HU215603B - Diamino-ciklobutén-3,4-dion-származékok, eljárás előállításukra, és ilyen vegyületeket tartalmazó, a simaizmot elernyesztő hatású gyógyászati készítmények - Google Patents

Diamino-ciklobutén-3,4-dion-származékok, eljárás előállításukra, és ilyen vegyületeket tartalmazó, a simaizmot elernyesztő hatású gyógyászati készítmények Download PDF

Info

Publication number
HU215603B
HU215603B HU9601310A HU9601310A HU215603B HU 215603 B HU215603 B HU 215603B HU 9601310 A HU9601310 A HU 9601310A HU 9601310 A HU9601310 A HU 9601310A HU 215603 B HU215603 B HU 215603B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
cyclobut
ylamino
dione
ene
formula
Prior art date
Application number
HU9601310A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9601310D0 (en
HUT75655A (en
Inventor
Schuyler Antane
John Anthony Butera
Original Assignee
American Home Products Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by American Home Products Corporation filed Critical American Home Products Corporation
Publication of HU9601310D0 publication Critical patent/HU9601310D0/hu
Publication of HUT75655A publication Critical patent/HUT75655A/hu
Publication of HU215603B publication Critical patent/HU215603B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/58—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/37—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C311/38—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton
    • C07C311/43—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C07D215/40—Nitrogen atoms attached in position 8
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/36—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common
    • C07C2602/42—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common the bicyclo ring system containing seven carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
  • Polyoxymethylene Polymers And Polymers With Carbon-To-Carbon Bonds (AREA)
  • Pens And Brushes (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

A találmány az új (I) általánős képletű diaminő-ciklőbűtén-3,4-diőn-származékőkra és ezek gyógyászatilag elfőgadható savaddíciós sóira,tővábbá ezek előállítására, és ilyen vegyületeket tart lmazó, asimaizmőt elernyesztő hatású gyógyászati készítményekre vőnatkőzik. Az(I) általánős képletben R1 és R2 egymástól függetlenül hidrőgénatőmőt vagy 1–10 szénatőmőt tartamazóegyenes láncú alkilcsőpőrtőt, 1–10 szénatőmőt tartalmazó elágazó láncúalkilcsőpőrtőt vagy 3–10 szénatőmőt tartalmazó bici lűsősalkilcsőpőrtőt jelent; A jelentése piridil- vagy a benzőlgyűrűn R3-csőpőrttal helyettesítettindazőlil-, benzimidazőlil-, kinőlil- vagy izőkinőlil-csőpőrt, ahől R3jelentése hidrőgénatőm vagy 1–6 szénatőmőt ta talmazó alkőxicsőpőrt,vagy A jelentése R4- és R5-csőpőrttal szűbsztitűált fenilcsőpőrt, R4 és R5egymástól függetlenül cianő-, 1–6 szénatőmőt tartalmazó alkil-, 1–6szénatőmőt tartalmazó alkőxi-, szűlfamőilc őpőrtőt vagy hidrőgénatőmőtjelent, azzal a megkötéssel, hőgy R4 és R5 egyidejű jelentésehidrőgénatőmtól eltérő. ŕ

Description

A találmány új l,2-diamino-ciklobutén-3,4-dion-származékokra, ezek előállítására, és ilyen vegyületeket tartalmazó, a simaizomzat összehúzódásával kapcsolatos megbetegedéseknek a káliumcsatoma modulálásán át történő kezelésére alkalmas gyógyászati készítményekre vonatkozik. Az említett megbetegedések közé tartozik például a vizelet-inkontinencia, magas vérnyomás, asztma, koraszülés, irritábilis bélszindróma, kongesztiv szívelégtelenség, angina és cerebrális érbetegségek.
A 4390701 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban olyan l-amino-2-(fenil-alkilamino)-ciklobutén-3,4-dion-származékokat ismertetnek, amelyek H-2 receptor antagonista hatásúak. Hasonló 1 -amino-2-(fenoxi-alkil-amino)-ciklobutén-3,4dion-származékokat ismertetnek a 4 673 747 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban.
Különböző szubsztituált 1,2-diamino-ciklobutén3,4-dion-származékok előállítását a következő publikációkban ismertetik: Tietze és munkatársai: Chem. Bér., 124, 1215 (1991); Tietze és munkatársai: Bioconjugate Chem., 2, 148 (1991); Ehrhardt és munkatársai: Chem. Bér., 110,2506 (1977); valamint Neuse és munkatársai: Liebigs Ann. Chem., 619 (1973). Például a legutoljára említett publikációban az l-(fenil-amino)-2-(dimetilamino)-l-ciklobutén-3,4-diont írják le. A találmány szerinti vegyületek abban különböznek ettől a vegyülettől, hogy fenil-amino-csoportjukon szubsztituálva vannak, és hogy a simaizomzatra relaxáns hatásúak.
Az A-0426379 számú európai közrebocsátási iratban a káliumcsatoma modulálására képes ciklobuténszármazékokat ismertetnek, amelyek aminocsoportja kromanil- vagy tetrahidronaftil-csoporttal helyettesített a találmány értelmében használt N-heteroaril- vagy szubsztituált fenilcsoportok helyett.
Az A-0 359 537 számú európai közrebocsátási iratban az A-0426379 számú európai közrebocsátási iratban ismertetett vegyületek hatásához hasonló hatású, azonban a diamino-ciklobutén-dion-molekularész helyett guanidin-molekularészt tartalmazó vegyületeket ismertetnek.
Az 5011 837 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban káliumcsatoma modulálására képes fenil-ciano-guanidin-származékokat ismertetnek.
Manley és munkatársai a J. Med. Chem., 35(12), 2317-2340 (1992) szakirodalmi helyen különböző szubsztituált piridin- vagy benzonitril-származékok káliumcsatomát moduláló hatását írják le. Ezek a vegyületek azonban a találmány szerinti vegyületek diaminociklobutén-dion-molekularésze helyett ciano-guanidin-, nitro-etén-diamin-, tiokarbamid- vagy karbamid-molekularészt tartalmaznak.
Felismertük tehát, hogy az új I általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik a simaizomzatra relaxáns hatásúak. Az I általános képletben
Rj és R2 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy
1-10 szénatomot tartalmazó egyenes láncú alkilcsoportot, 1-10 szénatomot tartalmazó elágazó láncú alkilcsoportot, vagy 3-10 szénatomot tartalmazó biciklusos alkilcsoportot jelent;
A jelentése a V, VI, VIII, IX, X, XI, XII, XIII, XIV,
XV, XVI, XVII, XVIII, XIX és XX általános képletű csoportok valamelyike, és az utóbbi csoportokban R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport, vagy
A jelentése XXI általános képletű szubsztituált fenilcsoport, és az utóbbi csoportban fö, és R5 egymástól függetlenül ciano-, 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-, 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxi-, szulfamoilcsoportot vagy hidrogénatomot jelent, azzal a megkötéssel, hogy R4 és R5 egyidejű jelentése hidrogénatomtól eltérő.
A találmány szerinti I általános képletű vegyületek közül előnyösek azok, amelyeknél Rj és R2 jelentése a korábban megadott,
A jelentése V, VI, IX, XI, XIII, XV, XVII vagy XVIII általános képletű csoport, és ezekben R3 jelentése a korábban megadott, vagy
A jelentése XXI általános képletű szubsztituált fenilcsoport, és az utóbbiban fö, és R5 egymástól függetlenül cianocsoportot vagy hidrogénatomot jelent, azzal a megkötéssel, hogy IC, és R5 egyidejű jelentése hidrogénatomtól eltérő.
Előnyösek továbbá ezeknek a vegyületeknek a gyógyászatilag elfogadható sói is.
A találmány szerinti I általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik közül különösen előnyösek azok, amelyek képletében
Rí és R2 jelentése a korábban megadott,
A jelentése V, VI, IX, XIII vagy XVIII általános képletű csoport, és ezekben a csoportokban R3 jelentése a korábban megadott, vagy
A jelentése XXI általános képletű szubsztituált fenilcsoport, és ebben a képletben R4 és R5 egymástól függetlenül cianocsoportot vagy hidrogénatomot jelent, azzal a megkötéssel, hogy R4 és R5 egyidejű jelentése hidrogénatomtól eltérő.
Szakember számára érthető, hogy ha az I általános képletben, Rb R2, R3, R4 vagy R5 aszimmetrikus szénatomot tartalmaz, akkor a találmány szerinti vegyületek magukba foglalják az összes lehetséges sztereoizomert és ezek elegyeit, melyek egyaránt a következőkben részletesen ismertetett gyógyhatást fejtik ki. Közelebbről a találmány oltalmi körébe tartozóknak tekintjük az összes racém módosulatot és bármely olyan optikai izomert, amely a jelzett gyógyhatású. Az optikai izomerek tiszta formában előállíthatok szokásos elkülönítési műveletekben. A találmány szerinti vegyületeket a leírás teljes terjedelmében ekvivalens módon 3,4-dionokként vagy 1,2-dionokként említjük.
A találmány szerinti vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói szerves és szervetlen savakkal, például tejsavval, citromsavval, ecetsavval, borkősavval, borostyánkősavval, maleinsavval, malonsavval, hidrogénkloriddal, hidrogén-bromiddal, foszforsavval, salétromsavval, kénsavval vagy metán-szulfonsawal, és más hasonló, gyógyászatilag elfogadható savakkal képzett sók. Ezek a sók a szakirodalomból e célra jól ismert módszerekkel, például dietil-éteres sósavoldattal végzett kezelés útján állíthatók elő.
HU 215 603 Β
A találmány értelmében az I általános képletű vegyületek úgy állíthatók elő, hogy valamely II általános képletű vegyületet - a képletben X jelentése kilépő csoport, így például metoxi-, etoxi- vagy izopropoxicsoport vagy halogénatom vagy hasonló kilépő csoport, míg A jelentése a korábban megadott - valamely III általános képletű vegyülettel - a képletben R, és R2 jelentése a korábban megadott - reagáltatunk, majd kívánt esetben a kapott I általános képletű vegyületet savas kezeléssel gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóvá alakítjuk, vagy a kapott I általános képletű vegyület savaddíciós sójából lúgos kezeléssel az I általános képletű szabad bázist felszabadítjuk.
A fentiekben említett reagáltatásokat oldószerben, például metanolban vagy etanolban, előnyösen (de nem szükségszerűen) megemelt hőmérsékleteken hajthatjuk végre.
Miként a korábbiakban említettük, a találmány szerinti I általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik a simaizomzatra relaxáns hatást fejtenek ki. így felhasználhatók a simaizomzat összehúzódásával kapcsolatos rendellenességek, továbbá az urináris traktus simaizomzatának túlzott mértékű összehúzódásával járó rendellenességek (így például az inkontinencia), vagy a gasztrointesztinális traktus simaizomzatának túlzott mértékű összehúzódásával kapcsolatos rendellenességek (így például az irritábilis bélszindróma), az asztma és a hajhullás kezelésére. Továbbá a találmány szerinti I általános képletű vegyületek hatásosak mint a káliumcsatomát aktiváló vegyületek, így ezáltal felhasználhatók perifériális vaszkuláris megbetegedések, magas vérnyomás, kongesztív szívelégtelenségek, szélütés, szorongás, agyi anoxia és más neurodegeneratív megbetegedések kezelésére.
így a találmány olyan gyógyászati készítményekre is vonatkozik, amelyek hatóanyagként valamelyik találmány szerinti I általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazzák, a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal együtt. Értelemszerűen ezek a gyógyászati készítmények a találmány szerinti vegyületekből gyógyászatilag hatásos mennyiséget tartalmaznak. A találmány szerinti gyógyászati készítményeket előnyösen orális beadásra alkalmas formában állítjuk elő. Természetesen azonban előállíthatunk más beadási módokra, így például szívelégtelenségben szenvedő betegeknél parenterális beadásra alkalmas gyógyászati készítményeket is.
A beadás egységességének biztosítása céljából előnyösen a találmány szerinti gyógyászati készítményeket dózisegységek formájában hasznosíthatjuk. A célszerűen alkalmazható dózisegységek közé tartoznak a tabletták, kapszulák, és fiolákban vagy ostyázott készítmény formájában hasznosított porok. Az ilyen dózisegységek a találmány szerinti ve gyűl étből rendszerint 0,1-100 mg, előnyösen 2-50 mg mennyiséget tartalmaznak. Még inkább előnyösek a találmány szerinti vegyületből 5-25 mg mennyiséget tartalmazó dózisegységek. A találmány szerinti vegyületeket orálisan mintegy 0,01-100 mg/kg, vagy előnyösen 0,1-10 mg/kg dózisban adjuk be. Az ilyen készítmények beadhatók napi 1 -6 alkalommal, gyakrabban napi 1 -4 alkalommal.
A találmány szerinti gyógyászati készítmények hagyományos hordozó- és egyéb segédanyagokat, így például töltőanyagokat, szétesést elősegítő anyagokat, kötőanyagokat, csúsztatókat és ízesítőszereket tartalmazhatnak. A gyógyászati készítmények szokásos módon formulázhatók, így például az ismert magas vérnyomást csökkentő ágensekhez, diuretikumokhoz és β-blokkoló ágensekhez hasonlóan.
A találmány kiteljed továbbá értelemszerűen az I általános képletű vegyületek alkalmazására a simaizomzatra relaxáns hatású gyógyászati készítmények előállításában.
A találmányt közelebbről a következő példákkal kívánjuk megvilágítani.
1. példa
3-(Piridin-4-il-amino)-4-(l,2,2-trimetil-propilamino)-ciklobut-3-én-l ,2-dion
1. lépés: 3-(piridin-4-il-amino)-4-etoxi-ciklobut-3én-l,2-dion előállítása
5,00 g (29,4 mmol) 3,4-dietoxi-3-ciklobutén-l,2dion 100 ml abszolút etanollal készült oldatához hozzáadjuk 2,77 g (29,4 mmol) 4-amino-piridin 50 ml etanollal készült szuszpenzióját, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 4 órán át forraljuk, és ez után bepároljuk. Az ekkor kapott nyers terméket kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetátot használva. így 0,632 g (10%) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk, 120-125 °C olvadáspontú, fehér színű szilárd anyag formájában.
2. lépés·. 3-(piridin-4-il-amino)-4-(l,2,2-trimetilpropil-amino)-ciklobut-3 -én-1,2-dion előállítása
Az 1. lépésben ismertetett módon előállított vegyületből 0,332 g (1,52 mmol) 30 ml acetonitrillel készült oldatához hozzáadunk 0,200 ml (1,52 mmol) 2-amino3,3-dimetil-butánt. 1 éjszakán át tartó keverést követően csapadék válik ki. A kapott nyers terméket tartalmazó reakcióelegyet vákuumszűrésnek vetjük alá, majd a csapadékot vákuumban szárítjuk. így 0,328 g (79%) mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk, 255-257 °C olvadáspontú, halványsárga szilárd anyag formájában.
Ή-NMR (DMSO-d6): δ 9,80 (s, 1H), 8,42 (dd, 2H), 7,72 (d, 1H), 7,45 (dd, 2H), 3,96-4,00 (m, 1H), 1,18 (s, 3H), 0,91 (s, 9H)
IR(KBr): 3200, 1800, 1675, 1600 cmMS (m/z) 274 (MH+)
Elemzési eredmények a C15H19N3O2 képlet alapján: Számított: C%=65,91, H%=7,01, N%=15,37
Talált: C%=65,91, H%=6,96, N%=15,22
2. példa (Exo)-3-(biciklo[2.2.1]hept-2-il-amino)-4-(piridin4-il-amino)-ciklobut-3-én-l,2-dion
Az 1. példa 1. lépésében ismertetett módon előállított vegyületből 0,332 g (1,52 mmol) 30 ml acetonitrillel készült oldatához hozzáadunk 0,180 ml (1,52 mmol) (+)-exo-2-amino-norbománt, majd az így kapott reak3
HU 215 603 Β cióelegyet 1 éjszakán át keverjük. Ekkor csapadék képződik. A reakcióelegyet vákuumszűrésnek vetjük alá, majd a csapadékot vákuumban szárítjuk. így 0,350 g (81%) mennyiségben, a 268-270 °C olvadáspontú (bomlik) cím szerinti vegyületet kapjuk, halványsárga szilárd anyagként.
H-NMR (DMSO-d6): δ 9,70 (s, 1H), 8,40 (d, 2H),
7,74 (d, 1H), 7,42 (d, 2H), 3,90-3,95 (m, 1H), 2,23-2,31 (m, 2H), 1,78-1,84 (m, 1H), 1,09-1,54 (m, 7H)
IR (KBr): 3200, 1795, 1670, 1600 cmMS (m/z) 283 (M+)
Elemzési eredmények a C16H17N3O2 képlet alapján: Számított: C%=67,83, H%=6,05, N%= 14,83
Talált: C%=67,48, H%=6,03, N%=14,66
3. példa
3-(Piridin-3-il-amino)-4-(l,2,2-trimetil-propilamino)-ciklobut-3-én-l ,2-dion
1. lépés·. 3-(piridin-3-il-amino)-4-etoxi-ciklobut-3én-l,2-dion előállítása
5,00 g (29,4 mmol) 3,4-dietoxi-3-ciklobutén-l,2dion 100 ml abszolút etanollal készült oldatához hozzáadjuk 2,77 g (29,4 mmol) 3-amino-piridin 50 ml etanollal készült szuszpenzióját, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 18 órán át forraljuk, és ez után pároljuk. A maradékot kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és hexán 4:1 térfogatarányú elegyét használva. így 3,15 g (49%) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk, 140-145 °C olvadáspontú fehér színű szilárd anyag formájában.
2. lépés'. 3-(piridin-3-il-amino)-4-(l,2,2-trimetilpropil-amino)-ciklobut-3-én-l ,2-dion előállítása
Az 1. lépésben kapott vegyületből 0,328 g (1,50 mmol) 30 ml acetonitrillel készült oldatához hozzáadunk 0,200 ml (1,52 mmol) 2-amino-3,3-dimetilbutánt, majd az így kapott reakcióelegyet egy éjszakán át keveijük. Ekkor csapadék válik ki. A nyers reakcióelegyet vákuumszűrésnek vetjük alá, majd a csapadékot vákuumban szárítjuk. így 0,27 g (66%) mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk, 243-245 °C olvadáspontú, fehér színű szilárd anyag formájában.
H-NMR (DMSO-d6): δ 9,67 (s, 1H), 8,58 (d, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,38 (m, 1H), 3,96-4,00 (m, 1H), 1,18 (s, 3H), 0,95 (s, 9H)
IR(KBr): 3200,1800, 1665, 1600 cm
MS (m/z) 273 (M+)
Elemzési eredmények a C15H19N3O2 képlet alapján: Számított: C%=65,91, H%=7,01, N%= 15,37
Talált: C%=65,92, H%=6,95, N%= 15,24
4. példa
3-(l-Metil-etil-amino)-4-(piridin-3-il-amino)ciklobut-3-én-l,2-dion
A 3. példa 1. lépésében ismertetett módon előállított vegyületből 0,180 g (0,825 mmol) 100 ml acetonitrillel készült oldatához hozzáadunk 20 ml (235 mmol) izopropil-amint, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 éjszakán át keverjük, és ez után bepároljuk. A maradékot etil-acetát és dietil-éter elegyével eldörzsöljük, amikor 0,135 g (71%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, 258-260 °C olvadáspontú, fehér színű szilárd anyag formájában.
H-NMR (DMSO-d6): δ 9,62 (széles s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,22 (d, 1H), 7,94 (széles d, 1H), 7,73 (széles s, 1H), 7,36 (dd, 1H), 4,20 (széles m, 1H), 1,25 (d, 6H) IR(KBr): 3200, 1800, 1660, 1610 cm
MS (m/z) 231 (M+)
Elemzési eredmények a C12H13N3O2 képlet alapján: Számított: C%=62,32, H%=5,66, N%= 18,17
Talált: C%=62,86, H%=5,79, N%= 18,53
5. példa
3-(Dimetil-amino)-4-(piridin-3-il-amino)-ciklobut3-én-l ,2-dion
A 3. példa 1. lépésében ismertetett módon előállított vegyületből 0,330 g (1,51 mmol) 200 ml acetonitrillel készült oldatába 15 percen át gáz alakú dimetil-amint vezetünk, majd a kapott oldatot szobahőmérsékleten 1 éjszakán át keveijük. Bepárlása után a maradékot diklór-metán és dietil-éter elegyével eldörzsöljük, amikor 0,278 g (85%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, 235-237 °C olvadáspontú, fehér színű szilárd anyag formájában.
H-NMR (DMSO-d6): δ 9,50 (s, 1H), 8,46 (s, 1H),
8,22 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,32 (dd, 1H)
IR(KBr): 1790, 1685, 1600 cm ·
MS (m/z) 217 (M+)
Elemzési eredmények a Ci1H1[N3O2 képlet alapján: Számított: C%=60,82, H%=5,10, N%= 19,34
Talált: C%=60,71, H%=5,07, N%= 19,46
6. példa
3-Amino-4-(piridin-3-il-amino)-ciklobut-3-én-l,2dion
A 3. példa 1. lépésében ismertetett módon előállított vegyületből 0,330 g (1,51 mmol) 200 ml acetonitrillel készült oldatába addig vezetünk ammóniagázt, míg az oldat zavarossá válik. Ekkor az oldatot szobahőmérsékleten 1 éjszakán át keverjük, majd a kivált csapadékot vákuumszűréssel elkülönítjük és szárítjuk. így 0,266 g (93%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, 297 °C olvadáspontú (bomlik), fehér színű szilárd anyagként.
H-NMR (DMSO-d6): δ 8,56 (s, 1H), 8,22 (d, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,37 (m, 1H)
IR(KBr): 3200, 1800, 1670, 1625 cmMS (m/z) 189 (M+)
Elemzési eredmények a C9H7N3O2 képlet alapján: Számított: C%=57,14, H%=3,73, N%=22,21
Talált: C%=57,18, H%=3,69, N%=22,10
7. példa
3-(Terc-butil-amino)-4-(piridin-3-il-amino)ciklobut-3-én-l ,2-dion
A 3. példa 1. lépésében ismertetett módon előállított vegyületből 2,60 g-ot (11,9 mmol) feloldunk 50 ml terc-butil-aminban, majd az így kapott oldatot visszafo4
HU 215 603 Β lyató hűtő alkalmazásával 3 órán át forraljuk, lehűtjük, és vákuumban bepároljuk. A maradék dietil-éterrel végzett eldörzsölésekor 1,05 g (36%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, 250-252 °C olvadáspontú, fehér színű szilárd anyagként.
H-NMR (DMSO-d6): δ 8,57 (s, 1H), 8,23 (d, 1H),
8,23 (d, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,37 (m, 1H), 1,43 (s, 9H) IR(KBr): 1790, 1685,1600 cm '
MS (m/z) 245 (M+)
Elemzési eredmények a C13H15N3O2 képlet alapján: Számított: C%=63,66, H%=6,16, N%= 17,13
Talált: C%=63,28, H%=6,22, N%=17,07
8. példa
3-(Terc-butil-amino)-4-(izokinolin-5-il-amino)ciklobut-3-én-l ,2-dion
1. lépés: 3-(izokinolin-5-il-amino)-4-etoxi-ciklobut-3-én-l,2-dion előállítása
5,00 g (29,4 mmol) 3,4-dietoxi-3-ciklobutén-l,2dion 100 ml abszolút etanollal készült oldatához hozzáadjuk 4,24 g (29,4 mmol) 5-amino-izokinolin 50 ml etanollal készült szuszpenzióját, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával egy éjszakán át forraljuk. A kivált csapadékot kiszűrjük, amikor 2,30 g (29%) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk, 182 °C olvadáspontú (bomlik) szilárd anyagként.
2. lépés: 3-(terc-butil-amino)-4-(izokinolin-5-ilamino)-ciklobut-3-én-l,2-dion. '/8 hidrát előállítása
Az 1. lépésben ismertetett módon előállított vegyületből 0,300 g-ot (1,12 mmol) feloldunk 50 ml tercbutil-aminban, majd az így kapott oldatot visszafolyató hűtő alkalmazásával 3 órán át forraljuk. Ez után a reakcióelegyet lehűtjük és bepároljuk. A maradékot dietiléterrel eldörzsöljük, amikor 0,120 g (39%) mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk, 268-270 °C olvadáspontú (bomlik) ’/8 hidrát alakjában. H-NMR (DMSO-d6): δ 9,75 (s, 1H), 9,35 (s, 1H),
8,62 (d, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,68 (t, 1H), 1,47 (s, 9H)
IR(KBr): 3200,1785, 1670,1600 cm
MS (m/z) 295 (M+)
Elemzési eredmények a C17H17N3O2.0,125 (H2O) képlet alapján:
Számított: C%=68,61, H%=5,84, N%=14,12 Talált: C%=68,08, H%=5,78, N%= 13,75
9. példa
3-Amino-4-(izokinolin-5-il-amino)-ciklobut-3-én1,2-dion
A 8. példa 1. lépésében ismertetett módon előállított vegyületből 0,190 g (0,700 mmol) 3,5 ml etanollal készült szuszpenzióját gáz alapú ammóniával telítjük, majd lezárjuk, és 45 °C-on 3 órán át melegítjük. Ezt követően a reakcióelegyet lehűtjük és bepároljuk. A maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük, majd az így kapott nyers terméket dimetil-formamid és víz elegyéből átkristályosítjuk. így 0,129 g (77%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, 215 °C olvadáspontú, halványsárga színű '/»hidrát alakjában.
H-NMR (DMSO-d6): δ 9,87 (s, 1H), 9,34 (s, 1H),
8,60 (d, 1H), 7,40-8,60 (széles jel, NH2), 8,02 (d, 1H),
7.86 (d, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,68 (t, 1H)
IR(KBr): 3200, 1800, 1690, 1650 cm
MS (m/z) 240 (MH+)
Elemzési eredmények a C13H9N3O2.0,125 (H2O) képlet alapján:
Számított: C%=64,66, H%=3,86, N%= 17,40 Talált: C%=64,10, H%=3,74, N%= 16,99
10. példa
3-(Kinolin-8-il-amino)-4-(l,2,2-trimetil-propilamino)-ciklobut-3-én-l ,2-dion
1. lépés: 3-(kinolin-8-il-amino)-4-etoxi-ciklobut-3én-l,2-dion előállítása
1,00 g (6,94 mmol) 8-amino-kinolin 20 ml etanollal készült oldatához hozzáadunk 1,03 ml (6,94 mmol) 3,4dietoxi-3-ciklobutén-l,2-diont, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 24 órán át forraljuk. Ezt követően a reakcióelegyet lehűtjük, etanollal hígítjuk és szűrjük. A kivált nyers terméket kloroform és hexán elegyében eldörzsöljük, majd kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és hexán elegyét használva. így 1,31 g (70%) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk. H-NMR (DMSO-dg): δ 9,75 (széles m, 1H),
8.86 (dd, 1H), 8,26 (széles m, 1H), 8,20 (dd, 1H), 7,57 (m, 2H), 7,53 (dd, 1H), 4,95 (q, 2H), 1,59 (t, 3H)
2. lépés: 3-(kinolin-8-il-amino)-4-(l,2,2-trimetilpropil-amino)-ciklobut-3-én-1,2-dion előállítása
Az 1. lépésben ismertetett módon előállított vegyületből 0,300 g (1,12 mmol) 5 ml etanollal készült oldatához hozzáadunk 0,18 ml (1,34 mmol) 2-amino-3,3dimetil-butánt, majd az így kapott reakcióelegyet 45 °Con 1 éjszakán át melegítjük. Hexánnal végzett hígítás és szűrés után 0,294 g (81%) mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk 244-245 °C olvadáspontú, sárga színű csapadék alakjában.
H-NMR (DMSO-d6): δ 10,45 (s, 1H), 8,97 (dd, 1H),
8,62 (d, 1H), 8,41 (dd, 1H), 8,29 (dd, 1H), 7,6 (m, 3H), 4,10 (m, 1H), 1,21 (d, 3H), 0,94 (s, 9H)
IR (KBr): 3280, 2960, 1790, 1670 cm
MS (m/z) 323 (MH+)
Elemzési eredmények a C19H2|N3O2 képlet alapján: Számított: C%=70,56, H%=6,54, N%=12,99
Talált: C%=70,38, H%=6,51, N%= 12,94
11. példa
3-(Metil-amino)-4-(kinolin-8-il-amino)-ciklobut-3én-l,2-dion
A 10. példa 1. lépésében ismertetett módon előállított vegyületből 0,64 g-hoz (2,38 mmol) hozzáadunk 13 ml 8,03 mólos etanolos metil-amin-oldatot, majd az így kapott reakcióelegyet 25 °C-on 6 órán át keveijük. Ezt követően dietil-étert adagolunk, majd a képződő csapadékot kiszűrjük, és további mennyiségű dietil-éterrel mossuk. Ezt követően kromatografálást végzünk, eluálószerként etil-acetát és hexán elegyét használva, majd az így nyert tisztított terméket dimetil-szulfoxid és víz elegyében eldörzsöljük. így 0,398 g (66%) mennyiségben a
HU 215 603 Β cím szerinti vegyületet kapjuk, 236-237 °C olvadáspontú, sárga színű szilárd anyagként.
‘H-NMR (DMSO-d6): δ 10,32 (s, 1H), 8,95 (dd, 1H),
8,63 (m, 1H), 8,40 (dd, 1H), 8,26 (d, 1H), 7,68-7,54 (m, 3H), 3,27 (d, 3H)
IR(KBr): 3200, 1795, 1610cm‘
MS (m/z) 253 (M+), 155 (100%)
Elemzési eredmények a C14HUN3O2 képlet alapján: Számított: C%=66,39, H%=4,38, N%= 16,59
Talált: C%=66,13, H%=4,43, N%= 16,48
12. példa
3-Amino-4-(kinolin-8-il-amino)-ciklobut-3-én-l,2dion
-35 °C-on, a 10. példa 1. lépésében ismertetett módon előállított vegyületből 0,640 g (2,38 mmol) 13 ml etanollal készült szuszpenzióján ammóniagázt buborékoltatunk át, majd 6 óra elteltével a reakcióelegyet dietil-éterrel hígítjuk és szüljük. A kiszűrt anyagot kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etilacetát és hexán elegyét használva. Az így kapott terméket végül dimetil-szulfoxid és víz elegyében eldörzsöljük, amikor 0,342 g (60%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, 263 °C olvadáspontú (bomlik), sárga színű csapadék formájában, amely '/4 hidrát.
‘H-NMR (DMSO-dö): δ 10,35 (s, 1H), 8,95 (dd, 1H), 8,45 (széles s, 2H), 8,40 (dd, 1H), 8,28 (dd, 1H), 7,66-7,55 (m, 3H)
IR(KBr): 3260,1800 cm-‘
MS (m/z) 239 (M+), 211, 183, 155, 129 (100%) Elemzési eredmények a C13H9N3O2.0,25 (H2O) képlet alapján:
Számított: C%=64,06, H%=3,72, N%= 17,24 Talált: C%=63,28, H%=3,85, N%=16,99
13. példa
3-(Kinolin-3-il-amino)-4-(l,2,2-trimetil-propilamino)-ciklobut-3-én-l ,2-dion
1. lépés: 3-(kinolin-3-il-amino)-4-etoxi-ciklobut-3én-l,2-dion előállítása
2,12 g (14,69 mmol) 3-amino-kinolin 60 ml etanollal készült oldatához hozzáadunk 2,50 g (14,69 mmol)
3,4-dietoxi-3-ciklobutén-l,2-diont, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 24 órán át forraljuk. Ezt követően a reakcióelegyet lehűtjük, szűrjük, és a kiszűrt terméket dietil-éterrel mossuk, majd vákuumban szárítjuk. így 3,14 g (80%) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk, sárga színű szilárd anyag formájában, amelyet további tisztítás nélkül felhasználunk.
‘H-NMR (DMSO-d6): δ 11,14 (s, 1H), 8,92 (dd, 1H), 8,20 (dd, 1H), 7,90 (m, 2H), 7,63 (m, 2H)
2. lépés·. 3-(kinolin-3-il-amino)-4-(l,2,2-trimetilpropil-amino)-ciklobut-3-én-l ,2-dion előállítása
Az előző lépésben ismertetett módon előállított vegyületből 0,30 g (1,12 mmol) 8 ml etanollal készült oldatához hozzáadunk 0,18 ml (1,34 mmol) 2-amino-3,3dimetil-butánt, majd az így kapott reakcióelegyet 50 °C-on melegítjük egy éjszakán át. A kivált csapadékot kiszűrjük, dietil-éterrel mossuk és vákuumban szárítjuk. így 0,30 g (83%) mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk, 242-246 °C olvadáspontú, halvány bamássárga csapadék formájában. ‘H-NMR (DMSO-d6): δ 9,93 (s, 1H), 8,90 (d, 1H), 8,38 (széles s, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,84 (dd, 1H), 7,75-7,55 (m, 2H), 4,00 (m, 1H), 1,20 (d, 3H), 0,94 (s, 9H)
IR(KBr): 3160, 2960, 1795, 1650 cm ‘
MS (m/z) 324 (MH+)
Elemzési eredmények a C19H21N3O2 képlet alapján: Számított: C%=70,57, H%=6,55, N%= 12,99
Talált: C%=70,97, H%=6,41, N%= 13,04
14. példa
3-(Terc-butil-amino)-4-(kinolin-3-il-amino)ciklobut-3-én-l ,2-dion
A 13. példa 1. lépésében ismertetett módon előállított vegyületből 0,30 g (1,12 mmol) 8 ml etanollal készült oldatához hozzáadunk 0,35 ml (3,36 mmol) tercbutil-amint, majd az így kapott reakcióelegyet 60 °C-on melegítjük egy éjszakán át. Ez után a reakcióelegyet bepároljuk, majd a maradékot etil-acetátban feloldjuk. Az oldatból hexán hozzáadásakor csapadék válik ki, amelyet kiszűrünk, majd dietil-éter és hexán elegyében eldörzsölünk. Szűrés és szárítás után 0,28 g (85%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 3/4 hidráiként, 257-260 °C olvadáspontú, sárga színű csapadék formájában.
‘H-NMR (DMSO-d6): δ 10,00 (széles d, 1H), 8,9 (d, 1H), 8,4 (m, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,96 (széles d, 1H),
7,86 (dd, 1H), 7,66-7,54 (m, 2H), 1,45 (s, 9H)
IR (KBr): 3400, 3200, 2980, 1785, 1680 cm ‘
MS (m/z) 296 (MH+)
Elemzési eredmények a C17H]7N3O2.0,75 (H2O) képlet alapján:
Számított: C%=66,11, H%=6,04, N%=13,61 Talált: C%=66,18, H%=5,86, N%= 13,36
75. példa
3-(Kinolin-3-il-amino)-4-(l,l-dimetil-propilamino)-ciklobut-3-én-l,2-dion
A 13. példa 1. lépésében ismertetett módon előállított vegyületből 0,30 g (1,12 mmol) 7 ml etanollal készült oldatához hozzáadunk 0,39 ml (3,35 mmol) terc-amilamint, majd az így kapott reakcióelegyet 45 °C-on 48 órán át keverjük. Ezt követően további 0,39 ml tercamil-amint adagolunk, majd 3 óra elteltével a reakcióelegyet bepároljuk. A maradékot hexán és dietil-éter elegyében eldörzsöljük, amikor 0,328 g (95%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 3/4 hidráiként, 234-236 °C olvadáspontú, szürkésfehér csapadék formájában. ‘H-NMR (DMSO-d6): δ 10,04 (széles s, 1H), 8,9 (d, 1H), 8,4 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,86 (m, 2H), 7,6 (m, 2H), 1,78 (q, 2H), 1,40 (s, 6H), 0,89 (t, 3H)
IR (KBr): 3370, 3240, 2960,1785, 1680 cm ‘
MS (m/z) 309 (M+)
Elemzési eredmények a C18H19N3O2.0,75 (H2O) képlet alapján:
Számított: C%=66,96, H%=6,40, N%= 13,01 Talált: C%=67,11, H%=6,26, N%= 13,05
HU 215 603 Β
16. példa
3-(6-Metoxi-kinolin-8-il-amino)-4-(l,2,2-trimetilpropil-amino)-ciklobut-3-én-l,2-dion
1. lépés·. 3-(6-metoxi-kinolin-8-il-amino)-4-etoxiciklobut-3-én-1,2-dion előállítása
A 10. példa 1. lépésében ismertetett módon 2,00 g (11,48 mmol) 8-amino-6-metoxi-kinolint 1,70 ml (11,48 mmol) 3,4-dietoxi-3-ciklobutén-l,2-dionnal reagáltatunk, amikor 0,99 g (29%) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk.
•H-NMR (DMSO-d6): δ 10,21 (s, 1H), 8,75 (dd, 1H), 8,29 (dd, 1H), 7,61 (m, 2H), 7,17 (d, 1H), 4,76 (q, 2H), 3,90 (s, 3H), 1,40 (t, 3H)
2. lépés ·. 3-(6-metoxi-kinolin-8-il-amino)-4-( 1,2,2trimetil-propil-amino)-ciklobut-3-én-1,2-dion előállítása
A 10. példa 2. lépésében ismertetett módon a fenti 1. lépésben kapott vegyületből 0,25 g-ot (0,839 mmol) 0,13 ml (1,01 mmol) 2-amino-3,3-dimetil-butánnal reagáltatunk, amikor 0,21 g (71%) mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk, 243-245 °C olvadáspontú, szürkésfehér csapadék formájában.
•H-NMR (DMSO-dg): δ 10,43 (széles s, 1H), 8,78 (dd, 1H), 8,64 (d, 1H), 8,28 (dd, 1H), 8,13 (d, 1H), 7,56 (dd, 1H), 7,02 (d, 1H), 4,11 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 1,20 (d, 3H), 0,94 (s, 9H)
IR (KBr): 3400, 2950, 1780 cm ‘
MS (m/z) 353 (M+)
Elemzési eredmények a C20H23N3O3 képlet alapján: Számított: C%=67,96, H%=6,55, N%= 11,88
Talált: C%=67,72, H%=6,56, N%= 11,74
17. példa
3-(6-Metoxi-kinolin-8-il-amino)-4-(metil-amino)ciklobut-3-én-l ,2-dion
A 16. példa 1. lépésében ismertetett módon előállított vegyületből 0,25 g-ot (0,839 mmol) hozzáadunk 7 ml 8 N etanolos metil-amin-oldathoz, majd az így kapott reakcióelegyet 4 órán át keverjük, és ez után szűrjük. A kiszűrt csapadékot dimetil-szulfoxid és víz elegyéből átkristályosítjuk, amikor 0,12 g (50%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk olyan sárga csapadék alakjában, amelynek olvadáspontja 275 °Cnál nagyobb.
•H-NMR (DMSO—dg): δ 10,29 (széles s, 1H),
8,75 (dd, 1H), 8,68 (széles q, 1H), 8,27 (dd, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,00 (d, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,26 (d, 3H)
IR(KBr): 3240, 1795 cm'
MS (m/z) 283 (M+), 185 (100%)
Elemzési eredmények a C15H13N3O3 képlet alapján: Számított: C%=63,59, H%=4,62, N%= 14,83
Talált: C%=63,30, H%=4,58, N%= 14,70
18. példa
3-(Terc-butil-amino)-4-(kinolin-6-il-amino)ciklobut-3-én-l ,2-dion
5,00 g (29,4 mmol) 3,4-dietoxi-3-ciklobutén-l,2dion 100 ml abszolút etanollal készült oldatához hozzáadjuk 4,24 g (29,4 mmol) 6-amino-kinolin 50 ml etanollal készült szuszpenzióját, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 18 órán át forraljuk. Ez után a reakcióelegyet lehűtjük, majd vákuumszűrésnek vetjük alá. Ekkor 6,64 g (84%) mennyiségben a 185-187 °C olvadáspontú (bomlik) nyers terméket kapjuk, amelyet további tisztítás nélkül felhasználunk. Ebből a nyers termékből 3,00 g-ot (11,2 mmol) feloldunk 50 ml terc-butil-aminban, majd az így kapott oldatot visszafolyató hűtő alkalmazásával 3 órán át forraljuk, ez után lehűtjük és bepároljuk. A maradékot etanolból kétszer átkristályosítjuk, majd dietil-éterben eldörzsöljük. így 1,05 g (31%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk '/4 hidráiként, 234-236 °C olvadáspontú, halványsárga csapadék alakjában.
•H-NMR (DMSO-d6): δ 9,92 (s, 1H), 8,76 (d, 1H),
8,24 (d, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,48 (m, 1H), 1,45 (s, 9H)
IR(KBr): 1780, 1665, 1610 cm '
MS (m/z) 295 (M+)
Elemzési eredmények a C17H17N3O2.0,25 (H2O) képlet alapján:
Számított: C%=68,10, H%=5,88, N%= 14,01 Talált: C%=67,63, H%=5,92, N%= 13,96
19. példa
3-(Terc-butil-amino)-4-(lH-indazol-6-il-amino)ciklobut-3-én-l ,2-dion
4,51 g (26,5 mmol) 3,4-dietoxi-3-ciklobutén-l,2dion 100 ml abszolút etanollal készült oldatához hozzáadjuk 3,53 g (29,4 mmol) 6-amino-indazol 50 ml etanollal készült szuszpenzióját, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 18 órán át forraljuk. Ezt követően a reakcióelegyet lehűtjük, majd vákuumszűrésnek vetjük alá. Ekkor
3,60 g (53%) mennyiségben nyers terméket kapunk, amelyet további tisztítás nélkül felhasználunk. Ebből a nyers termékből 2,00 g-ot (7,77 mmol) feloldunk 50 ml terc-butil-aminban, majd az így kapott oldatot visszafolyató hűtő alkalmazásával 3 órán át forraljuk, lehűtjük és bepároljuk. A kapott nyers terméket etanol és víz elegyéből átkristályosítjuk, amikor 0,45 g (19%) mennyiségben dihidrátként a cím szerinti vegyületet kapjuk, 183-185 °C olvadáspontú, fehér színű csapadék alakjában.
•H-NMR (DMSO-d6): δ 13,00 (s, 1H), 9,74 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 1,44 (s, 9H)
IR(KBr): 3200, 1790, 1655, 1600 cm ·
MS (m/z) 284 (M+)
Elemzési eredmények a C]5H16N4O2.2 (H2O) képlet alapján:
Számított: C%=56,24, H%=6,29, N%= 17,49 Talált: C%=56,06, H%=6,29, N%=17,43
20. példa
3-(Izokinolin-5-il-amino)-4-(metil-amino)ciklobut-3-én-l ,2-dion
5,00 g (29,4 mmol) 3,4-dimetoxi-3-ciklobutén-l,2dion 100 ml abszolút etanollal készült oldatához hozzá7
HU 215 603 Β adjuk 4,24 g (29,4 mmol) 5-amino-izokinolin 50 ml etanollal készült szuszpenzióját, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 18 órán át forraljuk, lehűtjük, és vákuumszűrésnek vetjük alá. Ekkor 2,30 g (29%) mennyiségben 182 °C olvadáspontú (bomlik) nyers terméket kapunk, amelyet további tisztítás nélkül felhasználunk. Ebből a termékből tehát 0,335 g (1,25 mmol) 1,5 ml etanollal készült oldatához hozzáadunk 1,4 ml etanolos 33%>-os metil-amin-oldatot, majd az így kapott reakcióelegyet 40 °C-on tartjuk 15 percen át. Ez után a reakcióelegyet lehűtjük, majd bepároljuk. A maradék dietil-éterrel végzett eldörzsölésekor nyers terméket kapunk, amelyet minimális mennyiségű metanolból kristályosítunk. így 0,149 g (47%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, 245-250 °C olvadáspontú (bomlik), halványsárga csapadék alakjában.
’H-NMR (DMSO-d6): δ 9,79 (s, 1H), 9,33 (s, 1H),
8,60 (d, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,76 (széles s, 1H), 7,66 (t, 1H), 7,76 (széles s, 1H)
IR(KBr): 3200, 1800, 1680, 1605 cm '
MS (m/z) 253 (M+)
Elemzési eredmények a C14H1]N3O2 képlet alapján: Számított: C%=66,40, H%=4,38, N%=16,59
Talált: C%=66,06, H%=4,35, N%= 16,32
21. példa
4-[3,4-Dioxo-2-(l,2,2-trimetil-propil-amino)ciklobut-l-enil-amino]-benzonitril
1. lépés-. 4-(3,4-dioxo-2-etoxi-ciklobut-l-enil-amino)-benzonitril előállítása
5,00 g (29,4 mmol) 3,4-dietoxi-3-ciklobutén-l,2dion 100 ml abszolút etanollal készült oldatához hozzáadunk 3,47 g (29,4 mmol) 4-amino-benzonitrilt, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 1 éjszakán át forraljuk. Ez után a reakcióelegyet lehűtjük, majd a képződött sárga csapadékot vákuumszűréssel elkülönítjük. így 2,60 g (37%) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk, amelynek olvadáspontja 218-222 °C.
2. lépés-. 4-[3,4-dioxo-2-(l,2,2-trimetil-propil-amino)-ciklobut-1 -enil-amino]-benzonitril előállítása
A fenti 1. lépésben ismertetett módon előállított vegyületből 1,00 g (4,13 mmol) 250 ml acetonitrillel készült oldatához hozzáadunk 0,600 ml (4,48 mmol) 2amino-3,3-dimetil-butánt. Egy éjszakán át tartó keverést követően csapadék képződik. A reakcióelegyet ez után vákuumszűrésnek vetjük alá, majd az elkülönített csapadékot dietil-éterben eldörzsöljük. így 0,620 g (50%) mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk, 241-243 °C olvadáspontú, sárga csapadék alakjában.
’H-NMR (DMSO-d6): δ 9,89 (s, 1H), 7,78 (d, 2H), 7,72 (d, 1H), 7,60 (d, 2H), 3,95-4,00 (m, 1H), 1,18 (d, 3H), 0,91 (s, 9H)
IR(KBr) : 3200, 1790,1660, 1600 cm ’
MS (m/z) 297 (M+)
Elemzési eredmények a C17H19N3O2 képlet alapján: Számított: C%=68,67, H%=6,44, N%=14,13
Talált: C%=68,63, H%=6,15, N%= 14,30
22. példa (Exo)-4-{2-(biciklo[2.2.1]hept-2-il-amino)-3,4dioxo-ciklobut-l-enil-amino}-benzonitril
A 21. példa 1. lépésében ismertetett módon előállított vegyületből 0,368 g (1,52 mmol) 30 ml acetonitrillel készült oldatához hozzáadunk 0,180 ml (1,52 mmol) (±)-exo-2-amino-norbománt. Egy éjszakán át tartó keverést követően csapadék válik ki, így a csapadékot tartalmazó reakcióelegyet vákuumszűrésnek vetjük alá, és az elkülönített szilárd anyagot dietiléterben eldörzsöljük. így 0,370 g (79%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, 288-290 °C olvadáspontú, sárga színű csapadék alakjában.
’H-NMR (DMSO-dJ: δ 9,79 (s, 1H), 7,78 (d, 2H),
7,76 (m, 1H), 7,58 (d, 2H), 3,90-3,98 (m, 1H), 2,22-2,34 (m, 2H), 1,76-1,86 (m, 1H), 1,08-1,56 (m, 7H)
IR(KBr): 2220, 1790, 1650, 1600 cm ’
MS (m/z) 307 (M+)
Elemzési eredmények a C18H)7N3O2 képlet alapján: Számított: C%=70,34, H%=5,57, N%=13,67
Talált: C%=70,17, H%=5,50, N%=13,96
23. példa
4-[3,4-Dioxo-2-(l,2,2-trimetil-propil-amino)ciklobut-l-enil-amino]-benzol-szulfonamid
1,72 g (10,0 mmol) szulfanilamid 10 ml etanollal készült szuszpenziójához hozzáadunk 2,43 g (14,3 mmol)
3,4-dietoxi-3-ciklobutén-l,2-diont, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 1 éjszakán át forraljuk. Lehűtése után a kivált sárga csapadékot vákuumszűréssel elkülönítjük. így 2,60 g (98%) mennyiségben, 210-212 °C olvadáspontú anyagot kapunk.
Ebből az anyagból 0,750 g (2,84 mmol) 10 ml etanollal készült oldatához hozzáadunk 0,380 ml (2,84 mmol) 2-amino-3,3-dimetil-butánt, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 1 éjszakán át forraljuk, és ez után bepároljuk. A maradékot feloldjuk aceton és etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegyében, majd az így kapott oldatot szilikagél szűrőrétegen átszűqük. így 0,200 g (20%) mennyiségben hemihidrátként a cím szerinti vegyületet kapjuk, 233-235 °C olvadáspontú, fehér színű csapadékként. ’H-NMR (DMSO-dJ: δ 9,87 (s, 1H), 7,79 (d, 2H), 7,75 (d, 1H), 7,58 (d, 2H), 7,25 (s, 2H), 4,00 (m, 1H), 1,18 (d, 3H), 0,92
IR(KBr): 1790, 1670, 1600 cm ’
MS (m/z) 351 (M+)
Elemzési eredmények a C16H21N3O4S. ‘4 H2O képlet alapján:
Számított: C%=53,32, H%=6,15, N%= 11,66 Talált: C%=52,89, H%=5,81, N%=11,42
24. példa (+)-(R)-4-[3,4-Dioxo-2-(l,2,2-trimetil-propilamino)-ciklobut-l-enil-amino]-3-etil-benzonitril
1. lépés-. 4-(2-etoxi-3,4-dioxo-ciklobut-l-enil-amino)-3-etil-benzonitril előállítása
0,86 g (5,88 mmol) 4-amino-3-etil-benzonitril és 1,0 g (5,88 mmol) 3,4-dietoxi-3-ciklobutén-l,2-dion
HU 215 603 Β ml acetonitrillel készült oldatát 110 °C hőmérsékletű olaj fürdőn 21 órán át melegítjük, majd ez után a reakcióelegyhez 0,5 g (2,9 mmol) 3,4-dietoxi-3-ciklobutén1,2-diont adunk. Ezt követően az olajfurdő hőmérsékletét 150 °C-ra emeljük, majd 48 órán át a reakcióelegyet a fürdőben melegítjük. Ez után a reakcióelegyet szobahőmérsékletre lehűtjük, majd etil-acetáttal hígítjuk és szűrjük. A szűrletet bepároljuk, majd a kapott szilárd anyagot 5 ml etil-acetáttal felvesszük. Az így kapott oldatot ultrahangos kezelésnek vetjük alá, majd ez után szűrést végzünk. így 0,54 g (34%) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk, halványbama csapadékként.
'H-NMR (DMSO-d6): δ 10,56 (széles s, 1H), 7,70 (széles s fedi át a δ 7,69 értéknél jelentkező dublettet, 2H), 7,30 (d, 1H), 4,71 (q, 2H), 2,74 (q, 2H), 1,37 (t, 3H), 1,15 (t, 3H)
2. lépés: (+)-(R)-4-[3,4-dioxo-2-(l,2,2-trimetilpropil-amino)-ciklobut-1 -enil-amino]-3-etil-benzonitril előállítása
1,26 g (4,66 mmol) a fenti 1. lépésben ismertetett módon előállított vegyület és 9,3 mmol (R)-l,2,2trimetil-propil-amin 58 ml etanollal készült oldatát szobahőmérsékleten 24 órán át keverjük, majd a kapott sárga színű oldatot bepároljuk. Az ekkor nyert sárga színű olajat 20 ml acetonitrilben feloldjuk, majd szobahőmérsékleten keverjük. A kivált sárga színű csapadékot kiszűrjük. így 0,79 g (52%) mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk, 235-237 °C olvadáspontú szürkésfehér csapadék alakjában.
Fajlagos forgatóképesség: [a]b = +68,20° (oldószer: DMSO, c=0,0072%)
Ή-NMR (DMSO—d6): δ 8,04 (széles s), 8,04 (d, 1H), 7,69-7,57 (m, 3H), 4,05 (m, 1H), 2,71 (q, 2H), 1,27-1,16 (átfedő dublet és triplet, 6H), 0,91 (s, 9H)
IR (KBr): 3278, 2959, 2222, 1793, 1674, 1598, 1576, 1522 cm '
MS (m/z) 325 (M+)
Elemzési eredmények a C19H23N3O2 képlet alapján: Számított: C%=70,13, H%=7,12, N%= 12,91
Talált: C%=69,82, H%=7,17, N%=12,99
25. példa (+)-(R)-4-[3,4-Dioxo-2-(l,2,2-trimetil-propilamino)-ciklobut-l-enil-amino]-3-metoxi-benzonitril
1. lépés: 4-(2-etoxi-3,4-dioxo-ciklobut-l-enil-amino)-3-metoxi-benzonitril előállítása
Hűtés közben 10 g (75 mmol) 3-metoxi-benzonitril 150 ml ecetsavanhidriddel készült oldatához hozzáadunk 60 ml 70%-os salétromsavat olyan ütemben, hogy a reakcióelegy hőmérséklete 50 °C alatt tartható legyen. 1 óra elteltével a reakcióelegyet 400 ml jégre öntjük, majd etil-acetáttal extrahálást végzünk. Az extraktumot vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és hexán elegyét használva. így 2,69 g (20%) mennyiségben 3-metoxi-4-nitro-benzonitrilt kapunk. Ή-NMR (DMSO-d6): δ 8,04 (d, 1H), 7,93 (d, 1H),
7,61 (dd, 1H), 3,97 (s, 3H)
Az így kapott 3-metoxi-4-nitro-benzonitrilből 2,6 got (14,6 mmol) 100 ml etanolban szuszpendálunk, majd a szuszpenziót hozzáadjuk 250 mg 5 tömeg% fémtartalmú szénhordozós platinakatalizátor 150 ml etanollal készült szuszpenziójához. Az így kapott reakcióelegyet ez után 24 órán át hidrogéngáz-atmoszférában keverjük, majd szüljük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és hexán 25:75 térfogatarányú elegyét használva. így 1,3 g (60%) mennyiségben 4-amino-3metoxi-benzonitrilt kapunk.
Ή-NMR (DMSO-d6): δ 7,1 (m, 2H), 6,65 (d, 1H),
5,77 (széles s, 2H), 3,79 (s, 3H)
Az így kapott 1,3 g (8,77 mmol) 4-amino-3-metoxibenzonitril és 1,5 g (8,82 mmol) 3,4-dietoxi-3-ciklobutén-l,2-dion 50 ml etanollal készült oldatát 110-115 °C hőmérsékletű olajfürdőn 3 napon át melegítjük, majd a reakcióelegyet még forrón szüljük, és a szűrletet térfogatának felére bepároljuk. Az ekkor kivált csapadékot kiszűrjük, amikor 0,58 g (24%) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk, 159-161 °C olvadáspontú, sárga színű csapadék formájában.
Ή-NMR (DMSO-dé): δ 10,42 (széles s, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,44 (dd, 1H), 7,39 (d, 1H), 4,70 (q, 2H), 3,86 (s, 3H), 1,36 (t, 3H)
IR (KBr): 3413, 3026, 2650, 2576, 2439, 1719, 1630, 1548 cm ‘
MS (m/z) 272 (M+)
Elemzési eredmények a C14H12N2O4.0,2 H2O képlet alapján:
Számított: C%=60,95, H%=4,53, N%= 10,15 Talált: C%=60,96, H%=4,32, N%= 10,23
2. lépés: (+)-(R)-4-[3,4-dioxo-2-(l,2,2-trimetilpropil-amino)-ciklobut-1 -enil-amino] -3-metoxi-benzonitril előállítása
A fenti 1. lépésben ismertetett módon előállított vegyületből 0,58 g (2,1 mmol) és 4,2 mmol (R)-1,2,2trimetil-propil-amin 21 ml etanollal készült oldatát szobahőmérsékleten 24 órán át keverjük, majd szüljük, és a szűrletet bepároljuk. Az ekkor kapott habszerű anyagot 10 ml acetonitrilben feloldjuk, majd a kapott oldatot szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ekkor pelyhes halványsárga tűkristályokat kapunk. Ezeket kiszűrjük, majd óvatosan csekély mennyiségű acetonitrillel mossuk. így 0,46 g (67%) mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk, 273-277 °C olvadáspontú (bomlik), halványsárga tűkristályok alakjában.
Fajlagos forgatóképesség: [a]2^=+ 62,86° (oldószer: DMSO, c=0,010%)
Ή-NMR (DMSO-d6): δ 9,49 (széles s, 1H), 8,31 (d, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,43 (dd, 1H), 4,03 (m, 1H), 3,97 (s, 3H), 1,18 (d, 3H), 0,90 (s, 9H)
MS (m/z) 327 (M+)
Elemzési eredmények a C18H2]N3O3 képlet alapján: Számított: C%=66,04, H%=6,47, N%= 12,84
Talált: C%=66,02, H%=6,39, N%= 12,61
A találmány szerinti vegyületeknek a simaizomzatra kifejtett elernyesztő hatását a következő standard farmakológiai kísérletekkel bizonyíthatjuk:
HU 215 603 Β
150-200 g tömegű Sprague-Dawley-patkányok eszméletvesztését okozzuk szén-dioxid belélegeztetése útján, majd az állatokat fájdalommentesen elpusztítjuk nyaki diszlokáció útján. A hólyagot eltávolítjuk, majd 37 °C hőmérsékletű fiziológiás sóoldatba helyezzük. A sóoldat összetétele mmólokban kifejezve a következő:
NaCl= 118,4; KC1 = 4,7; CaCl2=2,5; MgSO4=4,7; H2O=1,2; NaHCO3=24,9; KH2PO4=1,2; glikóz= 11,1; EDTA=0,023.
A fiziológiás sóoldatot (amelynek pH-értéke 7,4) 95 térfogat% oxigénből és 5 térfogat% szén-dioxidból álló gázeleggyel levegőztetjük. A hólyagot felvágjuk, majd 1-2 mm széles és 7-10 mm hosszú csíkokra vágjuk. A csíkokat ez után 10 ml térfogatú szövetfürdőben szuszpendáljuk 1,5 g-os kezdeti maradékfeszültség mellett. A csíkokat két sebészeti csipesz segítségével tartjuk a helyükön úgy, hogy az egyik végüket egy rögzített horoghoz kapcsoljuk, míg a másik végüket izometrikus erőátvivő berendezéshez. A készítményeket - amelyek rendszerint kismértékű spontán összehúzódást mutatnak - 1 órán át stabilizálódni hagyjuk azt megelőzően, hogy a szövetfürdőhöz 0,1 μηιοί mennyiségben carbacholt adunk. A carbacholt ez után kimossuk, majd a szövetet stabilizálódni hagyjuk addig, míg maradék aktivitását eléri. Az említett állapot bekövetkezte után 30 perccel a szövetfürdőhöz további 15 mmol kálium-kloridot adunk. A kálium-klorid koncentrációjának ez a növekedése a spontán összehúzódások amplitúdójának nagymértékű növekedését (és előzetesen megnyugodott csíkok esetében az összehúzódások megkezdődését) okozza, amely az alapfeszültség kismértékű növekedésére épül rá. Az összehúzódási aktivitás ezen megnövekedett mértékének stabilizálódása után a szövetfürdőhöz hozzáadjuk a kísérleti vegyületet fokozódó koncentrációban, illetve kontrollként a kísérleti vegyület feloldására használt oldószert adagolunk. Mindegyik kísérleti vegyület vagy oldószer esetében mérjük az összehúzódási aktivitást a 30 perces kísérleti szakasz utolsó percében.
A hólyagcsíkok által kifejtett izometrikus erőt mérjük a hatóanyag adagolását megelőző összehúzó aktivitás 50%-os gátlásához szükséges koncentrációban (IC50koncentráció), illetve ezt a koncentrációt a koncentrációválasz görbéből kiszámítjuk. A kísérleti vegyület által kiváltott összehúzó aktivitás gátlásában kifejtett maximális százalékos értéket is rögzítjük a kísérleti vegyület 30 pmólos vagy ennél kisebb koncentrációi esetén.
A vizsgálat eredményeit az 1. táblázatban adjuk meg.
I. táblázat
Izolált patkányhólyag-csíkok összehúzódásának gátlása
Kísérleti vegyületet ismertető példa sorszáma Kísérleti állatok száma IC50 Adott μηιοί koncentrációnál az erő %-os gátlása
1 6 1,36 μΜ -
2 2 15,85 μΜ -
3 3 1,95 μΜ -
Kísérleti vegyületet ismertető példa sorszáma Kísérleti állatok száma ic50 Adott μηιοί koncentrációnál az erő %-os gátlása
6 2 - 31% (30 μΜ)
7 2 2,8 μΜ -
8 4 1,84 μΜ -
9 4 - 43% (30 μΜ)
10 4 8,0 μΜ -
14 4 - 51% (30 μΜ)
19 4 6,34 μΜ -
21 2 0,52 μΜ -
24 2 0,021 μΜ
25 2 0,29 μΜ
A táblázat adataiból látható, hogy a találmány szerinti vegyületek a simaizom összehúzódására erőteljesen hatnak, így felhasználhatók olyan megbetegedések kezelésére, mint a vizelet-inkontinencia, irritábilis hólyag- és bélmegbetegedés, asztma, magas vérnyomás, agyérgörcs és hasonló, a korábbiakban említett megbetegedések, amelyek mindegyike kezelhető a káliumcsatoma aktiválása útján, például orális, parenterális vagy belélegeztetéses úton.

Claims (15)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik - az (I) általános képletben
    Rí és R2 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy
    1-10 szénatomot tartalmazó egyenes láncú alkilcsoportot, 1-10 szénatomot tartalmazó elágazó láncú alkilcsoportot, vagy 3-10 szénatomot tartalmazó biciklusos alkilcsoportot jelent;
    A jelentése az (V), (VI), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (ΧΠΙ), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX) és (XX) általános képletű csoportok valamelyike, és az utóbbi csoportokban R3 jelentése hidrogénatom vagy 1 -6 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport, vagy
    A jelentése (XXI) általános képletű szubsztituált fenilcsoport, és az utóbbi csoportban R4 és R5 egymástól függetlenül ciano-, 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-, 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxi-, szulfamoilcsoportot, vagy hidrogénatomot jelent, azzal a megkötéssel, hogy K, és R5 egyidejű jelentése hidrogénatomtól eltérő.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik, ahol
    A jelentése (V), (VI), (IX), (XI), (ΧΙΠ), (XV), (XVII) vagy (XVIII) általános képletű csoport, és ezekben R3 jelentése a korábban megadott, vagy
    A jelentése (XXI) általános képletű szubsztituált fenilcsoport, és az utóbbiban R4 és R5 egymástól függetlenül cianocsoportot vagy hidrogénatomot jelent, azzal a megkötéssel, hogy R4 és R5 egyidejű jelentése hidrogénatomtól eltérő.
    HU 215 603 Β
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik, ahol
    A jelentése (V), (VI), (IX), (XIII) vagy (XVIII) általános képletű csoport, és ezekben a csoportokban R3 jelentése a korábban megadott, vagy
    A jelentése (XXI) általános képletű szubsztituált fenilcsoport, és ebben a képletben K, és R5 egymástól függetlenül cianocsoportot vagy hidrogénatomot jelent, azzal a megkötéssel, hogy R4 és R5 egyidejű jelentése hidrogénatomtól eltérő.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti 3-(alkil-amino)-4[(szubsztituált fenil)-amino]-ciklobut-3-én-1,2-dionszármazékok, ahol az alkilcsoport 1-6 szénatomot tartalmaz, és a fenilcsoport 1 vagy 2 cianocsoporttal helyettesített.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek közül a következő vegyületek: 3-(piridin-4-il-amino)-4-( 1,2,2-trimetil-propil-amino)ciklobut-3 -én-1,2-dion;
    (exo)-3-(biciklo[2.2.1 ]hept-2-il-amino)-4-(piridin-4-ilamino)-ciklobut-3-én-1,2-dion; 3-(piridin-3-il-amino)-4-(l,2,2-trimetil-propil-amino)ciklobut-3 -én-1,2-dion;
    3-(l-metil-etil-amino)-4-(piridin-3-il-amino)-ciklobut3-én-l,2-dion;
    3-(dimetil-amino)-4-(piridin-3-il-amino)-ciklobut-3én-l,2-dion;
    3-amino-4-(piridin-3-il-amino)-ciklobut-3 -én-1,2-dion; vagy
    3-(terc-butil-amino)-4-(piridin-3-il-amino)-ciklobut-3én-l,2-dion.
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek közül a következő vegyületek: 3-(terc-butil-amino)-4-(izokinolin-5-il-amino)-ciklobut-3-én-l,2-dion;
    3-amino-4-(izokinolin-5-il-amino)-ciklobut-3-én-l,2dion;
    3-(kinolin-8-il-amino)-4-( 1,2,2-trimetil-propil-amino)ciklobut-3-én-1,2-dion;
    3-(metil-amino)-4-(kinolin-8-il-amino)-ciklobut-3-én1,2-dion;
    3-amino-4-(kinolin-8-il-amino)-ciklobut-3-én-1,2-dion; 3-(kinolin-3-il-amino)-4-(l,2,2-trimetil-propil-amino)ciklobut-3-én-1,2-dion;
    3-(terc-butil-amino)-4-(kinolin-3-il-amino)-ciklobut-3én-l,2-dion;
    3 -(kinolin-3-il-amino)-4-( 1,1 -dimetil-propil-amino)ciklobut-3 -én-1,2-dion;
    3 -(6-metoxi-kinolin-8-il-amino)-4-( 1,2,2-trimetil-propil-amino)-ciklobut-3-én-1,2-dion; 3-(6-metoxi-kinolin-8-il-amino)-4-(metil-amino)-ciklobut-3-én-l,2-dion;
    3-(terc-butil-amino)-4-(kinolin-6-il-amino)-ciklobut-3én-l,2-dion; vagy
    3-(izokinolin-5-il-amino)-4-(metil-amino)-ciklobut-3én-l,2-dion.
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek közül a következő vegyületek: 3-(terc-butil-amino)-4-(lH-indazol-6-il-amino)-ciklobut-3-én-l,2-dion;
    (exo)-4-{2-(biciklo[2.2.1]hept-2-il-amino)-3,4-dioxociklobut-l-enil-amino}-benzonitril; vagy 4- [3,4-dioxo-2-( 1,2,2-trimetil-propil-amino)-ciklobut1 -enil-amino]-benzol-szulfonamid.
  8. 8. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek közül a 4-[3,4-dioxo-2-(l,2,2-trimetil-propilamino)-ciklobut-1 -enil-amino]-benzonitril.
  9. 9. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek közül a ( + )-(R)-4-[3,4-dioxo-2-(l,2,2trimetil-propil-amino)-ciklobut-l-enil-amino]-3-etilbenzonitril.
  10. 10. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek közül a (+)-(R)-4-[3,4-dioxo-2-(l,2,2-trimetil-propil-amino)-ciklobut-1 -enil-amino] -3 -metoxibenzonitril.
  11. 11. Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik - a képletben
    R, és R2 egymástól függetlenül hidrogénatomot, vagy
    1-10 szénatomot tartalmazó egyenes láncú alkilcsoportot, 1 — 10 szénatomot tartalmazó elágazó láncú alkilcsoportot, vagy 3-10 szénatomot tartalmazó biciklusos alkilcsoportot jelent;
    A jelentése az (V), (VI), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (ΧΙΠ), (xiv), (XV), (XVI), (XVII), (xvm), (xdq és (XX) általános képletű csoportok valamelyike, és az utóbbi csoportokban R3 jelentése hidrogénatom, vagy 1 —6 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport, vagy
    A jelentése (XXI) általános képletű szubsztituált fenilcsoport, és az utóbbi csoportban Kj és R5 egymástól függetlenül ciano-, 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-, 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxi-, szulfamoilcsoportot, vagy hidrogénatomot jelent, azzal a megkötéssel, hogy R4 és R5 egyidejű jelentése hidrogénatomtól eltérő alkalmazása a simaizomzat összehúzódásával kapcsolatos megbetegedések kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállításában.
  12. 12. A 11. igénypont szerinti alkalmazás vizeletvisszatartási problémák kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállításában.
  13. 13. A 11. igénypont szerinti alkalmazás irritábilis bélszindrómát okozó megbetegedések kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállításában.
  14. 14. Gyógyászati készítmények, amelyek hatóanyagként az 1 -10. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet tartalmazzák, a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal kombinációban.
  15. 15. Eljárás az 1. igénypont szerinti vegyületek, és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (Π) általános képletű vegyületet - a képletben A jelentése az 1. igénypontban megadott, és X jelentése kilépő csoport - valamely (ΠΙ) általános képletű vegyülettel - a képletben R] és R2 jelentése az 1. igénypontban megadott - reagáltatunk, majd kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet savas kezeléssel gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóvá alakítjuk, vagy a kapott (I) általános képletű vegyület savaddíciós sójából lúgos kezeléssel az (I) általános képletű szabad bázist felszabadítjuk.
HU9601310A 1993-11-17 1994-11-01 Diamino-ciklobutén-3,4-dion-származékok, eljárás előállításukra, és ilyen vegyületeket tartalmazó, a simaizmot elernyesztő hatású gyógyászati készítmények HU215603B (hu)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/153,706 US5354763A (en) 1993-11-17 1993-11-17 Substituted N-heteroaryl and N-aryl-1,2-diaminocyclobutene-3,4-diones

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9601310D0 HU9601310D0 (en) 1996-07-29
HUT75655A HUT75655A (en) 1997-05-28
HU215603B true HU215603B (hu) 1999-01-28

Family

ID=22548391

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9601310A HU215603B (hu) 1993-11-17 1994-11-01 Diamino-ciklobutén-3,4-dion-származékok, eljárás előállításukra, és ilyen vegyületeket tartalmazó, a simaizmot elernyesztő hatású gyógyászati készítmények

Country Status (22)

Country Link
US (5) US5354763A (hu)
EP (1) EP0729457B1 (hu)
JP (1) JPH09505296A (hu)
KR (1) KR960705780A (hu)
AT (1) ATE174907T1 (hu)
AU (1) AU677479B2 (hu)
CA (1) CA2175386A1 (hu)
DE (1) DE69415554T2 (hu)
DK (1) DK0729457T3 (hu)
ES (1) ES2126241T3 (hu)
FI (1) FI962070A0 (hu)
GR (1) GR3029646T3 (hu)
HK (1) HK1011353A1 (hu)
HU (1) HU215603B (hu)
IL (1) IL111529A (hu)
LV (1) LV12258B (hu)
NZ (1) NZ276568A (hu)
PH (1) PH31054A (hu)
SG (1) SG47587A1 (hu)
SI (1) SI0729457T1 (hu)
WO (1) WO1995014005A1 (hu)
ZA (1) ZA948877B (hu)

Families Citing this family (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5466712A (en) * 1994-11-04 1995-11-14 American Home Products Corporation Substituted n-aryl-1,2-diaminocyclobutene-3,4-diones
ES2128774T3 (es) * 1994-11-16 1999-05-16 American Home Prod Diaminociclobuten-3,4-dionas.
US5464867A (en) * 1994-11-16 1995-11-07 American Home Products Corporation Diaminocyclobutene-3,4-diones
CN1227543A (zh) * 1996-06-17 1999-09-01 美国家用产品公司 作为钾通道调节剂的环丁烯－3,4－二酮的杂环甲基氨基衍生物
US5872139A (en) * 1996-06-17 1999-02-16 American Home Products Corporation Heterocyclymethylamino derivatives of cyclobutene-3,4-diones
US5750574A (en) * 1996-07-17 1998-05-12 American Home Products Corporation Fluorinated N-arylmethylamino derivatives of cyclobutene-3,4-diones
US5780505A (en) * 1996-07-17 1998-07-14 American Home Products Corporation Substituted N-arylmethylamino derivatives of cyclobutene-3, 4-diones
US5763474A (en) * 1996-07-17 1998-06-09 American Home Products Corporation Substituted N-arylmethylamino derivatives of cyclobutene-3,4-diones
US5846999A (en) * 1996-07-17 1998-12-08 American Home Products Corporation Substituted N-arylmethylamino derivatives of cyclobutene-3,4-diones
AU6250298A (en) * 1997-01-30 1998-08-25 American Home Products Corporation Substituted hydroxy-anilino derivatives of cyclobutene-3,4-diones
US5840764A (en) * 1997-01-30 1998-11-24 American Home Products Corporation Substituted hydroxy-anilino derivatives of cyclobutene-3,4-diones
US6376555B1 (en) 1998-12-04 2002-04-23 American Home Products Corporation 4-substituted-3-substituted-amino-cyclobut-3-ene-1,2-diones and analogs thereof as novel potassium channel openers
EP1135365A1 (en) * 1998-12-04 2001-09-26 American Home Products Corporation 4-3-substituted-amino-cyclobut-3-ene-1,2-diones and use for influencing smooth muscle contraction
AU6019900A (en) * 1999-11-24 2001-06-04 Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. Anhydrous mirtazapine crystals and process for producing the same
US20030204085A1 (en) * 2001-02-02 2003-10-30 Taveras Arthur G. 3, 4-Di-substituted cyclobutene-1,2-diones as CXC-chemokine receptor antagonists
US6495576B2 (en) 2001-02-07 2002-12-17 Abbott Laboratories Aminal diones as potassium channel openers
MY149050A (en) * 2001-04-16 2013-07-15 Merck Sharp & Dohme 3,4 di-substituted cyclobutene-1,2-diones as cxc-chemokine receptor ligands
US20040106794A1 (en) * 2001-04-16 2004-06-03 Schering Corporation 3,4-Di-substituted cyclobutene-1,2-diones as CXC-chemokine receptor ligands
US7132445B2 (en) * 2001-04-16 2006-11-07 Schering Corporation 3,4-Di-substituted cyclobutene-1,2-diones as CXC-chemokine receptor ligands
EP1434775A1 (en) * 2001-10-12 2004-07-07 Schering Corporation 3,4-di-substituted maleimide compounds as cxc-chemokine receptor antagonists
US6878709B2 (en) * 2002-01-04 2005-04-12 Schering Corporation 3,4-di-substituted pyridazinediones as CXC chemokine receptor antagonists
WO2003080053A1 (en) * 2002-03-18 2003-10-02 Schering Corporation Combination treatments for chemokine-mediated diseases
CN1720240B (zh) * 2002-10-09 2010-10-27 先灵公司 作为cxc-和cc-趋化因子受体配体的噻二唑二氧化物和噻二唑氧化物
CN1918138B (zh) * 2003-12-19 2011-05-04 先灵公司 作为cxc-和cc-趋化因子受体配体的噻二唑化合物
MXPA06007205A (es) * 2003-12-22 2006-08-31 Schering Corp Dioxidos de isotiazol como ligandos del receptor cxc y cc-quimiocina.
DE602004021404D1 (de) 2004-12-23 2009-07-16 Gpc Biotech Ag Quadratsäurederivate mit antiproliferativer Wirkung
EP1907399B1 (en) * 2005-06-29 2010-10-27 Schering Corporation 5,6-di-substituted oxadiazolopyrazines and thiadiazolopyrazines as cxc-chemokine receptor ligands
JP2009500334A (ja) * 2005-06-29 2009-01-08 シェーリング コーポレイション Ｃｘｃ−ケモカインレセプターリガンドとしてのジ置換オキサジアゾール
US7956185B2 (en) * 2006-05-26 2011-06-07 Abbott Laboratories Cyclobut-3-ene-1,2,-dione inhibitors of polo-like kinases
MX2009000123A (es) * 2006-07-07 2009-03-25 Schering Corp Ciclobuten-1,2-dionas 3,4-di-sustituidas como ligandos del receptor de quimiocina-cxc.
US8450348B2 (en) 2007-02-21 2013-05-28 Forma Tm, Llc Derivatives of squaric acid with anti-proliferative activity
AU2009264273B2 (en) 2008-06-24 2015-01-22 Onxeo Dk, Branch Of Onxeo S.A., France Squaric acid derivatives as inhibitors of the nicotinamide
UA103198C2 (en) * 2008-08-04 2013-09-25 Новартис Аг Squaramide derivatives as cxcr2 antagonists
US9178235B2 (en) 2009-09-04 2015-11-03 Lg Fuel Cell Systems, Inc. Reducing gas generators and methods for generating a reducing gas
US9083020B2 (en) 2009-09-04 2015-07-14 Lg Fuel Cell Systems Inc. Reducing gas generators and methods for generating reducing gas
US8597841B2 (en) 2009-09-04 2013-12-03 Lg Fuel Cell Systems Inc. Method for generating a gas which may be used for startup and shutdown of a fuel cell
US9118048B2 (en) 2009-09-04 2015-08-25 Lg Fuel Cell Systems Inc. Engine systems and methods of operating an engine
US8668752B2 (en) * 2009-09-04 2014-03-11 Rolls-Royce Fuel Cell Systems (Us) Inc. Apparatus for generating a gas which may be used for startup and shutdown of a fuel cell
US9140220B2 (en) 2011-06-30 2015-09-22 Lg Fuel Cell Systems Inc. Engine systems and methods of operating an engine
US9874158B2 (en) 2009-09-04 2018-01-23 Lg Fuel Cell Systems, Inc Engine systems and methods of operating an engine
US8889730B2 (en) 2012-04-10 2014-11-18 Pfizer Inc. Indole and indazole compounds that activate AMPK
CA2905242C (en) 2013-03-15 2016-11-29 Pfizer Inc. Indole compounds that activate ampk
JP2020530848A (ja) 2017-08-14 2020-10-29 アラーガン、インコーポレイテッドＡｌｌｅｒｇａｎ，Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ ３，４−二置換３−シクロブテン−１，２−ジオンおよびその使用
CN112672791B (zh) 2018-09-21 2023-10-03 辉瑞公司 用作ccr6抑制剂的n-取代二氧代环丁烯基氨基-3-羟基-吡啶甲酰胺

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4390701A (en) * 1981-05-18 1983-06-28 Bristol-Myers Company 1-Amino-2-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)propylamino]cyclobutene-3,4-dione
JPS60255756A (ja) * 1984-06-01 1985-12-17 Ikeda Mohandou:Kk アミノアルキルフエノキシ誘導体
US5011837A (en) * 1988-08-09 1991-04-30 E. R. Squibb & Sons, Inc. Aryl cyanoguanidines: potassium channel activators and method of making same
DE68926729T2 (de) * 1988-09-16 1997-02-13 Beecham Group Plc Benzopyranderivate mit einer blutdrucksenkenden Wirkung
GB8924373D0 (en) * 1989-10-30 1989-12-20 Beecham Group Plc Novel compounds
US5212283A (en) * 1992-03-03 1993-05-18 The United States Of America As Represented By The Administrator Of The National Aeronautics And Space Administration Polyimides containing the cyclobutene-3, 4-dione moiety
JPH0692915A (ja) * 1992-07-28 1994-04-05 Sumitomo Metal Ind Ltd １，２−ジアミノシクロブテン−３，４−ジオン誘導体及びその用途

Also Published As

Publication number Publication date
NZ276568A (en) 1996-11-26
US5403853A (en) 1995-04-04
HU9601310D0 (en) 1996-07-29
IL111529A (en) 1999-08-17
LV12258A (lv) 1999-04-20
AU1086695A (en) 1995-06-06
WO1995014005A1 (en) 1995-05-26
FI962070A (fi) 1996-05-15
ATE174907T1 (de) 1999-01-15
EP0729457B1 (en) 1998-12-23
HK1011353A1 (en) 1999-07-09
DK0729457T3 (da) 1999-08-23
EP0729457A1 (en) 1996-09-04
FI962070A0 (fi) 1996-05-15
CA2175386A1 (en) 1995-05-26
JPH09505296A (ja) 1997-05-27
US5397790A (en) 1995-03-14
ES2126241T3 (es) 1999-03-16
DE69415554T2 (de) 1999-05-12
AU677479B2 (en) 1997-04-24
SG47587A1 (en) 1998-04-17
HUT75655A (en) 1997-05-28
ZA948877B (en) 1996-05-09
KR960705780A (ko) 1996-11-08
GR3029646T3 (en) 1999-06-30
US5401753A (en) 1995-03-28
US5403854A (en) 1995-04-04
IL111529A0 (en) 1995-01-24
US5354763A (en) 1994-10-11
DE69415554D1 (de) 1999-02-04
LV12258B (en) 1999-09-20
PH31054A (en) 1998-02-03
SI0729457T1 (en) 1999-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU215603B (hu) Diamino-ciklobutén-3,4-dion-származékok, eljárás előállításukra, és ilyen vegyületeket tartalmazó, a simaizmot elernyesztő hatású gyógyászati készítmények
US5506252A (en) Substituted N-heteroaryl and N-aryl-1,2-diaminocyclobutene-3,4-diones
US5466712A (en) Substituted n-aryl-1,2-diaminocyclobutene-3,4-diones
AU686896B2 (en) Diaminocyclobutene-3,4-diones
JP2722250B2 (ja) 新規なジアミン化合物及びこれを含有する脳機能障害改善剤
US5530025A (en) Diaminocyclobutene-3,4-diones
WO1998033763A1 (en) Substituted hydroxy-anilino derivatives of cyclobutene-3,4-diones
US4912135A (en) Amide compounds
JPS5942373A (ja) ベンズイソセレナゾロンのシクロアルキル誘導体
EP0934257B1 (en) Substituted n-arylmethylamino derivatives of cyclobutene-3,4-diones
HU206101B (en) Process for producing benzoxazolone derivatives substituted in three positions at least out of 4-, 5-, 6- and 7-positions
HU201524B (en) Process for producing polyhydrobenz(c,d)indolesulfonamides and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient
US5780505A (en) Substituted N-arylmethylamino derivatives of cyclobutene-3, 4-diones
US5482942A (en) (3,4-dioxocyclobuten-1-yl)chromene, indene, and dihydronaphthalenone derivatives as smooth muscle relaxants
US5041462A (en) Novel substituted acetamide compounds and use as anti-allergic agents
JPH06211770A (ja) シアノアミジン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee