MXPA01010221A - Derivados anticonvulsivos utiles para disminuir la presion sanguinea. - Google Patents

Abstract

El uso de derivados anticonvulsivos de la formula 1 para reducir la presion sanguinea particularmente en individuos con sobrepeso, en donde X es CH2 U oxigeno, R1 es hidrogeno o alquilo; y R2, R3, R4 y R5 son independientemente hidrogeno o alquilo y, cuando X es CH2, R4 Y R5 pueden ser grupos alqueno unidos para formar un anillo de benceno y, cuando X es oxigeno, R2 y R3 y/o R4 y R5 juntos pueden ser un grupo metilendioxi de formula 11, en donde R6 y R7 son iguales o diferentes y son hidrogeno, o alquilo y se unen para formar un anillo de ciclopentilo o ciclohexilo.

Description

DERIVADOS ANTICONVULSIVOS ÚTILES PARA DISMINUIR LA PRESIÓN SANGUÍNEA ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los compuestos de la fórmula I: son compuestos antiepilépticos novedosos estructuralmente que son anticonvulsivos sumamente efectivos en pruebas animales (Maryanoff, B.E. Nortey, S.O.Gardocki, J.F.,Shank, R.P. y Dogson S.P.J Med. Chem 30 880-887,1987; Maryanoff, B.E., Contanzo, M.J., Shank, R.P., Schupsky, J.J.,Ortegón, M.E., and Vaught J.L. Bioorganic & Medicinal Chemestry Letters 3,2653-2656, 1993. Este compuesto, está incluido en la Patente de EUA: No. 4,513,006. Uno de estos compuestos sulfamato de 2,3,4,5-bis-O-(1 metiletiliden)-ß-D-fructopiranosa, conocido como topiramato, se ha demostrado que en pruebas clínicas de epilepsia humanos es efectivos para terapia auxiliar y como monoterapia para el tratamiento de ataques parciales simples y complejos y de ataques generalizados secundariamente. (E. FAUGTH, B.J. WILDER, R.E. RAMSEY, R.A. REIFE, L.D. KRAMER, G.W. PLEDGER, R.M. KARIM, et. al. Epilepsia 36(s4)33, 1995; S.K. SACHDEO, R.C. SACHDEO, R.A. REIFE, P. LIM y G. PLEDGER, Epilepsia 36(S4) 33,1995) , y actualmente se comercializa para el tratamiento de la epilepsia con ataque parcial simple y complejo con o sin ataques secundarios generalizados en aproximadamente veinte países incluyendo los Estados Unidos, y las aplicaciones para la aprobación de normas están pendientes actualmente en diversos países adicionales en todo el mundo. Los compuestos de la fórmula I, se encontró que poseen una actividad anticonvulsiva en el ataque de electrochoque máximo tradicional (MES) en ratones. (SHANK, R.P., GARDOCKI, J.F. VAUGHT, J.L., DAVIS, C.B. SCHUPSKY, J.J, RAFFA, R.B, DODGSON, S.J., NORTEY, S.O., y MARYANOFF, B.E., Epilepsia 35 450-460,1994), los estudios subsecuentes revelaron que los compuestos de la fórmula I también fueron efectivos sumamente en la prueba MES en ratas. Muy recientemente, se encontró que el topiramato efectivamente bloqueaba los ataques en diversos modelos de roedores de ataques de epilepsia (J. NAKAMURA, S. TAMURA, TKANDA, A. ISHIL, K. ISHIHARA, T. SERIKAWA, J. YAMADA, y M. SASA, Eur. J. Pharmacol 254 83-89, 1994), y en un modelo de animal de epilepsia suscitada (A. Wauquier y S. ZHOU, Epilepsy Res. 24 73-77,1996). Los estudios clínicos sobre topiramato han revelado anteriormente propiedades farmacológicas no reconocidas que sugieren que el topiramato será efectivo para disminuir la presión sanguínea, tanto sistólica como distólica, en humanos, particularmente en individuos con sobrepeso.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Por consiguiente, se ha encontrado que los compuestos de la siguiente fórmula I: en donde X es O o CH2 y Ri, R2, R3, R y R5, y son como se define en la presente posteriormente, útiles para mantener la pérdida de peso.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LAS MODALIDADES PREFERIDAS Los sulfamatos de la invención son de la siguiente fórmula (I): en donde X es CH2 u oxígeno; R1 es hidrógeno o alquilo; y R2> R3, R4, y R5 son independientemente hidrógeno o alquilo, y, cuando X es CH2, R4 y 5 pueden ser grupos alqueno unidos para formar un anillo de benceno y, cuando X es oxígeno, R2 y R3 y/o R4 y R5 juntos pueden ser un grupo metilendioxi de la siguiente fórmula (II): en donde Re y 7 son los mismos o diferentes y son hidrógeno, alquilo inferior o son alquilo y se unen para formar un anillo ciclopentilo o ciciohexilo. R1 en particular es hidrógeno o alquilo de aproximadamente de 1 a 4 carbones, tales como metilo, etilo e isopropilo. El alquilo en toda esta especificación, incluye el alquilo de cadena recta y ramificada. Los grupos alquilo para R2, R3, R4, R5, Re y R7 son de aproximadamente de 1 a 3 carbones e incluye metil, etil, isopropil y n-propilo. Cuando X es CH2, R y R5 pueden combinarse para formar un anillo benceno fusionado al anillo que contiene X de 6 miembros, es decir, R4 y R5 se definen por el grupo alcatrienilo =C=CH=CH-CH=. Un grupo particular de compuestos de la fórmula (I) es aquel en donde X es oxígeno ambos, R2 y R3 R4 y R5 juntos son grupos del metilendioxi de la fórmula (II), en donde Rß y R7 son ambos hidrógeno, ambos alquilo o se combinan para formar un anillo de espiroclopentilo o ciciohexilo, en particular en donde Re y R7 son ambos alquilo tal como metilo. Un segundo grupo de compuestos es aquel en donde X es CH2 y R4 y R5 se unen para formar un anillo de benceno. Un tercer grupo de compuestos de fórmula (I) es aquel en donde ambos R2 y R3 son hidrógeno. Los compuestos de la fórmula (I) se pueden sintetizar mediante los siguientes métodos: a) la reacción de un alcohol de la fórmula RCH2OH con clorosulfamato de la fórmula CIS02NH2 o CISO2NHR1 en presencia de una base tai como alfa-butóxido de potasio, hidruro de sodio a una temperatura de aproximadamente -20° a 25°C y en un solvente tal como tolueno, o dimetilformamida en donde R es una porción de la siguiente fórmula (lll): b) La reacción de un alcohol de la fórmula RCH2OH con sulfurilo cloruro de la fórmula SO2CI2 en presencia de una base tal como trietilamina o piridina a una temperatura de aproximadamente -40°C a 25°C en un solvente tal como éter dietílico o cloruro de metileno para producir un clorosulfato de la fórmula El clorosulfato de la fórmula RCH2OS02C? se puede hacer reaccionar entonces con una amina de ia fórmula R1NH2 a una temperatura de aproximadamente 40°C a 25°C en un solvente tal como cloruro de metileno o acetonitrilo para producir un compuesto de fórmula (I). Las condiciones de la reacción para b) también se describen por T. Tsuchiya et.al. en Tet Letters No. 36 p.3365 a 3368 (1978). c) La reacción del clorosulfato RCH2OSO2CI con una azido de metal tal como una azida de sodio en un solvente tal como cloruro de metileno o acetronilo rinde un azidosulfato de la fórmula RCH2OSO2N3 como lo describió M. Hedayatullah (I) en Tet Lett. P. 2455-2458 (1975). El azido sulfato se reduce entonces a un compuesto de fórmula (I) en donde R1 es hidrógeno por hidrogenación catalítica, por ejemplo, con un metal noble y H? o calentando con metal cobre en un solvente tal como metanol. Los materiales de partida de la fórmula RCH2OH se pueden obtener comercialmente o como se conocen en la técnica. Por ejemplo, los materiales de partida de la fórmula RCH2OH en donde ambos R2 y R3 y R4 y R5 son idénticos y son de la fórmula (II) se pueden obtener mediante el método de R.F. Brady en la Investigación del Carbohidrato. Vol. 14, p.35 a 40 (1970) o mediante la reacción del éter enólico de trimetilsililo de una cetona de R6COR7 o aldehido con fructuosa a una temperatura de aproximadamente 25°C, en un solvente tal como halocarburo, por ejemplo cloruro de metileno en presencia de un ácido próctico tal como ácido clorhídrico o un ácido de Lewis, como cloruro de zinc. La reacción de éter enólico de trimetilsililo se describe por G.L. Larson en el J. Org. Chem.Vol. 38 No. 22 , p 3935 (1973). Además, los ácidos carboxílicos y aldehidos de las fórmulas RCOOH y RCHO se pueden reducir a compuestos de la fórmula RCH2OH mediante técnicas de reducción estándar, por ejemplo la reacción con hidratos de aluminio y litio, el borohidrato de sodio o complejo de borano-THF en un solvente inerte como diglima, THF o tolueno a temperatura de aproximadamente 0o a 100°C, por ejemplo, como se describió en H.O. House in " Modern Synthetic Reactions "2 Ed. Páginas 45 a 144 (1972). Los compuestos de fórmula I: también pueden elaborarse por el procedimiento descrito en 5,387,700, que se incorpora a la presente por referencia.

Los compuestos de fórmula I incluyen los diferentes isómeros individuales así como los racematos de los mismos, por ejemplo, las diferentes uniones de alfa y beta, es decir, arriba y abajo del plano del dibujo, de R2, R3, R4 y R5 en el anillo de seis miembros. De preferencia, el oxígeno del grupo metilendioxi (II) se une en el mismo lado del anillo de seis miembros. En un análisis retrospectivo de los estudios de la base de datos de seguridad de topiramato, el promedio disminuye en la presión sanguínea sistólica y diastólica de 3.8 mmHg y 2.6 mmHg .respectivamente, se observó en todos los sujetos (n=1160). Los sujetos con peso en una línea base en exceso de 100 kg (n=114) tuvieron mayor disminución de mmHg a 4.0 y mmHg a 3.5, respectivamente. En sujetos que tienen tanto una presión sanguínea alta que no es normal (definida como sistólica > 140 mmHg o distólica > 90 mmHg) como un peso en exceso de 100 kg (n=39), la presión sanguínea sistólica y diastólica disminuyó por 11.6 mmHg y 8.5 mmHg, respectivamente. Para disminuir la presión sanguínea, puede emplearse un compuesto de fórmula (I) con una dosis diaria que va de aproximadamente 100 mg a 400 mg, normalmente en dos dosis diarias divididas, para un humano adulto promedio. Una dosis unitaria podría contener aproximadamente de 15 a 200 mg del ingrediente activo. Para preparar las composiciones farmacéuticas de esta invención, uno o más componentes de sulfamatos de la fórmula (I) están íntimamente mezclados según las técnicas farmacéuticas convencionales que puede tener una variedad de formas que dependen de la forma de preparación deseadas para la administración, por ejemplo, oral, por supositorio, o forma inyectada. Preparando las composiciones en dosis orales cualquiera de los medios de farmacéuticos usuales pueden emplearse. Así, para las preparaciones liquidas orales, como por ejemplo, las suspensiones, elixires y soluciones, portadores compatibles que incluyen, aditivos almidones, glicol, aceites, alcoholes, agentes saborizantes, conservadores, agentes colorantes y para las preparaciones sólidas orales como, por ejemplo, los polvos, cápsulas y tabletas, portadores compatibles y aditivos incluyen almidones, azúcares, diluyentes, agentes granulados, lubricantes, aglutinantes, agentes desintegrantes y el sabor. Por su fácil administración, las tabletas y cápsulas representan la dosificación oral más ventajosa en las dosis unitarias, que en el caso los portadores farmacéuticos sólidos son evidentemente empleados. Si se desea, las tabletas pueden ser de cubiertas de azúcar o las cubiertas por una capa entérica por técnicas normales. Los supositorios pueden ser preparados, en su caso con mantecas de cacao en su caso como portador. Para la administración en forma inyectable, el portador contendrá normalmente agua estéril aunque hay otros ingredientes por ejemplo, pueden ser incluidas con el propósito para la ayuda a la solubilidad o la conservación. Las soluciones inyectables pueden prepararse en su caso con agentes estabilizantes. Topiramato es comúnmente utilizado para la administración oral en tabletas redondas de 25 mg, 100 mg o 200 mg de agente activo. Estas tabletas contienen los siguientes ingredientes activos: hidruro de lactosa, almidón pregelatinizado, celulosa microcristalina, sodio, almidón glicolato, magnesio, estearato, agua purificada, carnauba, hidróxido de propileno, metilcelulosa, dióxido de titanio, glicol, oxido sintético de hierro y polisorbato 80.

Los componentes farmacéuticos contendrán, por dosis unitaria, por ejemplo, tabletas, cápsulas, polvo inyectable, cucharada de té, supositorio y similares de alrededor de 25 a 200 mg, de ingrediente activo.

Claims (3)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- El uso de un compuesto de la fórmula en donde: X es CH2 u oxígeno; Ri es hidrógeno o alquilo; y; R2, RZ,R Y s son hidrogenados independientemente alquilo y cuando X es CH2, R4 y R5 pueden ser acompañados para formar un anillo de benceno y, cuando X es oxígeno, R2 y R3 y/o R4 y Rs juntos pueden ser del grupo del dióxido de metileno en la siguiente formula (II): Rs > - c R7 O en donde: Re y R7 son los mismos o diferentes y son hidrógeno o alquilo y se unen para formar un anillo ciclopentilo o ciciohexilo, para la fabricación de un medicamento para reducir la presión sanguínea en mamíferos.

2.- El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde el compuesto de la fórmula (I) es topiramato.

3.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 1 , en donde el medicamento provee de alrededor de 100 a 400 mg de dicho compuesto de la fórmula (I) al mamífero por día.