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PATENTANSPRÜCHE
1. Verfahren zur Herstellung von substituierten Amidinen der allgemeinen Formel
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worin R und R1 jeweils ein Halogenatom, einen Alkylrest mit 1 bis 3 C-Atomen oder einen Alkoxyrest mit 1 bis 3 C-Atomen, m und n jeweils 0 oder 1 und R' und R" jeweils einen Alkylrest mit 1 bis 3 C-Atomen bedeuten, sowie von pharmazeutisch annehmbaren Salzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Naphthylacetonitril der allgemeinen Formel
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mit einem Alkylamin der allgemeinen Formel R'NH2 und einem Alkylammoniumion der allgemeinen Formel R"NH3+ umsetzt und gegebenenfalls erhaltene Verbindungen in ihre Salze überführt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung bei einer Temperatur von 130 bis 1800 C und einem Druck von 15 bis 30 at durchführt.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass das Alkylammoniumion in Form eines Alkylammoniumsalzes und in einer Menge verwendet wird, die mindestens äquimolar in bezug auf die Menge des eingesetzten Naphthylacetonitrils ist.
4. Verfahren nach Anspruch 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass das Alkylamin in einer Menge eingesetzt wird, die mindestens einem 10fachen molaren Überschuss, bezogen auf die Menge des Naphthylacetonitrils, entspricht.
5. Verfahren nach Anspruch 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass das Alkylamin in 20- bis 40fachem molarem Überschuss, bezogen auf die Menge des Naphthylacetonitrils, eingesetzt wird.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von N,N'-disubstituierten Naphthylacetamiden der Formel
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worin R und R' ein Halogenatom, einen Alkylrest mit 1 bis 3 C-Atomen oder einen Alkoxyrest mit 1 bis 3 C-Atomen, m und n 0 oder 1 und R' und R" einen Alkylrest mit 1 bis 3 C Atomen bedeuten, sowie deren pharmazeutisch verwendbare Salze.
Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen sind neu. Bisher waren nur p-Naphthylacetamidine bekannt (französisches Patent Nr. 2 022 281, von Eli Lilly & Co.), denen eine hypotensive Wirkung zugeschrieben wurde.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel list dadurch gekennzeichnet, dass man ein Naphthylacetonitril der Formel
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mit einem Alkylamin der Formel R'NH2 und mit einem Alkylammonium der Formel R"NH3+ umsetzt und gegebenenfalls erhaltene Verbindungen in ihre Salze überführt.
Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen sind bei gewöhnlichen Temperaturen kristalline Feststoffe und in unterschiedlichem Masse in üblichen Lösungsmitteln, wie Wasser, Alkohole, Äther, Benzol oder chlorierte Kohlenwasserstoffe, löslich. Die freien Basen sind im allgemeinen in Wasser weniger löslich als die entsprechenden Salze, insbesondere unter alkalischen Bedingungen, während die pharmazeutisch verwendbaren Salze im allgemeinen eine mässige bis gute Löslichkeit in Wasser und Alkoholen besitzen.
Nachfolgend steht Halogen vorzugsweise für Chlor oder Brom.
Die Verbindungen werden üblicherweise als substituierte Amidine bezeichnet. Wenn R' und R" ungleich sind, tritt an der Amidingruppe Tautomerie auf, z. B.
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und die Verbindung wird im allgemeinen als Tautomerengemisch erhalten. Solche Tautomerengemische sind, wie unten beschrieben, nützlich; sie werden im folgenden jedoch nur durch Nennung einer der tautomeren Formen bezeichnet.
Verbindungen, in denen R' und R" gleich sind, werden im allgemeinen bevorzugt. Der Ausdruck pharmazeutisch verwendbares Salz wird hier in bezug auf Salz eines substituierten Amidins verwendet, die in solchen Dosen absolut nichttoxisch sind, die mit einer guten pharmakologischen Aktivität einhergehen. Solche pharmazeutisch verwendbare Salze umfassen insbesondere auch nichttoxische Säure-Additionssalze, die durch Addition von anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoff-, Schwefel- oder Phosphorsäure, oder durch Addition organischer Säuren, wie Essig-, Bernstein-, Malon-, Malein-, Wein- oder Zitronensäure, oder mit organischen Sulfonsäuren, wie Methylsulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure entstehen.
Die erfindungsgemäss herstellbaren substituierten Amidine sind zur Behandlung von Versuchstieren bei der Untersuchung der Auswirkungen von Medikamenten auf das Zentralnervensystem geeignet, und es wurde überraschenderweise gefunden.
dass die Verbindungen besonders als Antidepressiva, Sedativa und zur Bekämpfung von Angstzuständen geeignet sind. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I. worin R ein Wasserstoffatom bedeutet, besitzen ausgezeichnete antidepressive und sedative Aktivitäten und sind deshalb bevorzugte Verbindungen.
Das in der Stammpatentschrift beschriebene Vorgehen weist gegenüber dem vorliegenden Verfahren verschiedene
Nachteile auf: Es erfordert ein 2-Stufen-Verfahren; es erfordert teures und ein wenig bekanntes Ausgangsmaterial, nämlich das Trialkyloxonium-tetrafluoroborat, und die Reaktion muss im allgemeinen unter wasserfreien Bedingungen und unter Schutzgas durchgeführt werden. Ausserdem hat sich herausgestellt, dass die Ausbeuten an Endprodukt unerwünscht niedrig sind, etwa im Bereich von 30 bis 40%.
Demgegenüber wird erfindungsgemäss ein neues 1-Stufen-Verfahren zur Herstellung der Amidine geschaffen, bei dem vergleichsweise billige Ausgangsmaterialien eingesetzt werden können und durch welches das Endprodukt in einer gewünschten Beschaffenheit und in guten Ausbeuten und, ohne dass die Verwendung eines Schutzgases erforderlich wäre, hergestellt werden kann.
Gemäss dem neuen, erfindungsgemässen Verfahren werden die N,N'-disubstituierten 2-Naphthylacetamidine durch direkte Umsetzung der entsprechenden 2-Naphthylacetonitrile mit dem entsprechenden primären Amin und dem entsprechenden primären Ammoniumion entsprechend dem folgenden Reaktionsschema umgesetzt,
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wobei m, n, R, Rl, R' und R" jeweils die eingangs genannte Bedeutung besitzen und A ein Anion darstellt. Die Struktur des Teiles des Produktes, der in den oben wiedergegebenen Formeln funktionell das Amidinsalz wiedergibt, kann ebenso in folgender Weise formuliert werden:
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Die Reaktion läuft z. B. ab, wenn die Reaktionen bei einer Temperatur zwischen 130 und 180O C und unter erhöhtem Druck miteinander in Berührung gebracht und vermischt werden.
Gemäss einem bevorzugten Verfahren wird das primäre Ammoniumion durch ein primäres Ammoniumsalz geliefert, dessen Anion (A in der oben stehenden Formel) sich gegen über den übrigen Reaktanten inert verhält. Geeignete Anionen sind anorganische Anionen wie Chlorid, Bromid, Jodid, Fluorid, Sulfat oder Carbonat und organische Anionen wie Toluolsulfonat, Acetat oder Formiat. Vorzugsweise ist das Anion ein pharmazeutisch verwendbares Halogenid wie Chlorid oder Bromid.
Die Mengenverhältnisse der eingesetzten Reaktanten können in beträchtlichem Masse variiert werden; es ist jedoch kritisch, einen Überschuss an Alkylamin zu verwenden. Von dem das Alkylammoniumion liefernde Alkylamin-Salz sollte mindestens 1 Mol pro Mol des als Ausgangsmaterial verwendeten Nitrils eingesetzt werden, damit das Anion in für das Vorliegen des Produktes als Salz ausreichender Menge vorhanden ist. Im allgemeinen werden gute Ergebnisse erzielt, wenn pro Mol Nitril 1 bis 10 Mol Alkylamin-Salz bzw. 20 bis 40 Mol Alkylamin in Form der freien Base verwendet werden.
Ein niedriges Alkanol und ein Überschuss an Alkylaminen können als Reaktionsmedium verwendet werden; die eingesetzten Mengen sind nach oben jedoch durch Faktoren begrenzt wie die praktische Durchführbarkeit des Abtrennens des Produktes vom Reaktionsmedium, die erhöhte Reaktionszeit und der Energiebedarf, da ja der Überschuss an Reaktionsmedium erhöht wird.
Bei einem bevorzugten Verfahren werden 20 bis 40 Mol Alkylamin, 1 bis 10 Mol Alkylamin-Salz und 20 bis 100 Mol eines niedrigen Alkanols mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen pro Mol Nitril eingesetzt. Die Ausgangsmaterialien werden z. B.
in einem abgeschlossenen Reaktionsgefäss, wie etwa einem Autoklav, miteinander vermischt und bei einer Temperatur von 130 bis 180O C und einem Druck von 15 bis 30 at gehalten, bis die Reaktion vollständig abgelaufen ist, was im.allge- meinen nach 12 bis 20 Stunden der Fall ist. Vorzugsweise wird während dieses Vorgehens unter wasserfreien Bedingungen gearbeitet. Das Produkt kann durch übliche Verfahren abgetrennt werden, wie z. B. durch Abdampfen oder Destillation, um einen Überschuss an Reaktionsmedium und niedrigsiedende Ausgangsmaterialien zu entfernen. Es kann in üblicher Weise gereinigt werden, so z.
B. durch Waschen im Rahmen einer Flüssig-Flüssig-Extraktion oder durch Umkristallisation, und es kann in geeigneter Weise in die freie Base übergeführt werden, in dieser Form gereinigt und dann zur weiteren Reinigung in ein pharmazeutisch verwendbares Salz übergeführt werden.
Die pharmazeutisch verwendbaren Salze der in Form der freien Basen vorliegenden substituierten Amidine können hergestellt werden, indem die freie Base in der gerade ausreichenden Menge eines Alkohols, Äther oder Chloroform gelöst und eine alkoholische Lösung einer Säure zugefügt wird, wie z. B. Salz-, Bromwasserstoff-, Malon-, Malein-, p-Toluolsulfon- oder Bernsteinsäure, bis das entsprechende Salz vollständig ausgefällt ist. Das Salz kann weiter durch Umkristallisation gereinigt werden oder in die entsprechende freie Base übergeführt werden.
Das substituierte Amidin in Form der freien Base kann durch Neutralisation des Salzes in einer wässrigen Base hergestellt werden. Das Salz wird z. B. mit einer äquivalenten Menge Natriumhydroxid in wässriger Lösung, einem Überschuss an wässriger Natriumcarbonatlösung oder mit einer ähnlichen Base vermischt, wonach die freie Base durch Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel abgetrennt werden kann. Das Lösungsmittel kann in üblicher Weise entfernt werden, etwa durch Abdampfen oder Destillation. Das Produkt kann, wiederum in üblicher Weise, z. B. durch Waschen oder Umkristallisation gereinigt werden.
Das folgende Beispiel erläutert die Erfindung.
Beispiel
Zu einer Lösung von 36 g (1,15 Mol) wasserfreiem Methylamin in 100 ml absol. Methanol werden 8,35 g (0,05 Mol) 2-Naphthylacetonitril und 6,75 g (0,1 Mol) Methylamin-hydrochlorid hinzugefügt. Das entstehende Gemisch wird in einem 300-ml-Bombengefäss erhitzt und 15 Stunden bei einer Temperatur von 140O C gehalten. Der Druck im Bombenge fäss beträgt während dieser Reaktionszeit etwa 21,4 at (16 274 mm Hg). Man lässt das Gemisch auf Raumtemperatur abkühlen, entspannt auf Normaldruck und engt unter Vakuum bis zur Trockne ein. Der Rückstand wird in einem Gemisch aus 100 ml Chloroform und 100 ml kalter (0 C) wässriger 10% NaOH-Lösung aufgenommen. Die organische Phase wird dreimal mit 100 ml einer wässrigen Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum zur Trockne eingedampft.
Der Rückstand wird in der gerade ausreichenden Menge Chloroform aufgenommen, und eine ätherische Chlorwasserstoff-Lösung wird hinzugefügt, worauf das Produkt in Form des Hydrochlorids ausfällt. Das Gemisch wird abfiltriert, und der als Filterkuchen anfallende Rückstand wird unter Vakuum bei Raumtemperatur getrocknet. Es werden 8,9 g N,N'-Dimethyl-2-naphthylacetamidinhydrochlorid erhalten, entsprechend 68 %, bezogen auf das als Ausgangsmaterial verwendete Nitril. Schmelzpunkt: 216,5 bis 222"C. Nach Umkristallisation aus Wasser werden Plättchen erhalten, die Hydrat-Wasser zu enthalten scheinen und bei 219 bis 224" C schmelzen. Umkristallisation aus Isopropanol ergibt weisse Kristalle, die bei 223,5 bis 224,50 C schmelzen.
Nach dem gleichen Verfahren können die folgenden Verbindungen hergestellt werden: N,N'-Diäthyl-2-naphthylacetamidin-hydrochlorid, N,N' Diisopropyl-2-naphthylacetamidin-hydrochlorid, N,N'-Dime thyl-5-chlor-6-methoxy-2-naphthylacetamidin-hydrochlorid, N,N'-Dimethyl- 1 -brom-2-naphthylacetamidin-hydrochlorid, 7-N,N'-Trimethyl-2-naphthylacetamidin-hydrochlorid, 1,4-N,N' -Tetramethyl-2-naphthylacetamidin-hydrochlorid, 3-N,N' -Trimethyl-2-naphthylacetamidin-hydrochlorid, N,N' - Dimethyl-5,
8-dichlor-2-naphthylacetamidin-hydrochlorid, N,N'-Dimethyl-6,7-dimethoxy-2-naphthylacetamidin-hydro- chlorid, 6-N,N'-Trimethyl-2-naphthylacetamidin-hydrochlorid, 6-N,N'-Triäthyl-5-chlor-naphthylacetamidin-hydrochlorid, N.N'-Di-n-propyl-6-äthoxy-2-naphthylacetamidin-hydrochlo- rid.
Die erfindungsgemäss erhaltenen Amidine sind pharmakologisch aktiv und lindern Depressionen des Zentralnervensystems sowie Angstzustände und nervliche Erregung. Sie können daher Säugetieren zur Linderung von Depressionen des Zentralnervensystems oder von Angstzuständen in üblicher Weise verabreicht werden, so z. B. oral, intraperitoneal, durch intramuskuläre oder intravenöse Injektion. Ein besonderer Vorteil besteht darin, dass sie geringe oder überhaupt keine Auswirkungen auf das kardiovaskuläre System und eine geringe oder überhaupt keine anticholinergische Aktivität bei Dosierungen besitzen, die mit einer guten Wirksamkeit auf das Zentralnervensystem einhergehen. Die Verbindungen können mit üblichen pharmazeutischen Zusätzen in eine Form gebracht werden, die die Verabreichung erleichtert.
Wie die mei- sten bekannten pharmakologisch aktiven Verbindungen sind die substituierten Amidine etwas verschieden aktiv, und die bei einer gegebenen Situation anzuwendende Menge der Verbindung hängt von verschiedenen Faktoren ab, z. B. von der bestimmten Verbindung oder dem bestimmten pharmazeutisch verwendbaren Salz, dem Gang der Verabreichung, von dem behandelten Tier oder der verwendeten Form.
Bei repräsentativen Versuchen wurde gefunden, dass N,N'-Dimethyl-2-naphthylacetamidin-hydrochlorid Mäuse gegen Depressionen des Zentralnervensystems und gegen Ptosen schützt, die durch intraperitoneale Injektion von Reserpin in einer Dosis von 2,5 mg Reserpin pro kg Körpergewicht hervorgerufen wurden. Es wurde überraschenderweise gefunden, dass die Versuchsverbindung eine EDso von 12,6 mg/kg bei intraperitonealer Applikation besitzt, die damit l/6 der LD50 bei intraperitonealer Applikation und etwa 1/46 der LDso bei oraler Applikation beträgt. Die EDso derselben Verbindung beträgt bei oraler Applikation (bei demselben Versuch an Mäusen) 17,1 mg/kg.
Ausserdem wurde gefunden, dass die Verbindung bei Mäusen, die in kleinen Käfigen zusammengepfercht waren und 20 mg/kg Yohimbin-hydrochlorid subkutan verabreicht bekommen hatten, Hyperaktivität, Kampf und Tod potenziert.
Bei diesen Versuchen wurde die Testverbindung 30 min vor der Verabreichung des Yohimbins intraperitoneal injiziert, und es wurde gefunden, dass die Lethalität mit einer EDso von 0,8 mg/kg potenziert wird, was eine starke antidepressive Wirksamkeit anzeigt.
Bei anderen Versuchen wurde mit derselben Testverbindung die Wirkung auf das Verhalten von Mäusen bestimmt, die daran gewöhnt waren, einem leichten elektrischen Schlag, der durch den Käfigboden geschickt wurde, durch einen Sprung auf eine isolierte Bodenfläche zu entgehen. Es wurde gefunden, dass die intraperitoneale Verabreichung von 10, 21,5 und 46 mg/kg der Testverbindung keine signifikante Auswirkung auf das angelernte, den elektrischen Schlag zu vermeiden suchende Verhalten hat. Bei einem ähnlichen Versuch wurde die beruhigende oder angstlösende Aktivität bestimmt, wobei zwei Mäuse in einem kleinen Glaskäfig vereint und einem leichten elektrischen Schlag durch den Käfigboden ausgesetzt wurden. Unbehandelte Mäuse zeigen dabei Aggressionsverhalten und kämpfen.
Es wurde gefunden, dass die Testverbindung N,N'-Dimethyl-2-naphthylacetamidin-hydrochlorid die durch den elektrischen Schlag hervorgerufene Aggression unterdrückt, wenn sie 30 min vor dem Versuch verabreicht wird; die EDso betrug dabei 12,6 mg/kg bei intraperitonealer Applikation.
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PATENT CLAIMS
1. Process for the preparation of substituted amidines of the general formula
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wherein R and R1 each represent a halogen atom, an alkyl radical having 1 to 3 carbon atoms or an alkoxy radical having 1 to 3 carbon atoms, m and n each have 0 or 1 and R 'and R "each an alkyl radical having 1 to 3 carbon atoms. Mean atoms, as well as pharmaceutically acceptable salts thereof, characterized in that a naphthylacetonitrile of the general formula
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with an alkylamine of the general formula R'NH2 and an alkylammonium ion of the general formula R "NH3 + and any compounds obtained are converted into their salts.
2. The method according to claim 1, characterized in that one carries out the reaction at a temperature of 130 to 1800 C and a pressure of 15 to 30 at.
3. The method according to claim 2, characterized in that the alkylammonium ion is used in the form of an alkylammonium salt and in an amount which is at least equimolar to the amount of the naphthylacetonitrile used.
4. The method according to claim 2 or 3, characterized in that the alkylamine is used in an amount which corresponds to at least a 10-fold molar excess, based on the amount of naphthylacetonitrile.
5. The method according to claim 2 or 3, characterized in that the alkylamine is used in a 20- to 40-fold molar excess, based on the amount of naphthylacetonitrile.
The invention relates to a process for the preparation of N, N'-disubstituted naphthylacetamides of the formula
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in which R and R 'are a halogen atom, an alkyl radical with 1 to 3 C atoms or an alkoxy radical with 1 to 3 C atoms, m and n are 0 or 1 and R' and R "are an alkyl radical with 1 to 3 C atoms, and their pharmaceutically acceptable salts.
The compounds that can be produced according to the invention are new. So far, only p-naphthylacetamidines were known (French Patent No. 2,022,281, by Eli Lilly & Co.), which have been attributed to a hypotensive effect.
The process according to the invention for the preparation of the compounds of the formula is characterized in that a naphthylacetonitrile of the formula
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with an alkylamine of the formula R'NH2 and with an alkylammonium of the formula R "NH3 + and any compounds obtained are converted into their salts.
The compounds obtained according to the invention are crystalline solids at ordinary temperatures and, to varying degrees, are soluble in customary solvents, such as water, alcohols, ether, benzene or chlorinated hydrocarbons. The free bases are generally less soluble in water than the corresponding salts, especially under alkaline conditions, while the pharmaceutically acceptable salts generally have moderate to good solubility in water and alcohols.
Halogen is preferably chlorine or bromine below.
The compounds are usually referred to as substituted amidines. If R 'and R "are unequal, tautomerism occurs on the amidine group, e.g.
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and the compound is generally obtained as a mixture of tautomers. Such mixtures of tautomers are useful as described below; in the following, however, they are only referred to by naming one of the tautomeric forms.
Compounds in which R 'and R "are the same are generally preferred. The term pharmaceutically acceptable salt is used herein to refer to the salt of a substituted amidine, which are absolutely non-toxic in doses associated with good pharmacological activity. Such Salts which can be used pharmaceutically include in particular also non-toxic acid addition salts which are obtained by adding inorganic acids, such as hydrochloric acid, hydrobromic, sulfuric or phosphoric acid, or by adding organic acids, such as acetic, amber, malonic, maleic, wine or citric acid, or with organic sulfonic acids, such as methyl sulfonic acid or p-toluenesulfonic acid.
The substituted amidines which can be prepared according to the invention are suitable for the treatment of experimental animals when examining the effects of medicaments on the central nervous system, and it has surprisingly been found.
that the compounds are particularly suitable as antidepressants, sedatives and for fighting anxiety. The compounds of general formula I. wherein R represents a hydrogen atom have excellent antidepressant and sedative activities and are therefore preferred compounds.
The procedure described in the parent patent specification has various advantages over the present method
Disadvantages: It requires a 2-step process; it requires expensive and little known starting material, namely trialkyloxonium tetrafluoroborate, and the reaction must generally be carried out under anhydrous conditions and under a protective gas. In addition, it has been found that the yields of the end product are undesirably low, for example in the range from 30 to 40%.
In contrast, according to the invention, a new 1-stage process for the production of the amidines is created, in which comparatively cheap starting materials can be used and by which the end product can be produced in a desired quality and in good yields and without the use of a protective gas can.
According to the new process according to the invention, the N, N'-disubstituted 2-naphthylacetamidines are reacted by direct reaction of the corresponding 2-naphthylacetonitriles with the corresponding primary amine and the corresponding primary ammonium ion in accordance with the following reaction scheme,
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where m, n, R, Rl, R 'and R "each have the meaning given above and A represents an anion. The structure of the part of the product which functionally represents the amidine salt in the formulas given above can also be formulated in the following manner will:
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The reaction is running e.g. B. from when the reactions are brought together and mixed at a temperature between 130 and 180O C and under increased pressure.
According to a preferred method, the primary ammonium ion is supplied by a primary ammonium salt, the anion (A in the formula above) of which is inert towards the other reactants. Suitable anions are inorganic anions such as chloride, bromide, iodide, fluoride, sulfate or carbonate and organic anions such as toluenesulfonate, acetate or formate. Preferably the anion is a pharmaceutically acceptable halide such as chloride or bromide.
The proportions of the reactants used can be varied to a considerable extent; however, it is critical to use an excess of alkylamine. At least 1 mole per mole of the nitrile used as the starting material should be used from the alkylamine salt providing the alkylammonium ion, so that the anion is present in an amount sufficient for the product to be present as a salt. In general, good results are achieved if 1 to 10 mol of alkylamine salt or 20 to 40 mol of alkylamine are used in the form of the free base per mol of nitrile.
A lower alkanol and an excess of alkyl amines can be used as the reaction medium; however, the amounts used are limited by factors such as the practical feasibility of separating the product from the reaction medium, the increased reaction time and the energy requirement, since the excess of the reaction medium is increased.
In a preferred process, 20 to 40 moles of alkylamine, 1 to 10 moles of alkylamine salt and 20 to 100 moles of a lower alkanol with 1 to 3 carbon atoms per mole of nitrile are used. The starting materials are e.g. B.
in a closed reaction vessel, such as an autoclave, mixed with one another and kept at a temperature of 130 to 180 ° C. and a pressure of 15 to 30 at until the reaction is complete, which is generally after 12 to 20 hours Case is. It is preferable to work under anhydrous conditions during this procedure. The product can be separated by conventional methods, such as. By evaporation or distillation to remove excess reaction medium and low boiling starting materials. It can be cleaned in the usual way, e.g.
B. by washing as part of a liquid-liquid extraction or by recrystallization, and it can be converted into the free base in a suitable manner, cleaned in this form and then converted into a pharmaceutically acceptable salt for further purification.
The pharmaceutically acceptable salts of the substituted amidines present in the form of the free bases can be prepared by dissolving the free base in the just sufficient amount of an alcohol, ether or chloroform and adding an alcoholic solution of an acid, such as e.g. As hydrochloric, hydrobromic, malonic, maleic, p-toluenesulfonic or succinic acid until the corresponding salt is completely precipitated. The salt can be further purified by recrystallization or can be converted into the corresponding free base.
The substituted amidine in the form of the free base can be prepared by neutralizing the salt in an aqueous base. The salt is e.g. B. mixed with an equivalent amount of sodium hydroxide in aqueous solution, an excess of aqueous sodium carbonate solution or with a similar base, after which the free base can be separated by extraction with an organic solvent. The solvent can be removed in a conventional manner, for example by evaporation or distillation. The product can, again in the usual way, e.g. B. can be cleaned by washing or recrystallization.
The following example illustrates the invention.
example
To a solution of 36 g (1.15 mol) of anhydrous methylamine in 100 ml of absolute. 8.35 g (0.05 mol) of 2-naphthylacetonitrile and 6.75 g (0.1 mol) of methylamine hydrochloride are added to methanol. The resulting mixture is heated in a 300 ml bomb vessel and kept at a temperature of 140 ° C. for 15 hours. The pressure in the bomb barrel is approximately 21.4 at (16 274 mm Hg) during this reaction time. The mixture is allowed to cool to room temperature, let down to atmospheric pressure and is evaporated to dryness in vacuo. The residue is taken up in a mixture of 100 ml of chloroform and 100 ml of cold (0 C) aqueous 10% NaOH solution. The organic phase is washed three times with 100 ml of an aqueous saline solution, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated to dryness in vacuo.
The residue is taken up in just the sufficient amount of chloroform and an ethereal hydrogen chloride solution is added, whereupon the product precipitates in the form of the hydrochloride. The mixture is filtered off and the residue obtained as a filter cake is dried under vacuum at room temperature. 8.9 g of N, N'-dimethyl-2-naphthylacetamidine hydrochloride are obtained, corresponding to 68%, based on the nitrile used as the starting material. Melting point: 216.5 to 222 "C. After recrystallization from water, platelets are obtained which appear to contain hydrate water and melt at 219 to 224" C. Recrystallization from isopropanol gives white crystals that melt at 223.5 to 224.50 C.
The following compounds can be prepared by the same process: N, N'-diethyl-2-naphthylacetamidine hydrochloride, N, N 'diisopropyl-2-naphthylacetamidine hydrochloride, N, N'-dimethyl-5-chloro-6- methoxy-2-naphthylacetamidine hydrochloride, N, N'-dimethyl-1-bromo-2-naphthylacetamidine hydrochloride, 7-N, N'-trimethyl-2-naphthylacetamidine hydrochloride, 1,4-N, N 'tetramethyl -2-naphthylacetamidine hydrochloride, 3-N, N '-trimethyl-2-naphthylacetamidine hydrochloride, N, N' - dimethyl-5,
8-dichloro-2-naphthylacetamidine hydrochloride, N, N'-dimethyl-6,7-dimethoxy-2-naphthylacetamidine hydrochloride, 6-N, N'-trimethyl-2-naphthylacetamidine hydrochloride, 6-N, N'-triethyl-5-chloro-naphthylacetamidine hydrochloride, N.N'-di-n-propyl-6-ethoxy-2-naphthylacetamidine hydrochloride.
The amidines obtained according to the invention are pharmacologically active and relieve depression of the central nervous system as well as anxiety and nervous excitement. They can therefore be administered to mammals to relieve central nervous system depression or anxiety in a conventional manner, e.g. B. orally, intraperitoneally, by intramuscular or intravenous injection. A particular advantage is that they have little or no effect on the cardiovascular system and little or no anticholinergic activity at doses that are associated with good central nervous system efficacy. The compounds can be brought into a form with conventional pharmaceutical additives which facilitates administration.
Like most known pharmacologically active compounds, the substituted amidines are somewhat differently active, and the amount of the compound to be used in a given situation depends on various factors, e.g. B. the particular compound or the particular pharmaceutically acceptable salt, the route of administration, the animal being treated or the form used.
Representative experiments have found that N, N'-dimethyl-2-naphthylacetamidine hydrochloride protects mice against central nervous system depression and ptosis caused by intraperitoneal injection of reserpine at a dose of 2.5 mg reserpine per kg body weight. It was surprisingly found that the test compound has an ED 50 of 12.6 mg / kg in the case of intraperitoneal administration, which is therefore 1/6 of the LD50 in the case of intraperitoneal administration and approximately 1/46 of the LD 50 in the case of oral administration. The ED of the same compound is 17.1 mg / kg when administered orally (in the same experiment on mice).
The compound was also found to potentiate hyperactivity, fighting and death in mice crammed into small cages and given 20 mg / kg yohimbine hydrochloride subcutaneously.
In these experiments, the test compound was injected intraperitoneally 30 min before the administration of the yohimbine and the lethality was found to be potentiated with an ED 50 of 0.8 mg / kg, indicating a strong antidepressant activity.
In other experiments, the same test compound was used to determine the effect on the behavior of mice that were accustomed to escaping a slight electric shock sent through the cage floor by jumping onto an isolated floor surface. It was found that the intraperitoneal administration of 10, 21.5 and 46 mg / kg of the test compound had no significant effect on the learned behavior to avoid the electric shock. In a similar experiment, calming or anxiolytic activity was determined, in which two mice were combined in a small glass cage and subjected to a slight electric shock through the bottom of the cage. Untreated mice show aggressive behavior and fight.
The test compound N, N'-dimethyl-2-naphthylacetamidine hydrochloride was found to suppress the electric shock aggression when administered 30 minutes before the experiment; the EDso was 12.6 mg / kg with intraperitoneal application.