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Es ist bekannt, dass eine Reihe von alkylierenden Substanzen eine cytostatische bzw. cytotoxische Wirkung entfalten. Die bekanntesten Verbindungen leiten sich vom sogenannten Stickstofflost ab. Darüber hinaus ist es auch bekannt, wenigstens zwei Epoxydgruppen im Molekül enthaltende Verbindungen als Cancerostatica zu verwenden. Derartige Verbindungen sind beispielsweise das
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decan. Allerdings haben die letzteren Verbindungen keine wesentliche Verbesserung in der cytostatischen Behandlung gebracht und werden kaum verwendet. Lediglich zur Behandlung von Hirntumoren werden sie noch gelegentlich eingesetzt. Einer breiteren Anwendung steht auch die begrenzte Löslichkeit der erwähnten Verbindungen entgegen.
Gegenstand der DE-OS 2907349 sind Arzneimittelzubereitungen mit cytostatischer Wirksamkeit, die als pharmakologischen Wirkstoff Triglycidylisocyanurat (TGI) und/oder solche TGI-Deri- vate enthalten, in denen das Wasserstoffatom des Kohlenstoffs in 2-Stellung der Glycidylgruppe durch einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ersetzt sein kann. Verbindungen dieser Art zeichnen sich dadurch aus, dass die drei N-Atome des Isocyanursäurerings mit Epoxygruppen enthaltenden Glycidylresten substituiert sind, die in 2-Stellung auch mit einem Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein können.
Die Erfindung geht von der Aufgabe aus, neue N-Glycidylverbindungen einer andern Stoffklasse mit ebenfalls einer überraschend starken cytostatischen Wirksamkeit herzustellen.
Gegenstand der Erfindung ist die Herstellung von neuen Triazinverbindungen der allgemeinen Formel
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in der R Wasserstoff oder einen gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 15 C-Atomen bedeutet, oder auch Heteroatome enthalten kann und wo Glycidyl einen Rest der allgemeinen Formel
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bedeutet, wobei R, Wasserstoff oder ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, dadurch gekennzeichnet, dass man in die Triazinverbindungen der allgemeinen Formel
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in der R die vorher angegebene Bedeutung hat, in an sich bekannter Weise den Glycidylrest einführt.
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Nach einer Ausführungsform wird der Glycidylrest in die Verbindung
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durch Umsetzen mit Epihalogenhydrin und anschliessender Halogenwasserstoffabspaltung eingeführt.
Die Herstellung von Triazinverbindungen der allgemeinen Formel (III) kann nach literaturbekannten Verfahren erfolgen. Zur einschlägigen Literatur wird beispielsweise verwiesen auf
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der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) eingeführt. Hiezu setzt man in an sich bekann- ter Weise die Triazinverbindungen der allgemeinen Formel (III) mit der entsprechenden Epihalo- hydrinverbindung, beispielsweise mit Epichlorhydrin um. Diese Umsetzung erfolgt in an sich bekann- ter Weise. Sie kann in Gegenwart einer geringen Menge einer quartären Ammoniumverbindung als Katalysator durchgeführt werden (vgl. hiezu beispielsweise Houben-Weyl, "Methoden der Organi- schen Chemie"Bd. 14/2 [1963], 497,547)
Nach einer weiteren Methode wird die Triazinverbindung der allgemeinen Formel (III) nicht unmittelbar mit der Epoxydverbindung umgesetzt.
Statt dessen erfolgt zunächst ihre Umsetzung mit Allylhalogeniden, die dem Glycidylrest der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) entsprechen, jedoch an Stelle der Epoxydgruppe eine olefinische Doppelbindung aufweisen, woraufhin die entstandenen diallylsubstituierten Triazine epoxydiert werden.
Die Epoxydation kann in an sich bekannter Weise mit Persäure vorgenommen werden. Die Umsetzung von Allylhalogeniden mit einer strukturanalogen Verbindung, nämlich mit Cyanursäure ist beispielsweise beschrieben in der US-PS Nr. 3, 376, 301, die Epoxydation von Allylisocyanuraten mit Persäuren ist z. B. in Houben-Weyl aaO, Bd. 6/3, 385 ff beschrieben. Sie kann z. B. in Gegenwart einer geringen Menge einer quartären Ammoniumverbindung als Katalysator durchgeführt werden. Analog werden die Verfahrensmöglichkeiten auf die Herstellung der erfindungsgemäss herstellbaren Triazinverbindungen der allgemeinen Formel (I) angewendet.
Die Umsetzung der Triazinverbindungen der allgemeinen Formel (III) mit Epihalohydrinen bzw. Allylhalogeniden erfolgt zweckmässigerweise im Temperaturbereich von etwa 50 bis 150 C, vorzugsweise von etwa 70 bis etwa 125OC. Allylhalogenid bzw. Epihalohydrin wird in einem Molverhältnis zur eingesetzten Triazinverbindung von wenigstens 2 : 1 eingesetzt, wobei aber auch mit beträchtlichem Überschuss gearbeitet werden kann, beispielsweise bis zu einem Molverhältnis von 10 : 1. Das Arbeiten mit Molverhältnissen im Bereich von 2 bis 4 Mol Allylhalogenid bzw. Epihalohydrin/Mol Triazinausgangsverbindung kann besonders zweckmässig sein. Die bevorzugten Allylhalogenide bzw. Epihalohydrine enthalten Chlor oder gegebenenfalls Brom als Halogen.
Die Reaktion kann in polaren, insbesondere aprotischen Lösungsmitteln vorgenommen werden, die wenigstens einen der Reaktionspartner teilweise lösen und den Reaktanten gegenüber nicht reaktiv sind. Ein besonders zweckmässiges Lösungsmittel ist die Klasse der Dialkylformamide, insbesondere der niederen Dialkylformamide wie Dimethylformamid. Die bevorzugte Reaktionszeit beträgt 1 bis 10 h, insbesondere 2 bis 5 h.
Auch die Epoxydation der Allylgruppierungen mittels Persäuren wird vorzugsweise in Lösungsmitteln durchgeführt. Geeignet sind auch hier polare Lösungsmittel, beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe oder Alkohole. Die geeignete Reaktionstemperatur liegt üblicherweise im Bereich von 0 bis 50 C, insbesondere zwischen etwa 10 und 30 C. Die Persäure wird zweckmässigerweise in annähernd äquivalenter Menge oder nur in leichtem Überschuss eingesetzt.
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m-Chlorperbenzoesäure ist als Handelsprodukt leicht zugänglich und für die Durchführung der Reaktion geeignet. Die Reaktionsdauer liegt in der Regel im Bereich von 24 h oder mehr, beispielsweise bis zu 48 h.
Die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in gereinigter und in Substanz gewonnener Form fällt als solche in den Rahmen der Erfindung. Insbesondere handelt es sich hiebei um Verbindungen hoher Reinheit, die ihre Verwendung als Arzneimittel zulässt.
Verwendung finden können die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zur Therapie maligner Neoplasien. Einzelgaben der Verbindungen in Höhe von 1 bis 200 mg/kg/Tag können zweckmässig sein. Zur Verwendung als Cancerostatica sollten die Wirksubstanzen mittels geeigneter Vehikel appliziert werden. Hier eignen sich die üblichen Hilfs- bzw. Trägerstoffe für pharmakologische Zubereitungen. Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen sind wirksam gegen verschiedene Leukämieformen wie maligne Neoplasmen, wie Lungencarcinom, Coloncarcinom, Melanome, Ependymoplastom und Sarcome. Eine Kombinationstherapie in Verbindung mit andern Cytostatica wie Derivaten des Stickstofflosts oder auch Fluoruracil ist möglich.
Beispiele :
Beispiel 1 : Darstellung von 2, 4-Diglycidyl-2, 3, 4, 5-tetrahydro-1, 2, 4-triazin-3, 5-dion
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filtriert und das überschüssige Epibromhydrin im Ölpumpenvakuum abdestilliert. Der Destillationsrückstand (45 g) wurde 5x mit je 150 ml Toluol verrührt, das Toluol unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand (20 g) an Kieselgel (Merck) mit Methylenchlorid/Methanol (100 : 3) säulenchromatographiert. Die Fraktionen, die die Substanz mit dem höchsten Rf-Wert enthielten, wurden vereinigt und ergaben nach Verdampfen des Lösungsmittels und mehreren Tagen Trocknen
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2, 85EpO-Zahl : geL : 12, 2 ; ber. : 13, 4.
Anwendung : Mit der isolierten Wirksubstanz des Beispiels 1 werden die nachfolgenden Versuche durchgeführt nach den Testvorschriften des National Cancer Institute Bethesda, Maryland 200014, veröffentlicht in "Cancer Chemotherapy Reports" Part. 3, September 1972, Vol. 3 Nr. 2. Die Substanz wurde als wässerige l% ige Injektionslösung unmittelbar vor der Applikation frisch hergestellt.
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In weiteren Versuchsgruppen wird den behandelten Tieren der Wirkstoff appliziert. In unterschiedlichen Versuchsreihen werden dabei Einzelgaben Injektionen zu je 100 und 50 mg/kg verabreicht. In allen Fällen wird eine signifikante Verlängerung der Lebensdauer der behandelten Testtiere gegenüber der mittleren Überlebensdauer der nicht mit dem Wirkstoff behandelten Tiere erzielt. Die Verlängerungsrate T/C in Abhängigkeit von Dosierung des Wirkstoffs ist wie folgt :
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<tb> verabreichte <SEP> Dosis <SEP> mg/kg <SEP> T/C-Wert
<tb> 100 <SEP> 228
<tb> 50 <SEP> 189 <SEP>
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