei Wasserstoff bedeuten; -4-

AT 394 722 B c) R1 für C Alkyl, Phenyl, Cj^-Alkylphenyl, Halogenphenyl oder Phenyl-C^-Alkyl steht; R2 für Wasserstoff, Halogen oder C j^-Alkyl steht; R* undR4 gleich oder verschieden sind und jedes Wasserstoff, Halogen, C|_4-Alkyl, C^-Alkoxy, C2_5-Alkoxycarbonyl oder C^-Alkoxycarbonyl-C^-Alkenyl ist oder R^ und R4 wenn sie zusammengenommen werden, Methylendioxy bilden; und Wasserstoff oder Halogen ist; d) R1 Methyl, n-Butyl, Phenyl, Methylphenyl, Chlorphenyl oder Benzyl ist; R2 für Wasserstoff, Chlor oder Methyl steht, R^ und R4 gleich oder verschieden sind und jedes Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Methoxy, Äthoxycarbonyl oder Äthoxycarbonyl vinyl bedeutet oder R^ und R , wenn sie zusammengenommen werden, Methylendioxy bilden; und R-* Wasserstoff, Fluor oder Chlor bedeutet; 1 0 e) R Methyl. n-Butyl, Phenyl, Methylphenyl, Chlorphenyl oder Benzyl ist; R Wasserstoff oder Methyl bedeutet; R^ Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Methyl oder Äthoxycarbonyl darstellt; R4 Wasserstoff, Fluor,

Chlor, Methyl oder Methoxy ist oder R-* und R4, wenn sie zusammengenommen werden, Methylendioxy büden; und Wasserstoff, Fluor oder Chi«- repräsentiert; und f) R^ C14-Alkyl, R2 Wasserstoff, R^ Halogen, R4 Wasserstoff, Halogen oder C^-Alkyl, undR~* Wasserstoff oder Halogen bedeutet, insbesondere aber R1 Methyl, R2 Wasserstoff, R^ Fluor, Chlor oder Brom, R4 Wasserstoff, Chlor oder Methyl und R5 Wasserstoff oder Chlor darstellt.

Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen (I) können als Wirkstoffe in Form einer freien Base oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon verwendet werden. Das pharmazeutisch akzeptable Salz schließt zum Beispiel Natriumsalz, Kaliumsalz, Calciumsalz, Lysinsalz, Ähylendiaminsalz, Diäthanoiaminsalz und dergleichen ein. Diese Salze können leicht durch Behandlung der Verbindungen (I) mit einer Base mittels eines herkömmlichen Verfahrens hergestellt werden.

Die Verbindungen (I) und deren Salze haben ausgezeichnete Aldosereduktase-Hemmaküvität und sind deshalb für die Prophylaxe und Behandlung von verschiedenen mit Diabetes in Zusammenhang stehenden chronischen Symptomen, d. h. diabetischen Komplikationen bei warmblütigen Tieren, zum Beispiel diabetischer Neurose, diabetischem Katarakt und diabetischer Mikroangiopathie wie diabetischer Retinopathie und diabetischer Nephrose nützlich. Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen (I) und deren Salze sind auch deshalb vorteilhaft, weil sie niedrigeToxizität und geringere neurotoxischeNebenwirkungen(z.B.Dysbasie,Areflexie,Astasie,Blepharoptose, etc.) aufweisen.

Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen (I) und deren Salze können oral oder parenteral verabreicht werden. Sie können in herkömmlichen pharmazeutischen Präparationen, zum Beispiel Tabletten, Granula, feinen Granula, Pulvern, Kapseln, Injektionen, Augendrogen (z. B. Augenwasser, Augensalbe, etc.) und dergleichen verabreicht werden. Diese Präparationen können durch Mischen der aktiven Verbindung (I) oder eines Salzes davon mit herkömmlichen pharmazeutisch akzeptablen Trägem oder Verdünnungsmitteln hergestellt werden. Die pharmazeutisch akzeptablen Träger oder Verdünnungsmittel schließen Träger (z. B. Saccharose, Stärken, Mannit, Glucose,Cellulose,Talcum,Calciumphosphat, etc.),Bindemittel(z.B.Methylcellulose,Gelatine,Gummiarabicum, Polyäthylenglykol, etc.), Desintegrationsmittel (z. B. Stärken, Carboxymethylcellulose, Natriumhydrogencarbonat, Calciumphosphat, etc.), Gleitmittel (z. B. Magnesiumstearat, Talcum, Natriumlaurylsulfat, etc.), Konservierungsmittel (z. B. Natriumbenzoat, Natriumhydrogensulfid, etc.), Stabilisierungsmittel (z. B. Zitronensäure,Natriumcitrat, etc.) und dergleichen ein.

Die Dosis der Verbindungen (I) und der pharmazeutisch akzeptablen Salze derselben kann abhängig von den Verabreichungswegen, Alter, Gewicht und Zuständen der Patienten, Schwere der Krankheiten und dergleichen variieren, liegt aber üblicherweise im Bereich von 0,01 bis 200 mg/kgTTag, vorzugsweise 0,1 bis 50 mg/kg/Tag.

Die pharmakologischen Aktivitäten der Verbindungen (1) und der Salze davon werden durch die folgenden Experimente illustriert.

Experiment 1

Aldosereduktase-Hemmaktivität:

Verfahren:

Aldosereduktase wurde aus der Linse eines männlichen Kaninchens (2,5 bis 3,5 kg wiegend) auf die gleiche Weise wie inJ.Biol.Chem.,Bd.240,877-882(1965) beschrieben, eihalten.DieHemmaktivitätderTestverbindungen gegen die Aldosereduktase wurde auf die gleiche Weise wie in Biochim. Biophys. Acta., Bd. 128,474-482 (1966) gemessen. Die Aldosereduktase-Hemmaktivität der Testverbindungen wurde durch eine Konzentration der Test- -5-

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Verbindungen gezeigt, welche zur 50 %-igen Hemmung von Aldosereduktaseaktivität (d. h. 50 %-ige Hemmkonzentration: IC^q) notwendig war.

Testverbindungen:

Nr. Name der Verbindung (erfindungsgemäß hergestellte Verbindungen) 1. 6-Chlor-3-methyl-spiro-[l,2,3,4-tetrahydrochinazolin4,4'-imidazolidm]-2,2',5,-trion 2. 6-Chlor-3-methyl-spiro-[l,2,3,4-tetrahydrochinazolin4,4'-imidazolidin]-2,2,,5,-trion-l'-Natriumsalz 3. 6-Chlor-3,7-dimethyl-spiro-[l,23,4-tetrahydrochinazolin4,44midazofidin]-2,2,,5,-trion 4. 6-Brom-3-methyl-spiro-[l,2,3,4-tetrahydrochinazolin4,4,-imidazolidin]-2,2,,5'-trion 5. 6,7-Dichlor-3-methyl-spiro-[l,2,3,4-tetrahydrochinazoün4,44midazolidin]-2,2,,5,-trion 6. 6,8-Dichlor-3-methyl-spiro-[l,2,3,4-tetrahydrochinazolin4,4,-imidazolidin]-2,2,,5'-trion 7. 6-Huor-3-methyl-spiro-[l,2,3,4-tetrahydrochinazoün4,4,-imidazolidin]-2,2,,5'-trion (Referenzverbindungen) 8. 3,r-Dimethyl-spiro-[l^,3)4-tetrahydrochinazolin4,4’-imidazolidin]-2^,,5'-trion [beschrieben in Chem.

Ber.,m 2394 (1970)] 9. 3,r,3'-Trimethyl-spiro-[l ^,3,4-tetrahydrochinazolin4,4,-imidazolidin]-2,2,>5,-trion [beschrieben in Chem. Ber.,m 3849 (1977)]

Resultate:

Die Resultate werden in Tabelle 1 gezeigt.

Tabelle 1

Testverbindung Nr. Aldosereduktase-Hemmaküvität IC50(M) erfindungsgem. hergestellte Verbindungen: 1 2 3 4 5 6 7 5.6 xlO*8 2,9 xl0‘8 3.0 x 10’8 5,2 x 10’8 7,4 x 10‘8 3.7 x IO'8 1.0 x IO'7 Referenzverbindungen 8 9 1,0 x IO"5 > 5 x IO'5

Experiment 2

Hemmaktivität von Polyolakkumulation:

Verfahren: Männliche Sic: Wistanatten (3 bis 4 Wochen alt, eine Gruppe: 3 Ratten) wurden mit (i) einer Nahrung mit 20 % Galactosezusatz, welche 20 mg % einer Testverbindung (d. h. die Testverbindung war in einer Menge von 20 mg pro 100 g der Nahrung enthalten) enthielt (Gruppe, an welche Testverbindung verabreicht wurde), (ii) einer Nahrung mit 20 % Galactosezusatz (Galactosekontrollgruppe) und (iii) einer normalen Nahrung (keine Galactose) (normale Kontrollgrappe) 6 Tage lang gefüttert. Nach dem Füttern wurden die Ratten durch Durchschneiden der Halsschlagaderunter Ätheranästhesie getötet, und die Ischiasnerven auf beiden Seiten wurden sofort herausgenommen, und die Menge der in den Ischiasnerven akkumulierten Polyole wurde mittels eines Acetyl-Aceton-Verfahrens, wie in -6-

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Science, Bd. 182,1146-1148 (1973) beschrieben, gemessen. Die Polyolakkumulationshemmrate wurde mittels der folgenden Gleichung berechnet:

Polvolakkumulationshemmrate (%)

Polyolmenge (Durchschnitt) bei normaler Kontrollgruppe

Polyolmenge (Durchschnitt) bei Gruppe, an welche Testverbindung verabreicht wurde = 1- -

Polyolmenge (Durchschnitt) bei Galactosekontrollgruppe

Polyolmenge (Durchschnitt) bei normaler Kontrollgruppe

Resultate:

Als Resultat zeigten die in Experiment 1 verwendeten erfindungsgemäß hergestellten Verändungen (d. h. Testverbindung Nr. 1 bis 7) alle mehr als 50 % an Polyolakkumulationshemmrate.

Experiment 3

Akute Toxizität und Beobachtung von Symptomen:

Eine Suspension der Testverbindung in 0,5 %-iger Carboxymethylcellulose wurde oral an männliche ddY-Mäuse (25 g wiegend, eine Gruppe: 3 Mäuse) verabreicht, und Gesamtverhalten und Symptome der Mäuse wurden 14 Tage lang beobachtet. Als Resultat starb keine von den Mäusen, welchen jeweils die erfindungsgemäß enthaltenen Veibindungen: d- bzw. dl-6-Chlor-3-methyl-spiro-[l,2,3,4-tetrahydrochinazolin-4,4'-imidazolidin]-2,2,,5'-trion in einer Dosis von 10 g/kg verabreicht wurden, und es wurde kein abnormales Symptom wie Dysbasie, Areflexie, Astasie, Blepharoptose, Dyspnoe, Hautröte, Tränenfluß, etc. beobachtet.

Die erfindungsgemäß hergestellten Veibindungen (I) und deren Salze und ihre Herstellung werden durch die folgenden Beispiele und Herstellungsverfahren illustriert.

Beispiel 1 (1) 1-Methylcarbamoylisatin (4,08 g) wird in Tetrahydrofuran (50 ml) gelöst. Zu der Lösung werden Triäthylamin (2,22 g) und Thiohamstoff (1,7 g) gegeben, und die Mischung wird bei Raumtemperatur 3 Stunden lang gerührt. Die ausgefällten Kristalle werden mittels Filtrierens getrennt, mit Wasser gewaschen und dann getrocknet, um 4-Hydroxy-4-thioureidocarbonyl-3-methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolin (3,7 g), Fp.> 280 °C (umkristallisiert aus Dimethylformamid/Äthanol) zu ergeben. (2) Das erhaltene Produkt, (2,2 g) wird in Dichlorbenzol (30 ml) gelöst, und die Mischung wird bei 200 °C 2 Stunden lang gerührt. Die ausgefällten Kristalle werden mittels Filtrierens getrennt und aus Dimethylsulfoxid/ Wasserumkristallisiert,um2'-Imino-3-methyl-spiro-[l,2,3,4-tetrahydrochinazolin-4,5'-thiazolin]-2,4l-dion(l,3g), Fp. > 280 °C zu ergeben. (3) Das oben angegebene Produkt (1,3 g) wird in 10 %-iger Salzsäure (20 ml) gelöst, und die Mischung wird bei 80 °C3Stundenlanggerühit.Dieausgefällten Kristalle werden mittelsFiltrierensgetrenntund aus Dimethylformamid/ Wasser umkristallisiert, um 3-Methyl-spiro-[l,2,3,4-tetrahydrochinazolin-4,4'-imidazolidin]-2,5'-dion-2'-thion (1,1 g), Fp. > 280 °C zu ergeben. (4) Das obige Produkt (1,0 g) wird in 10 %-igem wässerigen Natriumhydroxid (10 ml) gelöst Zu der Mischung wird 30 %-iges Wasserstoffperoxid (2 ml) gegeben, und die Mischung wird bei Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt Nach der Umsetzung wird die Reaktionsmischung mit 10 %-iger Salzsäure angesäuert Die ausgefällten Kristalle werden mittels Filtrierens getrennt, gewaschen und dann getrocknet, um 3-Methyl-spiro-[l,2,3,4-tetrahydrochinazolin4,4'-imidazolidin]-2,2,,5’-trion (0,85 g, Ausbeute 90,8 %) zu ergeben. -7-

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Fp. > 280 °C IR V nuJo1 (cnf1): 3300,3120,3080,1781,1735,1680,1615 max MS (m/e): 246 (M+) KMR (DMSO-dg) δ: 2,80 (3H, s), 6,70-7,50 (4H, m), 9,05 (1H, s), 9,91 (1H, s), 11,31 (1H, s)

Methviamin-Salz

Fp. > 280 °C KMR (DMSO-dg) δ: 2,28 (3H, s), 2,67 (3H, s), 6,4-7,3 (9H, m) MS (m/e): 246 (M+ -31)

BgispisL?· (1) Guanidinhydrochlorid (0,57 g) wird zu Tetrahydrofuran (5 ml) gegeben und dazu wird 10 N NaOH (0,6 ml) gegeben,und dieMischungwirdbeiRaumtemperatur5Minutenlanggerührt Zu der Mischung werden Tetrahydrofuran (15 ml) und 1-Methylcarbamoylisatin (1,02 g) gegeben, und die Mischung wird bei Raumtemperatur4 Stunden lang gerührt, und das Lösungsmittel wird abdestilliert. Zu dem Rückstand wird 10 %-ige Salzsäure (10 ml) gegeben, und die Mischung wird 1 Stunde lang unter Rückfluß gehalten. Nach dem Abkühlen werden die ausgefallten Kristalle mittels Filtrierens getrennt und mit Wasser und Äthanol gewaschen, um 2'-Imino-3-methylspiro-[l,2,3,4-tetrahydrochinazolin-4,4,-imidazolidin]-2,5'-dion (0,86 g), Fp. 257 bis 259 °C zu ergeben. (2) Das obenstehende Produkt (0,123 g) wird in einer Mischung aus Essigsäure (1 ml) und Wasser (2 ml) gelöst Zu der Lösung wird tropfenweise bei Raumtemperatur eine Lösung von Natriumnitrit (0,052 g) in Wasser (1 ml) gegeben. Die Mischung wird bei Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt, und das Lösungsmittel wird abdestilliert. Der Rückstand wird mittels Silicagel-Säulenchromatographie (Lösungsmittel, Chloroform : Methanol = 7:3) gereinigt um 3-Methyl-spiro-[l,2,3,4-tetrahydrochinazolin4,4'-imidazolidin]-2,2,,5'-trion (39 mg) zu ergeben. Die physikalischen Eigenschaften dieses Produktes sind die gleichen wie jene des im Beispiel 1 erhaltenen Produktes.

Beispiele 3 bis 27

Auf die gleiche Weise wie in den Beispielen 1 oder 2 beschrieben wurde, werden die entsprechenden Ausgangsverbindungen behandelt, um die in Tabelle 2 gezeigten Verbindungen zu ergeben (Es folgt Tabelle 2) -8-

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Die Herstellung der Ausgangsmaterialien wird untenstehend illustriert.

Herstellungsvorschrift 1

Eine Mischung von 5-Fluorisatin (9,9 g), Triäthylamin (1 ml) und Dimethylformamid (30 ml) wird unter Eiskühlung gerührt, und dazu wird bei gleicher Temperatur tropfenweise Methylisocyanat (3 g) gegeben. Die Mischung wird bei Raumtemperatur 30 Minuten lang gerührt, und die Niederschläge werden mittels Filtrierens aufgenommen, um 5-FIuor-l-methylcarbamoylisatin (8,7 g) zu ergeben. Fp. 230 bis 232 °C.

Herstellungsvorschriften 2 bis 22

Auf die gleiche Weise wie inHerstellungsvorschrift 1 beschrieben werden die entsprechenden Ausgangsmaterialien behandelt, um die in Tabelle 3 gezeigten Verbindungen zu ergeben.

Tabelle 3

(V) m (R^CHg.R^H)

Herstellungsvorsch. Verbindung (V) Physikalische Eigenschaften Nr. R2 R3 R4 2*1 H H H Fp. 154 -156 °C 3 tt CI II Fp. 234 - 236 °C MS (m/e): 238 (M+) 4 CI H tt Fp. 158 -160 °C MS (m/e): 238 (M+) 5 H II CI Fp. 220 - 222 °C MS (m/e): 238 (M+) 6 tt ch3o H Fp. 205 - 208 °C 7 II ch3 tt Fp. 228 - 230 °C 8 II -och2o- -och2o- Fp. 235 - 240 °C 9 tl CI CI Fp. 220 - 221 °C MS (m/e): 272 (M*) 10 11 II ch3 Fp. 217-219 °C 11 tl Η ch3o Fp. 217 - 219 °C *1) Diese Verbindung ist die gleiche wie die in Ann. Chem., 1974, Seite 2003 beschriebene Verbindung. -14-

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[II] (R1 = CH3, R2 = H)

Herstellungsvorschr. Nr. Verbindung (VII) Physikalische Eigenschaften R3 R4 R5 12 H H ch3 Fp. 192 -195 °C 13 F F F Fp. 169 -171 °C 14 H H F Fp. 145 -146 °C

[III] (R^CHj.R^H)

Herstellungsvorschr. Verbindung (VII) Physikalische Eigenschaften Nr. R2 R3 R4 15 H Br H Fp. 222 - 229 °C 16 CH. H II KMR (DMSO-dg) δ: 2,52 (3H, s), 2,87 (3H, d, J=5Hz), 7,10 (1H, d, J=9 Hz), 7,57 (1H, t, J=9 Hz), 8,03 (1H, d, J=9 Hz), 8,0-8,4 (1H, m) 17 H CI ch3o Fp. 202 - 205 °C MS (m/e): 211 (M+) 18 It cooc2h5 H nujol . IRv (cm'1): 3360,1748, max 1720,1703, 1619 19 n -CH=CH- -cooc2h5 II nujol . IRv (cm'1): 3360,1757, max 1738,1705, 1640,1617 -15-

Claims (8)

1. AT 394 722 B [VI] (R2-R5 = H) Herstellungsvorschr. Verbindung (VH) Physikalische Eigenschaften Nr. R1 20 ch3(ch2)3- Fp. 97 - 99 °C 21 Fp. 189-190 °C 22 <S^c„2- nujol . IRv (cm'1): 3300,1755, max 1740,1708 PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung neuer Chinazolinonverbindungen der Formel

   worin R1 ein Niedrigalkyl, ein substituiertes oder unsubstituiertes Phenyl oder ein Aralkyl ist, und R2, R^, R^ und R^ gleich oder verschieden sind und jedes davon ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, ein Niedrigalkyl, ein Niedrigalkoxy, einNiedrigalkoxycarbonyl oderein Niedrigalkoxycarbonyl-Niedrigalkenyl ist oder zwei benachbarte Gruppen von R2, R^, R* und R^, wenn sie zusammengenommen weiden, Methylendioxy bilden und die anderen zwei ein Wasserstoffatom darstellen, oder ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel

   worin Z ein Schwefelatom oder eine Iminogruppe ist, und R1, R2, R^, R^ und R^ die gleiche Bedeutung wie oben haben, hydrolysiert, und die erhaltene Verbindung der Formel (I) gegebenenfalls in ein Salz übergefuhrt wird. -16- AT 394 722 B
2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Ausgangsprodukte Verbindungen der Formel (II) eingesetzt werden, in denen R Aralkyl bedeutet. ein Niedrigalkyl, Phenyl, ein Niedrigalkyl-Phenyl, ein Halogenphenyl oder ein
3. 3. Verfahren nach Anspruch 1. dadurch gekennzeichnet, daß als Ausgangsprodukte Verbindungen der Formel (Π) eingesetzt werden, in denen R*Cj ^-Alkyl, Phenyl, C j Alkyl-Phenyl, Halogenphenyl oder Aralkyl repräsentiert; undR^, R^, R4 und R5 gleich oder verschieden sind und jedes Wasserstoff, Halogen, Cj^-Alkyl, Cj^-Alkoxycarbony 1 oder C2_5-Alkoxycarbonyl-C2_4-Alkenyl bedeutet oder zwei benachbarte Gruppen von R^, R^, R^ undR^, wenn sie zusammengenommen werden, Methylendioxy bilden und die anderen zwei Wasserstoff darstellen.
4. 4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß als Ausgangsprodukte Verbindungen der Formel (Π) eingesetzt werden, in denen R1 für C Alkyl, Phenyl, Cj ^-Alkyl-Phenyl, Halogenphenyl oder Phenyl-C^-Alkyl steht, R^ Wasserstoff, Halogen oder Cj^-Alkyl ist; R·* und R^ gleich oder verschieden sind und jedes Wasserstoff, Halogen, Cj^-Alkyl, C j^-Alkoxy, C2_5-Alkoxycarbonyl oder C^.g-Alkoxycarbonyl-C^^-Alkenyl bedeutet oder R^ und R , wenn sie zusammengenommen werden, Methylendioxy bilden; und R^ Wasserstoff oder Halogen bedeutet.
5. 5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß als Ausgangsprodukte Verbindungen der Formel (ID eingesetzt werden, in denen R* Methyl, n-Butyl, Phenyl, Methylphenyl, Chlorphenyl oder Benzyl darstellt, R^ Wasserstoff, Chlor oder Methyl ist; R* und R^ gleich oder verschieden sind und jedes Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Methoxy, Äthoxycarbonyl oder Äthoxycarbonylvinyl ist oder R^ und R^, wenn sie zusammengenommen werden, Methylendioxy bilden; und R~* Wasserstoff, Fluor oder Chlor bedeutet.
6. 6. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß als Ausgangsprodukte Verbindungen der Formel (II) eingesetzt werden, in denen R* Methyl, n-Butyl, Phenyl, Methylphenyl, Chlorphenyl oder Benzyl, R^ Wasserstoff oder Methyl, R^ Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Methyl oder Äthoxycarbonyl, R^ Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl oder Methoxy bedeutet oder R^ und R^, wenn sie zusammengenommen werden, Methylendioxy bilden; und R^ Wasserstoff, Fluor oder Chlor darstellt.
7. 7. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß als Ausgangsprodukte Verbindungen der Formel (Π) eingesetzt werden, in denen R* Cj^-Alkyl,R^ Wasserstoff,R^ Halogen, R^ Wasserstoff, Halogen oder C j^-Alkyl, und R^ Wasserstoff oder Halogen bedeutet.
8. 8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß als Ausgangsprodukte Verbindungen der Formel (Π) eingesetzt werden, in denen R* Methyl, R^ Wasserstoff, R^ Fluor, Chlor oder Brom, R^ Wasserstoff, Chlor oder Methyl und R~* Wasserstoff oder Chlor bedeutet. -17-