CH648554A5 - Glycidylisocyanursaeureverbindungen. - Google Patents

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CH648554A5
CH648554A5 CH7487/80A CH748780A CH648554A5 CH 648554 A5 CH648554 A5 CH 648554A5 CH 7487/80 A CH7487/80 A CH 7487/80A CH 748780 A CH748780 A CH 748780A CH 648554 A5 CH648554 A5 CH 648554A5
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glycidyl
alkyl
compounds
radical
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CH7487/80A
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Herbert Dr Fischer
Manfred Dr Budnowski
Ulrich Dr Zeidler
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Henkel Kgaa
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Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue Glyci-dylisocyanursäureverbindungen, auf ein Verfahren zu deren Herstellung und auf die Verwendung dieser Verbindungen als aktive Komponente in Arzneimittelzubereitungen mit cy-tostatischer Wirksamkeit.
Es ist bekannt, dass eine Reihe von alkylierenden Substanzen eine cytostatische beziehungsweise cytotoxische Wirkung entfalten. Die bekanntesten Verbindungen leiten sich vom sogenannten Stickstofflost ab. Darüber hinaus ist es auch bekannt, wenigstens zwei Epoxidgruppen im Molekül enthaltende Verbindungen als Cancerostatika zu verwenden. Derartige Verbindungen sind beispielsweise das 4,4'-Bis-(2,3-epoxypropyl)-di-piperidinyl-(l,r) und das 1,2-15,16-Diepoxy-4,7-10,13-tetraoxohexadecan. Allerdings haben die letzteren Verbindungen keine wesentliche Verbesserung in der cytostatischen Behandlung gebracht und werden kaum verwendet. Lediglich zur Behandlung von Hirntumoren werden sie noch gelegentlich eingesetzt. Einer breiteren Anwendung steht auch die begrenzte Löslichkeit der erwähnten Verbindungen entgegen.
Gegenstand der Erfindung sind die im Patentanspruch 1 definierten, neuen Glycidylisocyanursäureverbindungen der Formel I.
Als substituierte Reste R in den Verbindungen der Formel I sind die entsprechend substituierten Alkylreste bevorzugt. Als ungesättigte Reste sind olefinisch ungesättigte Reste, insbesondere entsprechend einfach ungesättigte Reste, bevorzugt.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind die in den Patentansprüchen 8,9 und 10 definierten Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen der Formel I.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Arzneimittelzubereitungen mit cytostatischer Wirksamkeit mit mindestens einer Verbindung der Formel I als aktive Komponente.
Der Wirkungsmechanismus der im Rahmen der Erfindung eingesetzten Verbindungen ist im einzelnen nicht geklärt. Vermutlich sind die auch hier wie beim Triglycidyliso-cyanurat der DE-OS 2 907 349 vorliegenden Glycidylgrup-pen für die cytostatische Wirkung von herausragender Bedeutung. Alle erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I kennzeichnen sich durch das Vorliegen von 2 solcher Glycidylgruppen. Daneben liegt der in weitem Rahmen variierbare Rest R in der betroffenen Verbindungsklasse vor. Es ist möglich, dass über diesen Rest R Einfluss auf die Verteilung von lipophilen und hydrophilen Präferenzen gehom-men wird, und dass damit in gewissem Ausmass die Aufnahme der Verbindungen durch den Organismus gesteuert werden kann. Die Bedeutung des eingeführten neuen Substituenten R muss sich aber nicht darauf beschränken.
Der Rest R besitzt die im Anspruch 1 gegebene Definition. Als Heteroatome für die heteroatomatischen und hete-rocyclischen Reste kommen insbesondere N, O, S und/oder P in Betracht. Bevorzugt enthält jeder dieser Reste insgesamt nicht mehr als 15 Kohlenstoffatome, vorzugsweise nicht mehr als 12 Kohlenstoffatome und dabei zweckmässig nicht
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mehr als 8 Kohlenstoffatome. Interessant können insbesondere Reste sein, die bis zu 6 oder vorzugsweise sogar nur bis zu 4 Kohlenstoffatome enthalten, wobei diese Zahlenwerte unabhängig von der jeweiligen Struktur zu verstehen sind und sich lediglich auf die Summe aller Kohlenstoffatome im betroffenen Rest beziehen.
Bedeutet R einen Aryl-, Aralkyl- oder Alkarylrest so sind hier insbesondere 1-kernige Substituenten bevorzugt. Typische Vertreter sind Phenyl, Benzyl, Tolyl, Xylyl und verwandte Verbindungen. Auch bei den cycloaliphatischen Ringen für den Rest R sind einkernige Ringsysteme auf der Basis von Cyclopentyl, Cyclohexyl und ihren Abkömmlingen bevorzugt. Entsprechende heterocyclische Reste, insbesondere also 1-kernige Ringverbindungen mit O, N und/oder S im System fallen in den Rahmen der Erfindung. Die Ringsysteme können dabei bevorzugt 1,2 oder 3 solcher Heteroatome enthalten. Diese heterocyclischen Reste enthalten vorzugsweise 5 oder 6 Ringglieder. Gewünschtenfalls können alle hier genannten ringförmigen Substituenten, seien sie aromatischer oder cycloaliphatischer Natur, ihrerseits weitere Substituenten aufweisen. Geeignete Substituenten sind beispielsweise Halogen, Hydroxyl oder Alkoxy.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform der Erfindung bedeutet der Rest R einen gegebenenfalls substituierten Alkylrest. Dieser Alkylrest kann gradkettig oder verzweigt und gesättigt oder ungesättigt sein und enthält -unter Ausschluss seiner Substituenten - vorzugsweise nicht mehr als 10, insbesondere nicht mehr als 8, Kohlenstoffatome. In dieser Ausführungsform der Erfindung sind insbesondere solche Verbindungen der allgemeinen Formel I bevorzugt, in denen der Rest R unsubstituiertes Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen oder einen entsprechenden Alkylrest bedeutet, der mit Halogen, Hydroxyl, Amino, N-substituiertem Amino, Mercapto, Alkylmercapto, Arylmercapto, Alkylsulfoxy, Arylsulfoxy, Alkoxy, Aroxy und/oder Acyloxy substituiert ist, wobei der Substituent auch heterocyclischer Natur sein kann.
Hierbei können derart substituierte Reste ein- oder mehrfach mit den genannten Gruppen substituiert sein. Bevorzugt liegen 1 bis 3 der genannten Substituenten am jeweiligen Rest R vor, wobei in einem besonders bevorzugten Fall solche substituierte Alkylreste der genannten Art enthaltende Verbindungen der Formel I in Arzneimittelzubereitungen eingesetzt werden können.
Liegen an dem substituierten Alkylrest R substituierende Gruppen vor, die ihrerseits Kohlenwasserstoffreste enthalten - insbesondere also im Falle der Reste N-substituiertes Amino, Alkylmercapto, Arylmercapto, Alkylsulfoxy, Arylsulfoxy, Alkoxy, Aroxy und Acyloxy - so weisen diese substituierenden Gruppen vorzugsweise nicht mehr als 10, zweckmässigerweise nicht mehr als 8, C-Atome auf. Die besonders bevorzugte Grenze liegt hier bei 6 C-Atomen, insbesondere bei nicht mehr als 4 C-Atomen. Diese substituierenden Kohlenwasserstoffreste können ihrerseits Aryl, Aralkyl, Alkaryl, Cycloalkyl und/oder Alkylreste sein, die gewünschtenfalls auch Substituenten wie Halogen, Hydroxyl, Alkoxy und dergleichen aufweisen können. Auch hier sind Heteroatome enthaltende Reste der zuvor geschilderten Art, also beispielsweise heterocyclische Ringsysteme mit 1 bis 3 Heteroatomen der zuvor geschilderten Art - insbesondere 1-kernige Ringe mit N, O und/oder S als Heteroatomen - eingeschlossen. Entsprechende 5- beziehungsweise 6-gliedrige Heterocyclen sind bevorzugt.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform kommen Verbindungen der Formel I zum Einsatz, in denen der Rest R einen mono- oder disubstituierten Alkylrest der genannten Art bedeutet, der aus der folgenden Gruppe ausgewählt ist: Monohydroxyalkyl, Dihydroxyalkyl, Halogenhy-
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droxyalkyl, N-substituiertes Aminohydroxyalkyl, Alkylmer-captohydroxyalkyl, substituiertes Alkylmercaptohydroxyal-kyl, die entsprechenden Alkylsulfoxyhydroxyalkyle, gegebenenfalls substituiertes Alkoxyhydroxyalkyl und gegebenenfalls substituiertes Acyloxyhydroxyalkyl. Bevorzugt können dabei die Alkylreste bis zu 7, vorzugsweise 3 bis 7 und insbesondere 3,4 oder 5 Kohlenstoffatome enthalten.
Im Rahmen der Erfindung können Verbindungen der Formel I Verwendung finden, in denen der Rest R gradketti-ges oder verzweigtes unsubstituiertes Alkyl mit bis zu 6, vorzugsweise mit bis zu 4, Kohlenstoffatomen bedeuten. In Betracht kommen insbesondere die Reste Methyl, Ethyl, Pro-pyl, Isopropyl sowie die entsprechenden C4-Ethyl, Propyl, Isopropyl sowie die entsprechenden C4-Reste und ihre olefi-nisch ungesättigten Analogen. Weiterhin sind ganz besonders solche Verbindungen der Formel I bevorzugt, in denen der Rest R ein mono- oder disubstituierter Alkylrest der genannten Art mit insbesondere 3 Kohlenstoffatomen ist und dabei vorzugsweise wenigstens eine Hydroxylgruppe aufweist. Hier liegt also dann stets wenigstens eine Hydroxy-gruppe - vorzugsweise neben einem weiteren Substituenten an diesem Rest - vor.
Diese substituierenden Gruppen verteilen sich dabei in einer weiterhin bevorzugten Ausführungsform der Erfindung auf die 2- und die 3-Stellung des betroffenen Restes R. Dabei kann die Hydroxygruppe entweder in der 2-Stellung oder in der 3-Stellung vorliegen. Weiterhin besonders bevorzugt sind entsprechend substituierte Verbindungen der Formel I, die im Rest R neben der Hydroxylgruppe keine weitere substituierende Gruppe oder als weiteren Substituenten Hydroxyl, Halogen, einen N-substituierten Aminorest, einen gegebenenfalls substituierten Alkoxyrest, einen gegebenenfalls substituierten Alkylmercapto- beziehungsweise Al-kylsulfoxyrest oder einen gegebenenfalls substituierten Acyl-oxyrest aufweisen. Als Halogen sind insbesondere Chlor und/oder Brom bevorzugt, Fluor und Jod sind jedoch nicht ausgeschlossen. Die N-substituierten Aminoreste können den Formeln
NHR2 oder (III)
NR2R3
entsprechen. Hierbei sind die Reste R2 beziehungsweise R3 Kohlenwasserstoffreste, die ihrerseits substituiert sein können. In der bevorzugten Ausführungsform der Erfindung enthalten diese Reste R2 und gewünschtenfalls R3 bis zu 12 Kohlenstoffatome, wobei bei der Disubstitution am Stickstoff die Summe der Reste R2 und R3 vorzugsweise 12 Kohlenstoffatome nicht überschreitet. Besonders bevorzugt enthalten diese Substituenten R2 und R3 insgesamt bis zu 8 und dabei insbesondere nicht mehr als 5 Kohlenstoffatome. Die Reste R2 und R3 können auch zu einem gesättigten oder ungesättigten, gegebenenfalls aromatischen und/oder hetero-cyclischen Ring zusammengeschlossen sein. Bevorzugt können R2 und gegebenenfalls R3 auch Alkylreste sein. Sind diese Reste ihrerseits nochmals substituiert, so sind im Rahmen der Erfindung als solche Substituenten insbesondere Hydroxyl, Alkoxy beziehungsweise Halogen - vorzugsweise Chlor oder Brom - vorgesehen. Liegt neben der Hydroxylgruppe in R ein Acyloxyrest, ein Alkoxyrest oder ein Alkylmercapto- beziehungsweise Alkylsulfoxyrest vor, so enthält vorzugsweise dieser Rest ebenfalls bis maximal 10 C-Atome, wobei auch hier die bevorzugte Grenze bei 8 C-Atomen liegt und besonders bevorzugt ist, nicht mehr als 5 C-Atome an dieser Stelle in das Molekül einzuführen. Bevorzugt sind auch bei Acyloxyresten Alkylreste mit der entsprechenden Kohlenstoffzahl, wenn auch Arylreste nicht ausgeschlossen sind. Die Acyloxyrest leiten sich bevorzugt von Monocarbonsäuren der genannten Kohlenstoffzahl und Struktur ab.
Arzneimittelzubereitungen können bevorzugt einzelne definierte Verbindungen der Formel I enthalten, es hat sich s aber gezeigt, dass auch Wirkstoffgemische mehrerer unter die Formel I fallender Verbindungen hochwirksame Cyto-statika sind. Im Rahmen der Erfindung kann es weiterhin bevorzugt sein, einzelne bestimmte oder eine Mischung mehrerer Verbindungen der Formel I in Abmischung mit TGI-lo Verbindungen zu verwenden.
Die Herstellung der Wirkstoffe der Formel I kann grundsätzlich in an sich bekannter Weise erfolgen. Dabei seien beispielsweise die folgenden Möglichkeiten aufgezählt:
1. Umsetzung von Triglycidylisocyanurat mit einem Unis terschuss an einer entsprechenden Verbindung aus der Gruppe Wasser, Alkohol, primären und/oder sekundäre Amine, Schwefelwasserstoff, Alkyl- und Arylmercaptane, Carbonsäuren, Halogenwasserstoff und Wasserstoff.
Auf Grund der Äquivalenz der drei Glycidylgruppen im 20 TGI führt diese Reaktion zunächst immer zu Produktgemischen, die ihrerseits therapeutisch wirksam sein können. Es ist aber auch möglich und Teil des im folgenden geschilderten Verfahrens der Erfindung, aus diesen Gemischen die entsprechenden Verbindungen der Formel I durch Trennver-25 fahren, zum Beispiel präparative Dünnschichtchromatographie oder Säulenchromatographie, abzutrennen.
Im Rahmen dieser Umsetzungen wird eine Glycidylgrup-pe zum Rest R der Verbindungen der Formel I umgewandelt. Bei der reduktiven Behandlung der Glycidylgruppe mit 30 Wasserstoff beziehungsweise Wasserstoff liefernden Verbindungen entsteht ein Monohydroxyalkylrest R. Als Wasserstoffliefernde Verbindungen können z.B. Hydridverbindungen, beispielsweise komplexe Borhydride, wie Natriumborhydrid, Verwendung finden. In den anderen genannten Fäl-35 len wird die Triglycidylausgangsverbindung mit einer nu-cleophilen Verbindung H® A® im Unterschuss umgesetzt, wodurch ein disubstituierter Rest R entsteht, der neben einer Hydroxylgruppe den Rest A® als zweiten Substituenten normalerweise am Nachbaratom zum hydroxylierten C-Atom 40 des Restes R enthält.
Grundsätzlich ist die Umsetzung der Glycidylgruppen des TGI mit solchen nucleophilen Reaktionspartnern bekannter Stand der Technik und zum Beispiel beschrieben in Angew. Chemie 80, 851 (1968). Diese Reaktion wird jedoch 4S im Stand der Technik gezielt an mehr als nur einer Epoxid-gruppe des TGI durchgeführt und dient zum Beispiel im industriellen Rahmen der Vernetzung von Epoxidharzsystemen. Im erfindungsgemässen Verfahren werden demgegenüber bevorzugt Verfahrensbedingungen ausgewählt, die eine 50 möglichst weitgehende Ausbeutesteigerung in Richtung auf 1 : 1 Reaktionsprodukte zulassen sowie die anschliessende Isolierung und Gewinnung dieser 1: 1 Reaktionsprodukte unter Abtrennung nicht umgesetzter Anteile des Ausgangsmaterials und weiterführender Umsetzungsprodukte, die 55 durch Reaktion von mehr als nur einer Epoxidgruppe mit dem nucleophilen Reaktionspartner entstanden sind.
Bei der Umsetzung von TGI-Verbindungen mit nucleophilen Reaktionspartnern H® A® der zuvor geschilderten 6o Art kann es schwierig sein, die gewünschten 1: 1 Reaktions-pr.odukte in bevorzugten Ausbeuten zu erhalten, da die 3 Epoxidgruppen des Moleküls der Ausgangsverbindung in der Reaktion etwa gleichwertig sind und sich somit häufig die gewünschte Diglycidylverbindung nicht als bevorzugtes 65 Reaktionsprodukt bildet. Auch der Versuch durch Umsetzung des Triglycidylisocyanurats mit einem Unterschuss an nucleophilem Reaktionspartner die gewünschte Verbindung anzureichern, erweist sich nur in wenigen Fällen als wirklich
gangbar, da hierbei in vielen Fällen sehr leicht eine Polymerisation des Triglycidylisocyanurats eintritt.
Verhältnismässig problemlos gelingt die Gewinnung der 1 : 1 Reaktionsprodukte in der Regel lediglich bei der Auswahl von Mercaptanen, Aminen und Hydriden als Reaktan-ten. Hier können partielle Ringöffnungsprodukte der gewünschten Konstitution mit Ausgangsmischungen erhalten werden, die die Reaktanten im Verhältnis 1 : 1 oder in nur geringem Überschuss eines der Reaktanten enthalten. Schwieriger ist schon die Gewinnung der entsprechenden Umsetzungsprodukte des TGI mit beispielsweise Carbonsäuren, Wasser oder Alkoholen.
Es wurde gefunden, dass die Herstellung der 1 : 1 Reaktionsprodukte überraschend einfach dann möglich wird, wenn man das Triglycidylisocyanurat mit einem Überschuss und zwar vorzugsweise einem grossen Überschuss des nucleophilen Reaktanten H®A® umsetzt, die Reaktion dabei aber vorzeitig abbricht und den Überschuss des nucleophilen Reaktionspartners, nicht umgesetztes TGI und mitgebildete Di- und Triadditionsprodukte abtrennt. Das verbleibende rohe Diglycidylprodukt kann dann in konventioneller Weise, beispielsweise durch Säulenchromatographie, gereinigt werden. Vorzugsweise wird bei diesem Verfahren der nucleo-phile Reaktionspartner im 3- bis 30fachen Überschuss, insbesondere im 5- bis 20fachen Überschuss über die benötigte Menge eingesetzt. Die Umsetzung kann in Lösungsmitteln durchgeführt werden, gewünschtenfalls kann aber auch der Überschuss des nucleophilen Reaktionspartners als Lösungsmittel dienen. Wird mit Lösungsmitteln gearbeitet, so sollen diese zweckmässigerweise weitgehend polar, aber unter den gewählten Verfahrensbedingungen vorzugsweise nicht reaktiv sein. Gegebenenfalls ist das Lösungsmittel auch nicht wassermischbar. Durch die Auswahl solcher Lösungsmittel wird die Polymerisationstendenz des TGI unterdrückt und die Bildung von Nebenreaktionen durch Addition des Lösungsmittels an die Epoxidgruppen vermieden. Schliesslich wird die Aufarbeitung des Reaktionsgemisches unter Abtrennung der Reaktanten und der unerwünschten Reaktionsprodukte auf diese Weise erleichtert. Besonders geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise halogenierte Kohlenwasserstoffe, insbesondere Chlorkohlenwasserstoffe. Die Reaktionstemperatur liegt üblicherweise zwischen 30 und 120 °C, vorzugsweise zwischen 40 und 100 °C und wird dabei in einer besonders zweckmässigen Ausführungsform so gewählt, dass innerhalb von 4 bis 5 Stunden der Epoxidgehalt des Reaktionsgemisches um die Hälfte abgenommen hat.
Bei der Wahl dieser Reaktionsparameter ist die Reinigung des Reaktionsrohproduktes häufig auf sehr einfache Weise möglich. Der Überschuss des nucleophilen Reaktionspartners, ein Teil der Monoglycidylverbindung sowie der in allen 3 Epoxidgruppen umgesetzte Anteil des Reaktionsproduktes kann häufig durch Ausschütteln der organischen Phase mit Wasser entfernt werden. Nicht umgesetztes TGI wird durch Aufnehmen des verbleibenden Reaktionsgemisches in Methanol fast quantitativ gefällt. Es verbleibt schliesslich die rohe Diglycidylverbindung (1:1 Reaktionsprodukt), die durch einfache Fraktionierung beispielsweise säulenchromatographisch gereinigt werden kann. Als Trennmittel eignet sich beispielsweise Kieselgel. Als Laufmittel können beispielsweise Methylenchlorid/Essigsäureethylester oder Methylenchlorid/Aceton eingesetzt werden. Die Reindarstellung und die Gewinnung des 2 Epoxidgruppen aufweisenden 1 : 1 Reaktionsproduktes aus dem Gemisch der Reaktanten ist hier und bei den anderen im folgenden geschilderten Verfahren in der Regel ein essentieller Schritt des erfindungsgemässen Verfahrens. Zur Herstellung der Sulf-oxyverbindungen aus den entsprechenden Mercaptoverbin-dungen durch Oxidation vergleiche Houben-Weyl aaO,
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Band 9 (1955), 207-217 sowie Makromol. Chem. 169, 323 (1979).
2. Ein sehr elegantes allgemeines Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I beruht auf der Umsetzung der mono-N-substituierten Cyanursäuren mit Epi-Halohydrinen. Die Herstellung von mono-N-substituierten Cyanursäuren kann nach literaturbekannten Verfahren erfolgen. Zur einschlägigen Literatur wird beispielsweise verwiesen auf W.J. Close, J. Am. Chem. Soc. 75 (1953) 3617. Beschrieben wird hier neben älteren einschlägigen Arbeiten ein allgemein anwendbares Verfahren, bei dem monosubstituierte Biuret-Verbindungen mit Alkylcarbonaten, insbesondere Ethylcarbonat, in Gegenwart von Alkalialkoxid, insbesondere Natriumethoxid, zur monosubstituierten Cyanur-säure umgesetzt werden. Der auf diese Weise eingeführte Substituent entspricht dabei in der Regel dem Rest R aus den Verbindungen der Formel I. In nachfolgender Reaktion werden dann die beiden Glycidylgruppen eingeführt. Hierzu setzt man in an sich bekannter Weise die monosubstituierte Cyanursäure mit der entsprechenden Epi-Halohydrinverbin-. dung, beispielsweise mit Epi-Chlorhydrin um. Diese Umsetzung erfolgt, ebenfalls in an sich bekannter Weise. Sie kann in Gegenwart einer geringen Menge einer quartären Ammoniumverbindung als Katalysator durchgeführt werden (vergleiche hierzu beispielsweise Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Band 14/2 (1963), 497, 547).
In einer Modifikation dieses Weges wird die monosubstituierte Cyanursäure nicht unmittelbar mit der Epoxidverbin-dung umgesetzt. Statt dessen erfolgt zunächst ihre Umsetzung mit Allylhalogeniden, die dem Glycidylrest der Verbindungen der Formel I entsprechen, jedoch anstelle der Ep-oxidgruppe eine olefinische Doppelbindung aufweisen, woraufhin die entstandenen diallylsubstituierten Isocyanurate epoxidiert werden. Die Epoxidation kann in an sich bekannter Weise mit Persäuren vorgenommen werden. Die Umsetzung von Cyanursäure mit Allylhalogeniden ist beispielsweise beschrieben in der US-PS 3 376 301, die Epoxidation von Allylisocyanuraten mit Persäuren ist zum Beispiel in Houben-Weyl aaO, Band 6/3, 385 ff beschrieben. Sie kann zum Beispiel in Gegenwart einer geringen Menge einer quartären Ammoniumverbindung als Katalysator durchgeführt werden.
Die Umsetzung der monosubstituierten Cyanursäure mit Epi-Halohydrinen beziehungsweise Allylhalogeniden erfolgt zweckmässigerweise im Temperaturbereich von 50 bis 150 °C, vorzugsweise von 70 bis 125 °C. Allylhalogenid beziehungsweise Epi-Halohydrin wird z.B. in einem Molverhältnis zur Cyanursäureverbindung von wenigstens 2 : 1 eingesetzt, wobei aber auch mit beträchtlichem Überschuss gearbeitet werden kann, beispielsweise bis zu einem Molverhältnis von 10 : 1. Das Arbeiten mit Molverhältnissen im Bereich von 2 bis 4 Mol Allylhalogenid beziehungsweise Epi-Halohydrin je Mol Cyanursäure-Verbindung kann besonders zweckmässig sein. Die bevorzugten Allylhalogenide beziehungsweise Epi-Halohydrine enthalten Chlor oder gegebenenfalls Brom als Halogen.
Die Reaktion kann in polaren aprotischen Lösungsmitteln vorgenommen werden, die wenigstens einen der Reaktionspartner teilweise lösen und den Reaktanten gegenüber nicht reaktiv sind. Ein besonders zweckmässiges Lösungsmittel ist die Klasse der Dialkylformamide, insbesondere der niederen Dialkylformamide wie Dimethylformamid. Die Cyanursäure-Verbindung" kann als solche oder als Salz zum Einsatz kommen. Die bevorzugte Reaktionszeit beträgt 1 bis 10 Stunden, insbesondere 2 bis 5 Stunden.
Auch die Epoxidation der Allylgruppierungen mittels Persäuren wird vorzugsweise in Lösungsmitteln durchgeführt. Geeignet sind auch hier polare Lösungsmittel, bei5
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spielsweise Halogenkohlenwasserstoffe oder Alkohole. Die geeignete Reaktionstemperatur liegt üblicherweise im Bereich von 0 bis 50 °C, insbesondere zwischen 10 und 30 °C. Die Persäure wird zweckmässigerweise in annähernd äquivalenter Menge oder nur in leichtem Überschuss eingesetzt, m-Chlorperbenzoesäure ist als Handelsprodukt leicht zugänglich und für die Durchführung der Reaktion geeignet. Die Reaktionsdauer liegt in der Regel im Bereich von 24 Stunden oder mehr, beispielsweise bis zu 48 Stunden.
Werden die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I hergestellt, indem die beiden Glycidylreste der Formel II in mit dem Rest R mono-N-substituierte Cyanursäuren eingeführt werden, so kann dies dadurch erfolgen, dass unmittelbar die mit dem Rest R substituierte Cyanursäure mit Epi-Halohydrinen umgesetzt wird, wobei diese Epi-Halohy-drinverbindungen den Glycidylresten der Formel II entsprechen, oder aber es werden zunächst die monosubstituierten Cyanursäureverbindungen mit entsprechenden Allylhalogeniden zur Reaktion gebracht, woraufhin durch Epoxidation mit vorzugsweise Persäuren die Allylreste beziehungsweise mit Rj substituierten Allylreste zur Glycidylgruppe umgewandelt werden. Zur Beschaffenheit der Verbindungen der Formel I, der Reste R und Glycidyl und der Reaktanten zur Ausbildung dieser Reste gelten alle zuvor gemachten Angaben sinngemäss.
Die Verbindungen der Formel I in gereinigter und in Substanz gewonnener Form sind neue Verbindungen. Sie fallen als solche und insbesondere in der isolierten, für die Verwendung als Arzneimittel geeigneten Form in den Rahmen der vorliegenden Erfindung. Auch für diesen Aspekt der Erfindung gelten die zuvor gemachten allgemeinen Angaben zur Definition der Verbindungen der Formel I mit ihren Resten R und Glycidyl. Die Literaturstelle Budnowski, Angewandte Chemie 80 (1968), 851 formuliert als Zwischenstufe der Umsetzung eines grossen Überschusses von Epi-chlorhydrin mit Cyanursäure als Zwischenstufe ein Reaktionsprodukt, das neben zwei Epoxidgruppen in N-Substitu-tion einen 2-Hydroxy-3-chlor-propyl-Substituenten aufweist. Es wird angegeben, dass dieses Zwischenprodukt dünnschichtchromatographisch nachgewiesen wurde. Die Isolierung dieser Verbindung als solche in Substanz ist jedoch nicht beschrieben, zudem entsteht sie nach dieser Literaturstelle auf einem Wege, der mit den zuvor geschilderten Verfahren nichts gemein hat.
Die Verwendung der Verbindungen der Formel I ermöglicht die Therapie maligner Neoplasien. Einzelgaben der Verbindungen in Höhe von 1 bis 200 mg/kg können zweckmässig sein. Es können einzelne, bestimmte Verbindungen der Formel I oder Mischungen von ihnen zum Einsatz kommen. Auch ihre Verwendung in Abmischung mit TGI fallt in den Rahmen der Erfindung.
Die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I treten in verschiedenen stereoisomeren Formen auf. Grundsätzlich eignen sich alle diese verschiedenen Formen für die beschriebene Verwendung. Sie können dabei in Mischung oder auch in Form bestimmter isolierter Isomeren eingesetzt werden.
Zur Verwendung als Cancerostatika sollten die Wirksubstanzen mittels geeigneter Vehikel appliziert werden. Hier eignen sich die üblichen Hilfs- beziehungsweise Trägerstoffe für pharmakologische Zubereitungen. In vorliegendem Fall hat sich die Verwendung von wässrigen Systemen, gegebenenfalls zusammen mit verträglichen Glykolethern wie Gly-kolmonoethylether oder Butylenglykolmethylether oder Propylenglykolmethylether bewährt, insbesondere wenn der Wirkstoff parenteral appliziert werden soll. Bei oraler Verabreichung sind die pharmazeutisch üblichen Hilfs- beziehungsweise Trägerstoffe anwendbar, sofern sie eine entspre6
chende Verträglichkeit mit den Glycidylverbindungen aufweisen.
Im Tierexperiment hat sich die Verwendung von frisch hergestellten, wässrigen Lösungen, die i.p. oder i.v. gegeben s werden, als zweckmässig erwiesen.
Die erfindungsgemässen Verbindungen sind wirksam gegen verschiedene Leukämieformen sowie maligne Neoplasmen, wie Lungencarcinom, Coloncarcinom, Melanome, Ependymoblastom und Sarcome. Es hat sich gezeigt, dass in io einigen Fällen eine deutliche Überlegenheit gegenüber Cy-clophosphamid und Fluoruracil festzustellen ist.
Eine Kombinationstherapie in Verbindung mit anderen Cytostatika, wie Derivaten des Stickstofflosts oder auch Fluoruracil, ist möglich.
15 Ganz allgemein gilt für die Verbindungen der Formel I mit ihrem Rest R, dass dieser Rest wenigstens unter Normalbedingungen keine oder keine wesentliche Reaktivität mit den Epoxidgruppen des beziehungsweise der Glycidylsubsti-tuen am Ringsystem der Formel I zeigen beziehungsweise 20 zeigen soll.
Auf diese Weise ist sichergestellt, dass die erfindungsgemässen Wirkstoffe hinreichend lagerbeständig sind und keine unerwünschte Umsetzung unter Vernichtung der Epoxid-gruppierungen stattfindet. Diese Regel ist insbesondere auch 25 bei der Auswahl eventuell vorliegender Substituenten an dem Rest R zu berücksichtigen.
Beispiele für den Rest R der erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I mit cytostatischer Wirksamkeit sind die folgenden:
30 Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, die entsprechenden isomeren Reste wie Isopropyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Isopentyl; entsprechende ungesättigte, insbesondere olefi-nisch ungesättigte Reste wie Vinyl, Allyl und Butenyl; Phe-nyl, Xylyl, Trimethylphenyl, Isopropylphenyl, Naphthyl; 3S Benzyl; Cyclopentyl, Cyclohexyl, die entsprechenden mit 1 bis 3 Alkyl- beziehungsweise Alkenylresten substituierten cycloaliphatischen Reste, wobei die Alkylbeziehungsweise Alkenylsubstituenten, vorzugsweise 1 bis 4 C-Atome aufweisen;
40 2,3-Dihydroxypropyl,
2-Hydroxy-3-diethylamino-propyl, 2-Hydroxy-3-dimethylamino-propyl, 2-Hydroxy-3-(dihydroxyethylamino)-propyl, 2-Hydroxy-3-morpholino-propyl, 45 2-Hydroxy-3-phenoxy-propyl, 2-Hydroxy-3-methoxy-propyl,
2-Hydroxy-3-ethoxy-propyl,
2-Hydroxy-3-propoxy-propyl,
2-Hydroxy-3-acetoxy-propyl, 50 2-Hydroxy-3-propyloxy-propyl, 2-Hydroxy-3-butyloxy-propyl,
2-Hydroxy-3-(3-carboxypropyloxy)-propyl,
3-Hydroxy-2-acetoxy-propyl, 3-Hydroxy-2-propyloxy-propyl,
55 3-Hydroxy-2-butyloxy-propyl,
3-Hydroxy-2-(3-carboxypropyloxy)-propyl, 2-Hydroxy-3-chlor-propyl und 2-Hydroxy-3-brom-propyl.
60 Zusätzliche Beispiele für die in den Rahmen der Erfindung fallenden Möglichkeiten für R sind die folgenden Reste: Allgemein Halogenalkyl,
Hydroxy-alkylthiopropyl, 2-Hydroxy-3-methylaminopropyl, 65 2-Hydroxy-3-ethylaminopropyl,
2-Hydroxy-3-di(beta-chlorethyl)amino-propyl, 2-Hydroxy-3-benzyloxy-propyl und 2-Hydroxy-3-hydroxypropyloxy-propyl.
Weitere Möglichkeiten für den Rest R sind
2-Hydroxy-3-methylthio-propyl,
2-Hydroxy-3-butyIthio-propyl,
2-Hydroxy-3-phenylthio-propyl,
2-Hydroxy-3-(benzoxazol-2'-ylthio)-propyl,
2-Hydroxy-3-acetthio-propyl,
2-Hydroxy-3-octylthio-propyI,
2-Hydroxy-3-(2',3'-dihydroxy-propylthio)-propyl,
2-Hydroxy-3(benzimidazol-2'-ylthio)-propyl,
2-Hydroxy-3(benzthiazol-2'-ylthio)-propyl.
Reaktanten für die Umwandlung einer Glycidylgruppe im Triglycidylisocyanurat unter Ausbildung eines substituierten Restes R im Sinne der Erfindung sind ganz allgemein Alkanole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopro-panol, n-Butanol, Isobutanol, sec.-Butanol, tert.-Butanol, 1-Pentanol, 2-Pentanol, 3-Pentanol, 2-Methyl-l-butanol, 3-Methyl-l-butanol, 2-Ethyl-2-butanol, 3-Methyl-2-butanol, 2,2-DimethyI-l-propanol, 1-Hexanol, 2-Ethyl-l-butanol, 4-Methyl-l-pentanol, 4-Methyl-2-pentanol, 2-Methyl-l-penta-nol. Als ungesättigte Alkohole kommen beispielsweise in Betracht: 2-Buten-l-ol, 2-Propin-l-ol, Allylalkohol, Crotylal-kohol, 3-Buten-2-ol, 2-Buten-l-ol und 3-Butin-2-ol. Beispiele für mehrwertige Alkohole sind Ethylenglykol, Propandiol-1,2, Propandiol-1,3, Butandiol-1,4, Butandiol-1,2, Butan-diol-2,3, Butandiol-1,3,2-Butendiol-l,4,2-Butin-l,4-diol, 1,5-Pentandiol, 2-Methyl-l,4-butandiol, 2,2-Dimethyl-l,3-propandiol, Hexandiol, 2,5-Dimethyl-3-hexin-2,5-diol, Gly-cerin, 1,2,4-Butantriol, 2-Hydroxymethyl-2-ethyl-propan-diol, 2-Methyl-2-hydroxymethyl-l,3-propandiol, Pentaery-thrit. Beispiele für Thiole sind in diesem Zusammenhang Methanthiol, Ethanthiol, 1-Propanthiol, 2-Propanthiol, 2-Methyl-2-propanthiol, 2-Butanthiol, 2-Methyl-l-propan-thiol, 1-Butanthiol, 1-Pentanthiol, 1-Hexanthiol sowie 1,2-Ethanthiol, 2,2-Propanthiol, Benzenethiol, p-Benzenedi-thiol, Pyridin-2-thiol und Thiophen-2-thiol. Die aus solchen Mercaptoresten erhaltenen Sulfoxieverbindungen fallen in den Rahmen der Erfindung. Beispiele für Carbonsäuren sind insbesondere Essigsäure, Propionsäure, n-Buttersäure, n-Valeriansäure, Caprinsäure, Onanthsäure, Isobuttersäure, 3-Methylbutansäure, 2,2-Dimethylpropansäure, 2-Methylbu-tansäure, 2-Ethylbutansäure, 2-Ethylhexansäure. Ungesättigte Säuren sind beispielsweise Propensäure, 2-Methylpro-pensäure, 3-Methylpropensäure, 2,3-Dimethylpropensäure, Hexadiensäure, Propiolsäure. Beispiele für substituierte Säuren sind 2-Chlorpropansäure, 3-Chlorpropansäure, 2,2-Dichlorpropansäure, 2,3-Dichlorpropansäure, 3,3-Dichlor-propansäure, 2,2,3,3,3-Pentachlorpropansäure, 2-Chlorbu-tansäure, 3-Chlorbutansäure, 4-Chlorbutansäure, 2-Chlor-2-methyl-propansäure, 3-Chlor-2-methyl-propansäure, 2,3-Dichlorbutansäure, 2,2,3-Trichlorbutansäure, 2-Chlorpen-tansäure, 3-Chlorpentansäure, 4-Chlorpentansäure, 5-Chlorpentansäure, 2-Chlor-2-methyl-butansäure, 2-Chlor-3-methyl-butansäure, 3-Chlor-2,2-dimethyl-propansäure. Beispiele für aromatische Säuren sind Benzoesäure, Phthalsäure, Isophthalsäure, Terephthalsäure und die entsprechenden mit Methyl- oder Ethylresten substituierten Säuren. Weitere Beispiele für substituierte Säuren sind Glykolsäure, Hy-droxybuttersäure (a, ß, beziehungsweise y -Form), Hydroxy-benzoesäure mit der Hydroxygruppe in o-, m- oder p-Stel-lung, die Hydroxybenzoesäure mit der Stellung der Hy-droxygruppen in 3,4-, 2,3-, 2,4-, 3,5- oder 2,5-Stellung, a-Hydroxyphenylessigsäure. Als phenolische Verbindungen kommen beispielsweise in Betracht: Phenol, a- beziehungsweise ß-Naphthol, Kresole, Xylenole, Chlorphenole, Chlor-kresole, Chlorxylenole, Methylphenole mit gegebenenfalls mehr als einer Methylgruppe, zum Beispiel 2,3,4-Trime-thylphenol, Ethylphenole, Propylphenole, Butylphenole und dergleichen. Beispiele für die Umsetzung der Glycidylgruppe
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mit Aminen sind: Methylamin, Dimethylamin, Ethylamin, Diethylamin, n-Propylamin, Di-n-propylamin, Iso-propyl-amin, Di-iso-propylamin, n-Butylamin, Di-n-butylamin, sec.-Butylamin, Di-sec.-butylamin, Iso-butylamin, Di-iso-butylamin, tert.-Butylamin, n-Amylamin, Di-n-amylamin, sec.-n-Amylamin, Iso-amylamin, Di-iso-amylamin, Allyl-amin, Di-allylamin, Cyclohexylamin, N-Methylcyclohexyl-amin, Dicyclohexylamin, Cyclooctylamin. Beispiele für cy-clische Verbindungen mit Aminogruppen sind: Piperidin, Hexamethylenimin, Morpholin, Anilin, a- beziehungsweise ß-Naphthylamin.
Die Prozentangaben der nachfolgenden Beispiele beziehen sich jeweils auf Gewichtsprozent, so weit nicht im Einzelfall andere Angaben gemacht sind.
Beispiele
Beispiel 1
Darstellung von Diglycidyl-2,3-dihydroxypropyl-isocyanurat
100 g Triglycidyl-isocyanurat werden in 1000 ml Wasser von pH-Wert 7 bei 70 °C 3 Stunden lang gerührt. Das ungelöst gebliebene Ausgangsprodukt wird nach Abkühlen der Lösung abfiltriert und die Lösung im Ölpumpenvakuum schonend zur Trockne eingedampft. Das Gemisch enthält 9,1% Epoxidsauerstoff und besteht weitgehend aus einem Gemisch von Diglycidyl-2,3-dihydroxypropyl-isocyanurat und Glycidyl-di(2,3-dihydroxypropyl)-isocyanurat.
Das Gemisch wird säulenchromatographisch fraktioniert. Die Säule mit einem Durchmesser von 3 cm wird mit 170 g Kieselgel 0,063 bis 0,2 mm gefüllt. Als Laufmittel wird ein Gemisch von Methylenchlorid : Essigester 3:2 + 5% Methanol eingesetzt.
Bei 38 g Einwaage werden 18 Fraktionen von jeweils 100 ml isoliert. Die Fraktionen 10 bis 18 ergaben 21 g der gewünschten Verbindung.
% EpO: 10,3 (Theorie 10,1), farbloser Sirup Brechungsindex nD20 = 1,5093 Massenspektrum und !H-NMR stützen die Struktur.
Beispiel 2
Darstellung von Diglycidyl-2-hydroxy-3-chlorpropylisocyanurat Ein Mol Cyanursäure, 60 Mol Epichlorhydrin und 0,02 Mol Tetraethylammoniumbromid werden 3 Stunden lang am Rückfluss gekocht. Die Reaktion ist im Verlauf von Vi bis 3A h nach Auflösung der Cyanursäure beendet. Das überschüssige Epichlorhydrin wird im Wasserstrahlvakuum abdestilliert. Anschliessend destilliert man im Ölpumpenvakuum (0,1 mm Hg) auf dem Ölbad (70 bis 100 °C) das Di-chlorhydroxypropan ab. Diese Destillation muss sehr sorgfältig durchgeführt werden, da selbst kleine Mengen nicht entferntes Dichlorhydroxypropan die Ausbeute herabsetzen.
Aus dem verbleibenden hellgelben Harz kristallisiert nach Zusatz von Methanol über Nacht im Kühlschrank Triglycidylisocyanurat; Ausbeute 35 bis 40%.
Die Methanolphase wird bei 50 °C an der Ölpumpe eingeengt und besteht aus einem Gemisch von circa 70% Di-glycidyl-2-hydroxy-3-chlorpropyl-
isocyanurat 20 % Glycidyl-di-(2-hydroxy-3-chlorpropyl)-isocyanurat.
Dünnschichtchromatogramm auf Kieselgel Merck F 60 (Laufmittel: Methylenchlorid : Essigester 6 : 4)
RF-Werte:
Di-glycidyl-Verbindung 0,40 Mono-glycidyl-Verbindung 0,27
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Analysenwerte:
8,1% EpO (berechnet: 8,2%)
12,1% Cl (berechnet: 12,5%)
Die Einzelkomponenten können durch Säulenchromatographie rein dargestellt werden.
Die Ausbeute an Diglycidylverbindung beträgt circa 30%, hellgelbe, hochviskose Flüssigkeit, Epoxidsauerstoff 9,3% (berechnet 9,6%), Chlorgehalt 10,93% (berechnet 10,65%).
Beispiel 3
Darstellung von Diglycidyl-methyl-isocyanurat 1 Mol Methylcyanursäure (W.J. Close, Journal of the American Chemical Society, 75 (1953) 3618) wird mit 90 Mol Epichlorhydrin und 0,1 Mol Tetramethylammoniumchlorid 4 Stunden am Rückfluss gekocht.
Das Reaktionsprodukt wird bei 40 bis 50 °C im Vakuum intensiv am Rückfluss gehalten. Dabei werden 3 Mol NaOH (40%ig in Wasser) langsam unter intensivem Rühren zugetropft und gleichzeitig das Wasser kontinuierlich azeotrop abdestilliert. Man rührt noch eine halbe Stunde nach, filtriert das Kochsalz ab und engt im Vakuum zur Trockne ein.
Das entstandene hellgelbe Harz hat einen Epoxidgehalt von 11,6% (berechnet 12,5%). Die Struktur wurde durch Massenspektrum bestätigt.
Beispiel 4
Darstellung von Diglycidyl-(2-hydroxy-3-diethylaminopropyl)-isocyanurat 10 g a-Triglycidylisocyanurat und 12 g Diethylamin werden in 250 ml absolutem Toluol gelöst und 6 Stunden unter Feuchtigkeitsausschluss auf 60 °C erwärmt. Man destilliert das Toluol im Vakuum ab und versetzt den harzartigen Rückstand mit 50 ml Methanol. Über Nacht kristallisiert das nicht umgesetzte TGI (circa 3 g) praktisch vollständig aus. Die Mutterlauge wird eingedampft und besteht aus einem Gemisch der oben genannten Verbindungen, wobei die Diglycidylverbindung deutlich überwiegt. Der Epoxidgehalt des Gemisches beträgt 6,8%. Das Dünnschichtchromato-gramm (Kieselgel, Methylenchlorid : Essigsäureethylester : Dimethylamin 55 : 43 : 2) zeigt nach Verkohlung mit Schwefelsäure zwei Flecke. RF = 0,5 Diglycidylverbindung, RF = 0,2 Monoglycidylverbindung, Intensitätsverhältnis 3:1.
Die Rohsubstanz wird über einer Kieselgelsäule fraktioniert (Länge 50 cm, Durchmesser 5 cm).
Als Laufmittel wird Methylenchlorid : Essigester 3:2+ 15% Methanol eingesetzt.
Das Massenspektrum und das 'H-NMR-Spektrum stützen die Struktur des isolierten Diglycidyl-(2-hydroxy-3-diethylamino-propyl)-isocyanurats.
Beispiel 5
Darstellung von Diglycidyl-(2-hydroxy-3-N-morpholinopropyl)-isocyanurat 29,7 g (0,1 Mol) a-Triglycidylisocyanurat und 10 g (0,115 Mol) Morpholin werden analog Beispiel 4 behandelt.
Auswaage des Reaktionsproduktes:
32 g, DC (Kieselgel, Fliessmittel Methylenchlorid : Essigester 3 :2)
% EpO:
5,8 g Diglycidylverbindung RF 0,5 Monoglycidylverbindung RF 0,15
Die rohe Substanz wird über eine Kieselgelsäule fraktioniert (Länge 50 cm, Durchmesser 5 cm).
Laufmittel:
Methylenchlorid : Essigester 3:2+ 15% Methanol Auswaage der Diglycidylverbindung:
19 g blassgelber Sirup % EpO: 8,5 (Theorie 8,6)
5 Das Massenspektrum und das 'H-NMR-Spektrum stützen die Struktur.
Beispiel 6
Darstellung von Diglycidyl-[2-hydroxy-io 3-(2-hydroxyethylthio)-propyl]-isocyanurat
29,7 g (0,1 Mol) a-Triglycidylisocyanurat und 8,0 g (0,1 Mol) Mercaptoethanol sowie 1,5 ml Triethylamin in 500 ml Methylenchlorid werden 3 Stunden am Rückfluss gehalten. Dann wird mit 3mal je 60 ml H20 ausgeschüttelt, über Nais triumsulfat getrocknet und anschliessend eingeengt.
Die Substanz wird in 200 ml Methanol aufgenommen und das ausgefallene TGI abgesaugt. Die Methanolphase wird eingeengt und ergibt 16 g eines Gemisches aus der Mono- und Diglycidylverbindung.
20 % EpO: 6,1
Das Reaktionsgemisch wird säulenchromatographisch getrennt. Die Säule mit einem Durchmesser von 4 cm wird mit 250 g Kieselgel 60 gefüllt. Als Laufmittel wird Methylenchlorid : Essigester : Methanol 3:2:1 verwendet. 25 Auswaage der Diglycidylverbindung: 10,5 g % EpO: 8,2 (Theorie 8,5)
Brechungsindex nD20 = 1,5207.
Beispiel 7
30 Darstellung von Diglycidylallylisocyanurat
20 g (0,08 Mol) Triallylisocyanurat, 30 g (0,176 Mol) 3-Chlorperoxybenzoesäure in 600 ml Methylenchlorid lässt man 100 Stunden bei 5 °C und 24 Stunden bei Zimmertemperatur stehen. Dann wird die Lösung mit Natriumcarbo-
35 natlösung 3mal ausgewaschen und die Methylenchloridphase eingeengt.
Auswaage des Rohproduktes: 26 g ölige Flüssigkeit.
Das Rohprodukt wird in Methanol aufgenommen und fraktioniert gefällt. Die 1. Fällung enthält Triglycidyliso-40 cyanurat Fp. 70 bis 115 °C. Die 2. Fällung enthält 6,4 g eines Reaktionsproduktes mit einem Fp. von 50 bis 55 "C, % EpO: 9,0 (Theorie 11,4),
JZ: 143 (Theorie 90).
Dieses Rohprodukt wird über eine Kieselgelsäule 45 (Durchmesser 5 cm, Länge 40 cm), die mit Kieselgel 60 gefüllt ist, mit Methylenchlorid : Essigester 3 : 2 als Laufmittel fraktioniert und aus Methanol umkristallisiert.
Auswaage der Diglycidylverbindung:
2,4 g, Fp.: 57 bis 60 °C 50 Jodzahl: 102 (Theorie 90)
Epoxidgehalt: 11,1% (Theorie 11,4%).
Beispiel 8
55 Darstellung von Diglycidyl-(propionyloxy-hydroxy-propyl)-isocyanurat
20 g (0,067 Mol) a-Triglycidylisocyanurat und 50 g (0,67 Mol) Propionsäure werden in 300 ml Toluol 4,5 Stunden unter Zusatz von 10 g Molekularsieb 3 Â am Rückfluss gehal-60 ten. Dann wird abfiltriert und eingeengt.
Auswaage des Rohproduktes: 23,5 g.
Das Gemisch wird in 150 ml Methanol aufgenommen, das ausgefallene TGI wird abgesaugt und die Methanolphase eingeengt. Nach Fraktionierung über eine Kieselgelsäule 65 verbleiben 17,2 g eines farblosen Sirups.
% EpO: 8,1 (Theorie 8,2).
Das Massen- und 1 H-NMR-Spektrum stützen die Struktur.
Beispiel 9
Darstellung von Diglycidyl-(2-hydroxy-3-propoxypropyl)-isocyanurat 29,7 g (0,1 Mol) a-Triglycidylisocyanurat und 30 g (0,5 Mol) n-Propanol werden in 500 ml Toluol 6 Stunden unter Rückfluss gerührt. Dann wird die Lösung eingeengt und in 200 ml Methanol aufgenommen. Das ausgefallene TGI wird abgesaugt und die Methanolphase wieder eingeengt. Auswaage des Reaktionsrohproduktes:
15 g öliger Sirup.
Das Gemisch wird säulenchromatographisch fraktioniert. Die Säule hat einen Durchmesser von 5 cm, eine Länge von 50 cm und wird mit 250 g Kieselgel 60 gefüllt. Als Laufmittel wird Methylenchlorid : Essigester 3 : 2 verwendet. Auswaage der Diglycidylverbindung: 12 g % EpO: 8,9 (Theorie 9,0)
Im Dünnschichtchromatogramm zeigt die Verbindung einen RF-Wert von 0,35 (Methylenchlorid : Essigester 3 : 2). Massenspektrum und 'H-NMR bestätigen die Struktur.
Beispiel 10
Darstellung von Diglycidyl-2-hydroxypropyl-isocyanurat
5,94 g (0,02 Mol) a-Triglycidylisocyanurat werden in 200 ml Ethanol/Wasser (7 : 3) gelöst. Dann werden 0,76 g (0,02 Mol) Natriumborhydrid zugegeben, und 5 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Die trübe Lösung wird mit verdünnter Salzsäure angesäuert, filtriert und anschliessend 3mal mit je 200 ml Methylenchlorid extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und wieder eingeengt.
Auswaage des Rohproduktes: 4,8 g % EpO: 8,5 (Theorie 10,7)
Das rohe Reaktionsgemisch wird mittels einer Kieselgelsäule fraktioniert. Die Säule hat einen Durchmesser von 5 cm und eine Länge von 45 cm, sie ist mit Kieselgel 60 gefüllt. Als Laufmittel wird Methylenchlorid : Essigester : Methanol 3:2:1 verwendet.
Auswaage der Diglycidylverbindung: 3,7 g % EpO: 10,6 (Theorie 10,7)
Die Verbindung hat im Dünnschichtchromatogramm auf Kieselgel einen RF-Wert von 0,45 (Methylenchlorid : Essigester : Methanol 3:2:1).
Beispiel 11 Darstellung von Diglycidyl-2-hydroxy-3(2',3'-dihydroxypropylthio)-propyl-isocyanurat 10 g (0,034 Mol) Triglycidyl-isocyanurat, 3,8 g (0,034 Mol) 1.2-Dihydroxy-3-mercapto-propanundO,l gTriethyl-amin wurden in 200 ml Methanol gelöst beziehungsweise suspendiert und 3,5 Stunden bei 40 °C gerührt. Nach schonender Destillation des Lösungsmittels verblieben 13 g Produktgemisch, das durch Säulenchromatographie mit Kieselgel 60 (Firma Merck) und Essigester/Methanol 80/20 als Laufmittel aufgetrennt wurde. Ausbeute an Monoaddukt: 1,6 g (11,6%); % Epoxidsauerstoff: 7,92 (Theorie 7,89).
Beispiel 12
Herstellung von Diglycidyl-2-hydroxy-3-n-octylthio-
propyl-isocyanurat 10 g (0,034 Mol) Triglycidyl-isocyanurat, 5,1 g (0,034 Mol) n-Octylmercaptan und 0,1 g Triethylamin wurden in 200 ml Methanol gelöst beziehungsweise suspendiert und 3,5 h bei 40 °C gerührt. Nach Destillation des Lösungsmittels verblieben 16,1 g Produktgemisch, das durch Säulentrennung mit Kieselgel 60 (Firma Merck) und Essigester : Methylenchlorid : n-Hexan 45 : 45 : 10 als Laufmittel aufgetrennt wurde. Es wurden isoliert 1,4 g eines 83%igen Produktes (7,7% Ausbeute d.Th.) mit 6,21% Epoxidsauer-
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stoff. Die Struktur entspricht der des oben genannten Mo-noaddukts.
Beispiel 13
5 Herstellung von Diglycidyl-2-hydroxy-3-(benzthiazol-2'-ylthio)-propyl-isocyanurat 10 g (0,034 Mol) Triglycidyl-isocyanurat, 5,7 g (0,034 Mol) 2-Mercaptobenzthiazol und 0,1 g Triethylamin wurden in 200 ml Methanol gelöst beziehungsweise suspendiert und
10 2,5 Stunden bei 40 °C gerührt. Nach Destillation des Lösungsmittels verblieben 12,7 g eines gelblichen festen Produktes, das mit Kieselgel 60 (Firma Merck) und Essigester : Methylenchlorid 60 : 40 säulenchromatographisch getrennt wurde. Es wurden 2,0 g eines 92%igen Monoaddukts ls der oben genannten Struktur isoliert (Ausbeute d.Th. 11,4%). 6,31% Epoxidsauerstoff. Die Verbindung ist fest und farblos.
Beispiel 14
20 Herstellung von Diglycidyl-2-hydroxy-3-(benzimidazol-2'-ylthio)-propyl-isocyanurat 10 g (0,034 Mol) Triglycidyl-isocyanurat, 5,1 g (0,034 Mol) 2-Mercaptobenzimidazol und 0,1 g Triethylamin wurden in 200 ml Methanol gelöst beziehungsweise suspendiert 25 und 2 Stunden bei 40 °C gerührt. Nach Destillation des Lösungsmittels verblieben 13,0 g eines festen Produktes, das mit Kieselgel 60 (Firma Merck) und Essigester säulenchromatographisch getrennt wurde. Es wurden 1,8 g eines 89% igen Produktes erhalten, das fest und farblos ist und ei-30 nen Epoxidsauerstoffwert von 6,35 besitzt. Ausbeute d.Th. 10,5%.
Die nachfolgenden Versuche wurden durchgeführt nach Testvorschriften des National Cancer Institute Bethesda, Maryland 200014, veröffentlicht in «Cancer Chemotherapy 35 Reports» Part. 3, September 1972, Vol. 3, Nr. 2. Als Wirksubstanz wurden Verbindungen der Formel I gemäss der Erfindung verwendet. Die Substanzen wurden als wässrige lprozentige Injektionslösungen unmittelbar vor der Applikation frisch hergestellt.
40 Bei Mäusen wurde gemäss Protokoll 1200 (Seite 9 I.e.) die Tumorart P 388 (Leukämie) i.p. mit 10® Zellen/Maus gesetzt. Die mittlere Überlebensdauer der so vorbehandelten Tiere wurde in einer Kontrollgruppe (C) bestimmt. In Testgruppen der in gleicher Weise vorbehandelten 45 Tiere werden die erfindungsgemässen Wirkstoffe in jeweils 3 Gaben verabreicht. Dabei wird in unterschiedlichen Versuchsreihen mit wechselnden Mengen des jeweiligen Wirkstoffs gearbeitet. Die durchschnittliche Lebensdauer der jeweiligen Testgruppe wird bestimmt (T). Der Vergleich der so mittleren Überlebensdauer der so behandelten Versuchsgruppe gegenüber der unbehandelten Kontrollgruppe ergibt die Verlängerungsrate T/C, bestimmt in %. Diese Verlängerungsrate T/C ist ein Ausmass für die Wirksamkeit der im Versuch eingesetzten Verbindung. In der folgenden Tabelle 55 sind die T/C-Werte in Abhängigkeit von der verabreichten Konzentration der jeweiligen Wirkstoffe zusammengefasst.
Tabelle
60
Beispiel Wirkstoff- T/C (%) Wieder
Konzentration/ holung
Gabe
3 100 238
65 50 204
7 100 248
50 230
10
Tabelle (Fortsetzung)
Beispiel Wirkstoff- T/C(%) Wieder
Konzentration/ holung
Gabe
5
200
253
303
100
196
217
50
145
166
25
161
10
100
250
50
187
226
25
174
12,5
167
1
100
300
50
203
300
25
197
12,5
174
8
100
255
269
50
184
216
25
191
12,5
162
9
100
213
271
50
184
262
25
195
12,5
165
6
100
265
271
50
262
284
25
298
12,5
192
4
100
154
50
164
2
100
212
173
50
173
136
12
200
143
11
200
190
100
151
50
133
R= -CH2-CH-CH2-N(C2H4OH)2
I
OH
200 167
100 140
50
55
60
65

Claims (14)

  1. 648554
    (I)
    PATENTANSPRÜCHE 1. Glycidylisocyanursäureverbindungen der Formel
    R
    Ì IL Glycidyl Glycidyl worin R Alkyl, Aryl, Aralkyl, Alkaryl oder cycloaliphati-scher oder heterocyclischer Rest bedeutet, wobei die Al-kylgruppen und die Alkylteile von Aralkyl und Alkaryl auch ungesättigt sein können und die Reste gegebenenfalls substituiert sind mit wenigstens einem Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe: Halogen, Hydroxyl, Amino, N-substituier-tes Amino, Mercapto, Alkylmercapto, Arylmercapto, Al-kylsulfoxy, Arylsulfoxy, Alkoxy, Aroxy, Acyloxy und heterocyclischer Rest, oder R 2-Hydroxy-3-acetthiopropyl ist und die cycloaliphatischen Reste auch durch Alkyl oder Al-kenyl substituiert sein können und, worin Glycidyl einen Rest der Formel
  2. 2 | Z -i
    R1
    bedeutet, worin R3 die Bedeutung Alkylsulfoxy oder Aryl-i sulfoxy hat, und R! die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Anspruch 9 eine Verbindung der Formel I, worin R, Rj und Glycidyl wie im Anspruch 9 definiert sind und R2 die Bedeutung Alkylmercapto oder Arylmercapto besitzt, herstellt, und die erhaltene Mercaptoverbin-dung in die entsprechende Sulfoxyverbindung oxidiert.
    2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass in der Formel I der Rest R nicht mehr als 15 C-Atome, vorzugsweise nicht mehr als 12 C-Atome, insbesondere nicht mehr als 8 C-Atome, aufweist.
    2 \/ 2
    O
    worin Rj wie im Anspruch 1 definiert ist, unter Chlorwasserstoffabspaltung umsetzt.
  3. 3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass in der Formel IR gegebenenfalls substituiertes Alkyl mit bis zu 10 C-Atomen, vorzugsweise mit bis zu 6 C-Atomen, insbesondere mit bis zu 3 C-Atomen, bedeutet.
  4. 4. Verbindungen nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass in der Formel IR mit wenigstens einer Hydroxylgruppe substituiertes Alkyl bedeutet.
  5. 5. Verbindungen nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass in der Formel IR Hy-droxyalkyl bedeutet, das mindestens einen weiteren der folgenden Substituenten aufweist: Hydroxyl, Halogen, Amino, N-substituiertes Amino, Mercaptp, Alkylmercapto, Arylmercapto, Alkylsulfoxy, Arylsulfoxy, Alkoxy, Aroxy, Acyloxy.
  6. 6. Verbindungen nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass in der Formel IR unsub-stituiertes oder monohydroxyliertes Alkyl mit 1-6 C-Atomen oder disubstituiertes Alkyl mit 3-7 C-Atomen aus der Gruppe Dihydroxyalkyl, Halogenhydroxyalkyl, N-substituiertes Aminohydroxyalkyl, Alkoxyhydroxyalkyl, Al-kylmercaptohydroxyalkyl, Alkylsulfoxyhydroxyalkyl und Acyloxyhydroxyalkyl bedeutet.
  7. 7. Verbindungen nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass in der Formel IR disubstituiertes Alkyl mit 3 C-Atomen bedeutet, das eine Hy-droxygruppe in 2- oder 3-Stellung und einen anderen Substituenten in der anderen der beiden genannten Stellungen am C3-Alkylrest aufweist.
  8. 8. Verfahren zur Herstellung von Glycidylisocyanursäu-reverbindungen der Formel I, worin R und Glycidyl die im
    35
    0
    Glycidyl II Glycidyl N KK
    AnA
    O | 0 Glycidyl
    40
    60
    65
    partiell mit einer Verbindung der Formel HR2 umsetzt und die Reaktionsprodukte aus dem Gemisch abtrennt und als solche gewinnt.
    i 10. Verfahren zur Herstellung von Glycidylisocyanursäu-reverbindungen der Formel I, worin R einen Rest der Formel
    OH
    I
    i -CH -C-CH--R,
  9. 9. Verfahren zur Herstellung von Glycidylisocyanursäu-reverbindungen der Formel I, worin R einen Rest der Formel
    OH
    -ch2-c-ch2-r2 R1
    bedeutet, worin R2 die Bedeutung Hydroxyl, Alkoxy,
    Aroxy, Carbonsäureacyloxy, mono- oder di-N-substituiertes Amino, Alkylmercapto, Arylmercapto, Mercapto, Halogen oder Wasserstoff bedeutet und Rj und Glycidyl wie im Anspruch 1 definiert sind, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Triglycidylisocyanurverbindung der Formel
    30
    bedeutet, worin Rj für Wasserstoff oder Alkyl mit 1-4 C-Atomen steht.
  10. 10
    15
    20
    V
    - CH„ - c-
    : ch,
    \/'
    (Ii)
    Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine mit einem Rest R mono-N-substituierte Cyanursäure mit einem Epichlorhydrin der Formel
    Î1
    C1-CH0-C-CH„
  11. 11. Arzneimittelzubereitung mit cytostatischer Wirksamkeit, enthaltend als aktive Komponente mindestens eine Verbindung der Formel I.
  12. 12. Arzneimittelzubereitung nach Anspruch 9, enthaltend eine Mischung von mehreren Verbindungen der Formel I oder von mindestens einer Verbindung der Formel I mit Triglycidylisocyanurat.
  13. 13. Arzneimittelzusammensetzung nach Anspruch 11, enthaltend Diglycidyl-2,3-dihydroxypropyI-isocyanurat und Glycidyl-di(2,3-dihydroxypropyl)-isocyanurat.
  14. 14. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 11-13, dadurch gekennzeichnet, dass sie die Verbindungen der Formel I in Abmischung mit Hilfs- und/oder Trägerstoffen enthalten.
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