LU82824A1 - Cytostatisch wirkende pharmazeutische zubereitungen,neue isocyanursaeurederivate und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

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Description

. . . l
Henkelstraße 67 HENKEL KGaA
ZR-FE/Patente 4000 Düsseldorf, den 31. Juli 1980 HF/Ge
Patentanmeldung D 6068 "Cytostatisch wirkende pharmazeutische Zubereitungen, neue Isocyanursäurederivate und Verfahren zu ihrer Herstellung"
Es ist bekannt, daß eine. Reihe von alkylierenden Sub-5 stanzen eine cytostatische beziehungsweise cytotoxische Wirkung entfalten. Die bekanntesten Verbindungen leiten sich vom sogenannten Stickstofflost ab. Darüber hinaus ist es auch bekannt, wenigstens zwei Epoxidgruppen im Molekül enthaltende Verbindungen als Cancero-10 statika zu verwenden. Derartige Verbindungen sind beispielsweise. das 4,4'-Bis-(2,3-epoxypropyl)-di-piperi-dinyl-(l,l') und das 1,2-15,l6-Diepoxy-4,7-10,13-tetra-oxohexadecan. Allerdings haben die letzteren Verbindungen keine wesentliche Verbesserung in der cytostatischen 15 Behandlung gebracht und werden kaum verwendet. Lediglich zur Behandlung von Hirntumoren werden sie noch gelegentlich eingesetzt. Einer breiteren Anwendung steht auch die begrenzte Löslichkeit der erwähnten Verbindungen s entgegen.
; f 20 Gegenstand der nicht vorveröffentlichten DE-0S 29 07 349 sind Arzneimittelzubereitungen mit cytostatischer Wirk-v samkeit, die als pharmakologischen Wirkstoff Triglycidyl- isocyanurat (TGI) und/oder solche TGI-Derivate enthalten, in denen das Wasserstoffatom des Kohlenstoffs ln 2-25 Stellung der Glycidylgruppe durch einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ersetzt sein kann. Verbin- /2
Patentanmeldung D 6θ68 2 HENKEL KGoA
ZR-FE/Patente düngen dieser Art zeichnen sich dadurch aus, daß die drei N-Atome des Isocyanursäurerings mit Epoxygruppen enthaltenden Glycidylresten substituiert sind, die in 2-Stellung auch mit einem Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlen-5 Stoffatomen substituiert sein können.
Die vorliegende Erfindung geht von der Feststellung aus, daß strukturanaloge Verbindungen, die jedoch am Iso-cyanursäurering in N-Substitution nur 2 Glycidylgruppen und an dem weiteren N-Atom ausgewählte Substituenten 10 enthalten, ebenfalls eine überraschend starke cyto-statische Wirksamkeit entfalten, die die Wirksamkeit von TGI sogar Übertreffen kann.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind dementsprechend in einer ersten Ausführungsform Arzneimittelzubereitun-15 gen mit cytostatischer Wirksamkeit, enthaltend Verbindungen der.allgemeinen Formel
R
0 1 0 yy
N N
Glycidyl'"''^ '''^Glycidyl 0 in der R die folgende· Bedeutung haben kann: Alkyl, Aryl, : * Aralkyl, Alkaryl, Cycloalkyl, welche Reste gewünschten- 20 falls auch heterocyclischer Natur, ungesättigt und/oder mit wenigstens einem der folgenden Substituenten substituiert sein können: Halogen, Hydroxyl, Amino, N-substitu-iertes Amino, Mercapto, Alkylmercapto, Arylmercapto, Al-kylsulfoxy, Arylsulfoxy, Alkoxy, Aroxy, Acyloxy und hete-25 rocyclischer Rest. Der Glycidylrest entspricht der allge-/ meinen Formel /3 i. * , i
ί Patentanmeldung D 6068 3 HENKEL KGâA
ZR-FE/Patente ; î1 - CH- - C-CH- (II), 2 \ y 2 wobei in dieser Formel II R^ bevorzugt Wasserstoff ist, aber auch niedere Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten kann.
5 Als substituierte Reste R in den Verbindungen der allgemeinen Formel I sind die entsprechend substituierten “ Alkylreste bevorzugt. Als ungesättigte Reste sind ole finisch ungesättigte Reste insbesondere entsprechend einfach ungesättigte Reste bevorzugt.
I t ! 10 Gegenstand der Erfindung sind weiterhin die gemäß vorstehender Formel I gekennzeichneten neuen Verbindungen sowie Verfahren zu ihrer Herstellung.
| Der Wirkungsmechanismus der im Rahmen der Erfindung ein- I gesetzten Verbindungen ist im einzelnen nicht geklärt.
| 15 Vermutlich sind die auch hier wie beim Triglycidylisocya- nurat der DE-OS 29 07 3^9 vorliegenden Glycidylgruppen für die cytostatische Wirkung von herausragender Bedeutung.
| Alle erfindungsgemäß beschriebenen Verbindungen der all gemeinen Formel I kennzeichnen sich durch das Vorliegen 20 von 2 solcher Glycidylgruppen. Daneben liegt der in weitem Rahmen variierbare Rest R in der betroffenen : Verbindungsklasse vor. Es ist möglich, daß über diesen
Rest R Einfluß auf die Verteilung von lipophilen und l i hydrophilen Präferenzen genommen wird und daß damit in | 25 gewissem Ausmaß die Aufnahme der Verbindungen durch den ! Organismus gesteuert werden kann. Die Bedeutung des ! erfindungsgemäß eingeführten neuen Substituenten R muß j . # s sich aber nicht darauf beschränken.
k - ' :
Patentanmeldung D 6068 4 HENKEL KGaA
ZR-FE/Patente
Der Rest R ist gemäß seiner vorher gegebenen Definition ein Kohlenwasserstoffrest, der auch Heteroatome enthalten kann. Als Heteroatome kommen insbesondere N, 0, S und/oder P in Betracht . Bevorzugt enthält Jeder dieser 5 Reste insgesamt nicht mehr als 15 Kohlenstoffatome, vorzugsweise nicht mehr als 12 Kohlenstoffatome und dabei zweckmäßig nicht mehr als 8 Kohlenstoff atome. Interessant können insbesondere Reste sein, die bis zu 6 oder vorzugsweise sogar nur bis zu M Kohlenstoffatome 10 enthalten, wobei diese Zahlenwerte unabhängig von der jeweiligen Struktur zu verstehen sind und sich lediglich auf die Summe aller Kohlenstoffatome im betroffenen Rest beziehen.
. Bedeutet R einen Aryl-,-Aralkyl- oder Alkarylrest so 15 sind hier insbesondere 1-kernige Substituenten bevorzugt. Typische Vertreter sind Phenyl, Benzyl, Tolyl, Xylyl und verwandte Verbindungen. Auch bei den cycloaliphati-schen Ringen für den Rest R sind einkernige Ringsysteme auf der Basis von Cyclopentyl, Cyclohexyl und'ihren 20 Abkömmlingen bevorzugt. Entsprechende heterocyclische Reste, insbesondere also 1-kernige Ringverbindungen mit 0, N und/oder S im System fallen in den Rahmen der Erfindung. Die Ringsysteme können dabei bevorzugt 1, 2 oder 3 solcher Heteroatome enthalten. Diese heterocycli-25 sehen Reste enthalten vorzugsweise 5 oder 6 Ringglieder. Gewünschtenfalls können alle hier genannten ringförmigen = Substituenten, seien sie aromatischer oder cycloalipha- tischer Natur, ihrerseits weitere Substituenten aufweisen. Geeignete Substituenten sind beispielsweise Halogen 30 Hydroxyl oder Alkoxy.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform der Erfindung bedeutet der Rest R einen gegebenenfalls substituierten Alkylrest. Dieser Alkylrest kann gradkettig oder verzweigt und gesättigt oder ungesättigt sein und /Λ /5 l· ï ). ·
Patentanmeldung D 6068 5 HENKEL KGaA
, ZR-FE/Patente , i | enthält - unter Ausschluß seiner Substituenten - vorzugsr | weise nicht mehr als 10, insbesondere nicht mehr als 8, j Kohlenstoffatome. In dieser Ausftlhrungsform der Erfin- | düng sind insbesondere solche Verbindungen der allge- j I 5 meinen Formel I bevorzugt, in denen der Rest R unsub- j stituiertes Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen oder einen ent sprechenden Alkylrest bedeutet, der mit Halogen, Hy-droxyl, Amino, N-substituiertem Araino, Mercapto, Alkyl-mercapto, Arylmercapto, Alkylsulfoxy, Arylsulfoxy, Alkoxy, 10 Aroxy und/oder Acyloxy substituiert ist, wobei der Substituent auch heterocyclischer Natur sein kann.
Hierbei können derart substituierte Reste ein- oder mehrfach mit den genannten Gruppen substituiert sein.
. Bevorzugt liegen 1 bis*3 der genannten Substituenten 15 am jeweiligen Rest R vor, wobei in einem besonders bevorzugten Fall solche substituierte Alkylreste der ge-j . nannten Art enthaltende Verbindungen der allgemeinen l Formel I in den erfindungsgemäßen Arzneimittelzuberei- j j tungen eingesetzt werden.
! j ί; 20 .Liegen an dem substituierten Alkylrest R substituierende ] Gruppen vor, die ihrerseits Kohlenwasserstoffreste ent- ! halten - insbesondere also .im Falle der Reste N-substi- tuiertes Araino, Alkylmercapto, Arylmercapto, Alkylsulfoxy, Arylsulfoxy, Alkoxy, Aroxy und Acyloxy - so weisen diese j 25 substituierenden Gruppen vorzugsweise nicht mehr als 10, j zweckmäßigerweise nicht mehr als 8, C-Atome auf. Die be sonders bevorzugte Grenze liegt hier bei 6 C-Atomen, ins-! * besondere bei nicht mehr als 4 C-Atomen. Diese substituie- ! renden Kohlenwasserstoffreste können ihrerseits Aryl, Ar- 30. alkyl, Alkaryl, Cycloalkyl und/oder Alkylreste sein, die gewünschtenfalls auch Substituenten wie Halogen, Hydroxyl, Alkoxy und dergleichen aufweisen können. Auch hier sind h
Patentanmeldung D 6068 6 HENKEL KGöA
ZR-FE/Patente
Heteroatome enthaltende Reste der zuvor geschilderten Art, also beispielsweise heterocyclische Ringsysteme mit 1 bis 3 Heteroatomen der zuvor geschilderten Art - insbesondere 1-kernige Ringe mit N, 0 und/oder S als Hetero-5 atomen - eingeschlossen. Entsprechende 5- beziehungsweise 6-gliedrige Heterocyclen sind bevorzugt.
In einer besonders bevorzugten Ausf(ihrungsform kommen Verbindungen der allgemeinen Formel I zum Einsatz, in denen der Rest R einen mono- oder disubstituierten Alkylrest 10 der genannten Art bedeutet, der aus der folgenden Gruppe ausgewählt ist: Monohydroxyalkyl, Dihydroxyalkyl, Halo-genhydroxyalkyl, N-substituiertes Aminohydroxyalkyl, Alkylmercaptohydroxyalkyl, substituiertes Alkylmercapto-. hydroxyalkyl, die entsprechenden Alkylsulfoxyhydroxyal-15 kyle, gegebenenfalls substituiertes Alkoxyhydroxyalkyl und gegebenenfalls substituiertes Acyloxyhydroxyalkyl. Bevorzugt können dabei die Alkylreste bis zu 7, vorzugs-, weise 3 bis 7 und insbesondere 3> ^ oder 5 Kohlenstoffatome enthalten.
20 Im Rahmen der Erfindung können Verbindungen der allgemeinen Formel I Verwendung finden, in denen der Rest R gradkettiges oder verzweigtes unsubstituiertes Alkyl mit bis zu 6, vorzugsweise mit bis zu 4, Kohlenstoffato-men bedeuten. In Betracht kommen insbesondere die Reste 25 Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl sowie die entsprechen-; den Cjj-Reste und ihre olefinisch ungesättigten Analogen.
Weiterhin sind ganz besonders solche Verbindungen der , allgemeinen Formel I bevorzugt, in denen der Rest R ein mono- oder disubstituierter Alkylrest der genannten Art * 50 mit insbesondere 3 Kohlenstoffatomen ist und dabei vor zugsweise wenigstens eine Hydroxylgruppe aufweist. Hier liegt also dann stets wenigstens eine Hydroxygruppe -vorzugsweise neben einem weiteren Substituenten an diesem / Rest - vor.
M ' /7 (
Palentanmelduno D 6θ68 7 HENKEL KGsA
ZR-FE/Patente '
Diese substituierenden Gruppen verteilen sich dabei in einer weiterhin bevorzugten Ausführungsform der Erfindung auf die 2- und die 3-Stellung des betroffenen Restes R.
Dabei kann die Hydroxygruppe entweder in der 2-Stellung 5 oder in der 3-Stellung vorliegen. Weiterhin besonders bevorzugt sind entsprechend substituierte Verbindungen der Formel I, die im Rest R neben der Hydroxylgruppe keine weitere substituierende Gruppe oder als weiteren Substituenten Hydroxyl, Halogen, einen N-substituierten Amino-10 rest, einen gegebenenfalls substituierten Älkoxyrest, einen gegebenenfalls substituierten Alkylmercapto- beziehungsweise Alkylsulfoxyrest oder einen gegebenenfalls substituierten Acyloxyrest aufweisen. Als Halogen sind insbesondere Chlor und/oder 15 Brom bevorzugt, Fluor und Jod sind Jedoch nicht ausgeschlossen. Die N-substituierten Aminoreste können den Formeln NHR2 oder (III) NR2R3 entsprechen. Hierbei sind die Reste R2 beziehungsweise 20 Rj Kohlenwasserstoffreste, die ihrerseits substituiert sein können. In der bevorzugten Ausführungsform der Erfindung enthalten diese Reste R2 und gewünschtenfalls R3 bis zu 12 Kohlenstoffatome, wobei bei der Disubsti- tution am Stickstoff die Summe der Reste R2 und R^ vor-25 zugsweise 12 Kohlenstoffatome nicht überschreitet. Besonders bevorzugt enthalten diese Substituenten R2 und ς R^ insgesamt bis zu 8 und dabei insbesondere nicht mehr als 5 Kohlenstoffatome. Die Reste R2 und R^ können auch zu einem gesättigten oder ungesättigten, gegebenenfalls 30 aromatischen und/oder heterocyclischen Ring zusammenge-* schlossen sein. Bevorzugt können R2 und gegebenenfalls R^ auch Alkylreste sein. Sind diese Reste ihrerseits nochmals substituiert, so sind im Rahmen der Erfindung als solche Substituenten insbesondere Hydroxyl, Alkoxy 35 beziehungsweise Halogen - vorzugsweise Chlor oder Brom - / vorgesehen. Liegt neben der Hydroxylgruppe in R ein f r\ /8 / ! J,
Patentanmeldung D 6θ68 8 HENKEL KGaA
ZR-FE/Patente
Acyloxyrest, ein Alkoxyrest oder ein Alkylmercapto- beziehungsweise Alkylsulfoxyrest vor, so enthält vorzugsweise dieser Rest ebenfalls bis maximal 10 C-Atome, wobei auch hier die bevorzugte Grenze bei 8 C-Atomen liegt und 5 besonders bevorzugt ist, nicht mehr als 5 C-Atome an dieser Stelle in das Molekül einzuführen. Bevorzugt sind auch bei Acyloxyresten Alkylreste mit der entsprechenden Kohlenstoffzahl, wenn auch Arylreste nicht ausgeschlossen sind. Die Acyloxyreste leiten sich bevorzugt von Monocar-10 bonsäuren der genannten Kohlenstoffzahl und Struktur ab.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können bevorzugt einzelne definierte Verbindungen der allgemeinen Formel I enthalten, es hat sich aber gezeigt, daß auch Wirkstoff-, gemische mehrerer unter* die allgemeine Formel I fallen-15 der Verbindungen hochwirksame Cytostatika sind. Im Rahmen der Erfindung kann es weiterhin bevorzugt sein, einzelne bestimmte oder eine Mischung mehrerer Verbindungen der erfindungsgemäßen Definition gemäß Formel I in Abmischung mit den TGI-Verbindungen gemäß der erwähnten 20 älteren deutschen Patentanmeldung DE-OS 29 07 3^9 zu verwenden.
Die Herstellung von Wirkstoffen der Formel I ist ein weiterer Gegenstand der Erfindung. Grundsätzlich kann sie in an sich bekannter Weise erfolgen. Dabei seien die fol-25 genden Möglichkeiten auf gezählt': * 1. Umsetzung von Triglycidylisocyanurat mit einem Unter schuß an Wasser, Alkohol, primären und/oder sekundären . Aminen, Mercaptanen, Iminen, Imiden, Carbonsäuren,
Halojgenwasserstoff und dergleichen oder Wasserstoff.
30 Auf Grund der Äquivalenz der drei Glycidylgruppen im TGI führt diese Reaktion zunächst immer zu Produkt- /9 i • \
Patentanmeldung D 6θ68 9 HENKEL KGoA
ZR-FE/Patente gémis chen, die ihrerseits therapeutisch wirksam sein • können. Es ist aber auch möglich und Teil des im folgenden geschilderten Verfahrens der Erfindung, aus . diesen Gemischen die entsprechenden Verbindungen 5 der allgemeinen Formel I durch geeignete Trennverfahren, zum Beispiel präparative Dünnschichtchromâtb-graphiecder Säulenchromatographie abzutrennen.
Im Rahmen dieser Umsetzungen wird eine Glycidylgruppe . zum Rest R der Verbindungen der allgemeinen Formel I 10 umgewandelt. Bei der reduktiven Behandlung der
Glycidylgruppe mit Wasserstoff beziehungsweise Wasserstoff liefernden Verbindungen entsteht ein Monohydroxy-< alkylrest R. Als Wasserstoff .liefernde Verbindungen können beispielsweise Hydridverbindungen, beispiels- 115 weise komplexe Borhydride wie Natriumborhydrid
Verwendung finden. In den anderen genannten Fällen wird die TriglycidylausgangsVerbindung mit einer nucleophilen Verbindung im Unterschuß umgesetzt, •1 wodurch ein disubstituierter Rest R entsteht, der 2Q neben einer Hydroxylgruppe den Rest $ als zweiten Substituenten normalerweise am Nachbaratom zum hydroxylierten C-Atom des Restes R enthält.
Grundsätzlich ist die Umsetzung der Glycidylgruppen des TGI mit solchen nucleophilen Reaktionspartnern : 25 bekannter Stand der Technik und zum Beispiel beschrie- | * ben in Angew. Chemie 80, 851 (1968). Diese Reaktion wird jedoch im Stand der Technik gezielt an mehr als nur einer Epoxidgruppe des TGI durchgeführt und dient zum Beispiel im industriellen Rahmen der Ver-I ’ 30 netzung von Epoxidharzsystemen. Im erfindungsgemäßen i Verfahren werden demgegenüber bevorzugt Verfahrens- I bedingungen ausgewählt, die eine möglichst weitgehende j Ausbeutesteigerung in Richtung auf 1 : 1 Reaktions-
Produkte zulassen sowie die I /A /10
Patentanmeldung D 6068 10 HENKEL KGäA
ZR-FE/Patente anschließende Isolierung und Gewinnung dieser 1 ; 1 Reaktionsprodukte unter Abtrennung nicht umgesetzter Anteile des Ausgangsmaterials und weiter-führender Umsetzungsprodukte, die durch Reaktion 5 von mehr als nur einer Epoxidgruppe mit dem nucleo-philen Reaktionspartner entstanden sind.
Bei der Umsetzung von TGI-Verbindungen mit nucleo-philen Reaktionspartnern der zuvor geschilderten
Art kann es schwierig sein, die gewünschten 1 : 1 10 Reaktionsprodukte in bevorzugten Ausbeuten zu erhalten, da die 3 Epoxidgruppen des Moleküls der AusgangsVerbindung in der Reaktion etwa gleichwertig sind und sich somit häufig die gewünschte Diglycidylverbindung nicht als bevorzugtes Reaktionsprodukt bildet.
15 Auch der Versuch durch Umsetzung des Triglycidyl-isocyanurats mit einem Unterschuß an nucleophilem Reaktionspartner die gewünschte Verbindung anzureichern, erweist sich nur in wenigen Fällen als wirklich gangbar, da hierbei in vielen Fällen sehr leicht eine 20 Polymerisation des Triglycidylisocyanurats eintrltt.
Verhältnismäßig problemlos gelingt die Gewinnung der 1 : 1 Reaktionsprodukte in der Regel lediglich bei der Auswahl von Mercaptanen, Aminen und Hydriden als Reaktanten. Hier können partielle Ringöffnungs-25 produkte der gewünschten Konstitution mit Ausgangsmischungen erhalten werden, die die Reaktanten im Verhältnis 1 : 1 oder in nur geringem Überschuß , eines der Reaktanten enthalten. Schwieriger Ist schon die Gewinnung der entsprechenden Umsetzungsprodukte * 30 des TGI mit beispielsweise Carbonsäuren, Wasser oder
Alkoholen.
/ h /11 !». t V - 'r ' - i
V
Patentanmeldung D 6068 11 HENKEL KG&A
ZR-FE/Patente
Es wurde gefunden, daß die Herstellung der 1 : 1 Reaktionsprodukte überraschend einfach dann möglich wird, wenn man das Triglycldyllsocyanurat mit einem Überschuß und zwar vorzugsweise einem großen Überschuß 5 des nucleophilen Reaktanten umsetzt, die Reaktion dabei aber vorzeitig abbricht und den Überschuß des nucleophilen Reaktionspartners, nicht umgesetztes TGI und mitgebildete Di- und Triadditionsprodukte abtrennt. Das verbleibende rohe Diglycidylprodukt kann 10 dann in konventioneller Weise, beispielsweise durch Säulenchromatographie, gereinigt werden. Vorzugsweise wird bei diesem Verfahren der nucleophile Reaktionspartner im 3- bis 30fachen Überschuß, insbesondere im 5- bis 20fachen Überschuß über die benötigte Menge 15 eingesetzt. Die Umsetzung kann in Lösungsmitteln durchgeführt werden, gewünschtenfalls kann aber auch der Überschuß des nucleophilen .Reaktionspartners als Lösungsmittel dienen. Wird mit Lösungsmitteln gearbeitet, so sollen diese zweckmäßigerweise weit-20 gehend polar, aber unter den gewählten Verfahrensbedingungen vorzugsweise nicht reaktiv sein. Gegebenenfalls ist das Lösungsmittel auch nicht wassermischbar. Durch die Auswahl solcher Lösungsmittel wird die Polymerisationstendenz des TGI unterdrückt und die Bildung 25 von Nebenreaktionen durch Addition des Lösungsmittels an die Epoxidgruppen vermieden. Schließlich wird die Aufarbeitung des Reaktionsgemisches unter Abtrennung der Reaktanten und der unerwünschten Reaktionsprodukte auf diese Weise erleichtert. Besonders geeignete Lö-i 30 sungsmittel sind beispielsweise halogenierte Kohlenwasserstoffe, insbesondere Chlorkohlenwasserstoffe.
- Die Reaktionstemperatur liegt üblicherweise zwischen etwa 30 und 120° C, vorzugsweise zwischen *10 und 100° C und wird dabei in einer besonders zweckmäßigen Ausfüh-35 rungsform so gewählt, daß innerhalb von 4 bLs 5 Stunden der Epoxidgehalt des Reaktionsgemisches um die / Hälfte abgenommen hat. · /12
Patentanmeldung D 6068 12 HENKEL KGaA
ZR-FE/Patente
Bei der Wahl dieser Reaktionsparameter ist die Reinigung des Reaktionsrohproduktes häufig auf sehr einfache Weise möglich. Der Überschuß des nucleophilen Reaktionspartners, ein Teil der Monoglycidylverbindung 5 sowie der in allen 3 Epoxidgruppen umgesetzte Anteil des Reaktionsproduktes kann häufig durch Ausschütteln der organischen Phase mit Wasser entfernt werden. Nicht umgesetztes TGX wird durch Aufnehmen des verbleibenden Reaktionsgemisches in Methanol fast quantitativ ge-10 fällt. Es verbleibt schließlich die rohe Diglycidyl-verbindung (1 : 1 Reaktionsprodukt), die durch einfache Fraktionierung beispielsweise säulenchromatographisch gereinigt werden kann. Als Trennmittel eignet sich beispielsweise Kieselgel. Als Laufmittel kön-15· nen beispielsweise Mfethylenchlorid/Essigsäureethyl-ester oder Methylenchlorid/Aceton eingesetzt werden.
Die Reindarstellung und die Gewinnung des 2 Epoxidgruppen aufweisenden 1 : 1 Reaktionsproduktes aus dem Gemisch der Reaktanten ist hier und bei den anderen im 20 folgenden geschilderten Verfahren in der Regel ein essentieller Schritt des erfindungsgemäßen Verfahrens. Zur Herstellung der SulfOxyverbindungen aus den entsprechenden Mercaptoverblndungen vergleiche Houben-Weyl aaO, Band 9 (1955)» 207-217 sowie Makromol.Chem.
25 169,323 (1979).
2. Ein sehr elegantes allgemeines Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I beruht auf der Umsetzung der mono-N-substituierten Cyanur-säuren mit Epi-Halohydrinen. Die Herstellung von mono-* 30 N-substituierten Cyanursäuren kann nach literatur- bekannten Verfahren erfolgen. Zur einschlägigen < 4 Literatur wird beispielsweise verwiesen auf W.J.Close, J. Am. Chem. Soc. 75 (1953) 3617· Beschrieben wird hier neben älteren einschlägigen Arbeiten 35 ein allgemein anwendbares Verfahren, bei dem mono- substituierte Biuret-Verbindungen mit ίί~· /13 J l
i Patentanmeldung D 6068 13 HENKEL KGâA
| ZR-FE/Patente ] IAlkylcarbonaten, insbesondere Ethylcarbonat, in Gegenwart von Alkalialkoxid, insbesondere Natrium-ethoxid, zur monosubstituierten Cyanursäure umgesetzt werden. Der auf diese Weise eingeführte Substituent 5 entspricht dabei in der Regel dem Rest R aus den"
Verbindungen der allgemeinen Formel I. In nachfolgender Reaktion werden dann die beiden Glycidylgruppen eingeführt. Hierzu setzt man in an sich bekannter I Weise die monosubstituierte Cyanursäure mit der ent- 10 sprechenden Epi-HalohydrinverbIndung, beispielsweise mit Epi-Chlorhydrin um. Diese Umsetzung erfolgt,ebenfalls in an sich bekannter Weise. Sie kann in Gegenwart einer geringen Menge einer quartären Aimnonium-verbindung als Katalysator durchgeführt werden (ver-15 , gleiche hierzu beispielsweise Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Band 14/2 (1963)» 497» 547).
In einer Modifikation dieses Weges wird die monosubstituierte Cyanursäure nicht unmittelbar mit der Epoxidverbindung umgesetzt. Statt dessen erfolgt zu-20 nächst Ihre Umsetzung mit Allylhalogeniden, die dem Glycidylrest der Verbindungen der allgemeinen Formel I entsprechen^ jedoch anstelle der Epoxidgruppe eine olefinische Doppelbindung aufweisen, woraufhin die entstandenen diallylsubstituierten Isocyanurate ; 25 epoxidiert werden. Die Epoxidation kann in an sich bekannter Weise mit Persäuren vorgenommen werden.
Die Umsetzung .von Cyanursäure mit Allylhalogeniden i ist beispielsweise beschrieben In der US-PS 3 376 301, ; . die Epoxidation von Allylisocyanuraten mit Persäuren 30 ist zum Beispiel in Houben-Weyl aaO, Band 6/3* 385 ff beschrieben. Sie kann zum Beispiel In Gegenwart einer geringen Menge einer quartären Ammoniumverbindung als i Katalysator durchgeführt werden.
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Die Umsetzung der monosubstituierten Cyanursäure mit Epi-Halohydrinen beziehungsweise Allylhalogeniden erfolgt zweckmäßigerweise im Temperaturbereich von etwa 50 bis 150° C, vorzugsweise von etwa 70 bis etwa 125° C.
5 Allylhalogenid beziehungsweise Epi-Halohydrin wird in einem Molverhältnis zur Cyanursäure Verbindung von wenigstens 2 : 1 eingesetzt, wobei aber auch mit-beträchtlichem Überschuß gearbeitet werden kann, beispielsweise bis zu einem Molverhältnis von 10 : 1.
10 Das Arbeiten mit Molverhältnissen im Bereich von 2 bis 4 Mol Allylhalogenid beziehungsweise Epi-Halohydrin je Mol Cyanursäure-Verbindung kann besonders zweckmäßig . sein. Die bevorzugten Allylhalogenide beziehungsweise . Epi-Halohydrine enthalten Chlor oder gegebenenfalls Brom 15 als Halogen,
Die Reaktion kann in polaren aprotlschen Lösungsmitteln vorgenommen werden, die wenigstens einen der Reaktionspartner teilweise lösen und den Reaktanten gegenüber nicht reaktiv sind. Ein besonders zweckmäßiges Lösungs-20 mittel ist die Klasse der Dialkylformamide, insbesondere der niederen Dialkylf ormamide wie Dimethylformamid.
Die Cyanursäure-Verbindung kann als solche oder als Salz zum Einsatz kommen. Die bevorzugte Reaktionszeit beträgt 1 bis 10 Stunden, insbesondere 2 bis 5 Stunden.
25 Auch die Epoxidation der Allylgruppierungen mittels Persäuren wird vorzugsweise in Lösungsmitteln durchgeführt. Geeignet sind auch hier polare Lösungsmittel, beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe oder Alkohole.
Die geeignete Reaktionstemperatur liegt üblicherweise 30 im Bereich von 0 bis 50° C, insbesondere zwischen etwa 10 und 30° C. Die Persäure wird zweckmäßigerweise in annähernd äquivalenter Menge oder nur in leichtem Überschuß eingesetzt. m-Chlorperbenzoesäure ist als fi 715
. Patentanmeldung D 6θ68 15 HENKEL KGflA
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Handelsprodukt leicht zugänglich und für die Durchführung der Reaktion geeignet. Die Reaktionsdauer liegt in der Regel im Bereich von 24 Stunden oder mehr, beispielsweise bis zu 48 Stunden.
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Patentanmeldung D 6068 16* HENKEL KGaA
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Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist demgemäß in einer weiteren Ausführungsform das Verfahren zur Herstellung von N-substituierten Diglycidyl-Iso-cyanursäure-Verbindungen der allgemeinen Formel I
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Glycidyl’^^^^Njj^^ '''^Glycidyl 0 in der R Alkyl, Aryl, Aralkyl, Alkaryl oder Cycloalkyl bedeutet, welche Reste gewünschtenfalls auch heterocyclischer Natur, ungesättigt und/oder mit wenigstens einem der folgenden Substituenten substituiert sein 10 können: Halogen, Hydroxyl, Amino, N-substituiertes
Amino, Mercapto, Alkylmercapto, Arylmercapto, Alkylsulf- oxy, .Arylsulfoxy, Alkoxy, Aroxy, Acyloxy und hetero*· cyclischer Rest, und in der Glycidyl einen Rest der allgemeinen Formel II bedeutet Î1 - CH0 - C-0Ho (II) 15 2 N)/ 2 worin R^ bevorzugt Wasserstoff ist, aber auch einen niederen Alkylrest mit 1 bis C-Atomen bedeuten kann. Dieses Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man in eine mit dem Rest R mono-N-substituierte Cyanur-20 säure die beiden Glycidylreste der allgemeinen Formel II in N-Substitution einführt oder eine Triglycidyl-isocyanursäure mit Glycidylresten der allgemeinen Formel II einer partiellen Umsetzung mit Wasser, Alkoholen, Verbindungen mit einer primären oder 25 sekundären Aminogruppe, Mercaptanen, Schwefelwasser- /17
• Patentanmeldung D 6068 17 HENKEL KGaA
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Stoff, Carbonsäuren, Halogenwasserstoff oder Wasserstoff beziehungsweise Wasserstoff liefernden Verbindungen unterwirft, gewünschtenfalls gebildete Mercaptover-bindungen zu entsprechenden SulfOxyverbindungen umwan-5 delt und die gebildeten Reaktionsprodukte der allgemeinen Formel I aus dem Reaktionsgemisch abtrennt und als solche gewinnt.
Werden in diesem Verfahren die beiden Glycidylreste der allgemeinen Formel II in mono-N-substituierte 10 Cyanursäuren eingeführt, so kann dieses dadurch erfolgen, daß unmittelbar die mit dem Rest R substituierte Cyanursäure mit Epi-Halohydrinen umgesetzt wird, wobei diese Epi-Halohydrinverbindungen den Glycidylre-sten der allgemeinen*Formel II entsprechen,oder aber es 15 werden zunächst die monosubstituierten Cyanursäure-verbindungen mit entsprechenden Allylhalogeniden zur Reaktion gebracht, woraufhin durch Epoxidation mit vorzugsweise Persäuren die Allylreste beziehungsweise mit R1 substituierten Allylreste zur Glycidyl-20 gruppe umgewandelt werden. Zur.Beschaffenheit der Verbindungen der allgemeinen Formel I, der Reste R und Glycidyl und der Reaktanten zur Ausbildung dieser Reste gelten alle zuvor gemachten Angaben sinngemäß.
25 Die Verbindungen der allgemeinen Formel I in gereinigter und in Substanz gewonnener Form sind neue Verbindungen. Sie fallen als solche und insbesondere . in der isolierter^ für die Verwendung als Arzneimittel geeigneten Form in den Rahmen der vorliegenden Er-30 findung. Auch für diesen Aspekt der Erfindung gelten die zuvor gemachten allgemeinen Angaben zur Definition der Verbindungen der allgemeinen Formel I mit ihren Resten R und Glycidyl. Die Literaturstelle Budnowski, Angewandte Chemie 80 (1968), 851 formuliert h /18
Patentanmeldung D 6068 18 HENKEL KGaA
2R-FE/Patente als Zwischenstufe der Umsetzung eines großen Überschusses von Epichlorhydrin mit Cyanursäure als Zwischenstufe ein Reaktionsprodukt, das neben zwei Epoxidgruppen in N-Substitution einen 2-Hydroxy-5 3-chlor-propyl-Substituenten aufweist. Es wird angegeben, daß dieses Zwischenprodukt dünnschichtchromatographisch nachgewiesen wurde. Die Isolierung dieser Verbindung als solche in Substanz ist Jedoch nicht beschrieben, zudem entsteht sie nach dieser 10 Literaturstelle auf einem Wege, der mit den zuvor geschilderten Verfahren nichts gemein hat.
Gegenstand der Erfindung ist schließlich weiterhin die Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I zur Therapie maligner Neoplasien. Einzelgaben 15 der Verbindungen in Höhe von 1 bis 200 mg/kg können zweckmäßig sein. Es können .einzelne, bestimmte Verbindungen der allgemeinen Formel I oder Mischungen von ihnen zum Einsatz kommen. Auch Ihre Verwendung in Abmischung mit TGI fällt in den Rahmen der Er-20 fIndung.
Die erfindungsgemäß eingesetzten Verbindungen der allgemeinen Formel I treten in verschiedenen stereo-isomeren Formen auf. Grundsätzlich eignen sich alle diese verschiedenen Formen für die Zwecke der Erfin-25 düng. Sie können dabei in Mischung oder auch in Form bestimmter isolierter Isomeren eingesetzt werden.
. Zur Verwendung als Cancerostatika sollten die Wirksub stanzen mittels geeigneter Vehikel appliziert werden. Hier eignen sich die üblichen Hilfs- beziehungsweise 30 Trägerstoffe für pharmakologische Zubereitungen.
. In vorliegendem Fall hat sich die Verwendung von / /iq
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ZR-FE/Patente wäßrigen Systemen, gegebenenfalls zusammen mit verträglichen Glykolethern wie Glykolmonoethylether oder Butylenglykolmethylether oder Propylenglykolmethylether bewährt, insbesondere wenn der Wirkstoff paren-5 teral appliziert werden soll. Bei oraler Verabreichung sind die pharmazeutisch üblichen Hilfs- beziehungsweise Trägerstoffe anwendbar, sofern sie eine entsprechende Verträglichkeit mit den Glycidylverbindungen aufweisen.
10 Im Tierexperiment hat sich die Verwendung von frisch hergestellten, wäßrigen Lösungen, die i.p. oder i.v. gegeben werden, als zweckmäßig erwiesen.
Die erfindungsgemäß hingesetzten Verbindungen sind wirksam gegen verschiedene Leukämieformen sowie 15 maligne Necjplasmen wie Lungencarcinom, Coloncarcinom,
Melanome, Ependymoblastcm und Sarcome. Es hat sich gezeigt, daß in einigen Fällen eine deutliche Überlegenheit gegenüber Cyclophosphamid und Fluoruracil festzustellen ist.
20 Eine Kombinationstherapie in Verbindung mit anderen Cytostatika wie Derivaten des Stickstofflosts oder auch. Fluoruracil ist möglich.
Ganz allgemein gilt für die im Rahmen der Erfindung eingesetzten Verbindungen der allgemeinen Formel I
25 mit ihrem Rest R, daß dieser Rest i wenigstens unter Normalbedingungen Keine oder keine wesentliche Reaktivität mit den Epoxidgruppen des beziehungsweise der Glycidylsubstituenten am Ringsystem der allgemeinen Formel I zeigen beziehungsweise 30 zeigen soll.
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Patentanmeldung D 6θ68 20 HENKEL KGaA
ZR-FE/Patente
Auf diese Weise ist sichergestellt, daß die erfindungsgemäß verwendeten Wirkstoffe hinreichend lagerbeständig sind und keine unerwünschte Umsetzung unter Vernichtung der Epoxidgruppierungen stattfindet.
5 Diese Regel ist insbesondere auch bei der Auswahl eventuell vorliegender Substituenten an dem Rest R zu berücksichtigen: '
Beispiele für den Rest R der erfindungsgemäß eingesetzten Verbindungen der allgemeinen Formel I mit 10 cytostatischer Wirksamkeit sind die folgenden:
Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, die entsprechenden isomeren Reste wie Isopropyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Isopentyl, entsprechende ungesättigte, insbesondere olefinisch ungesättigte 15 Reste wie Vinyl, Allyl, Butenyl, Phenyl, Benzyl,
Xylyl, Trimethylphenyl, Isopropylphenyl, Naphthyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, die entsprechenden mit 1 bis 3 Alkyl- beziehungsweise Alkenylresten substituierten cycloaliphatischen Reste, wobei die Alkyl-20 beziehungsweise Alkenylsubstituenten, vorzugsweise 1 bis 4 C-Atome aufweisen, 2,3-Dihydroxypropyl, 2-Hydroxy-3-diethylamino-propyl, 2-Hydroxy-3-dimethyl-amino-propyl, 2-Hydroxy-3-(dihydroxyethylamino)-propyl, 2- Hydroxy-3-morphölino-propyl·, 2-Hydroxy-3-phenoxy- 25 propyl, 2-Hydroxy-3-methoxy-propyl, 2-Hydroxy-3- ethoxy-propyl, 2-Hydroxy-3-propoxy-propyl,. 2-Hydroxy- 3- acetoxy-propyl, 2-Hydroxy-3-propyloxy-propyl, s 2-Hydroxy-3-butyloxy-propyl, 2-Hydroxy-3-(3-earboxy- propyloxy)-propyl, 3-Hydroxy-2-acetoxy-propyl, ' 30 3-Hydroxy-2-propyloxy-propyl, 3-Hydroxy-2-butyloxy- propy1, 3-Hydroxy-2-(3-carboxypropyloxy)-propyl, 2-Hydroxy-3-chlor-propyl und 2-Hydroxy-3-brom-propyl.
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Patentanmeldung D 6068 21 HENKEL KGaA
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Zusätzliche Beispiele für die in den Rahmen der Erfindung fallenden Möglichkeiten für R sind.die folgenden Reste: Allgemein Halogenalkyl, Hydroxy-alkylthiopropyl, | 2-Hydroxy-3-methylaminopropyl, 2-Hydroxy-3-ethylamino- | 5 propyl, 2-Hydroxy-3-di(beta-chlorethyl)amino-propyl, 2-Hydroxy-3-benzyloxy-propyl und 2-Hydroxy-3-hydroxy-propyloxy-propyl. Weitere Möglichkeiten für den Rest R sind 2-Hydroxy-3-methylthio-propyl, 2-Hydroxy-3-butyl-thio-prcipyl, 2-Hydroxy-3-phenylthio-propyl, 2-Hydroxy-3-j 10 (benzoxazol-2l-ylthio)-propyl, 2-Hydroxy-3-acetthio- I propyl, 2-Hydroxy-3-octylthio-propyl, 2-Hydroxy-3(2* ,-3'- dihydroxy-propylthio)-propyl, 2-Hydroxy-3(benzimidazol-2'-ylthio)-propyl, 2-Hydroxy-3(benzthiazol-2’-ylthlo)-propyl.
» 15 Reaktanten für die Umwandlung einer Glycidylgruppe im
Triglycidylisocyanurat unter Ausbildung eines substituierten Restes R im Sinne der Erfindung sind ganz allgemein Alkanole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol, Isobutanol, sec.-Butanol, tert.-Butanol, 20 1-Pentanol, 2-Pentanol, 3-Pentanol, 2-Methyl-l-butanol, 3-Methyl-l-butanol, 2-Ethyl-2-butanol, 3-Methyl-2-butanol, 2,2-Dimethyl-l-propanol, 1-Hexanol, 2-Ethyl- 1-butanol, 4-Methyl-l-pentanol, 4-Methyl-2-pentanol, 2-Methyl-l-pentanol. Als ungesättigte Alkohole kommen 25 beispielsweise in Betracht: 2-Buten-l-ol, 2-Propin-l-ol, S Allylalkohol, Crotylalkohol, 3-Buten-2-'ol, 2-Buten-l-ol und 3-Butin-2-ol. Beispiele für mehrwertige Alkohole , sind Ethylenglykol, Propandiol-1,2, Propandiol-1,3, 4 Butandiol-l,1!, Butandiol-1,2, Butandiol-2,3, Butandiol- , 30 1,3, 2-Butendiol-l,1}, 2-Butin-l,M-diol, 1,5-Pentandiol, 2-Methyl-l,4-butandiol, 2,2-Dimethyl-l,3-propandiol, Hexandiol, 2,5-Dimethyl-3-hexin-2,5-diol, Glycerin, j 1,2,M-Butantriol, 2-Hydroxymethyl-2-ethyl-propandiol, j 2-Methyl-2-hydroxymethyl-.l,3-propandiol, Pentaerythrit.
| 35 Beispiele für Thiole sind in diesem Zusammenhang Methan- L· /22
Patentanmeldung D 6068 22· ’ HENKEL KGsA
ZR-FE/Patente thiol, Ethanthiol, 1-Propanthiol, 2-Propanthiol, 2-Methyl-2-propanthiol, 2-Butanthiol, 2-Methyl-l-propan-thiol, 1-Butanthiol, 1-Pentanthiol, 1-Hexanthiol sowie 1.2- Ethanthiol, 2,2-Propanthiol, Benzenethiol, p-Benzene-5 dithiol, Pyridin-2-thiol und Thiophen-2-thiol. Die aus solchen Mercaptoresten erhaltenen Sulfoxidverbindungen fallen in den Rahmen der Erfindung. Beispiele für Carbonsäuren sind insbesondere Essigsäure, Propionsäure, n-Buttersäure, n-Valeriansäure, Caprinsäure, önanthsäure, 10 Isobuttersäure, 3-Methylbutansäure, 2,2-Dimethylpropan-säure, 2-Methylbutansäure, 2-Ethylbutansäure, 2-Ethyl-hexansäure. Ungesättigte Säuren sind beispielsweise Propensäure, 2-Methylpropensäure, 3-Methylpropensäure, 2.3- Dimethylpropensäure, Hexadiensäure,· Propiolsäure.
15 Beispiele für substituierte Säuren sind 2-Chlorpropan- säure, 3-Chlorpropansäure, 2,2-Dichlorpropansäure, 2,3rDichlorpropansäure, 3,3-Dichlorpropansäure, 2,2,3,3,3-Pentachlorpropansäure, 2-Chlorbutansäure, 3-Chlorbutan-säure, 4-Chlorbutansäure, 2-Chlor-2-methyl-propansäure, 20 3-Chlor-2-methyl-propansäure, 2,3-Dichlorbutansäure, 2.2.3- Trichlorbutansäure, .2-Chlorpentansäure, 3-Chlor-pentansäure, 4-Chlorpentansäure, 5-Chlorpentansäure, 2- Chlor-2-methyl~butansäure, 2-Chlor-3-methyl-butansäure, 3- Chlor-2,2-dimethyl-propansäure. Beispiele für aromati-25 sehe Säuren sind Benzoesäure, Phthalsäure, Isophthalsäure, Terephthalsäure und die entsprechenden mit Methyloder Ethylresten substituierten Säuren. Weitere Beispiele für substituierte Säuren sind Glykolsäure, Hydroxybutter-säure(°6,ß, beziehungsweise ^-Form), Hydroxybenzoesäure ; 30 mit der Hydroxygruppe in o-, m- oder p-Stellung, die
Hydroxybenzoesäure mit der Stellung der Hydroxygruppen in 3,4-, 2,3-, 2,4-, 3,5- oder 2,5-Stellung, od-Hydroxy-phenylessigsäure. Als phenolische Verbindungen kommen beispielsweise in Betracht: Phenol, <?0- beziehungsweise 35 ^-Naphthol, Kresole, Xylenole, Chlorphenole, Chlorkreso-le, Chlorxylenole, Methylphenole mit gegebenenfalls L /Z3'
Patentanmeldung D 6θ68 23 HENKEL KG&A
ZR-FE/Pate nte \ mehr als einer Methylgruppe, zum Beispiel 2,3^-Tri- methylphenol, Ethylphenole, Propylphenole, Butylphenole und dergleichen. Beispiele für die Umsetzung der Glycidyl- gruppe mit Aminen sind: Methylamin, Dimethylamin, 5 Ethylamin, Diethylamin, n-Propylamin, Di-n-propylamin,
Iso-propylamin, Di-iso-propylamin, n-Butylamin, Di-n- butylamin, sec.-Butylamin, Di-sec.-butylamin, Iso- butylamin, Di-iso-butylamin, tert.-Butylamin, n-Amylamin,
Di-n-amylamin, sec.-n-Amylamin, Iso-amylamin, Di-lso— 10 amylamin, Allylamin, Di-allylamin, Cyclohexylamin-, N-Methylcyclohexylamin, Dicyclohexylamin, Cyclooctylamin,
Beispiele für cyclische Verbindungen mit Aminogruppen sind: Piperidin, Hexamethylenimin, Morpholin, Anilin, oi.- beziehungsweise ^-Naphthylamin.
* 15 Die Prozentangaben der nachfolgenden Beispiele beziehen sich jeweils auf Gewichtsprozent, so weit nicht im Einzelfall andere Angaben gemacht sind.
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Patentanmeldung D 6θ66 24 HENKEL KGflA
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Beispiele
Beispiel 1
Darstellung von Diglycidyl-2,3-dihydroxypropyi-lsocyanurat 100 g Triglycidyl-isocyanurat werden in 1000 ml Wasser 5 von pH 7 bei 70° C 3 Stunden gerührt. Das ungelöst gebliebene Ausgangsprodukt wird nach Abkühlen der Lösung ab filtriert und die Lösung im Ölpumpenvakuum schonend zur Trockne eingedampft. Das Gemisch enthält 9>1 % Epoxidsa.uerstoff und besteht weitgehend aus einem Gemisch 10 von Diglycidyl-2,3-dihydroxypropyl-isocyanurat und
Glycidyl-di(2,3-dihydroxypropyl)-isocyanurat.
*
Das Gemisch wird säulenchromatographisch fraktioniert.
Die Säule mit einem Durchmesser von 3 cm wird mit 170 g Kieselgel 0,063 bis 0,2 mm gefüllt. Als Laufmittel wird 15 ein Gemisch von Methylenchlorid:Essigester 3:2 + 5 % Methanol eingesetzt.
Bei 38 g Einwaage werden 18 Fraktionen von jeweils 100 ml isoliert. Die Fraktionen 10 bis 18 ergaben 21 g der gewünschten Verbindung.
20 % EpO: 10,3 (Theorie 10,1), farbloser Sirup 20
Brechungsindex nn = 1,5093 υ 1
Massenspektrum und H-NMR stützen die Struktur..
; Beispiel 2
Darstellung von Diglycidyl-2-hydroxy-3-chlorpropyliso-25 cyanurat
Ein Mol Cyanursäure, 60. Mol Epichlorhydrin und 0,02 Mol Tetraethylammoniumbrömid werden 3 Stunden am Rückfluß gekocht Die Reaktion ist im Verlauf von 1/2 bis 3/4 h f /25 /
Patentanmeldung D 6068 25 HENKEL KGclA
ZR-FE/Patente nach Auflösung der Cyanursäure beendet. Das überschüssige Epichlorhydrin wird im Wasserstrahlvakuum abdestilliert. Anschließend destilliert man im Ölpumpenvakuum (0,1 mm Hg) auf dem Ölbad (70 bis 100° C) das Dichlorhydroxy-5 propan ab. Diese Destillation muß sehr sorgfältig durchgeführt .werden, da selbst kleine Mengen nicht entferntes Dichlorhydroxypropan die Ausbeute herabsetzen.
Aus dem verbleibenden hellgelben Harz kristallisiert nach Zusatz von Methanol über Nacht im Kühlschrank 10 Triglycidylisocyanurat; .Ausbeute 35 bis 40 %.
Die Methanolphase wird -bei 50° C an der Ölpumpe eingeengt und besteht aus einem Gemisch von circa 70 % Di-glycidyl-2-hy‘droxy-3-chlorpropyl-isocyanurat 20 % Glycidyl-di(2-hydroxy-3-chlorpropyl)-isocyanurat.
t 15 DünnschichtChromatogramm auf Kieselgel Merck F 60 (Laufmittel: MethylenchloridrEssigester 6 : 4) RF-Werte: Di-glycidyl-Verbindung 0,^0
Mono-glycidyl-Verbindung 0,27 \
Analysenwerte: 8,1 % EpO (berechnet: 8,2 %) 20 12,1 % CI (berechnet: 12,5 %)
Die Einzelkomponenten können durch Säulenchromatographie rein dargestellt werden.
, Die Ausbeute an Diglycidylverbindung beträgt circa 30 ¢, hellgelbe, hochviskose Flüssigkeit, Epoxidsauerstoff 25 9,3 ? (berechnet 9,6 %), Chlorgehalt 10,93 % (berechnet 10,65 %)· / /26
Patentanmeldung D 6068 26 HENKEL KGclA
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Beispiel 3
Darstellung von Dlglycldvl-methyl-lsocvanurat 1 Mol Methylcyanursäure (W.J. Close, Journal of the American Chemical Society, 75 (1953) 36l8) 5 wird mit 90 Mol Epichlorhydrin und 0,1 Mol Tetramethylammoniumchlorid 4 Stunden am Rückfluß gekocht.
Das Reaktionsprodukt wird bei 40 bis 50° C im Vakuum intensiv am Rückfluß gehalten. Dabei werden 3 Mol NaOH (40 iig in Wasser) langsam unter intensivem Rühren 10 zugetropft und gleichzeitig das Wasser kontinuierlich azeotrop abdestilliert.'Man rührt noch eine halbe Stunde nach, filtriert das Kochsalz ab und engt im Vakuum zur Trockne ein.
Das entstandene hellgelbe Harz hat einen Epoxidgehalt 15 von 11,6 % (berechnet 12,5 %). Die Struktur wurde durch Massenspektrum bestätigt.
Beispiel 4
Darstellung von Diglycldyl-(2-hydroxy-3-dlethvlamlno-propy1)isocyanurat 20 10 g CC-Triglycidylisocyanurat und .12 g Diethylamin werden in 250 ml absolutem Toluol gelöst und 6 Stunden unter Feuchtigkeitsausschluß auf 60° C erwärmt.
Man destilliert das Toluol im Vakuum ab und versetzt den harzartigen Rückstand mit 50 ml Methanol, über Nacht - 25 kristallisiert das nicht umgesetzte TGI (circa 3 g) praktisch vollständig aus. Die Mutterlauge wurde eingedampft und besteht aus einem Gemisch der oben genannten Verbindungen, wobei die Diglycidylverbindung deutlich überwiegt. Der Epoxidgehalt des Gemisches beträgt 30 6,8 %. Das Dünnschichtchromatogramm (Kieselgel, Methylen-
L
/27 i .
Patentanmeldung D 6θ68 27 HENKEL KGoA
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Chlorid ï Essigsäureethylester : Dimethylamin 55 : 43 : I 2) zeigt nach Verkohlung mit Schwefelsäure zwei Flecke.
RF = 0,5 Diglycidylverbindung, RF = 0,2 Monoglycidyl-verbindung, IntensitätsVerhältnis 3 : 1· 5 Die Rohsubstanz wird über einer Kieselgelsäule fraktioniert (Länge 50 cm, Durchmesser 5 cm).
Als Laufmittel wird Methylenchlorid : Essigester 3:2+ 15 % Methanol eingesetzt.
Das Massenspektrum und das ^H-NMR-Spektrum stützen die 10 Struktur des isolierten Diglycidyl-(2-hydroxy-3-diethyl-amino-propyl)-isocyanurats.
!
Beispiel 5
Darstellung von 'Diglycidyl-(2-hydroxy-3-N-morpholino-propyD-lsocyanurat.
15 29,7 g (0,1 Mol) ü£-Triglycidylisocyanurat und 10 g (0,115 Mol) Morpholin werden analog Beispiel 4 behandelt.
Auswaage des Reaktionsproduktes: 32 g, DC (Kieselgel,
Fließmittel Methylenchlorid : 20 Essigester 3:2) % EpO: 5,8 g Diglycidylverbindung RF 0,5
Monoglycidylverbindung RF 0,15 .. Die rohe Substanz wird über eine Kieselgelsäule fraktioniert (Länge 50 cm, Durchmesser 5 cm).
25 Laufmittel: Methylenchlorid : Essigester 3:2+ 15 % Methanol
Auswaage der Diglycidylverbindung: 19 g blaßgelber Sirup % EpO: 8,5 (Theorie 8,6)
Das Massenspektrum und das ^H-NMR-Spektrum stützen 30 die Struktur. /28
Patentanmeldung D 6068 28 HENKEL KGaA
ZR-FE/Patente /
Beispiel 6
Darstellung von Dlglycidyl-r2-hydroxy-3-(2-hydroxyethyl-thlo) -propyll -lsocyanurat 29>7 g (0,1 Mol) oC-Triglycidylisocyanurat und 8,0 g 5 (0,1 Mol) Mercaptoethanol sowie 1,5 ml Triethylamin » : in 500 ml Methylenchlorid werden 3 Stunden am Rückfluß gehalten. Dann wird mit 3x je 60 ml H20 ausgeschüttelt, über Natriumsulfat getrocknet und anschließend eingeengt .
10 Die Substanz wird in 200 ml Methanol aufgenommen und das ausgefallene TGI abgesaugt. Die Methanolphase wird eingeengt und ergibt 16 g eines Gemisches aus der Mono- und Diglycidylverbindung.
% EpO: 6,1 15 Das Reaktionsgemisch wird säulenchromatographisch getrennt. Die Säule mit einem Durchmesser von *1 cm wird mit 250 g Kieselgel 60 gefüllt. Als Laufmittel wird Methylenchlorid : Essigester : Methanol 3:2:1 verwendet.
20 Auswaage der Diglycidylverbindung: 10,5 g % EpO: 8,2 (Theorie 8,5) 20
Brechungsindex n^ = 1,5207.
Beispiel 7
Darstellung von Diglycidylallvllsocyanurat 25 20 g (0,08 Mol) Triallylisocyanurat, 30 g (0,176 Mol) 3-Chlorperoxybenzoesäure in 600 ml Methylenchlorid läßt man 100 Stunden bei 5° C und 24 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Dann wird die Lösung mit Natriumcarbonatlösung 3x ausgewaschen und die Methylenchloridphase 30 eingeengt.
ή ~ /29
Patentanmeldung D 6068 29 HENKEL KGaA
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Auswaage des Rohproduktes: 26 g ölige Flüssigkeit.
Das Rohprodukt wird in Methanol aufgenommen und fraktioniert gefällt. Die 1. Fällung enthält Triglycidyl-isocyanurat Fp. 70 bis 115° C. Die 2. Fällung enthält 5 6,4 g eines Reaktionsproduktes mit einem Fp. von 50 bis 55° C, % EpO: 9,0 (Theorie 11,4), JZ: 143 (Theorie 90).
Dieses Rohprodukt wird über eine Kieselgelsäure (Durchmesser 5 cm, Länge 40 cm), die mit Kieselgel 60 10 gefüllt ist, mit Methylenchlorid : Essigester 3:2 als Laufmittel fraktioniert .und aus Methanol umkristallisiert .
Λ
Auswaageder Diglyeidylverbindung: 2,4 g, Fp.: 57 bis 60°C Jodzahl: 102 (Theorie 90) 15 Epoxidgehalt: 11,1 % (Theorie 11,4 J»).
Beispiel 8
Darstellung von Dlglycidyl-(proplonyloxy-hydroxv-propvl)-isocvanurat 20 g (0,067 Mol) c£-Triglycidylisocyanurat und 50 g 20 (0,67 Mol) Propionsäure werden in 300 ml Toluol 4,5
Stunden unter Zusatz von 10 g Molekularsieb 3 8 am Rückfluß gehalten. Dann wird abfiltriert und eingeengt .
Auswaage des Rohproduktes: 23,5 g.
» 25 Das Gemisch wird in 150 ml Methanol auf genommen, das ausgefallene TGI wird abgesaugt und die Methanolphase eingeengt. Nach Fraktionierung über eine Kieselgelsäule verbleiben 17,2 g eines farblosen Sirups.
/ /30
Patentanmeldung D 6068 30 HENKEL KGaA
2R-FE/Patente % EpO: 8,1 (Theorie 8,2).
Das Massen- und %-NMR-Spektrum stützen die Struktur. Beispiel 9
Darstellung von Diglycldyl-(2-hydroxy-3-propoxypropyl)-5 isocyanurat 29,7 g (0,1 Mol) OC-Triglycidylisocyanurat und 30 g (0,5 Mol) n-Propanol werden in 500 ml Toluol 6 Stunden unter Rückfluß gerührt. Dann wird die Lösung eingeengt und in 200 ml Methanol aufgenommen. Das ausge-10 fallene TGI wird abgesaügt und die Methanolphase wieder eingeengt. .
»
Auswaage des Reaktionsrohproduktes: 15 g öliger Sirup.
Das Gemisch wird säulenchromatographisch fraktioniert.
Die Säule hat einen Durchmesser von 5 cm, eine Länge 15 von 50 cm und wird mit 250 g'Kieselgel 60 gefüllt.
Als Laufmittel wird Methylenchlorid : Essigester 3 : 2 verwendet.
Auswaage der Diglycidylverbindung: 12 g Ï EpO: 8,9 (Theorie 9,0) 20 Im· DünnschichtChromatogramm zeigt die Verbindung einen RF-Wert von 0,35 (Methylenchlorid : Essigester -1 3:2). Massenspektrum und H-NMR bestätigen die Struktur.
. /L
/31
• V
Patentanmeldung D 6068 31 HENKEL KGöA
ZR-FE/Patente
Beispiel 10 •Darstellung von Dlglycldyl-2-hydroxypropylisocyanurat 5,9¾ g (0,02 Mol) OC-Triglycidylisocyanurat werden ln 200 ml Ethanol/Wasser (7 : 3) gelöst. Dann werden 5 0,76 g (0,02 Mol) Natriumborhydrid zugegeben und.
5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die trübe Lösung wird mit verdünnter Salzsäure angesäuert, filtriert und anschließend 3x mit je 200 ml Methylenchlorid extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und wieder 10 eingeengt.
Auswaage des Rohproduktes: 4,8 g % EpO: 8,5 (Theorie 10,7) m
Das rohe .Reaktionsgemisch wird mittels einer Kieselgelsäure, fraktioniert. Die Säule hat einen Durchmesser 15 von 5 cm und eine Länge von 45 cm, sie ist mit
Kieselgel 60 gefüllt. Als Laufmittel wird Methylenchlorid : Essigester : Methanol 3:2:1 verwendet.
Auswaage der Diglycidylverbindung: 3,7 g % EpO: 10,6 (Theorie 10,7) 20 Die Verbindung hat im DünnschichtChromatogramm auf Kieselgel einen RF-Wert von 0,45 (Methylenchlorid : Essigester : Methanol 3 *· 2 : 1).
Beispiel 11 . Darstellung von Diglycidyl-^-hydroxy-^^1,3^-dlhydroxy- 25 propylthio)-propvl-isocvanurat 10 g (0,034 Mol) Triglycidyl-isocyanurat, 3,8 g (0,034 Mol) 1.2-Dihydroxy-3-mercapto-propan und 0,1 g Triethyl-
L
Ά /32
• Patentanmeldung D 6068 32 HENKEL KGöA
ZR-FE/Patente » amin wurden in 200 ml Methanol gelöst beziehungsweise suspendiert und 3,5 Stunden bei 40° C gerührt. Nach schonender Destillation des Lösungsmittels verblieben 13 g Produktgemisch, das durch Säulenchr.omatographle 5 mit Kieselgel 60 (Firma Merck) und Essigester/Methanol 80/20 als Laufmittel aufgetrennt wurde. Ausbeute an Monoaddukt: 1,6 g (11,6 %); % Epoxidsauerstoff: 7,92 (Theorie 7,89).
Beispiel 12 10 Herstellung von Diglycidyl-2-hvdroxy-,5~n-octylthio-propyl-lsocyanurat 10 g (0,034 Mol) Triglycidyl-isocyanurat, 5,1 g (0,034 . Mol) n-Octylmercaptan urfd 0,1 g Triethylamin wurden in 200 ml Methanol gelöst beziehungsweise suspendiert ’ 15 und 3,5 h bei 40° C gerührt. Nach Destillation des Lösungsmittels verblieben 16,1 g Produktgemisch, das durch Säulentrennung mit Kieselgel 60 (Firma Merck) und Essigester :Methylenchlorid : n-Hexan 45 : 45 : 10 als Laufmittel aufgetrennt wurde. Es wurden isoliert 20 1,4 g eines 83 J6igen Produktes (7,7 % Ausbeute d.Th.) mit 6,21 % Epoxidsauerstoff. Die Struktur entspricht der des oben genannten Monoaddukts.
Beispiel 13
Herstellung von Diglycidyl-2-hydroχy-5(benzthiazol-2,-25 ylthio)-propvl-lsocvanurat.
10 g (0,034 Mol) Triglycidyl-isocyanurat , 5,7 g (0,034 Mol) 2-Mercaptobenzthiazol und 0,1 g Triethylamin wurden in 200 ml Methanol gelöst beziehungsweise suspendiert und 2,5 Stunden bei 40° C gerührt. Nach 30 Destillation des Lösungsmittels verblieben 12,7 g eines gelblichen festen Produktes, das. mit Kieselgel 60 ^\ /33 • 1
Patentanmeldung D 6068 33 HENKEL KGaA
ZR-FE/Patente (Firma Merck) und Essigester : Methylenchlorid 60 : 40 Säulenchromatographisch getrennt wurde. Es wurden 2,0 g eines 92 iigen Monoaddukts der oben genannten Struktur isoliert (Ausbeute d.Th. 11,4 %.)* 5 6,31 } Epoxidsauerstoff. Die Verbindung ist fest und farblos.
Beispiel 14
Herstellung von Diglvcldvl-2-hvdroxv-3(benzlmldazol-2t-ylthio)-propyl-isocyanurat 10 10 g (0,034 Mol) Triglycidyl-isocyanurat, 5»1 g (0,034 Mol) 2-Mercaptobenzimidazol und 0,1 g Triethyl-amin wurden in 200 ml Methanol gelöst beziehungsweise suspendiert und 2 Stunden bei 40° C gerührt. Nach Destillation des Lösungsmittels verblieben 13,0 g eines 15 festen Produktes, das mit Kieselgel 60 (Firma Merck) und Essigester säulenchromâtographisch getrennt wurde.
Es wurden 1,8 g eines 89 Îigen Produktes erhalten, das fest und farblos ist und einen Epoxidsauerstoffwert von 6,35 besitzt. Ausbeute d.Th. 10,5 %· 20 Beispiel 15
Die nachfolgenden Versuche wurden durchgeführt nach Testvorschriften des National Cancer Institute Bethesda, Maryland 200014, veröffentlich in "Cancer Chemotherapy Reports" Part. 3» September 1972, Vol. 3, Nr. 2.
25 Als Wirksubstanz wurden die Verbindungen gemäß der „ Erfindung verwendet. Die Substanzen wurden als wäßrige 1-prozentige Injektionslösungen unmittelbar vor der Applikation frisch hergestellt.
/U
/34
Patentanmeldung D 6068 3 4 HENKEL KGöA
ZR-FE/Patente
Bei Mäusen wurde gemäß Protokoll 1200 (Seite 9 l.c.) die Tumorart P 388 (Leukämie) i.p. mit 10^ Zellen/Maus gesetzt. Die mittlere überlebensdauer der so vorbehandelten Tiere wurde in einer Kontrollgruppe (C) bestimmt.
5 In Testgruppen der in gleicher Weise vorbehandelten
Tiere werden die erfindungsgemäßen Wirkstoffe in jeweils 3 Gaben verabreicht. Dabei wird in unterschiedlichen Versuchsreihen mit wechselnden Mengen des jeweiligen , Wirkstoffs gearbeitet. Die durchschnittliche Lebensdauer 10 der jeweiligen Testgruppe wird bestimmt (T).
Der Vergleich der mittleren überlebensdauer der so behandelten Versuchsgruppe gegenüber der unbehandelten Kontrollgruppe ergibt die Verlängerungsrate T/C, be-• stimmt in %. Diese Verlängerungsrate T/C ist ein Ausmaß 15 für die Wirksamkeit der im Versuch eingesetzten Verbindung. In der folgenden Tabelle sind die T/C-Werte in Abhängigkeit von der verabreichten Konzentration der jeweiligen Wirkstoffe zusammengefaßt.
t-, ' » /35 * 1
! Patentanmeldung D 6068 w HENKEL KGöA
j · Tabelle ZR-FE/Patente
Beispiel Wirkstoff- T/C (%) Wiederholung
Konzentra- tion/Gabe 5 3 100 238 __50__204__ 7 100 248 __50__2^0__ 5 200 253 303 10 100 196 217 50 145 166 '__25___161_ 10 100 250 50 187 226 15 .25 174 I '__12^___167 1 100 300 50 203 300 25 197 20 _;__12,5__174 8 100 255 269 50 184 2l6 25 191 -______16 2_ _ 25 9 100 213 271 50 184 262 25 195 __12,5__165 6 100 265 271 30 50 262 284 25 298 __12*5___192 4 100 154 _50 - Î64__ 35 2 100 212 173 ____50 173 136 /36
Patentanmeldung D 6068 36 HENKEL KGâA
ZR-FE/Patente
Fortsetzung Tabelle
Beispiel Wirkstoff- T/C (JS)
Konzentra- tion/Gabe s t 5 12 200 1*13 11 200 190 100 151 50 133 R = -CH2-CH-CH2-N(C2Hi|OH)2 10 °H 200 167 100 ' 140 /37

Claims (10)

1. Arzneimittelzubereitungen mit cytostatischer Wirksamkeit, enthaltend Verbindungen der allgemeinen Formel I * ’ . R 0 .» J, 0 vV (I) Glycidyl-^^11^^^^ ^ Glycidyl 0 in der R Alkyl, Aryl, Aralkyl, Alkaryl oder Cyclo-10 alkyl bedeutet, welche Reste auch heterocyclischer Natur, ungesättigt und/oder mit wenigstens einem der folgenden Substituenten substituiert sein können: Halogen, Hydroxyl, Amino, N-substituiertes Amino, Mercapto,’ Alkylmercapto, Arylmereapto, Alkylsulfoxy,
15 Arylsulfoxy, Alkoxy, Aroxy, Acyloxy und heterocyclischer Rest, und worin Glycidyl einen Rest der allgemeinen Formel II f1 - CH0 - C-CH0 (II) Ncr bedeutet, in der R^ Wasserstoff oder ein Alkylrest 20 mit 1 bis 4 C-Atomen ist. /u ' 738 / Patentanmeldung T) 6θ68 iO HENKEL KGaA ZR-FE/Patente
2. Arzneimlttelzubereitungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie Verbindungen der allgemeinen Formel I enthalten, in denen der Rest R nicht mehr als 15 Kohlenstoffatome, vorzugsweise nicht mehr 5 als 12 Kohlenstoffatome und insbesondere nicht mehr als 8 Kohlenstoffatome aufweist.
3-Stellung und den anderen Substituenten in der anderen der beiden genannten Stellungen am Cj-Alkyl-rest aufweist.
3. Arzneimittelzubereitungen nach Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie Verbindungen der allgemeinen Formel I enthalten, in denen R 10 ein gegebenenfalls substituierter Alkylrest mit bis zu 10 C-Atomen, vorzugsweise mit bis zu 6 C-Atomen, insbesondere mit bis'zu 3 C-Atomen ist.
4. Arzneimittelzubereitfungen nach Ansprüchen 1 bis 3» dadurch gekennzeichnet, daß sie Verbindungen 15 der Formel I enthalten, in denen R einen mit. wenigstens einer Hydroxylgruppe substituierten Alkylrest bedeutet.
5. Arzneimlttelzubereitungen nach Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß in den Verbindungen 20 der allgemeinen Formel I der Rest R ein Hydroxy-alkylrest ist, der wenigstens einen weiteren der folgenden Substituenten aufweist: Hydroxyl, Halogen, Amino, N-substituiertes Amino, Mercapto, Alkylmercapto, Arylmercapto, Alkylsulfoxy, Arylsulfoxy, Alkoxy, Aroxy,
25 Acyloxy.
6. Arzneimittelzubereitungen nach Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß sie Verbindungen der Formel I enthalten, die als Rest R unsubstituiertes oder monohydroxyllertes Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen 30 oder disubstituiertes Alkyl mit 3 bis 7 C-Atomen aus der Gruppe Dihydroxyalkyl, Halogenhydroxyalkyl, N-substituiertes Aminohydroxyalkyl, Alkoxyhydroxy - /39 % t Patentanmeldung D 6θ68 39 HENKEL KGaA ZR-FH/Patente alkyl, Alkylmercaptohydroxyalkyl, Alkylsulfoxyhydroxy-alkyl und Acyloxyhydroxyalkyl aufweisen.
7. Arzneimittelzubereitungen nach Ansprüchen 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß sie Verbindungen der 5 Formel I enthalten, bei denen R ein disubstituierter Cj-Alkylrest ist, der die Hydroxygruppe in 2- oder
8. Arzneimittelzübereitungen nach Ansprüchen 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß sie Mischungen mehrerer Verbindungen der allgemeinen Formel I und/oder Mischungen dieser Verbindungen mit Triglycidyl-isocyanurat (TGI) enthalten.
9. Arzneimittelzubereitungen nach Ansprüchen 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Verbindungen der allgemeinen Formel I Umsetzungsprodukte von TGI mit Halogenwasserstoff, Wasser, Verbindungen mit einer primären und/oder sekundären Aminogruppe,
20 Carbonsäuren, Alkoholen, Phenolen und/oder aliphatischen und/oder aromatischen Thiolen beziehungsweise mit Wasserstoff oder Wasserstoff liefernden Verbindungen enthalten.·
10. Arzneimittelzubereitungen nach Ansprüchen 1 bis 8, 25 dadurch gekennzeichnet, daß sie Umsetzungsprodukte von mono-N-substituierten Cyanursäuren mit Epihalo-hydrinen oder mit Allylhalogenid und nachfolgender ^ Epoxidierung der Allyl-Doppelbindungen enthalten. . MO H Patentanmeldung D 6θ68 HENKEL KGaA ZR-FE/Patente
11. Arzneimittelzubereitungen nach Ansprüchen 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß sie die Verbindungen der allgemeinen Formel I in Abmischung mit üblichen Hilfs- und/oder Trägerstoffen enthalten.
12. Verwendung der Arzneimittel gemäß Ansprüchen i bis 11, zur Therapie maligner Neoplasien.
13. Neue Glycidylisocyanursäureverbindungen der allgemeinen Formel I R 0vV Glyeidyl/" \sGlycidyl 0
10 In der R Alkyl, Aryl, Aralkyl, Alkaryl oder Cvclo-alkyl bedeutet, welche Reste auch heterocyclischer Natur, ungesättigt und/oder mit wenigstens einem der folgenden Substituenten substituiert sein können: Halogen, Hydroxyl, Amino, N-substituiertes Amino,
15 Mercapto, Alkylmercapto, Arylmercapto, Alkylsulfoxy, Arylsulfoxy, Alkoxy, Aroxy, Acyloxy und heterocyclischer Rest, und worin Glycidyl einen Rest der allgemeinen Formel II R1 - ch2 - C-— CH2 (II) ; Nk 20 bedeutet, in der R^ Wasserstoff oder ein Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen ist. L· I Patentanmeldung D 6068 ^1 HENKEL KGaA ZR-FE/Patente 1' ·
14. Verfahren zur Herstellung von N-substituierten Dlglycidy1-Isocyanursäureverbindüngen der allgemeinen Formel I R (I) Glycidyl·^ Glycidyl 0 j 5 in der R Alkyl, Aryl^· Aralkyl, Alkaryl oder Cyclo-alkyl bedeutet, welche Reste gewünschtenfalls auch heterocyclischer Natur, ungesättigt und/oder mit wenigstens einem der folgenden Substituenten substituiert sein können: Halogen, Hydroxyl, Amino,
10 N-substituiertes Amino, Mercapto, Alkylmercapto, Arylmercapto, Alkylsulfoxy, Arylsulfoxy, Alkoxy, Aroxy, Acyloxy und heterocyclischer Rest, und in der Glycidyl einen Rest der allgemeinen Formel II bedeutet I1 - CH, - c-CH, (II) 2 \ 2 15. worin R^ bevorzugt Wasserstoff ist aber auch einen niederen Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen bedeuten kann, dadurch gekennzeichnet, daß man in eine mit dem Rest R mono-N-substituierte Cyanursäure die beiden * Glycidylreste der allgemeinen Formel II in N-Sub- I 20 stitution durch Umsetzung der Cyanursäureverbindung mit Epihalohydrinen beziehungsweise mit Allylhalogeniden und anschließender Epoxidation zu Glycidylresten der allgemeinen Formel .II einführt oder eine Tri-glycidylisocyanursäure-Verbindung mit Glycidylresten / 5 ' Λ Patentanmeldung D 6θ68 I|2 HENKEL KGäA ZR-FE/Patente der allgemeinen Formel II einer partiellen Umsetzung mit Wasser, Alkoholen, Verbindungen mit einer primären und/oder sekundären Aminogruppe, Mercaptanen, Schwefelwasserstoff, Carbonsäuren, Halogenwasserstoff 5 oder Wasserstoff beziehungsweise Wasserstoff liefern-' den Verbindungen unterwirft, gewünschtenfalls gebil- -i dete Mercaptoverbindungen zu entsprechenden Sulfoxy-verbindungen umwandelt, die gebildeten Reaktionsprodukte der allgemeinen Formel I aus dem Reaktions-10 gemisch abtrennt und als solche gewinnt. m » il
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