PL125862B1 - Process for preparing novel n-substituted derivatives of diglycidylisocyanuric acid - Google Patents

Process for preparing novel n-substituted derivatives of diglycidylisocyanuric acid Download PDF

Info

Publication number
PL125862B1
PL125862B1 PL1980227131A PL22713180A PL125862B1 PL 125862 B1 PL125862 B1 PL 125862B1 PL 1980227131 A PL1980227131 A PL 1980227131A PL 22713180 A PL22713180 A PL 22713180A PL 125862 B1 PL125862 B1 PL 125862B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
general formula
group
optionally
substituted
carried out
Prior art date
Application number
PL1980227131A
Other languages
English (en)
Other versions
PL227131A1 (pl
Original Assignee
Henkel Kgaa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Henkel Kgaa filed Critical Henkel Kgaa
Publication of PL227131A1 publication Critical patent/PL227131A1/xx
Publication of PL125862B1 publication Critical patent/PL125862B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/26—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D251/30—Only oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/26—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D251/30—Only oxygen atoms
    • C07D251/32—Cyanuric acid; Isocyanuric acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/26—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D251/30—Only oxygen atoms
    • C07D251/34—Cyanuric or isocyanuric esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/36—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/08—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing alicyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)

Description

Opis patentowy opublikowano: 28.06.1985 Twórcawynalazku Uprawniony z patentu: Henkel Kommanditgesellschaft aul Aktien, Dusseldorf (Republika Federalna Niemiec) Sposób wytwarzania nowych N-podstawionych pochodnych kwasu dwuglicydyloizocyjanurowego Przedmiotem omawianego wynalazku jest sposób wytwarzania nowych N-podstawionych pochodnych kwasu dwuglicydyloizocyjanurowego.Wiadomo, ze szereg alkilujacych substancji wykazuje dzialanie cytostatyczne wzglednie cyto- toksyczne. Najbardziej znane zwiazki pochodza od tak zwanej trójchlorometiny lubchlorometiny.Poza tym wiadomo, ze zwiazki zawierajace co najmniej dwie gupy epoksydowe w czasteczce stosuje sie jako srodki kancerostatyczne. Tego rodzaju zwiazkami sa na przyklad 4,4'-bis-/2,3- epoksypropyloAdwupiperydyn-1, T-yl oraz 1,2-15,16-dwuepoksy-4,7-10,13-czteroketoheksade- kan. Ostatnie zwiazki rzeczywiscie nie wykazuja znacznej poprawy w cytostatycznym leczeniu i z trudem daja sie stosowac. Stosuje sie je tylko dorywczo do leczenia guzów mózgu. Szerszemu stosowaniu wymienionych zwiazków przeszkadza takze ograniczona ich rozpuszczalnosc.Przedmiotem nieopublikowanego opisu patentowego RFN nr DE-OS 2907 349 sa preparaty lecznicze o dzialaniu cytostytycznym, które jako farmakologicznie czynna substancje zawieraja trój, glicydyloizocyjanuran, zwany dalej w skrócie TGI, i/albo takie jego pochodne, w których wodór przy weglu w pozycji 2 grupy glicydylowej moze byc zastapiony grupa alkilowa o 1-4 atomach wegla. Zwiazki tego rodzaju wyrózniaja sie tym, ze trzy atomy azotu w pierscieniu kwasu izocyjanurowego podstawione sa grupami glicydylowymi, które zawieraja grupy epoksydowe i które w pozycji 2 moga byc tez podstawione grupa alkilowa o 1-4 atomach wegla.Podstawa omawianego wynalazku jest stwierdzenie, ze analogiczne pod wzgledem budowy zwiazki, które jednak w pierscieniu kwasu izocyjanurowego posiadaja tylko przy dwu atomach azotu dwie grupy glicydylowe, a przy trzecim atomie azotu zawieraja wybrane podstawniki wykazuja równiez zaskakujace silne dzialanie cytostatyczne, które moze przewyzszac nawet dziala¬ nie TGI.Przedmiotem omawianego wynakazku jest sposób wytwarzania N-podstawionych pochod¬ nych kwasu dwuglicydyloizocyjanurowego o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza grupe alkilowa, zawierajaca do 10 atomów wegla, grupe arylowa, aryloalkilowa, alkiloarylowa albo cykloalkilowa, przy czym grupy te ewentualnie sa nienasycone i/albo sa podstawione co najmniej jednym z podstawników takich jak atom chlorowca, grupa hydroksylowa, glicydyl oznacza grupe oo 125 862 wzorze ogólnym 2, w którym Ri oznacza korzystnie atom wodoru albo tez ewentualnie niska grupe alkilowa o 1-4 atomach wegla.Sposób wedlug wynalazku polega na tym, ze N-podstawionego grupe R kwasu cyjanurowego wprowadza sie w pozycje N dwie grupy glicydylowe o wzorze ogólmm 2 i utworzone produkty reakcji o wzorze ogólnym 1 uzyskuje sie przez wyodrebnienie z mieszaniny reakcyjnej.W sposobie wedlug wynalazku postepuje sie ewentualnie w ten sposób, ze mono, podstawiony grupa R kwas cyjanurowy o wzorze ogólnym 3, w którym R ma wyzej podane znaczenie bezposred¬ nio poddaje sie reakcji z epichlorowcohydryna o wzorze ogólnym 4, w którym x oznacza atom bromu lub chloru, a Ri ma wyzej podane znaczenie, przy czym te epichlorowcohydryny odpowia¬ daja grupom glicydylowym o wzorze ogólnym 2, albo najpierw monopodstawiony grupa R kwas cyjanurowy o wzorze ogólnym 3, w którym R ma wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji w temperaturze 50-150°C, wczasie l-10godzin w obecnosci dodatkowej substancji ciazacej chlorow¬ cowodór ewentualnie wodorotlenku sodu ewentualnie w polarnych aprotonowych rozpuszczalni¬ kach poddaje sie reakcji z halogenkami allilowymi, a potem powstale, dwualkilopodstawione izocyjanurany poddaje sie epoksydowaniu, ewentualnie w obecnosci czwartorzedowego zwiazku amoniowegojako katalizatora, korzystnie w rozpuszczalniku,w temperaturze - 5 do + 25°C. Reak¬ cje prowadzi sie korzystnie w temperaturze 70-125°C, w polarnych aprotonowych rozpuszczalni¬ kach. Utlenianie prowadzi sie równiez w polarnych rozpuszczalnikach, ewentualnie kwasami nadtlenowymi jak np. kwasem chloroperoksybenzoesowym, monoperoksyftalowym.Mechanizm cytostatycznego dzialania zwiazków wytworzonych sposobem wedlug wynalazku szczególowo nie jest wyjasniony. Dla dzialania cytostatycznego wybijajace sie znaczenie przypu¬ szczalnie maja wystepujace takze tu, jak i w TGI opisu patentowego RFN nr DE-OS2907349, grupy glicydylowe. Wszystkie wytworzone sposobem wedlug wynalazku zwiazki o wzorze ogól¬ nym 1 odznaczaja sie wystepowaniem dwu takich grup glicydylowych. Oprócz tego, zmieniajaca sie w szerokim zakresie grupa R, wystepuje w odnosnej klasie zwiazków. Mozliwe jest, ze ta grupa R wywiera sie wplyw na podzial lipofilowych i hydrofilowych preferencji i, ze przez to mozna w pewnej mierze sterowac przyswajaniem zwiazków przez organizm. Ale znaczenie wprowadzonych w sposobie wedlug wynalazku podstawników R nie musi ograniczac sie do tego.Grupa R, wedlug uprzednio podaneh definicji, oznacza grupe weglowodorowa, która zawiera ewentualnie takze heteroatomy. Jako heteroatomy wchodza w rachube zwlaszcza atomy azotu, tlenu, siarki i/albo fosforu. Kazda z tych grup zawiera korzystnie razem nie wiecej niz 15 atomów wegla, przewaznie nie wiecej niz 12 atomów wegla, w zwlaszcza nie wiecej niz 8 atomów wegla.Ciekawe sa szczególnie grupy zawierajace do 6 albo zwlaszcza tylko 4 atomów wegla, przy czym te wartosci liczbowe kazdorazowo zaleza od budowy i odnosza sie jedynie do sumy wszystkich atomów wegla w danej grupie.Jako podstawione grupy R w zwiazkach o wzorze ogólnym 1 korzystne sa odpowiednio podstawione grupy alkilowe, a jako nienasycone grupy wyrózniaja sie olefinowo nienasycone grupy, zwlaszcza odpowiednio pojedynczo nienasycone grupy.Jezeli R oznacza grupe arylowa, aryloalkilowa albo alkiloarylowa, wówczas szczególnie korzystne sa podstawniki jednopierscieniowe, jak grupa fenylowa, benzylowa, tolilowa, ksylilowa oraz zwiazki pokrewne. Równiez jezeli R oznacza pierscienie cykloalifatyczne, wyrózniaja sie jednopierscieniowe uklady na bazie grupy cyklopentylowej, cykloheksylowej oraz ich pochodnych.Odpowiednie grupy heterocykliczne, zwlaszcza jednopierscieniowe zwiazki z atomem tlenu, azotu i/albo siarki w ukladzie, wchodza w zakres wynalazku. Uklady pierscieniowe ewentualnie zawie¬ raja korzystnie 1, 2 albo 3 takie heteroatomy. Teheterocykliczne grupy zawieraja korzystnie Slub 6 czlonowe pierscienie. Wszystkie wymienione tu pierscieniowe podstawniki, czy to o charakterze aromatycznym czy cykloalifatycznym, ze swej strony ewentualnie wykazuja dalsze podstawniki, na przyklad atom chlorowca, grupe hydroksylowa lub alkoksylowa.W szczególnie korzystnej formie wykonania sposobu wedlug wynalazku R oznacza ewentual¬ nie podstawiona, prosta lub rozgaleziona, nasycona lub nienasycona grupe alkilowa, korzystnie zawierajaca, z wykluczeniem podstawników, nie wiecej niz 10, a zwlaszcza nie wiecej niz 8 atomów wegla. W tej formie wykonania sposobu wedlug wynalazku szczególnie korzystne sa takie zwiazki o wzorze ogólnym 1, w którym grupa R oznacza niepodstawiona alkilowa o 1-6 atomach wegla albo125862 3 odpowiednia grupe alkilowa zawierajaca podstawniki takie jak atom chlorowca, grupa hydroksylowa.Jezeli w podstawionej grupie alkilowej R wystepuja podstawniki, które ze swej strony zawie¬ raja grupy weglowodorowe, zwlaszcza w przypadku N-ppdstawionej grupy aminowej, alkilomer- kaptanowej, aiylomerkaptanowej, alkilosulfoksylowejv arylosulfoksylowej, alkoksylowej, arylo- ksylowej i acyloksylowej, te podstawniki wykazuja przewaznie nie wiecej niz 10, korzystnie nie wiecej niz 8 atomów wegla, szczególnie nie wiecej niz 6, a najkorzystniej nie wiecej niz 4 atomy wegla. Te podstawniki weglowodorowe oznaczaja ze swej strony ewentualnie grupy arylowa, aryloalkilowa, alkiloarylowa, cykloalkilowa i/albo alkilowa, które ewentualnie wykazuja takze podstawniki takie jak atom chlorowca, grupa hydroksylowa, alkoksylowa, i podobne. Takzetu sa wlaczone grupy zawierajace heteroatomy uprzednio przedstawionego rodzaju, przykladowo heterocykliczne uklady pierscieniowe o 1-3 heteroatomach uprzednio przedstawionego rodzaju, zwlaszcza pojedyncze pierscienie z heteroatomem takim jak atom azotu, tlenu i/albo siarki.Szczególnie wyrózniaja sie odpowiednie 5 — wzglednie 6-czlonowe zwiazki heterocykliczne.Szczególnie korzystna forma wykonania sposobu wedlug wynalazku dotyczy zwiazków o wzorze ogólnym 1, w którym grupa R oznacza mono- albo dwupodstawiona grupe alkilowa wymienionego rodzaju, a mianowicie taka jak grupa monohydroksyalkilowa, dwuhydroksyalki- lowa, chlorowcohydroksyalkilowa, N-podstawiona grupa aminohydroksyalkilowa, alkilomerkap- tohydroksyalkilowa, podstawiona grupa alkilomerkapto hydroksyalkilowa, odpowiednie grupy alkilosulfoksyhydroksyalkilowe, ewentualnie podstawiona grupa alkoksyhydroksyalkilowa oraz ewentualnie podstawiona grupa acyloksyhydroksyalkilowa. Przy tym korzystnie grupy alkilowe zawieraja do 7, przewaznie 3-7, a zwlaszcza 3, 4 albo 5 atomów wegla.Sposób wytwarzania wedlug wynalazku odnosi sie ewentualnie do takich zwiazków o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza prosta lub rozgaleziona, niepodstawiona grupe alkilowa zawiera¬ jaca do 6, zwlaszcza do 4atomów wegla. W rachube wchodza szczególnie grupy metylowa, etylowa, propylowa, izopropylowa jak równiez odpowiednie grupy o 4 atomach wegla oraz olefinowo nienasycone ich analogi. Dalej calkiem szczególnie wyrózniaja sie zwiazki o wzorze ogólnym 1, w którym grupa R oznacza mono- lub dwupodstawiona grupe alkilowa wymienionego rodzaju, zwlaszcza o 3 atomach wegla i przy tym wykazuje przewaznie co najmniej jedna grupe hydroksy¬ lowa. Wystepuje wiec w tej grupie stale co najmniej jedna grupa hydroksylowa, przewaznie obok dalszego podstawnika.Przy tym w korzystnej formie wykonania sposobu wedlug wynalazku te podstawniki dziela sie na druga i trzecia pozycje danej grupy R, przy czym grupa hydroksylowa znajduje sie albo w pozycji drugiej, albo w pozycji trzeciej. Dalej szczególnie korzystne sa podstawione zwiazki o wzorze ogólnym 1, które w grupie R obok grupy hydroksylowej nie wykazuja dalszego podstawnika albo jako dalsze podstawniki wykazuja grupe hydroksylowa, atom chlorowca, N-podstawiona grupe aminowa, ewentualnie podstawiona grupe alkilomerkaptanowa wzglednie grupe alkilosulfoksy- lowa albo ewentualnie podstawiona grupe acyloksylowa. Jako atom chlorowca szczególnie korzystny jest atom chloru i/albo bromu, jednak nie wyklucza sie atomu fluoru i jodu.Wytwarzanie zwiazków o wzorze ogólnym 1, zgodnie z wynalazkiem polega na reakcji mono-N-podstawionych kwasów cyjanurowych z epichlorowcohydrynami. Wytwarzanie mono- N-podstawionych kwasów cyjanurowych prowadzi sie sposobem znanym z literatury. Zwraca sie uwage na odnosna literature, przykladowo W. J. Close,J. AM. Chem. Soc. 75 (1953) 3617. Obok starszego odpowiedniego sposobu opisany jest tu ogólny sposób odpowiedni do stosowania, w którym monopodstawione zwiazki biuretowe poddaje sie reakcji z weglanami alkilowymi, zwla¬ szcza weglanem etylowym, w obecnosci alkanolanu metalu alkalicznego, zwlaszcza etanolanu sodowego i otrzymuje sie monopodstawiony kwas cyjanurowy. Wprowadzony w ten sposób podstawnik odpowiada z reguly grupie R ze zwiazków o wzorze ogólnym 1. W nastepujacej reakcji wprowadza sie potem obydwie grupy glicydylowe. W tym celu monopodstawiony kwas cyjanu¬ rowy poddaje sie w znany sposób reakcji z odpowiednia epichlorowcohydryna, przykladowo z epichlorohydryna. Reakcje te prowadzi sie ewentualnie w obecnosci malej ilosci czwartorzedowego zwiazku amoniowego jako katalizatora, np. Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, tom 14/2, (1963), 497,547.4 125862 W modyfikacji tej drogi, monopodstawionego kwasu cyjanurowego nie poddaje sie bezpos¬ rednio reakcji ze zwiazkiem epoksydowym, a postepuje sie tak, ze najpierw poddaje sie go reakcji z halogicnkami allilowymi, które odpowiadaja grupie glicydylowej zwiazków o wzorze ogólnym 1, jednak zamiast grupy epoksydowej wykazuja olefinowe wiazanie podwójne, po czym powstale dwualilo-podstawione izocyjanurany poddaje sie epoksydowaniu. Epoksydowanie prowadzi sie w zasadzie znanym sposobem, kwasami nadtlenowymi. Reakcja kwasu cyjanurowego z halogenkami allilowymi podana jest na przyklad w opisie patentowym St. Zjed. Am. 3 376 301, a epoksydowanie allilocyjanuranów kwasami nadtlenowymi opisane jest na przyklad w Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, tom 6/3, strona 385 i dalsze. Przeprowadza sieje na przyklad w obecnosci malej ilosci czwartorzedowego zwiazku amoniowego jako katalizatora.Reakcje monopodstawionego kwasu cyjanurowego z epichlorowcohydrynami wzglednie halogenkami allilowymi prowadzi sie korzystnie w temperaturze okolo 50-150°C, a zwlaszcza okolo 70 do okolo 125°C. Halogenek allilowy wzglednie epichlorowcohydryne uzywa sie w stosunku molowym do kwasu cyjanurowego wynoszacym co najmniej 2:1, przy czym stosuje sie takze znaczny nadmiar, na przyklad w stosunku molowym 10:1. Ewentualnie szczególnie korzystny jest stosunek molowy taki, ze uzywa sie 2-4 moli halogenku allilowego wzglednie epichlorowcohydryny na 1 mol kwasu cyjanurowego, Halogenki allilowe wzglednie epichlorowco- hydryny zawieraja korzystnie jako chlorowiec chlor albo ewentualnie brom.Reakcje prowadzi sie ewentualnie w polarnych, aprotonowych rozpuszczalnikach, które rozpuszczaja co najmniej czesciowo jeden z reagentów i nie sa reaktywne wobec nich. Szczególnie korzystnym rozpuszczalnikiem jest klasa dwualkiloformamidów, zwlaszcza niskie dwualkilofor- mamidy jak dwumetyloformamid. Kwas cyjanurowy stosuje sie do reakcji jako taki albo w postaci soli. Korzystnie reakcje prowadzi sie w ciagu 1-10 godzin, zwlaszcza 2-5 godzin.Epoksydowanie ugrupowan allilowych kwasami nadtlenowymi równiez prowadzi sie korzyst¬ nie w rozpuszczalnikach, przy czym odpowiednie sa tu rozpuszczalniki równiez polarne, na przyklad chlorowcoweglowodory albo alkohole. Reakcje prowadzi sie zwykle w temperaturze -5do + 25°C, a zwlaszcza okolo 10-20°C. Kwas nadtlenowy stosuje sie korzystnie w prawie równowaznej ilosci albo tylko w lekkim nadmiarze. Odpowiedni do prowadzenia reakcjijest latwo dostepny w handlu kwas m-chloronadbenzoesowy. Reakcje prowadzi sie z reguly w ciagu 24 godzin albo wiecej, na przyklad do 48 godzin a nawet do 150 godzin.Zwiazki o wzorze ogólnym 1 w postaci oczyszczonej oraz w postaci uzyskiwanej sa zwiazkami nowymi. Jako takie, a zwlaszcza w wyodrebnionej postaci odpowiedniej dostosowania w lecznict¬ wie, wchodza w zakres omawianego wynalazku. W literaturze, Budnowski, Angewandte Chemie 80 (1968), 851 przedstawia, jako stopien posredni reakcji, duzego nadmiaru epichlorohydryny z kwasem cyjanurowym produkt reakcji, który obok dwu grup epoksydowych w pozycji N wykazuje jako podstawnik grupe 2-hydroksy-3-chloropropylowa. Podanejest, ze ten pólprodukt oznaczono droga chromatografii cienkowarstwowej, jednak wyodrebnianie tego zwiazku nie jest opisane, a do tego powstaje on wedlug literatury na drodze, która nie ma nic wspólnego z przedstawionym wyzej sposobem.Wytwarzane sposobem wedlug wynalazku zwiazki o wzorze ogólnym 1 wystepuja w róznych postaciach stereoizomerycznych. zasadniczo te wszystkie rózne postacie wchodza w zakres wyna¬ lazku. Moga one wystepowac w mieszaninie albo tez w postaci okreslonych wyodrebnionych izomerów i mozna je stosowac do zamierzonego celu.W celu stosowania zwiazków o wzorze ogólnym 1jako kancerostatyki sporzadza sie preparaty przy uzyciu odpowiednich nosników, jak stosowanych zwykle do preparatów farmakologicznych substancji pomocniczych wzglednie nosników. W omawianym przypadku okazalo sie skuteczne stosowanie ukladów wodnych, ewentualnie razem z tolerowanymi eterami glikoli jak eterem monoetylowym glikolu etylenowego albo eterem metylowym glikolu butelynowego, albo eterem metylowym glikolu propylenowego, zwlaszcza gdy substancje czynna trzeba podawac pozajeli- towo. Do podawania doustnego odpowiednie pod wzgledem farmaceutycznym sa zwyczajne substancje pomocnicze wzglednie nosniki, o ile one wykazuja odpowiednia tolerancje ze zwiazkami glicydylowymi.W doswiadczeniu ze zwierzetami okazalo sie korzystne stosowanie swiezo wytworzonych roztworów wodnych do podawania wewnatrzotrzewnego albo dozylnego.125862 5 Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku sa skuteczne przeciw róznym postaciom bialaczki oraz zlosliwym nowotworom jak przeciw rakowi pluc, rakowi okreznicy, czerniakom, ependymoblastówi i miesakom. Okazalo sie, ze w niektórych przypadkach zwiazki te wyraznie przewyzszaja skutecznosc cyklofosfamidu i fluorouracylu.Mozliwa jest równiez terapia kombinowana w polaczeniu z innymi cytostatykami jak pochod¬ nymi trójchlorometiny lub chlorometiny, albo takze fluorouracylen.Calkiem ogólnie, do wchodzacych w zakres wynalazku opisanych zwiazków o wzorze ogól¬ nym 1 z grupa R odnosi sie to, ze grupa ta przynajmniej w normalnych warunkach nie wykazuje wzglednie nie powinna wykazywac zadnej wzglednie znacznej reaktywnosci wobec grup epoksydo¬ wych podstawnika wzglednie podstawników glicydylowych w ukladzie pierscieniowym o wzorze ogólnym 1. W ten sposób zapewniono to, ze wytwarzane sposobem wedlug wynalazku substancje czynne sa wystarczajaco trwale w czasie skladowania i nie zachodzi zadna nieporzadana reakcja niszczaca ugrupowania epoksydowe. Te zasade trzeba brac pod uwage szczególnie takze przy wyborze ewentualnie wystepujacych podstawników przy grupie R.Przy stosowaniu wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku zwiazków o wzorze ogólnym 1 do leczenia zlosliwej tkanki nowotworowej korzystne sa pojedyncze dawki w wysokosci 1-200 mg/kg. Stosowac mozna pojedyncze zwiazki o wzorze ogólnym 1 albo ich mieszaniny.Mozna równiez mieszac je z trójglicydyloizocyjanuranem opisu patentowego RFN nrDE- OS 29 07 349.Przykladami grupy R wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku zwiazków o wzorze ogól¬ nym 1, a dzialaniu cytostatycznym sa: grupa metylowa, etylowa, propylowa, butylowa,pentylowa, heksylowa, odpowiednie izomeryczne grupy jak izopropylowa, izobutylowa, tert-butylowa, izo- pentylowa, odpowiednie nienasycone, zwlaszcza olefinowo nienasycone grupy jak grupa winy¬ lowa, allilowa, butenylowa, fenylowa, benzylowa, ksylilowa, trójmetylofenylowa, izopropylofeny- lowa, naftylowa, cyklopentylowa, cykloheksylowa, odpowiednie grupy cykloalifatyczne podstawione 1-3 grupami alkilowymi wzglednie alkenylowymi, przy czym podstawniki alkilowe wzglednie alkenylowe wykazuja przewaznie 1-4 atomów wegla, dalej grupa 2,3-dwuhydroksypro¬ pylowa, 2-hydroksy-3-dwuetyloaminopropyIowa, 2-hydroksy-3-dwumetyloaminopropylowa, 2- hydroksy-3-(dwuhydroksyetyloamino)-propylowa, 2-hydroksy-3-morfolinopropylowa, 2-hydro- ksy-3-fenoksypropylowa, 2-hydroksy-3-metoksypropylowa, 2-hydroksy-3-etoksypropylowa, 2-hydroksy-3-propdksypropylowa, 2-hydro-3-acetoksypropylowa, 2-hydroksy-3-propoksypropy- lowa, 2-hydroksy-3-acetoksypropylowa, 2-hydroksy-3-butoksypropylowa, 2-hydroksy-3-(2-kar- boksypropoksy)-propylowa, 3-hydroksy-2-acetoksypropylowa, 3-hydroksy-2-propoksypropylo- wa, 3-hydroksy-2-butoksypropylowa, 3-hydroksy-2-(3-karboksypropoksy)-propyIowa, 2-hydro- ksy-3-chloropropylowa oraz grupa 2-hydroksy-34romopropylowa.Dodatkowymi przykladami wchodzacych w zakres wynalazku mozliwosci dla R sa grupy takie jak ogólnie grupa chlorowcoalkilowa, hydroksyalkilotiopropylowa, 2-hydroksy-3- metyloaminopropylowa, 2-hydroksy-3-etyloaminopropylowa, 2-hydroksy-3-dwu-(£ -aminopropylowa, 2-hydroksy-3-benzyloksypropylowa i grupa 2-hydroksy-3-hydroksypropoksy- propylowa. Dalszymi moziowosciami dla grupy Rjest grupa 2-hydroksy-3-metylotiopropylowa, 2-hydroksy-3-butylotiopropylowa, 2-hydroksy-3-fenylotiopropylowa, 2-hydroksy-3-(benaksazol) -2-hydroksy-3-oktylotiopropylowa, 2-hydroksy-3-(2\ 3'-dwuhydroksypropylotio)-propylowa, 2- hydroksy-3-(benzimidazol-2*-ilotio)-propylowa, 2-hydroksy-3-(benzotiazol-2Mlotio)-propylowa.Ponizsze przyklady objasniaja blizej sposób wedlug wynalazku, przy czym procenty podane sa jako procenty wagowe, o ile w poszczególnych przypadkach nie jest zaznaczone.Przyklad I. Wytwarzanie dwuglicydylo(-2-hydroksy-3-chloropropylo)-izocyjanuranu. 1 mol kwasu cyjanurowego, 60 moli epichlorohydryny oraz 0,02 mola bromku czteroetyloa- moniowego utrzymuje sie przez 3 godziny w stanie wrzenia podchlodnica zwrotna. Reakcja konczy sie w ciagu 30-45 minut po rozpuszczeniu kwasu cyjanurowego. Nadmiar epichlorohydryny oddestylowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, wytworzonym za pomoca ssawkowej pompy wodnej, nastepnie oddestylowuje sie dwuchlorohydroksypropan pod zmniejszonym cisnieniem 13,33 Pa, uzyskanym za pomoca pompy olejowej, ogrzewajac na lazni olejowej, o temperaturze 70-100°C. Destylacje te nalezy prowadzic bardzo starannie, gdyz nawet male ilosci nie usunietego6 125862 dwuchlorohydroksypropanu obnizaja wydajnosc. Z pozostalej zywicy w kolorze jasijiozóltym, po dodaniu metanolu wykrystalizowuje w ciagu nocy w lodówce trójglicydyloizocyjanulranu; wydaj¬ nosc 35-40%. F a/e metanolowa zateza sie w temperaturze 50°C przy uzyciu pompy olejowej i tak otrzymuje mieszanine zlozona w przyblizeniu z 70% dwuglicydylo-2-hydroksy-3-chloropropylo- izocyjanuranu i 20% g!ieydylo-dwu-(2-hydroksy-3-chloropropylo)-izocyjanuranu.Chromaiogram cienkowarstwowy na zelu krzemionkowym Merck'a F 60 i przy uzyciu jako eluentu mieszaniny chlorku metylenu i octanu etylu w stosunku do 6:4, wykazal wartosci RF: dla zwiazku dwuglicydylowego 0,40, a dla zwiazku monoglicydylowego 0,27.Analiza: 8,1% grup epoksydowych, wobec obliczonych, 8,2%, 12,1% chloru, wobec wyliczo¬ nych 12,5%.Poszczególne skladniki otrzymuje sie w stanie czystym droga chromatografii kolumnowej.Wydajnosc zwiazku dwuglicydylowego, w postaci jasnozóltej, o wysokiej lepkosci cieczy wynosi okolo 30%; Analiza: 9,3% grup epoksydowych, wobec wyliczonych 9,6%, 10,93% chloru, wobec wyliczo¬ nych 10,65%.Przyklad II. Wytwarzanie dwuglicydylometyloizocyjanuranu.Mieszanine zlozona z 1 mola kwasu metylocyjanurowego (W. J. Close, Journal of the American Chemical Society, 75 (1953) 3618), 90 moli epichlorohydryny i 0,1 mola chlorku czterometyloamoniowego utrzymuje sie przez 4 godziny w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna.Mieszanine reakcyjna utrzymuje sie nastepnie w temperaturze 40-50°C pod zmniejszonym cisnie¬ niem przy intensywnej flegmie. Przy tym wkrapla sie powoli, przy intensywnym mieszaniu 3 mole wodorotlenku sodowego w postaci 40% roztworu wodnego i jednoczesnie oddestylowuje wode w sposób ciagly azeotropowo. Miesza sie dalej jeszcze przez 30 minut, potem odsacza sól kuchenna i zateza do sucha pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostala jasnozóha zywica wykazuje zawartosc grup epoksydowych 11,6%, wobec wyliczonych 12,5%. Widmo masowe potwierdza budowe otrzymanego zwiazku.Przyklad III. Wytwarzanie dwuglicydyloalliloizocyjanuranu. 20 g (0,08 mola) trójalliloizocyjanuru i 30 g (0,176 mola) kwasu 3-chloronadbenzoesowego w 600 ml chlorku metylenu pozostawia sie przez 100 godzin w temperaturze 5°C i przez 24godziny w temeperaturze pokojowej. Nastepnie roztwór przemywa sie 3 razy roztworem weglanu sodowego, a potem zateza. Otrzymuje sie surowy produkt reakcji w ilosci 26 g, w postaci oleistej cieczy. Przenosi sie go do metanolu i poddaje frakcjonowanemu stracaniu. Produkt 1. stracenia zawiera trójglicydy- loizocyjanuran o temperaturze topnienia 70-115°C, a produkt 2. stracania zawiera 6,4 g produktu reakcji o temperaturze topnienia 50-55°C, wykazujacego 9,0% grup epoksydowych, wobec wyli¬ czonych 11,4%. Liczba jodowa: 143 (teoretyczna 90). Ten surowy produkt reakcji poddaje sie frakcjonowaniu na kolumnie o srednicy 5 cm i dlugosci 40 cm, wypelnionej zelazem krzemionko¬ wym 60 i przy uzyciu jako eluentu mieszaniny chlorku metylenu i octanu etylu w stosunku 3:2, a nastepnie przekrystalizowaniu z metanolu. Otrzymuje sie 2,4g zwiazku dwuglicydylowego o temperaturze topnienia 57-60°C, liczbie jodowej 102 (teoretyczna 90) i zawartosci grup epoksydo¬ wych 11,1, wobec wyliczonych 11,4%.Badania.Ponizsze badania przeprowadzono wedlug instrukcji testowych National Cancer Institute Bethesda, Maryland 200014, opublikowanych w „CancerChemotherapy Reports" czesc 3 wrzesien 1972, tom 3, nr 2. Jako substancje czynna uzyto zwiazki wytworzone sposobem wedlug wynalazku, w postaci 1-procentowych wodnych roztworów do wstrzykiwan, swiezo przyrzadzonych bezpos¬ rednio przed zastosowaniem.Wedlug protokólu 1200, strona 9 wyzej cytowanego zródla, u mysz usadowiono wewnatrzo- trzewnowo rodzaj guza P 388 (bialaczka) o 106 komórek/mysze. Srednia dlugosc przezycia tak potraktowanych zwierzat oznaczono w grupie kontrolnej (C).Grupom testowym zwierzat potraktowanych wstepnie w taki sam sposób podano substancje czynne wytworzone sposobem wedlug wynalazku, kazdorazowo w 3 dawkach. W róznych szere¬ gach doswiadczen podawano zmieniajace sie ilosci kazdorazowo stosowanej substancji czynnej.Nastepnie oznaczono srednia dlugosc przezycia kazdorazowej grupy testowej (T).125862 7 Porównanie sredniej dlugosci przezycia tak leczonej grupy doswiadczalnej z nie leczona grupa kontrolna daje stopien przedluzenia T/C, okreslany w procentach. Tenstopien przedluzenia T/C jest miara skutecznosci stosowanego do badania zwiazku.W tabeli przedstawione sa wartosci T/C, zaleznie od stosowanego stezenia kazdorazowej substancji czynnej.Tabela Substancja czynna z przykladu nr II III I R = CH2CHOH-CH2-N /C2H4OH/2 Stezenie substancji czynnej w dawce 100 50 100 50 100 50 200 100 T/C % 238 204 248 230 212 173 167 140 Powtórzenie 173 136 PL PL PL

Claims (10)

1.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych N-podstawionych pochodnych kwasu dwuglicydyloizocyja- nurowego o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza ewentualnie podstawiona grupe alkilowa, zawierajaca do 10 atomów wegla, grupe arylowa, aryloalkilowa, alkiloarylowa albo cykloalkilowa, przy czym grupy ewentualnie wykazuja tez charakter heterocykliczny, sa nienasycone i/albo sa podstawione co najmniej jednym z podstawników takich jak atom chlorowca, grupe hydroksy¬ lowa, glicydyl oznacza grupe o wzorze ogólnym 2, w którym Ri oznacza korzystnie atom wodoru albo tez ewentualnie niska grupe alkilowa o 1-4 atomach wegla, znamienny tym, ze N-podstawiony grupa R kwas cyjanurowy o wzorze ogólnym 3, w którym R ma wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z epichlorowcohydryna o wzorze ogólnym 4, w którym X oznacza atom bromu lub chloru a Ri ma wyzej podane znaczenie, ewentualnie w obecnosci malej ilosci czwartorzedowego zwiazku amoniowego jako katalizatora w temperaturze 50-150°C, w czasie 1-10 godzin, ewentual¬ nie w obecnosci dodatkowej substancji wiazacej chlorowcowodór i utworzone produkty reakcji o wzorze ogólnym 1 wyodrebnia sie z mieszaniny reakcyjnej albo uzyskuje jako takie.
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie korzystnie w temperaturze 70-125°C.
3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w polarnych aprotono- wych rozpuszczalnikach.
4. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 3, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie korzystnie w dwualkiloformamidzie.
5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, zejako dodatkowa substancje wiazaca chlorowco¬ wodór stosuje sie wodorotlenek sodu.
6. Sposób wytwarzania nowych N-podstawionych pochodnych kwasu dwuglicydyloizocyja- nurowego o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza ewentualnie grupe podstawiona alkilowa, zawierajaca do 10 atomów wegla, arylowa, aryloalkilowa, alkiloarylowa albo cykloalkilowa, przy czym grupy te sa nienasycone i/albo sa podstawione co najmniej jednym z podstawników takich jak atom chlorowca, grupa hydroksylowa, glicydyl oznacza grupe o wzorze ogólnym 2, w którym Ri oznacza korzystnie atom wodoru albo tez ewentualnie niska grupe alkilowa o 1-4 atomach wegla, znamienny tym, ze w celu wprowadzenia obydwu grup glicydylowych o wzorze ogólnym 2,8 125862 mono-N-podstawiony grupa R kwas cyjanurowy o wzorze ogólnym 3, w którym R ma wyzej podane znaczenie poddaje sie w temperaturze 50-150°C, ewentualnie w polarnych aprotonowych rozpuszczalnikach reakcji z halogenkami allilowymi, a nastepnie powstale dwuallilopodstawione izoeyjanurany poddaje sie epoksydowaniu, przewaznie kwasami nadtlenowymi ewentualnie w obecnosci czwartorzedowego zwiazku amoniowego jako katalizatora, korzystnie w rozpuszczal¬ niku, w temperaturze -5-25°C.
7. Sposób wedlug zastrz. 6, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie korzystnie w temperaturze 70-125°C.
8. Sposób wedlug zastrz. 6, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w polarnych aprotono¬ wych rozpuszczalnikach.
9. Sposób wedlug zastrz. 6, znamienny tym, ze utlenianie prowadzi sie w polarnych rozpu¬ szczalnikach ewentualnie kwasami nadtlenowymi.
10. Sposób wedlug zastrz. 6, znamienny tym, ze utlenianie prowadzi sie kwasem chloropero- ksybenzoesowym, monoperoksyftalowym. R Glicidyl ]| Glicidyl 0 WZÓR 1 R1 I CH2— C -CH2 0 WZÓR 2 R 0=C—N—C=0 I I HN—C—N-H II 0 WZÓR 3 X-CH2-C— CH2 \/ 2 0 WZ0R 4 Pracowni* Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 ega. Cena 100 zl PL PL PL
PL1980227131A 1979-10-08 1980-10-07 Process for preparing novel n-substituted derivatives of diglycidylisocyanuric acid PL125862B1 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AT0655279A AT371816B (de) 1979-10-08 1979-10-08 Verfahren zur herstellung von neuen isocyanurs[urederivaten

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL227131A1 PL227131A1 (pl) 1981-10-30
PL125862B1 true PL125862B1 (en) 1983-06-30

Family

ID=3587457

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1980227131A PL125862B1 (en) 1979-10-08 1980-10-07 Process for preparing novel n-substituted derivatives of diglycidylisocyanuric acid
PL23179180A PL231791A1 (pl) 1979-10-08 1980-10-07

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL23179180A PL231791A1 (pl) 1979-10-08 1980-10-07

Country Status (27)

Country Link
US (1) US4393060A (pl)
JP (1) JPS5661374A (pl)
AT (1) AT371816B (pl)
AU (1) AU551079B2 (pl)
BE (1) BE885555A (pl)
CA (1) CA1159064A (pl)
CH (1) CH648554A5 (pl)
DD (1) DD153370A5 (pl)
DE (1) DE3037094A1 (pl)
DK (1) DK395380A (pl)
ES (1) ES8201576A1 (pl)
FI (1) FI803108A (pl)
FR (1) FR2484418B1 (pl)
GB (1) GB2060633B (pl)
HU (1) HU182210B (pl)
IE (1) IE51098B1 (pl)
IL (1) IL61207A0 (pl)
IT (1) IT1151093B (pl)
LU (1) LU82824A1 (pl)
MX (1) MX7169E (pl)
NL (1) NL8005187A (pl)
NO (1) NO802977L (pl)
NZ (1) NZ195195A (pl)
PL (2) PL125862B1 (pl)
SE (1) SE8006716L (pl)
SU (1) SU976849A3 (pl)
ZA (1) ZA806161B (pl)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AT372382B (de) * 1980-08-14 1983-09-26 Henkel Kgaa Verfahren zur herstellung von neuen oxiranylisocyanursaeureverbindungen
DE3330640A1 (de) * 1983-08-25 1985-03-14 Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf Verfahren zur addition von saeuren an glycidylverbindungen
JPS62187463A (ja) * 1986-02-13 1987-08-15 Nissan Chem Ind Ltd トリグリシジルイソシアヌレ−トの固化方法
FR2608154B1 (fr) * 1986-12-11 1989-06-02 Charbonnages Ste Chimique Dichlorhydrine de l'acide cyanurique, ses derives trisubstitues et leur procede de preparation
FR2608153B1 (fr) * 1986-12-11 1989-06-02 Charbonnages Ste Chimique Di-bishydroxypropyle de l'acide cyanurique, ses derives trisubstitues et leur procede de fabrication
JP2952707B2 (ja) * 1990-10-29 1999-09-27 共同薬品株式会社 イソシアヌル酸誘導体、その製造法および用途
US5324720A (en) * 1992-03-20 1994-06-28 Merck & Co., Inc. Methods of achieving antitumor activity using 16-membered-macrolide-type compounds
AU776803B2 (en) * 1999-06-30 2004-09-23 Fuji Photo Film Co., Ltd. Benzimidazole compounds and medicaments comprising the same
JP2012025688A (ja) * 2010-07-22 2012-02-09 National Institute Of Advanced Industrial Science & Technology エポキシ化合物の製造方法
JP6555930B2 (ja) * 2015-05-21 2019-08-07 株式会社カネカ イソシアヌレート化合物の製造方法
JP6513012B2 (ja) * 2015-09-11 2019-05-15 四国化成工業株式会社 ジグリシジルイソシアヌレート化合物、樹脂組成物およびその利用
US10450475B2 (en) * 2015-11-17 2019-10-22 Ennis Paint, Inc. Traffic marking compositions containing polyfunctional amines
CN108203502B (zh) * 2018-01-13 2020-04-21 宏峰行化工(深圳)有限公司 一种水溶性交联剂及其在水性树脂中的应用
CN116888308A (zh) * 2021-02-15 2023-10-13 株式会社Adeka 电镀液用添加剂、电镀液、电镀方法和金属层的制造方法

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DD51773A (pl) *
US3132142A (en) * 1961-04-24 1964-05-05 Spencer Chem Co Isocyanurate compounds
US3910908A (en) * 1965-05-17 1975-10-07 Celanese Coatings Co Triglycidyl isocyanurate preparation
CH1840069A4 (pl) * 1969-12-10 1972-06-15
US3920689A (en) * 1969-12-10 1975-11-18 Ciba Geigy Ag N-heterocyclic perfluoroalkylmonocarboxylic acid esters, processes for their manufacture and their use
US3793321A (en) * 1970-07-02 1974-02-19 Ciba Geigy Ag Process for the manufacture of triglycidylisocyanurate
US3779949A (en) * 1971-11-01 1973-12-18 Ciba Geigy Ag New adducts, containing epoxide groups, from polyepoxide compounds and binuclear n-heterocyclic compounds
CH581628A5 (pl) * 1973-02-02 1976-11-15 Ciba Geigy Ag
JPS5328917B2 (pl) * 1974-07-22 1978-08-17
JPS5114515A (ja) * 1974-07-25 1976-02-05 Kubota Ltd Nainenkikan
JPS53144955A (en) * 1977-05-23 1978-12-16 Mitsubishi Rayon Co Ltd Reinforced polyethylene terephthalate composition and its production
NL174157C (nl) * 1977-07-05 Teijin Ltd Hardbare polyester en gevormde al dan niet geharde producten vervaardigd onder toepassing van deze hardbare polyester.
US4292151A (en) * 1978-03-01 1981-09-29 Teijin Limited Process for preparing a cured copolyetherester elastomeric composition
DE2907349C2 (de) * 1979-02-24 1982-09-16 Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf Arzneimittel mit cytostatischer Wirksamkeit
AT372382B (de) * 1980-08-14 1983-09-26 Henkel Kgaa Verfahren zur herstellung von neuen oxiranylisocyanursaeureverbindungen

Also Published As

Publication number Publication date
DD153370A5 (de) 1982-01-06
IE51098B1 (en) 1986-10-01
ZA806161B (en) 1981-09-30
GB2060633A (en) 1981-05-07
ATA655279A (de) 1982-12-15
SE8006716L (sv) 1981-04-09
MX7169E (es) 1987-12-14
AU6306380A (en) 1981-04-16
DK395380A (da) 1981-04-09
PL231791A1 (pl) 1982-02-01
CA1159064A (en) 1983-12-20
NL8005187A (nl) 1981-04-10
US4393060A (en) 1983-07-12
BE885555A (fr) 1981-04-07
GB2060633B (en) 1984-03-21
PL227131A1 (pl) 1981-10-30
ES495697A0 (es) 1981-12-16
NO802977L (no) 1981-04-09
AU551079B2 (en) 1986-04-17
IL61207A0 (en) 1980-12-31
SU976849A3 (ru) 1982-11-23
FR2484418A1 (fr) 1981-12-18
ES8201576A1 (es) 1981-12-16
LU82824A1 (de) 1981-06-04
IE802081L (en) 1981-04-08
FR2484418B1 (fr) 1985-09-06
IT1151093B (it) 1986-12-17
IT8025159A0 (it) 1980-10-07
AT371816B (de) 1983-08-10
NZ195195A (en) 1984-02-03
CH648554A5 (de) 1985-03-29
FI803108A (fi) 1981-04-09
JPS5661374A (en) 1981-05-26
DE3037094A1 (de) 1981-04-16
HU182210B (en) 1983-12-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL125862B1 (en) Process for preparing novel n-substituted derivatives of diglycidylisocyanuric acid
US4460590A (en) Diglycidyl substituted heterocyclic compounds
DK169409B1 (da) Vanduopløselige, farmaceutisk acceptable salte af substituerede derivater af rapamycin og farmaceutisk præparat indeholdende et sådant salt
Jenkins et al. Synthesis and evaluation of. alpha.-[[(2-haloethyl) amino] methyl]-2-nitro-1H-imidazole-1-ethanols as prodrugs of. alpha.-[(1-aziridinyl) methyl]-2-nitro-1H-imidazole-1-ethanol (RSU-1069) and its analogs which are radiosensitizers and bioreductively activated cytotoxins
US4596817A (en) Imidazole compounds useful in radiotherapy or chemotherapy and compositions
US4826850A (en) Quinoline base compound, process for the preparation thereof and anticancer agent containing the same as pharmacologically efficacious component
US4376120A (en) Therapeutic compositions with a cytostatic action containing isocyanuric acid derivatives and process of manufacture
EP0375951A1 (en) A new process for the synthesis of novel and known nitroimidazoles which are useful as sensitizing agents
US3959283A (en) Amino-derivatives of 1,4-benzodioxan
SU1468424A3 (ru) Способ получени производных гидантоина
US4105774A (en) Hydantoin compounds and methods of use thereof
NZ192945A (en) Cytostatic compositions containing a triglycidyl isocyanurate
FI71934C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya n- substituerade polyglycidyl-urazolfoereningar.
US4430347A (en) Cystamine derivatives suitable for use as medicaments
EP3030267A2 (en) Mitochondrially-targeted timoquinones and toluquinones
US4463006A (en) Diglycidyl-pteridine compounds
MARUI et al. Chemical modification of fumagillin. III. Modification of the spiro-epoxide
CA2903612C (en) Pyrazole derivatives and their uses thereof
Moinet-Hedin et al. In vitro cytotoxicity of carbazole derivatives. V. 9-Halogeno-substituted 5, 11-dimethyl-6H-pyrido [3, 2-b] carbazoles
IL36487A (en) Derivatives of phenyl-imidazolyl (or 1,2,4-triazolyl) fatty acids,their production and their use as medicines
FI79111C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt vaerdefulla 1,3-dihydro-6-aminometyl-7-hydroxi-furo- (3,4-c)-pyridinderivat.
CA1179266A (en) Isocyanuric acid derivatives, method of preparation, therapeutic compositions with a cytostatic action and therapeutic method
US3595879A (en) Naphthoquinone derivatives,preparation thereof and chemotherapeutic compositions therewith and their administration
US6740675B2 (en) 3-substituted-3-(substitutedsulfonyl or sulfanyl)pyrrolidine-2,5-diones useful for inhibition of farnesyl-protein transferase
PL143805B1 (en) Method of obtaining novel concentrated derivatives of as-triazines