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Substituierte Amidin, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen
enthaltende Arzneipräparate Die Erfindung betrifft substituierte Amidine der Formel
in der R' und R" Cd Alkylreste bedeuten und R einen Rest der Formel
darstellt, wobei
X1 ein Halogenatom ist und X2, X3 und X4 unabhängig
voneinander Wasserstoff- oder Halogenatome sind, mit der Maßgabe, daß mindestens
einer der Reste X3 und X4 ein Halogenatom ist, sowie deren pharmakologisch verträgliche
Salze.
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Diese Verbindungen lassen sich dadurch herstellen, daß man a) ein
Nitril der Formel: R-CN oder ein Amid der Formel: R-CONH2, wobei R die vorstehende
Bedeutung hat, nacheinander mit einem Trialkyloxonium-fluoroborat und einem C1 3-Monoalkylamin
umsetzt oder b) ein Nitril der Formel: R-CN mit einem Alkylamin der Formel: R-NH2
und einem Ammoniumion der Formel R''-NH3# R" -NH39 , wobei R, R' und R11 die vorstehende
Bedeutung haben, umsetzt.
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Die Verbindungen der Erfindung sind bei gewöhnlichen Demperaturen
im allgemeinen kristalline Feststoffe, die in verschiedenen Lösungsmitteln löslich
sind, z.B. in Wasser, Alkoholen, Äther, Benzol oder Chlorkohlenwasserstoffen. Die
freien Basen sind im allgemeinen im Wasser weniger löslich als die Salze, insbesondere
unter alkalischen Bedingungen, während die pharmazeutisch verträglichen Salze im
allgemeinen mäßige bis gute Löslichkeit in Wasser und Alkoholen aufweisen.
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Unter Halogenatomen werden insbesondere Chlor- und Bromatome verstanden.
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Bei verschiedenen Resten R' und R" unterliegt die Amidingruppe der
Taütomerisierung:
so daß die Verbindmgim allgemeinen als Tautomerengemisch anfällt.
Diese Tautomerengemische werden im folgenden der Einfachheit halber nur nach einer
tautomeren Form bezeichnet. Im allgemeinen sind jedoch Verbindungen mit identischen
Resten R' und R" bevorzugt.
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Unter pharmazeutisch verträglichen Salzen werden Salze eines subsituierten
Amidins verstanden, die bei pharmakologisch wirksamer Dosierung praktisch keine
Toxizität zeigen. Als derartige pharmazeutisch verträgliche Salze eignen sich z.B.
die Additionssalze mit anorganischen Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure,
Schwefel- oder Phosphorsäure, organischen Säuren, wie Essig-, Bernstein-, Apfel-,
Malein-, Wein- oder Zitronensäure, oder organischen Sulfonsäuren, wie Methansulfon-
oder p-Toluolsulfonsäure.
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Die substituierten Amidine der Erfindung zeigen bei der Verabreichung
an Versuchstiere Wirkung auf das ZentralnerX vensystem und eignen sich insbesondere
als Antidepressiva, angstlösende Mittel und Beruhigungsmittel. Vor allem Verbindungen,
bei denen X1 und X3 Chloratome und X2 und XLC Wasser stoff- oder Chloratome bedeuten,
sind aufgrund ihrer ausgezeichneten antidepressiven und beruhigenden Wirkung bevorzugt.
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Die substituierten Amidine der Erfindung lassen sich dadurch herstellen,
daß man ein entsprechend substituiertes Phenylacetonitril oder Benzonitril mit einem
Trialkyloxonium-fluoroborat zum entsprechenden N-alkylsubstituierten Arylnitrilium-fluoroborat
und dieses dann mit einem primären Alkylamin umsetzt.
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Ein anderes Verfahren besteht darin, daß man ein entsprechendes N-Alkylphenylacetamid
oder N-A1kylbenzamid mit einem rialkyloxonium-fluoroborat zum entsprechenden N-Alkylacetimidat-fluoroborat
und dieses dann mit einem primären Alkylamin umsetzt.
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Diese Umsetzungen werden vorzugsweise in Gegenwart eines inerten organischen
Lösungsmittels, wie Methylenchlorid oder Nitromethan, durchgeführt.
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Die Umsetzung zu den Fluoroborat-Zwischenprodukten verläuft glatt,
wenn das als Ausgangsmaterial verwendete Nitril bzw.
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N-Alkylamid mit dem Trialkyloxonium-fluoroborat in einem wasserfreien
organischen flüssigen Reaktionsmedium in Berührung gebracht und vermischt wird.
Das Vermischen erfolgt in trockenen Reaktionsgefäßen unter Inertgasschutz. Die Umsetzung
erfolgt bei Temperaturen von etwa 0°C bis zur Rückflußtemperatur, üblicherweise
bei 25 bis 50 Die Ausgangsverbindungen können in verschiedenen Mengenverhältnissen
angewandt werden, jedoch beträgt das Molverhältnis von Trialkyloxonium-fluoroborat
zu Nitril bzw. Amid vorzugsweise 1 bis 3 : 1. Je nach der angewandten Temperatur
ist die Umsetzung innerhalb 12 bis 72 Stunden vollständig. Das als Zwischenprodukt
gebildete Salz wird gegebenenfalls durch Abdampfen des Reaktionsmediums abgetrennt
oder aber vorzugsweise ohne Abtrennung direkt mit dem primären Alkylamin zum gewünschten
substituierten Amidin umgesetzt.
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Die Umsetzung des Fluoroborats mit dem primären Alkylamin erfolgt
durch Vermischen dieser Ausgangsverbindungen in Gegenwart eines inerten organischen
flüssigen Reaktionsmeuiums, wie Nitromethan oder Methylenchlorid. Die Umsetzung
verläuft bei Temperaturen von -70 bis +30°C. Die Ausgangsverbindungen können in
verschiedenen Mengenverhältnissen angewandt werden, jedoch werden bei der Umsetzung
äquimolare Mengen verbraucht, so daß man vorzugsweise entsprechend äquimolare Mengen
oder einen tberschuß an primärem Alkylamin einsetzt. Die Umsetzung ist gewöhnlich
innerhalb 1 bis 18 Stunden vollständig. Das Produkt läßt sich dadurch abtrennen,
daß man unter vermindertem Druck einengt, das restliche Fluoroborat durch Zugabe
einer
wässrigen Base neutralisiert und hierauf mit einem organischen Lösungsmittel wie
Athylacetat, extrahiert.
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Das Produkt kann aber auch direkt als Fluoroborat isoliert werden,
indem man das Reaktionsmedium eindampft und mit Wasser auswäscht. Das Produkt kann
auf übliche Weise, z.B.
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durch Auswaschen, Umkristallisieren, Extrahieren oder durch Behandeln
mit Ionenaustauscherharzen gereinigt werden.
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Die freie Base kann auch dadurch gereinigt werden, daß man sie in
ein pharmazeutisch verträgliches Salz überführt und dieses dann reinigt. Falls das
Produkt als Fluoroborat erhalten wird, kann es auch zu der freien Säure neutralisiert
werden, die gereinigt und wieder in ein pharmazeutisch verträgliches Salz überführt
werden kann.
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Das geschilderte Verfahren weist jedoch verschiedene Nachteile auf.
Es erfordert z.B. zwei Stufen, das als Ausgangsverbindung verwendete Trialkyloxonium-fluoroborat
ist kostspielig und schwer zugänglich und die Umsetzung muß unter wasserfreien Bedingungen
unter Inertgasschutz durchgeführt werden. Außerdem fällt das gewünschte Produkt
in geringer Ausbeute an, in der Regel etwa 30 bis 40 %.
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Gegenstand der Erfindung ist daher ferner ein neues Verfahren zur
Herstellung der Amidine, das die gewünschten Produkte in einer Stufe unter Verwendung
relativ billiger Ausgangsverbindungen in hoher Ausbeute liefert, ohne daß ein Inertgasschutz
erforderlich ist.
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In diesem neuen Verfahren werden die substituierten Acetamidine dadurch
hergestellt, daß man die entsprechenden Nitrile direkt mit den entsprechenden primären
Aminen und den entsprechenden primären Ammoniumionen umsetzt:
wobei R, R' und R" die vorstehende Bedeutung haben und A ein Anion darstellt. Die
Amidingruppe des Endprodukts kann auch folgendermaßen dargestellt werden:
Zur Umsetzung werden die Ausgangsverbindungen bei Temperaturen von 130 bis 1800C
und einem Druck oberhalb Atmosphärendruck4 in Berührung-gebracht und vermischt.
Im allgemeinen wird das primäre Ammoniumion in Form eines primären Ammoniumsalzes
bereitsgestellt, dessen Anion A mit den anderen Ausgangsverbindungen keine störenden
Reaktionen eingeht. Als derartige Anionen eignen sich z.E anorganische Anionen,
wie Chloride, Bromide, Jodide, Fluoride, Sulfate und Carbonate, und organische Anionen,
wie Toluolsulfonate, Acetate und Formiate, wobei pharmazeutisch verträgliche Salze,
z.B. Chloride oder Bromide, bevorzugt sind.
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Die Ausgangsverbindungen können in unterschiedlichen Mengenverhältnissen
angewandt werden, jedoch ist stets ein ueberschuß an Alkylamin erforderlich. Falls
ein Teil des Alkylamins als Salz eingesetzt wird, ist mindestens ein Mol des Salzes
pro Mol des Nitrils erforderlich, um genügend Anionen bereitzustellen,
damit
das Produkt als Salz anfällt. Gute Ergebnisse werden im allgemeinen bei Verwendung
von 1 bis 10 Mol Alkylaminsalz bzw. 20 bis 40 Mol Alkylamin (freie Base) pro Mol
Nitril erzielt. Als Reaktionsmedium können auch ein niederes Alkanol oder überschüssiges
Alkylamin verwendet werden, wobei die angewandten Höchstmengen z.B. mit Rücksicht
auf die leichte Abtrennbarkeit des Produkts aus dem Medium, die erhöhte Reaktionszeit
und den vergrößerten Energieaufwand bei zunehmendem ueberschuß des Reaktionsmediums
bestimmt werden.
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Ublicherweise werden 20 bis 40 Mol Alkylamin, 1 bis 10 Mol Alkylaminsalz
und 20 bis 100 Mol Cl 3-Alkanol pro Mol Nitril eingesetzt. Die Ausgangsmaterialien
werden in einem verschlossenen Reaktor miteinander vermischt, z.B. in einer Bombe,
und unter einem Druck von 15 bis 30 at solange auf Temperaturen von 130 bis 1800C
erhitzt, bis die Umsetzung praktisch vollständig ist, d.h. üblicherweise 12 bis
20 Stunden.Während der Umsetzung werden vorzugsweise praktisch wasserfreie Bedingungen
angewandt. Das erhaltene Produkt läßt sich auf übliche Weise abtrennen, z.B. durch
Abdampfen oder Abdestillieren des überschüssigen Mediums und niedrig siedender Ausgangsmaterialien.
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Es kann auf übliche Weise gereinigt werden, z.B. durch Flüssig-Flüssig-Extraktion,
Auswaschen oder Umkristallisieren, und gegebenenfalls in die freie Base überführt
werden, in dieser Form gereinigt und zur.weiteren Reinigung wieder in ein pharmazeutisch
verträgliches Salz überführt werden.
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Die pharmazeutisch verträglichen Salze der freien substituierten Amidinbasen
lassen sich dadurch herstellen, daß man die freie Base in einer geringen Menge eines
Alkohols, Ethers oder Chloroform löst und mit einer Alkohollösung einer Säure, wie
Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Äpfel säure, Maleinsäure, p-Toluolsulfonsäure
oder Bernsteinsäure, so lange
versetzt, bis das entsprechende Salz
vollständig ausgefallen ist. Das Salz kann durch Umkristallisieren weiter gereinigt
oder gegebenenfalls in die freie Base überführt werden.
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Die freien substituierten Amidinbasen können durch Hydrolyse des Salzes
in einer wässrigen Base hergestellt werden. Hierzu wird z.B. das Salz mit einer
äquimolaren Menge Natronlauge oder im Überschuß mit wässriger Natriumcarbonatlösung
versetzt, worauf man die freie Base durch Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel
abtrennt. Das Lösungsmittel kann dann auf übliche Weise, z.B. durch Abdampfen oder
Abdestillieren, entfernt werden. Das erhaltene Produkt läßt sich auf übliche Weise,
z.B.
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durch Auswaschen oder Umkristallisieren, reinigen.
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Die Beispiele erläutern die Erfindung.
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Beispiel 1 21 g (0,1 Mol) Triäthyloxonium-fluoroborat werden in 150
mlc wasserfreiem Methylenchlorid gelöst und mit 18,6 g (0,1 Mol) 3,4-Dichlorphenylacetonitril
versetzt. Alle Glasgeräte werden vor der Verwendung bei 125°C getrocknet und in
einem Exsikkator aufbewahrt. Die Zugabe erfolgt unter trockenem Stickstoff. Das
erhaltene Gemisch wird etwa 72 Stunden unter Erwärmen auf 35 bis 450C in einer trockenen
Stickstoffatmospähre gerührt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch mit dem entstandenen
N-Äthyl-3,4-dichlorphenylacetonitrilium-fluoroborat in einem Trockeneis-Acetonbad
auf -700C abgekühlt und mit 10 g (0,22 Mol) wasserfreiem Monoäthylamin versetzt.
Anschließend läßt man das Gemisch auf Raumtemperatur (etwa 250C) erwärmen und hält
es etwa 18 Stunden unter Rühren bei dieser Temperatur. Das Gemisch wird dann unter
vermindertem Druck eingeengt, worauf man den Rückstand in einer geringen Wassermenge
aufnimmt und durch Zugabe von überschüssiger 20 %iger Natronlauge stark alkalisch
macht. Die basische
Lösung wird dann mit etwa dem gleichen Volumen
Äthylacetat extrahiert und der Äthyl acetat extrakt über Magnesiumsulfat getrocknet.
Die Athylacetatlösung der freien Base: 2-(3,4-Dichlorphenyl)-NjN'-diäthylacetamidin
wird mit wasserfreiem Chlorwasserstoffgas gesättigt, wobei das gewünschte Produkt
als Hydrochlorid ausfällt. Das Gemisch wird auf etwa 500 abgekühlt und filtriert,
so daß das Hydrochlorid in Form eines Filterkuchens erhalten wird. Eine zweite Ausbeute
an 2-(3,4-Dichlorphenyl)-N,-diäthylacetamidin-hydrochlorid wird durch Eindampfen
des Filtrats, Aufnehmen des Rückstands in Aceton und Filtrieren des Acetongemischs
erhalten. Die vereinigten Produkte werden aus Aceton/Isopropanol umkristallisiert
(F.
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230 bis 2320C). Die Struktur des erhaltenen Produkts wird durch die
IR- und NMR-Spektren bestätigt.
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Elementaranalyse (%) C H ber.: 48,75 5,80 gef.: 48,79 5,85 Auf ähnliche
Weise werden folgende Verbindungen hergestellt: N,N'-Dimethyl-2-(3,4-dibromphenyl)-acetamidin-hydrochlorid,
2-(3-Chlor-4-bromphenyl)-N,N'-diäthylacetamidin-hydrobromid und 2-(3,4-Dibromphenyl)-N,N'-dipropylacetamidin-hydrobromid.
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Beispiel 2 In einem Glasgefäß, das vor der Verwendung bei 12500 getrocknet
worden ist, werden 18,4 g (0,1 Mol) N-Methyl-2-(4-chlorphenyl)-acetamid in einem
Gemisch aus 150 ml Methylenchlorid und 19 g (0,1 Mol) Triäthyloxonium-fluoroborat
dispergiert.
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Das Reaktionsgemisch wird 72 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann
in einem Trockeneis-Acetonbad abgekühlt und gleichzeitig mit 10 g (0,33 Mol) Monomethylamin
versetzt. Anschließend wird das Gemisch weitere 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
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Während der genannten Verfahrensschritte wird das Gemisch unter trockenem
Stickstoff gehalten. Hierauf engt man das Gemisch unter vermindertem Druck ein,
suspendiert den Rückstand-in Wasser, macht durch Zugabe von kalter 20 obiger Natronlauge
stark alkalisch und extrahiert mit Äthylacetat. Die organische Phase wird abgetrennt
und über Natriumsulfat getrocknet. Hierauf leitet man überschüssiges trockenes Chlorwasserstoffgas
in das Gemisch, engt unter vermindertem Druck ein, nimmt den öligen Rückstand in
Methyläthylketon auf, filtriert und dampft das Filtrat ein.
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Das als Rückstand erhaltene Produkt wird aus Isopropanol umkristallisiert,
wobei 4 g 2-(4-Chlorphenyl)-N,N"-dimethylacetamidin-hydrochlorid, F. 242,5 bis 243,5°C,
erhalten werden.
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Die Ausbeute beträgt 17,1 %, bezogen auf das eingesetzte Acetamid.
Die Struktur der Verbindung wird durch die IR- und NMR-Spektren bestätigt.
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Beispiel 3 1,15 Mol wasserfreies Methylamin werden in 100 ml wasserfreiem
Methanol gelöst und mit 0,05 Mol 2-(4-Chlorphenyl)-acetonitril sowie 0,1 Mol Methylaminhydrochlorid
versetzt. das Gemisch wird in eine 300 ml-Bombe gefüllt und 15 Stunden auf 140°C
erhitzt.
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Der Reaktionsdruck in der Bombe beträgt etwa 21,4 at oder 16274 Torr.
Hierauf bringt man das Gemisch allmählich wieder auf Raumtemperatur und Normaldruck
und engt dann unter vermindertem Druck zur Trockene ein. Der Rückstand wird in einem
Gemisch aus 100 ml Chloroform und 100 ml kalter (0°C) 10 %iger Natronlauge aufgenommen.
Die organische Phase wird dreimal mit je 100 ml- wässriger Natriumchloridlösung
gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und schließlich unter vermindertem Druck
zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird in einer geringen Menge Chloroform aufgenommen
und mit einer Ätherlösung von Chlorwasserstoff versetzt, wobei das gewünschte Produkt
als Hydrochlorid ausfällt. Dieses wird abfiltriert, im Vakuum bei Raumtemperatur
getrocknet und aus 2-Propanol umkristallisiert.
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Das erhaltene N,N'-Dimethyl-2-(4-chlorphenyl)-acetamidin-hydrochlorid
weist
einen Schmelzpunkt von 242,5 bis 243,5°C auf.
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Auf ähnliche Weise wie in den Beispielen 1 bis 3 werden folgende erfindungsgemäße
Verbindungen hergestellt: X,N'-Diäthyl-2-(4-bromphenyl)-acetamidin-hydrochlorid,
F. 173 bis 17400 (umkristallisiert aus Isopropanol); N,N'-Diisopropyl-2- (3-bromphenyl
)-acetamidin-hydrochlorid; N,N'-Dimethyl-2-(3,4-dichlorphenyl)-acetamidin-hydrochlorid;
N,N' -Di-npropyl-2-(4-chlorphenyl)-acetamidin-hydrochlorid, N,N'-Dimethyl-4-chlorbenzamidin-hydrochlorid,
F. 285 bis 2860C (umkristallisiert aus Isopropanol); N,N'-Diisopropyl-3,4-dibrombenzamidin-hydrochlorid;
N,N'-Dimethyl-3,4-dichlorbenzamidinhydrochlorid, F. 320 bis 321°C (umkristallisiert
aus Isopropanol); N,N1-Di-n-propyl-4-chlorbenzamidin (freie Base) F. 97 bis 980C
(umkristallisiert aus Hexan).
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Die substituierten Amidine der Erfindung wirken auf das Zentralnervensystem
und lindern dabei Depressions-, Angst- und nervöse Erregungszustände. Sie können
an Säugetiere auf übliche Weise, z.B. auf oralem oder intraperitonealem, intramuskulärem
oder intravenösem Wege, verabreicht werden, um Depressions- oder Angst symptome
des Zentralnervensystems zu mildern. Ein Vorteil der erfindungsgemäßen Verbindungen
besteht darin, daß sie außer einer antithrombotischen Wirkung bei der für ausreichende
Aktivität gegenüber dem Zentralnervensystem erforderlichen Dosierung nur geringe
oder keine Wirkung auf das kardiovaskuläre System ausüben. Die Verbindungen können
mit üblichen pharmzeutischen Trägerstoffen und/oder Hilfsmitteln konfektioniert
werden, um die Verabreichung zu erleichtern. Ähnlich wie andere Arzneistoffe variieren
die substituierten Amidine etwas in der Aktivität, so daß die jeweils angewandte
Dosis z.B. in Abhängigkeit von der verwendeten Verbindung bzw. deren pharmazeutisch
verträglichem
Salz, der Applikationsform, dem behandelten Organismus und der angewandten Formulierung
bestimmt wird.
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N,N-Dimethyl-3,4-dichlorbenzamidin-hydrochlorid schützt Mäuse gegen
die CNS-Depression und Ptose, die durch intraperitoneale Injektion von Reserpin
in einer Dosis von 2,5 mg/Rg Körpergewicht hervorgerufen worden sind. Die Verbindung
weist eine intraperit ED50 von 9,3 mg/kg auf. Die intraperitoneale akute KD50 beträgt
60 mg/kg und die orale akute KD50 beträgt 200 mg/kg. Bei der oralen Verabfolgung
beträgt die ED50 derselben Verbindung bei der Maus 10,8 mg/kg und be der Ratte 9,1
mg/kg. Die Verbindung potenziert auch die Hyperaktivität, die Kampflust und die
Sterblichkeit von Mäusen, denen 20 mg/kg Yohimbin-hydrochlorid verabfolgt worden
sind und die in kleinen Käfigen gehalten werden. Bei diesen Versuchen wird die Verbindung
O Minuten vor der Verabreichung von Yohimbin intraperitoneal injiziert, wobei die
Lethalität mit einer ED5Q von 2,4 mg/kg potenziert wird, was auf eine starke antidepressive
Wirkung hinweist, In ähnlichen Versuchen antagonisiert N,N1-Dimethyl-4-chlorbenzamidin-hydrochlorid
die Reserpin-induzierte Ptose bei der Maus mit einer oralen ED50 von 6,2 mg/kg und
einer oralen LD50 von 200 mg/kg. Auch N,N'-Dipropyl-3,4-dibrombenzamidin inhibiert
die Reserpin-induzierte Ptose bei der intraperitonealen Verabfolgung von 30 mg/kg.
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In anderen Versuchen wird die Wirkung von N,N'-Dimethyl-4-chlorbenzamidin-hydrochlorid
gegenüber Mäusen untersucht, die derart abgerichtet sind, daß sie einem über den
Käfigboden erzeugten milden elektrischen Schlag durch einen Sprung auf eine isolierte
Plattform entgehen. Bei der intraperitonealen Verabfolgung von 4, 10 bzw. 21,5 mg/kg
der Testverbindung ist keine signifikante Auswirkung auf das angelernte Verhalten
zu beobachten.
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N,N1-Dimethyl-24-chlorphenyl)-acetamidin-hydrochlorid schützt Mäuse
gegen die CNS-Depression und Ptose, die durch intraperitoneale Injektion von Reserpin
in einer Dosis von 2,5 mg/kg Körpergewicht hervorgerufen worden sind. Die Testverbindung
weist eine intraperitoneale ED50 von 2 mg/kg auf, während die intraperitoneale akute
LD50 und die orale akute LD50 etwa 1/35 bzw. 1/215 dieses Wertes betragen. Bei der
oralen- Verabreichung beträgt die ED50 derselben Verbindung bei der Maus 3 mg/kg
und bei der Ratte 2 mg/kg. Die Verbindung potenziert auf die Hyperaktivität, die
Kampflust und die Sterblichkeit bei Mäusen, an die 20 mg/kg Yohimbin-hydrochlorid
subkutan verabfolgt worden sind und die in kleinen Käfigen gehalten werden. Bei
diesen Versuchen wird die Testverbindung 30 Minuten vor der Verabreichung von Xohimbin
intraperitoneal injiziert.
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Die Lethalität wird mit einer ED50 von 15 mg/kg potenziert, was auf
eine starke antidepressive Wirkung hinweist. N,N'-Diäthyl-2- (3 ,4-dichlorphenyl
)-acetamidin-hydrochlorid antagonisiert die Reserpin-induzierte Ptose bei der Maus
mit einer intraperitonealen EDSO von 3 mg/kg und einer oralen ED50 von 7 mg/kg.
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Auch N,Nl-Disithyl-2-t4-bromphenyl)-acetamidin-hydrochlorid inhibiert
die Reserpin-induzierte Ptose.
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In einem weiteren Versuch wird die Wirkung von N,N'-Dimethyl-2-(4-chlorphenyl)-acetamidin-hydrochlorid
gegenüber Mäusen untersucht, die derart abgerichtet sind, daß sie einem über den
Käfigboden übertragenen milden elektrischen Schlag durch einen Sprung auf eine isolierte
Plattform entgehen. Bei der intraperitonealen Verabfolgung von 10, 21,5 bzw. 46
mg/kg der Testverbindung ist kein signifikanter Effekt auf das angelernte Verhalten
zu beobachten. Die beruhigende und angstlösende Wirkung wird in einem ähnlichen
Test untersucht, bei dem 2 Mäuse in einen kleinen Glaskäfig eingesperrt und über
den Käfigboden mit milden elektrischen Schlägen behandelt werden. Unbehandelte
Mäuse
reagieren bei diesem Test mit aggressiven Kampfhandlungen.
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Dagegen inhibiert N,N'-Dimethyl-2-(4-chlorphenyl)-acetamidinhydrochlorid
die Elektroschock-induzierte Aggression mit einer intraperitonealen ED50 von 43
mg/kg, wenn man die Verbindung 30 Minuten vor dem Test verabfolgt.