**WARNUNG** Anfang DESC Feld konnte Ende CLMS uberlappen **.
PATENTANSPRÜCHE
1. Verfahren zur Herstellung von substituierten Amidinen der allgemeinen Formel
EMI1.1
worin R und R1 jeweils ein Halogenatom, einen Alkylrest mit 1 bis 3 C-Atomen oder einen Alkoxyrest mit 1 bis 3 C-Atomen, m und n jeweils 0 oder 1 und R' und R" jeweils einen Alkylrest mit 1 bis 3 C-Atomen bedeuten, sowie von pharmazeutisch annehmbaren Salzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Naphthylacetonitril der allgemeinen Formel
EMI1.2
mit einem Alkylamin der allgemeinen Formel R'NH2 und einem Alkylammoniumion der allgemeinen Formel R"NH3+ umsetzt und gegebenenfalls erhaltene Verbindungen in ihre Salze überführt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung bei einer Temperatur von 130 bis 1800 C und einem Druck von 15 bis 30 at durchführt.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass das Alkylammoniumion in Form eines Alkylammoniumsalzes und in einer Menge verwendet wird, die mindestens äquimolar in bezug auf die Menge des eingesetzten Naphthylacetonitrils ist.
4. Verfahren nach Anspruch 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass das Alkylamin in einer Menge eingesetzt wird, die mindestens einem 10fachen molaren Überschuss, bezogen auf die Menge des Naphthylacetonitrils, entspricht.
5. Verfahren nach Anspruch 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass das Alkylamin in 20- bis 40fachem molarem Überschuss, bezogen auf die Menge des Naphthylacetonitrils, eingesetzt wird.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von N,N'-disubstituierten Naphthylacetamiden der Formel
EMI1.3
worin R und R' ein Halogenatom, einen Alkylrest mit 1 bis 3 C-Atomen oder einen Alkoxyrest mit 1 bis 3 C-Atomen, m und n 0 oder 1 und R' und R" einen Alkylrest mit 1 bis 3 C Atomen bedeuten, sowie deren pharmazeutisch verwendbare Salze.
Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen sind neu. Bisher waren nur p-Naphthylacetamidine bekannt (französisches Patent Nr. 2 022 281, von Eli Lilly & Co.), denen eine hypotensive Wirkung zugeschrieben wurde.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel list dadurch gekennzeichnet, dass man ein Naphthylacetonitril der Formel
EMI1.4
mit einem Alkylamin der Formel R'NH2 und mit einem Alkylammonium der Formel R"NH3+ umsetzt und gegebenenfalls erhaltene Verbindungen in ihre Salze überführt.
Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen sind bei gewöhnlichen Temperaturen kristalline Feststoffe und in unterschiedlichem Masse in üblichen Lösungsmitteln, wie Wasser, Alkohole, Äther, Benzol oder chlorierte Kohlenwasserstoffe, löslich. Die freien Basen sind im allgemeinen in Wasser weniger löslich als die entsprechenden Salze, insbesondere unter alkalischen Bedingungen, während die pharmazeutisch verwendbaren Salze im allgemeinen eine mässige bis gute Löslichkeit in Wasser und Alkoholen besitzen.
Nachfolgend steht Halogen vorzugsweise für Chlor oder Brom.
Die Verbindungen werden üblicherweise als substituierte Amidine bezeichnet. Wenn R' und R" ungleich sind, tritt an der Amidingruppe Tautomerie auf, z. B.
EMI1.5
und die Verbindung wird im allgemeinen als Tautomerengemisch erhalten. Solche Tautomerengemische sind, wie unten beschrieben, nützlich; sie werden im folgenden jedoch nur durch Nennung einer der tautomeren Formen bezeichnet.
Verbindungen, in denen R' und R" gleich sind, werden im allgemeinen bevorzugt. Der Ausdruck pharmazeutisch verwendbares Salz wird hier in bezug auf Salz eines substituierten Amidins verwendet, die in solchen Dosen absolut nichttoxisch sind, die mit einer guten pharmakologischen Aktivität einhergehen. Solche pharmazeutisch verwendbare Salze umfassen insbesondere auch nichttoxische Säure-Additionssalze, die durch Addition von anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoff-, Schwefel- oder Phosphorsäure, oder durch Addition organischer Säuren, wie Essig-, Bernstein-, Malon-, Malein-, Wein- oder Zitronensäure, oder mit organischen Sulfonsäuren, wie Methylsulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure entstehen.
Die erfindungsgemäss herstellbaren substituierten Amidine sind zur Behandlung von Versuchstieren bei der Untersuchung der Auswirkungen von Medikamenten auf das Zentralnervensystem geeignet, und es wurde überraschenderweise gefunden.
dass die Verbindungen besonders als Antidepressiva, Sedativa und zur Bekämpfung von Angstzuständen geeignet sind. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I. worin R ein Wasserstoffatom bedeutet, besitzen ausgezeichnete antidepressive und sedative Aktivitäten und sind deshalb bevorzugte Verbindungen.
Das in der Stammpatentschrift beschriebene Vorgehen weist gegenüber dem vorliegenden Verfahren verschiedene
Nachteile auf: Es erfordert ein 2-Stufen-Verfahren; es erfordert teures und ein wenig bekanntes Ausgangsmaterial, nämlich das Trialkyloxonium-tetrafluoroborat, und die Reaktion muss im allgemeinen unter wasserfreien Bedingungen und unter Schutzgas durchgeführt werden. Ausserdem hat sich herausgestellt, dass die Ausbeuten an Endprodukt unerwünscht niedrig sind, etwa im Bereich von 30 bis 40%.
Demgegenüber wird erfindungsgemäss ein neues 1-Stufen-Verfahren zur Herstellung der Amidine geschaffen, bei dem vergleichsweise billige Ausgangsmaterialien eingesetzt werden können und durch welches das Endprodukt in einer gewünschten Beschaffenheit und in guten Ausbeuten und, ohne dass die Verwendung eines Schutzgases erforderlich wäre, hergestellt werden kann.
Gemäss dem neuen, erfindungsgemässen Verfahren werden die N,N'-disubstituierten 2-Naphthylacetamidine durch direkte Umsetzung der entsprechenden 2-Naphthylacetonitrile mit dem entsprechenden primären Amin und dem entsprechenden primären Ammoniumion entsprechend dem folgenden Reaktionsschema umgesetzt,
EMI2.1
wobei m, n, R, Rl, R' und R" jeweils die eingangs genannte Bedeutung besitzen und A ein Anion darstellt. Die Struktur des Teiles des Produktes, der in den oben wiedergegebenen Formeln funktionell das Amidinsalz wiedergibt, kann ebenso in folgender Weise formuliert werden:
EMI2.2
Die Reaktion läuft z. B. ab, wenn die Reaktionen bei einer Temperatur zwischen 130 und 180O C und unter erhöhtem Druck miteinander in Berührung gebracht und vermischt werden.
Gemäss einem bevorzugten Verfahren wird das primäre Ammoniumion durch ein primäres Ammoniumsalz geliefert, dessen Anion (A in der oben stehenden Formel) sich gegen über den übrigen Reaktanten inert verhält. Geeignete Anionen sind anorganische Anionen wie Chlorid, Bromid, Jodid, Fluorid, Sulfat oder Carbonat und organische Anionen wie Toluolsulfonat, Acetat oder Formiat. Vorzugsweise ist das Anion ein pharmazeutisch verwendbares Halogenid wie Chlorid oder Bromid.
Die Mengenverhältnisse der eingesetzten Reaktanten können in beträchtlichem Masse variiert werden; es ist jedoch kritisch, einen Überschuss an Alkylamin zu verwenden. Von dem das Alkylammoniumion liefernde Alkylamin-Salz sollte mindestens 1 Mol pro Mol des als Ausgangsmaterial verwendeten Nitrils eingesetzt werden, damit das Anion in für das Vorliegen des Produktes als Salz ausreichender Menge vorhanden ist. Im allgemeinen werden gute Ergebnisse erzielt, wenn pro Mol Nitril 1 bis 10 Mol Alkylamin-Salz bzw. 20 bis 40 Mol Alkylamin in Form der freien Base verwendet werden.
Ein niedriges Alkanol und ein Überschuss an Alkylaminen können als Reaktionsmedium verwendet werden; die eingesetzten Mengen sind nach oben jedoch durch Faktoren begrenzt wie die praktische Durchführbarkeit des Abtrennens des Produktes vom Reaktionsmedium, die erhöhte Reaktionszeit und der Energiebedarf, da ja der Überschuss an Reaktionsmedium erhöht wird.
Bei einem bevorzugten Verfahren werden 20 bis 40 Mol Alkylamin, 1 bis 10 Mol Alkylamin-Salz und 20 bis 100 Mol eines niedrigen Alkanols mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen pro Mol Nitril eingesetzt. Die Ausgangsmaterialien werden z. B.
in einem abgeschlossenen Reaktionsgefäss, wie etwa einem Autoklav, miteinander vermischt und bei einer Temperatur von 130 bis 180O C und einem Druck von 15 bis 30 at gehalten, bis die Reaktion vollständig abgelaufen ist, was im.allge- meinen nach 12 bis 20 Stunden der Fall ist. Vorzugsweise wird während dieses Vorgehens unter wasserfreien Bedingungen gearbeitet. Das Produkt kann durch übliche Verfahren abgetrennt werden, wie z. B. durch Abdampfen oder Destillation, um einen Überschuss an Reaktionsmedium und niedrigsiedende Ausgangsmaterialien zu entfernen. Es kann in üblicher Weise gereinigt werden, so z.
B. durch Waschen im Rahmen einer Flüssig-Flüssig-Extraktion oder durch Umkristallisation, und es kann in geeigneter Weise in die freie Base übergeführt werden, in dieser Form gereinigt und dann zur weiteren Reinigung in ein pharmazeutisch verwendbares Salz übergeführt werden.
Die pharmazeutisch verwendbaren Salze der in Form der freien Basen vorliegenden substituierten Amidine können hergestellt werden, indem die freie Base in der gerade ausreichenden Menge eines Alkohols, Äther oder Chloroform gelöst und eine alkoholische Lösung einer Säure zugefügt wird, wie z. B. Salz-, Bromwasserstoff-, Malon-, Malein-, p-Toluolsulfon- oder Bernsteinsäure, bis das entsprechende Salz vollständig ausgefällt ist. Das Salz kann weiter durch Umkristallisation gereinigt werden oder in die entsprechende freie Base übergeführt werden.
Das substituierte Amidin in Form der freien Base kann durch Neutralisation des Salzes in einer wässrigen Base hergestellt werden. Das Salz wird z. B. mit einer äquivalenten Menge Natriumhydroxid in wässriger Lösung, einem Überschuss an wässriger Natriumcarbonatlösung oder mit einer ähnlichen Base vermischt, wonach die freie Base durch Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel abgetrennt werden kann. Das Lösungsmittel kann in üblicher Weise entfernt werden, etwa durch Abdampfen oder Destillation. Das Produkt kann, wiederum in üblicher Weise, z. B. durch Waschen oder Umkristallisation gereinigt werden.
Das folgende Beispiel erläutert die Erfindung.
Beispiel
Zu einer Lösung von 36 g (1,15 Mol) wasserfreiem Methylamin in 100 ml absol. Methanol werden 8,35 g (0,05 Mol) 2-Naphthylacetonitril und 6,75 g (0,1 Mol) Methylamin-hydrochlorid hinzugefügt. Das entstehende Gemisch wird in einem 300-ml-Bombengefäss erhitzt und 15 Stunden bei einer Temperatur von 140O C gehalten. Der Druck im Bombenge fäss beträgt während dieser Reaktionszeit etwa 21,4 at (16 274 mm Hg). Man lässt das Gemisch auf Raumtemperatur abkühlen, entspannt auf Normaldruck und engt unter Vakuum bis zur Trockne ein. Der Rückstand wird in einem Gemisch aus 100 ml Chloroform und 100 ml kalter (0 C) wässriger 10% NaOH-Lösung aufgenommen. Die organische Phase wird dreimal mit 100 ml einer wässrigen Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum zur Trockne eingedampft.
Der Rückstand wird in der gerade ausreichenden Menge Chloroform aufgenommen, und eine ätherische Chlorwasserstoff-Lösung wird hinzugefügt, worauf das Produkt in Form des Hydrochlorids ausfällt. Das Gemisch wird abfiltriert, und der als Filterkuchen anfallende Rückstand wird unter Vakuum bei Raumtemperatur getrocknet. Es werden 8,9 g N,N'-Dimethyl-2-naphthylacetamidinhydrochlorid erhalten, entsprechend 68 %, bezogen auf das als Ausgangsmaterial verwendete Nitril. Schmelzpunkt: 216,5 bis 222"C. Nach Umkristallisation aus Wasser werden Plättchen erhalten, die Hydrat-Wasser zu enthalten scheinen und bei 219 bis 224" C schmelzen. Umkristallisation aus Isopropanol ergibt weisse Kristalle, die bei 223,5 bis 224,50 C schmelzen.
Nach dem gleichen Verfahren können die folgenden Verbindungen hergestellt werden: N,N'-Diäthyl-2-naphthylacetamidin-hydrochlorid, N,N' Diisopropyl-2-naphthylacetamidin-hydrochlorid, N,N'-Dime thyl-5-chlor-6-methoxy-2-naphthylacetamidin-hydrochlorid, N,N'-Dimethyl- 1 -brom-2-naphthylacetamidin-hydrochlorid, 7-N,N'-Trimethyl-2-naphthylacetamidin-hydrochlorid, 1,4-N,N' -Tetramethyl-2-naphthylacetamidin-hydrochlorid, 3-N,N' -Trimethyl-2-naphthylacetamidin-hydrochlorid, N,N' - Dimethyl-5,
8-dichlor-2-naphthylacetamidin-hydrochlorid, N,N'-Dimethyl-6,7-dimethoxy-2-naphthylacetamidin-hydro- chlorid, 6-N,N'-Trimethyl-2-naphthylacetamidin-hydrochlorid, 6-N,N'-Triäthyl-5-chlor-naphthylacetamidin-hydrochlorid, N.N'-Di-n-propyl-6-äthoxy-2-naphthylacetamidin-hydrochlo- rid.
Die erfindungsgemäss erhaltenen Amidine sind pharmakologisch aktiv und lindern Depressionen des Zentralnervensystems sowie Angstzustände und nervliche Erregung. Sie können daher Säugetieren zur Linderung von Depressionen des Zentralnervensystems oder von Angstzuständen in üblicher Weise verabreicht werden, so z. B. oral, intraperitoneal, durch intramuskuläre oder intravenöse Injektion. Ein besonderer Vorteil besteht darin, dass sie geringe oder überhaupt keine Auswirkungen auf das kardiovaskuläre System und eine geringe oder überhaupt keine anticholinergische Aktivität bei Dosierungen besitzen, die mit einer guten Wirksamkeit auf das Zentralnervensystem einhergehen. Die Verbindungen können mit üblichen pharmazeutischen Zusätzen in eine Form gebracht werden, die die Verabreichung erleichtert.
Wie die mei- sten bekannten pharmakologisch aktiven Verbindungen sind die substituierten Amidine etwas verschieden aktiv, und die bei einer gegebenen Situation anzuwendende Menge der Verbindung hängt von verschiedenen Faktoren ab, z. B. von der bestimmten Verbindung oder dem bestimmten pharmazeutisch verwendbaren Salz, dem Gang der Verabreichung, von dem behandelten Tier oder der verwendeten Form.
Bei repräsentativen Versuchen wurde gefunden, dass N,N'-Dimethyl-2-naphthylacetamidin-hydrochlorid Mäuse gegen Depressionen des Zentralnervensystems und gegen Ptosen schützt, die durch intraperitoneale Injektion von Reserpin in einer Dosis von 2,5 mg Reserpin pro kg Körpergewicht hervorgerufen wurden. Es wurde überraschenderweise gefunden, dass die Versuchsverbindung eine EDso von 12,6 mg/kg bei intraperitonealer Applikation besitzt, die damit l/6 der LD50 bei intraperitonealer Applikation und etwa 1/46 der LDso bei oraler Applikation beträgt. Die EDso derselben Verbindung beträgt bei oraler Applikation (bei demselben Versuch an Mäusen) 17,1 mg/kg.
Ausserdem wurde gefunden, dass die Verbindung bei Mäusen, die in kleinen Käfigen zusammengepfercht waren und 20 mg/kg Yohimbin-hydrochlorid subkutan verabreicht bekommen hatten, Hyperaktivität, Kampf und Tod potenziert.
Bei diesen Versuchen wurde die Testverbindung 30 min vor der Verabreichung des Yohimbins intraperitoneal injiziert, und es wurde gefunden, dass die Lethalität mit einer EDso von 0,8 mg/kg potenziert wird, was eine starke antidepressive Wirksamkeit anzeigt.
Bei anderen Versuchen wurde mit derselben Testverbindung die Wirkung auf das Verhalten von Mäusen bestimmt, die daran gewöhnt waren, einem leichten elektrischen Schlag, der durch den Käfigboden geschickt wurde, durch einen Sprung auf eine isolierte Bodenfläche zu entgehen. Es wurde gefunden, dass die intraperitoneale Verabreichung von 10, 21,5 und 46 mg/kg der Testverbindung keine signifikante Auswirkung auf das angelernte, den elektrischen Schlag zu vermeiden suchende Verhalten hat. Bei einem ähnlichen Versuch wurde die beruhigende oder angstlösende Aktivität bestimmt, wobei zwei Mäuse in einem kleinen Glaskäfig vereint und einem leichten elektrischen Schlag durch den Käfigboden ausgesetzt wurden. Unbehandelte Mäuse zeigen dabei Aggressionsverhalten und kämpfen.
Es wurde gefunden, dass die Testverbindung N,N'-Dimethyl-2-naphthylacetamidin-hydrochlorid die durch den elektrischen Schlag hervorgerufene Aggression unterdrückt, wenn sie 30 min vor dem Versuch verabreicht wird; die EDso betrug dabei 12,6 mg/kg bei intraperitonealer Applikation.