JPH09505296A - 平滑筋弛緩薬としてのジアミノシクロブテン‐３，４‐ジオン - Google Patents

平滑筋弛緩薬としてのジアミノシクロブテン‐３，４‐ジオン

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JPH09505296A JP7514471A JP51447195A JPH09505296A JP H09505296 A JPH09505296 A JP H09505296A JP 7514471 A JP7514471 A JP 7514471A JP 51447195 A JP51447195 A JP 51447195A JP H09505296 A JPH09505296 A JP H09505296A
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Abstract

(57)【要約】 式（Ｉ）［式中、Ｒ1およびＲ2は、独立して、水素、直鎖もしくは分岐鎖のアルキル、または、単環式もしくは二環式のアルキル；Ａは、アルキル、ペルフルオロアルキル、アルコキシ、ペルフルオロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルスルホンアミド、アルキルカルボキサミド、ニトロ、シアノまたはカルボキシルで置換されていてもよいＮ-複素環式基；または、Ａは、シアノ、ニトロ、アルキル、ペルフルオロアルキル、アルコキシ、ペルフルオロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、スルファミル、アルキルスルホンアミド、アリールカルボキサミド、アルキルスルホニル、ペルフルオロアルキルスルホニル、アリールスルホニル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、１-イミダゾリルまたはカルボキシルから選択される１または２個の置換基を有する置換フェニル基］で示される化合物またはその医薬上許容される塩は、平滑筋弛緩薬である。

Description

【発明の詳細な説明】 平滑筋弛緩薬としてのジアミノシクロブテン-３,４-ジオン 発明の背景 本発明は、薬理学的活性を有するシクロブテン-３,４-ジオンの新規な１,２- ジアミノ誘導体、それらの製造方法、それらを含有する医薬組成物、および、カ リウムチャネル変調による平滑筋収縮に関連した障害の治療におけるそれらの使 用に関する。このような障害としては、尿失禁、高血圧症、喘息、早産、過敏性 腸症候群、うっ血性心不全、アンギナおよび脳血管疾患が挙げられるが、これら に限定されない。 ステンプ（Stemp）らは、EP-426379-A2に、血圧降下活性および気管支拡張活 性を有すると記載されているクロマン（chroman）のアミノ置換シクロブテンジ オン誘導体の部類を開示している。幾つかの系列の１-アミノ-２-フェニルアル キルアミノ-シクロブテン-３,４-ジオンが、Ｈ-２レセプターのアンタゴニスト として、アルギエリ（Algieri）らによって、米国特許第4,390,701号に報告され ている。幾つかの関連した１-アミノ-２-フェノキシアルキルアミノ誘導体が、 ノハラ（Nohara）らによって、米国特許第4,673,747号に開示されている。 様々に置換された１,２-ジアミノ-シクロブテン-３,４-ジオンの合成は、次の の刊行物に記載されている：ティエッツェ（Tietze）ら、ヒェミッシェ・ベリヒ テ(Chem Ber.)，1991，124，1215；ティエッツェ（Tietze）ら、バイオコンジュ ゲイト・ケミストリー(Bioconjugate Chem.)，1991，2，148；エールハールト（ Ehrhardt）ら、ヒェミッシェ・ベリヒテ（Chem Ber.），1997，110，2506，およ びノイゼ（Neuse）ら、リービッヒズ・アナーレン・デア・ヒェミー(Liebigs An n．Chem.)，1973，619。例えば、ノイゼ（Neuse）らは、１-フェニルアミノ-２- ジメチルアミノ-シクロブタ-１-エン-３,４-ジオンを開示している。本発明の化 合物は、それらがフェニルアミノ基上で置換されており、かつ、それらが平滑筋 弛緩薬として有用である点で、ノイゼ（Neuse）らの化合物とは異なる。 発明の説明 従って、本発明は、式： ［式中、 Ｒ1およびＲ2は、互いに独立して、水素、Ｃ1-10直鎖アルキル、Ｃ1-10分岐鎖 アルキル、またはＣ3-10環式もしくは二環式アルキル； Ａは、下記のもの： ［式中、 Ｒ3は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ペルフルオロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ 、Ｃ1-6ペルフルオロアルコキシ、アミノ、Ｃ1-6アルキルアミノ、Ｃ2-12ジアル キルアミノ、Ｃ1-6アルキルスルホンアミド、炭素数２〜７のアルキルカルボキ サミド、ニトロ、シアノ、カルボキシル］、 からなる群から選択されるか、 または、Ａは下記の式： ［式中、 Ｒ4およびＲ5は、互いに独立して、下記のものから選択される：シアノ、ニト ロ、アミノ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ペルフルオロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、 Ｃ1-6ペルフルオロアルコキシ、アミノ、Ｃ1-6アルキルアミノ、Ｃ2-12ジアルキ ルアミノ、スルファミル、Ｃ1-6アルキルスルホンアミド、Ｃ6-12アリールスル ホンアミド、炭素数２〜７のアルキルカルボキサミド、炭素数７〜１３のアリー ルカルボキサミド、Ｃ1-6アルキルスルホニル、Ｃ1-6ペルフルオロアルキルスル ホニル、Ｃ6-12アリールスルホニル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、１- イミダゾリル、カルボキシルまたは水素；ただし、Ｒ4およびＲ5は同時に水素で あり得ない］ で示される置換フェニル基］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩を開示する。 本発明の好ましい態様としては、式（Ｉ） ［式中、Ｒ1およびＲ2は上記と同意義； Ａは下記のもの： ［式中、Ｒ3は上記と同意義］ から選択されるか、または、Ａは下記の式： ［式中、 Ｒ4およびＲ5は、互いに独立して、下記のものから選択される：シアノ、ニト ロ、アミノ、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、１-イミダゾリル、カルボキ シルまたは水素；ただし、Ｒ4およびＲ5は同時に水素であり得ない］ で示される置換フェニル基］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩が挙げられる。 本発明の最も好ましい態様としては、式（Ｉ） ［式中、Ｒ1およびＲ2は上記と同意義； Ａは下記のもの： ［式中、Ｒ3は上記と同意義］ から選択されるか、または、Ａは下記の式： ［式中、 Ｒ4およびＲ5は、互いに独立して、下記のものから選択される：シアノ、ニト ロ、アミノ、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、１-イミダゾリル、カルボキ シルまたは水素；ただし、Ｒ4およびＲ5は同時に水素であり得ない］ で示される置換フェニル基］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩が挙げられる。 式（Ｉ）で示される化合物の定義は、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4またはＲ5が不斉炭 素を含有するとき、以下で考察する活性を有する全ての可能な立体異性体および その混合物を包含するものと理解される。特に、それは必要な活性を有するラセ ミ体および光学異性体を包含する。光学異性体は、標準的な分離技術によって純 粋な形で得てもよい。本発明の化合物は、本明細書全体を通じて、３,４-ジオン または１,２-ジオンと同等に呼ばれる。本発明の塩基性化合物の医薬上許容され る塩は、乳酸、クエン酸、酢酸、酒石酸、コハク酸、マレイン酸、マロン酸、塩 酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、メタンスルホン酸、および同様に公知の 許容される酸などの有機酸および無機酸から誘導される塩である。Ｒ3、Ｒ4また はＲ5がカルボキシル基であるとき、本発明化合物の塩は、アルカリ金属（Ｎａ 、Ｋ、Ｌｉ）またはアルカリ土類金属（ＣａまたはＭｇ）などの塩基を用いて形 成してもよい。 本発明は、また、式（Ｉ）の化合物の製造方法を提供する。さらに詳しくは、 式（Ｉ）の化合物は、式（IIａ）： ［式中、Ｘは、脱離基、例えば、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ハロゲ ンまたは類似の脱離基、Ａ1は、上記のＡと同意義であるか、または、それらに 変換可能な原子群］ で示される化合物を、式（IV）： ［式中、Ｒa1およびＲa2は、それぞれ上記のＲ1およびＲ2と同意義であるか、ま たは、それらに変換可能な原子群］ で示される化合物と反応させ、適当な場合には、Ａ1をＡに変換するか、または 、Ｒa1をＲ1に変換するか、または、Ｒa2をＲ2に変換し、所望の場合には、式（ Ｉ）で示される化合物をその医薬上許容される塩に変換するか、または、式（Ｉ ）で示される化合物の塩を式（Ｉ）で示される化合物に変換することによって製 造すればよい。 式（IIａ）で示される化合物は、式（II）： ［式中、Ｘは上記と同意義］ で示される化合物と、式（III）： ［式中、Ａ1は上記と同意義］ で示される化合物との反応によって調製すればよい。 上記の反応は、メタノールやエタノールなどの溶媒中、高温で実施してもよい 。 上記のように、式（Ｉ）の化合物およびそれらの医薬上許容される塩は、平滑 筋を弛緩させることが見い出されている。それゆえ、それらは、平滑筋収縮に関 連した障害、尿管の過剰な平滑筋収縮を伴う障害（例えば、失禁）または胃腸管 の過剰な平滑筋収縮を伴う障害（例えば、過敏性腸症候群）、喘息および脱毛の 治療に有用である。さらに、式（Ｉ）の化合物は、カリウムチャネル活性化剤と して活性であり、それゆえ、末梢血管疾患、高血圧症、うっ血性心不全、卒中、 不安症、脳無酸素症および他の神経変性障害の治療に有用である。 本発明は、従って、本発明化合物を医薬上許容される担体と組み合わせて、ま たは、結合させてなる医薬組成物を提供する。特に、本発明は、有効量の本発明 化合物および医薬上許容される担体からなる医薬組成物を提供する。 これらの組成物は、経口投与に適合させるのが好ましい。しかしながら、それ らは他の投与方法（例えば、心不全に罹患した患者に対する非経口投与）に適合 させてもよい。 投与の一貫性を得るために、本発明の組成物は単位投与量の形態であることが 好ましい。適当な単位剤形としては、錠剤、カプセル剤、および、薬袋やバイア ルに入れた散剤が挙げられる。このような単位剤形は、０.１〜１００ｍｇ、好 ましくは２〜５０ｍｇの本発明化合物を含有しうる。さらに好ましい単位剤形は 、５〜２５ｍｇの本発明化合物を含有する。本発明の化合物は、約０.０１〜１ ００ｍｇ／ｋｇの投与量範囲で、または、好ましくは０.１〜１０ｍｇ／ｋｇの 投与量範囲内で、経口投与することができる。このような組成物は、１日に１〜 ６回、より普通には１日に１〜４回、投与すればよい。 本発明の組成物は、従来の賦形剤（例えば、充填剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤 、香味剤など）と共に処方してもよい。それらは、従来の方法で、例えば、公知 の抗高血圧薬、利尿薬およびβ遮断薬に対して用いられる方法に類似した方法で 、処方される。 本発明は、さらに、活性な治療物質として用いるための本発明化合物を提供す る。式（Ｉ）の化合物は、平滑筋の弛緩を誘発するのに特に有用である。 本発明は、さらに、ヒトを含む哺乳動物における平滑筋の障害を治療する方法 を提供する。この方法は、罹患した哺乳動物に有効量の本発明化合物または医薬 組成物を投与することからなる。 以下の実施例は、本発明の代表的な化合物の製造方法を限定するよりはむしろ 例示するために与えられるものである。 実施例１ ３-(ピリジン-４-イルアミノ)-４-(１,２,２-トリメチル-プロピルアミノ）- シクロブタ-３-エン-１,２-ジオン 工程１） ３-(ピリジン-４-イルアミノ)-４-エトキシ-シクロブタ-３-エン- １,２-ジオンの調製 無水エタノール（１００ｍＬ）中における３,４-ジエトキシ-３-シクロブテン -１,２-ジオン（５.００ｇ、２９.４ミリモル）の溶液に、エタノール（５０ｍ Ｌ）中における４-アミノピリジン（２.７７ｇ、２９.４ミリモル）の懸濁液を 添加した。反応混合物を４時間還流した後、濃縮し、粗生成物を得た。クロマト グラフィー（ＥｔＯＡｃ）によって、０.６３２ｇ（１０％）の白色固形物を得 た。融点１２０〜１２５℃。 工程２） ３-(ピリジン-４-イルアミノ)-４-(１,２,２-トリメチルプロピル アミノ)-シクロブタ-３-エン-１,２-ジオンの調製 アセトニトリル（３０ｍＬ）中における上記スクアレート（０.３３２ｇ、１. ５２ミリモル）に、２-アミノ-３,３-ジメチルブタン（０.２００ｍＬ、１.５２ ミリモル）を添加した。一晩撹拌する間に、沈澱物が形成した。粗製の反応混合 物を減圧濾過し、沈澱物を減圧乾燥させ、０.３２８ｇ（７９％）の淡黄色固形 物を得た。融点２５５〜２５７℃；1Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6)：δ９.８０(ｓ， １Ｈ)，８.４２(ｄｄ，２Ｈ)，７.７２(ｄ，１Ｈ)，７.４５(ｄｄ，２Ｈ)，３. ９６-４.００(ｍ，１Ｈ)，１.１８(ｓ，３Ｈ)，０.９１(ｓ，９Ｈ)；ＩＲ(ＫＢ ｒ)：３２００，１８００，１６７５，１６００ｃｍ-1；ＭＳ（ｍ/ｚ）２７４( ＭＨ+)。 元素分析の結果（Ｃ15Ｈ19Ｎ3Ｏ2として） 計算値：Ｃ，６５.９１；Ｈ，７.０１；Ｎ，１５.３７ 実測値：Ｃ，６５.９１；Ｈ，６.９６；Ｎ，１５.２２ 実施例２ (エキソ)-３-(ビシクロ[２.２.１]ヘプタ-２-イルアミノ)-４- (ピリジン-４-イルアミノ)-シクロブタ-３-エン-１,２-ジオン アセトニトリル（３０ｍＬ）における実施例１の工程１の生成物（０.３３２ ｇ、１.５２ミリモル）に、（±）エキソ-２-アミノノルボルナン（０.１８０ｍ Ｌ、１.５２ミリモル）を添加した。一晩撹拌する間に、沈澱物が形成した。反 応混合物を減圧濾過し、沈澱物を減圧乾燥させ、０.３５０ｇ（８１％）の淡黄 色固形物を得た。融点２６８〜２７０℃（分解）；1Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-d6)： δ９.７０(ｓ，１Ｈ)，８.４０(ｄ，２Ｈ)，７.７４(ｄ，１Ｈ)，７.４２(ｄ， ２Ｈ)，３.９０-３.９５(ｍ，１Ｈ)，２.２３-２.３１(ｍ，２Ｈ)，１.７８-１. ８４(ｍ，１Ｈ)，１.０９-１.５４(ｍ，７Ｈ)；ＩＲ(ＫＢｒ)：３２００，１７ ９５，１６７０，１６００ｃｍ-1；ＭＳ（ｍ/ｚ）２８３(Ｍ+)。 元素分析の結果（Ｃ16Ｈ17Ｎ3Ｏ2として） 計算値：Ｃ，６７.８３；Ｈ，６.０５；Ｎ，１４.８３ 実測値：Ｃ，６７.４８；Ｈ，６.０３；Ｎ，１４.６６ 実施例３ ３-(ピリジン-４-イルアミノ)-４-(１,２,２-トリメチル-プロピルアミノ）- シクロブタ-３-エン-１,２-ジオン 工程１） ３-(ピリジン-３-イルアミノ)-４-エトキシ-シクロブタ-３-エン- １,２-ジオンの調製 無水エタノール（１００ｍＬ）中における３,４-ジエトキシ-３-シクロブテン -１,２−ジオン（５.００ｇ、２９.４ミリモル）の溶液に、エタノール（５０ｍ Ｌ）中における３-アミノピリジン（２.７７ｇ、２９.４ミリモル）の懸濁液を 添加した。この混合物を１８時間加熱還流した後、濃縮した。クロマトグラフィ ー（４：１ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、３.１５ｇ（４９％）の白色固形 物を得た。融点１４０〜１４５℃。 工程２） ３-(ピリジン-３-イルアミノ)-４-(１,２,２-トリメチルプロピル アミノ)-シクロブタ-３-エン-１,２-ジオンの調製 アセトニトリル（３０ｍＬ）中における上記スクアレート（０.３２８ｇ、１. ５０ミリモル）に、２-アミノ-３,３-ジメチルブタン（０.２００ｍＬ、１.５２ ミリモル）を添加した。一晩撹拌する間に、沈澱物が形成した。粗製の反応混合 物を減圧濾過し、沈澱物を減圧乾燥させ、０.２７ｇ（６６％）の白色固形物を 得た。融点２４３〜２４５℃；1Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6)：δ９.６７(ｓ，１ Ｈ)，８.５８(ｄ，１Ｈ)，７.９８(ｄ，１Ｈ)，７.６６(ｄ，１Ｈ)，７.３８(ｍ ，１Ｈ)，３.９６-４.００(ｍ，１Ｈ)，１.１８(ｓ，３Ｈ)，０.９５(ｓ，９Ｈ) ；ＩＲ(ＫＢｒ)：３２００，１８００，１６６５，１６００ｃｍ-1；ＭＳ（ｍ/ ｚ）２７３(Ｍ+)。 元素分析の結果（Ｃ15Ｈ19Ｎ3Ｏ2として） 計算値：Ｃ，６５.９１；Ｈ，７.０１；Ｎ，１５.３７ 実測値：Ｃ，６５.９２；Ｈ，６.９５；Ｎ，１５.２４ 実施例４ ３-(２-メチルエチルアミノ)-４-(ピリジン-３-イルアミノ) (シクロブタ-３-エン-１,２-ジオン アセトニトリル（１００ｍＬ）における実施例３の工程１の生成物（０.１８ ０ｇ、０.８２５ミリモル）に、イソプロピルアミン（２０ｍＬ、２３５ミリモ ル）を添加した。反応物を室温で一晩撹拌し後、濃縮した。酢酸エチル／ジエチ ルエーテルと共にすり砕くことによって、０.１３５ｇ（７１％）の白色固形物 を得た。融点２５８〜２６０℃；1Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6)：δ９.６２(ｂｒ ｓ，１Ｈ)，８.５５(ｓ，１Ｈ)，８.２２(ｄ，１Ｈ)，７.９４(ｂｒ ｄ，１Ｈ) ，７.７３(ｂｒ ｓ，１Ｈ)，７.３６(ｄｄ，１Ｈ)，４.２０(ｂｒｍ，１Ｈ)，１ .２５(ｄ，６Ｈ)；ＩＲ(ＫＢｒ)：３２００，１８００，１６６０，１６１０ｃ ｍ-1；ＭＳ（ｍ/ｚ）２３１(Ｍ+)。 元素分析の結果（Ｃ12Ｈ13Ｎ3Ｏ2として） 計算値：Ｃ，６２.３２；Ｈ，５.６６；Ｎ，１８.１７ 実測値：Ｃ，６２.８６；Ｈ，５.７９；Ｎ，１８.５３ 実施例５ ３-ジメチルアミノ-４-(ピリジン-３-イルアミノ)- シクロブタ-３-エン-１,２-ジオン アセトニトリル（２００ｍＬ）における実施例３の工程１の生成物（０.３３ ０ｇ、１.５１ミリモル）に、ジメチルアミンガスの気流を通じた(１５分間)。 得られた溶液を室温で一晩撹拌し、濃縮し、ジクロロメタン／ジエチルエーテル と共にすり砕き、０.２７８ｇ（８５％）の白色固形物を得た。融点２３５〜２ ３７℃；1Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6)：δ９.５０(ｓ，１Ｈ)，８.４６(ｓ，１Ｈ) ，８.２２(ｄ，１Ｈ)，７.６０(ｄ，１Ｈ)，７.３２(ｄｄ，１Ｈ)；ＩＲ(ＫＢｒ )：１７９０，１６８５，１６００ｃｍ-1；ＭＳ（ｍ/ｚ）２１７(Ｍ+)。 元素分析の結果（Ｃ11Ｈ11Ｎ3Ｏ2として） 計算値：Ｃ，６０.８２；Ｈ，５.１０；Ｎ，１９.３４ 実測値：Ｃ，６０.７１；Ｈ，５.０７；Ｎ，１９.４６ 実施例６ ３-アミノ-４-(ピリジン-３-イルアミノ)-シクロブタ-３-エン-１,２-ジオン アセトニトリル（２００ｍＬ）における実施例３の工程１の生成物（０.３３ ０ｇ、１.５１ミリモル）に、溶液が混濁するまで、アンモニアガスの気流を通 じた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。沈澱物を減圧濾過し、乾燥させ、 ０.２６６ｇ（９３％）の白色固形物を得た。融点２９７℃（分解）；1Ｈ ＮＭ Ｒ(ＤＭＳＯ-ｄ6)：δ８.５６(ｓ，１Ｈ)，８.２２(ｄ，１Ｈ)，７.９２(ｄ，１ Ｈ)，７.３７(ｍ，１Ｈ)；ＩＲ(ＫＢｒ)：３２００，１８００，１６７０，１６ ２５ｃｍ-1；ＭＳ（ｍ/ｚ）１８９(Ｍ+)。 元素分析の結果（Ｃ9Ｈ7Ｎ3Ｏ2として） 計算値：Ｃ，５７.１４；Ｈ，３.７３；Ｎ，２２.２１ 実測値：Ｃ，５７.１８；Ｈ，３.６９；Ｎ，２２.１０ 実施例７ ３-tert-ブチルアミノ-４-(ピリジン-３-イルアミノ)- シクロブタ-３-エン-１,２-ジオン 実施例３の工程１の生成物（２.６０ｇ、１１.９ミリモル）をtert-ブチルア ミン（５０ｍＬ）に溶解した。この溶液を３時間還流し、冷却し、減圧濃縮した 。ジエチルエーテルと共にすり砕くことによって、１.０５ｇ（３６％）の白色 固形物を得た。融点２５０〜２５２℃；1Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6)：δ８.５７( ｓ，１Ｈ)，８.２３(ｄ，１Ｈ)，７.９６(ｄ，１Ｈ)，７.３７(ｍ，１Ｈ)，１. ４３(ｓ，９Ｈ)；ＩＲ(ＫＢｒ)：１７９０，１６８５，１６００ｃｍ-1；ＭＳ（ ｍ/z）２４５(Ｍ+)。 元素分析の結果（Ｃ13Ｈ15Ｎ3Ｏ2として） 計算値：Ｃ，６３.６６；Ｈ，６.１６；Ｎ，１７.１３ 実測値：Ｃ，６３.２８；Ｈ，６.２２；Ｎ，１７.０７ 実施例８ ３-tert-ブチルアミノ-４-(イソキノリン-５-イルアミノ)- シクロブタ-３-エン-１,２-ジオン 工程１） ３-(イソキノリン-５-イルアミノ)-４-エトキシ-シクロブタ-３- エン-１,２-ジオンの調製 無水エタノール（１００ｍＬ）中における３,４-ジエトキシ-３-シクロブテン -１,２-ジオン（５.００ｇ、２９.４ミリモル）の溶液に、エタノール（５０ｍ Ｌ）中における５-アミノイソキノリン（４.２４ｇ、２９.４ミリモル）の懸濁 液を添加した。この混合物を一晩加熱還流した後、濾過し、２.３０ｇ（２９％ ）の固形物を得た。融点１８２℃（分解）。 工程２） ３-tert-ブチルアミノ-４-(イソキノリン-５-イルアミノ)- シクロブタ-３-エン-１,２-ジオン・1/8水和物の調製 上記スクアレート（０.３００ｇ、１.１２ミリモル）をtert-ブチルアミン（ ５０ｍＬ）に溶解し、３時間還流した。この混合物を冷却し、濃縮し、ジエチル エーテルと共にすり砕き、０.１２０ｇ（３９％）の表題化合物を白色固形物・1 /8水和物として得た。融点２６８〜２７０℃（分解）；1Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6 )：δ９.７５(ｓ，１Ｈ)，９.３５(ｓ，１Ｈ)，８.６２(ｄ，１Ｈ)，８.１９( ｓ，１Ｈ)，８.０１(ｄ，１Ｈ)，７.８８(ｄ，１Ｈ)，７.８０(ｄ，１Ｈ)，７. ６８(ｔ，１Ｈ)，１.４７(ｓ，９Ｈ)；ＩＲ(ＫＢｒ)：３２００，１７８５，１ ６７０，１６００ｃｍ-1；ＭＳ（ｍ/ｚ）２９５(Ｍ+)。 元素分析の結果（Ｃ17Ｈ17Ｎ3Ｏ2・０.１２５（Ｈ2Ｏ）として） 計算値：Ｃ，６８.６１；Ｈ，５.８４；Ｎ，１４.１２ 実測値：Ｃ，６８.０８；Ｈ，５.７８；Ｎ，１３.７５ 実施例９ ３-アミノ-４-(イソキノリン-５-イルアミノ)- シクロブタ-３-エン-１,２-ジオン エタノール（３.５ｍＬ）中における実施例８の工程１の生成物（０.１９０ｇ 、０.７００ミリモル）の懸濁液をアンモニアで飽和させ、蓋をし、４５℃に３ 時間加熱した。この混合物を冷却し、濃縮し、ジエチルエーテルと共にすり砕い た。粗生成物をジメチルホルムアミド／水から再結晶し、０.１２９ｇ（７７％ ）の表題化合物を淡黄色固形物・1/8水和物として得た。融点２１５℃；1Ｈ Ｎ ＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6)：δ９.８７(ｓ，１Ｈ)，９.３４(ｓ，１Ｈ)，８.６０(ｄ， １Ｈ)，７.４０-８.６０（幅広シグナル，ＮＨ２），８.０１(ｄ，１Ｈ)，７.８ ６(ｄ，１Ｈ)，７.７７(ｄ，１Ｈ)，７.６８(ｔ，１Ｈ)；ＩＲ(ＫＢｒ)：３２０ ０，１８００，１６９０，１６５０ｃｍ-1；ＭＳ（ｍ/ｚ）２４０(ＭＨ+)。 元素分析の結果（Ｃ13Ｈ9Ｎ3Ｏ2・０.１２５（Ｈ2Ｏ）として） 計算値：Ｃ，６４.６６；Ｈ，３.８６；Ｎ，１７.４０ 実測値：Ｃ，６４.１０；Ｈ，３.７４；Ｎ，１６.９９ 実施例１０ ３-(キノリン-８-イルアミノ)-４-(１,２,２-トリメチル-プロピルアミノ)- シクロブタ-３-エン-１,２-ジオン 工程１） ３-(キノリン-８-イルアミノ)-４-エトキシ-シクロブタ-３-エン- １,２-ジオンの調製 エタノール（２０ｍＬ）中における８-アミノキノリン（１.００ｇ、６.９４ ミリモル）の溶液に、３,４-ジエトキシ-３-シクロブテン-１,２-ジオン（１.０ ３ｍＬ、６.９４ミリモル）を添加し、得られた混合物を２４時間加熱還流した 。この混合物を冷却し、エタノールで希釈し、濾過した。粗生成物をクロロホル ム／ヘキサンと共にすり砕いた後、クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン ）によって精製し、１.３１ｇ（７０％）の生成物を得た。1Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ -ｄ6)：δ９.７５(ｂｒ ｍ，１Ｈ)，８.８６(ｄｄ，１Ｈ)，８.２６(ｂｒ ｍ， １Ｈ)，８.２０(ｄｄ，１Ｈ)，７.５７(ｍ，２Ｈ)，７.５３(ｄｄ，１Ｈ)，４. ９５(ｑ，２Ｈ)，１.５９(ｔ,３Ｈ)。 工程２） ３-(キノリン-８-イルアミノ)-４-(１,２,２-トリメチルプロピル アミノ)-シクロブタ-３-エン-１,２-ジオンの調製 エタノール（５ｍＬ）中における上記スクアレート（０.３００ｇ、１.１２ミ リモル）に、２-アミノ-３,３-ジメチルブタン（０.１８ｍＬ、１.３４ミリモル ）を添加し、得られた混合物を４５℃で一晩加熱し、ヘキサンで希釈し、濾過し 、０.２９４ｇ（８１％）の黄色固形物を得た。融点２４４〜２４５℃；1Ｈ Ｎ ＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6)：δ１０.４５(ｓ，１Ｈ)，８.９７(ｄｄ，１Ｈ)，８.６２( ｄ，１Ｈ)，８.４１(ｄｄ，１Ｈ)，８.２９(ｄｄ，１Ｈ)，７.６(ｍ，３Ｈ)，４ .１０(ｍ，１Ｈ)，１.２１(ｄ，３Ｈ)，０.９４(ｓ，９Ｈ)；ＩＲ(Ｋ Ｂｒ)：３２８０，２９６０，１７９０，１６７０ｃｍ-1；ＭＳ（ｍ/ｚ）３２３ (ＭＨ+)。 元素分析の結果（Ｃ19Ｈ21Ｎ3Ｏ2として） 計算値：Ｃ，７０.５６；Ｈ，６.５４；Ｎ，１２.９９ 実測値：Ｃ，７０.３８；Ｈ，６.５１；Ｎ，１２.９４ 実施例１１ ３-メチルアミノ-４-(キノリン-８-イルアミノ)- シクロブタ-３-エン-１,２-ジオン 実施例１０の工程１の生成物（０.６４ｇ、２.３８ミリモル）に、エタノール 性メチルアミン（８.０３Ｍ、１３ｍＬ）を添加し、この混合物を２５℃で６時 間撹拌した。ジエチルエーテルを添加し、得られた固形物を濾過し、追加のエー テルで洗浄した。クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）の後、ジメチル スルホキシド／水と共にすり砕くことによって、０.３９８ｇ（６６％）の生成 物を黄色固形物として得た。融点２３６〜２３７℃；1Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6) ：δ１０.３２(ｓ，１Ｈ)，８.９５(ｄｄ，１Ｈ)，８.６３(ｍ，１Ｈ)，８.４０ (ｄｄ，１Ｈ)，８.２６(ｄ，１Ｈ)，７.６８-７.５４(ｍ，３Ｈ)，３.２７(ｄ， ３Ｈ)；ＩＲ(ＫＢｒ)：３２００，１７９５，１６１０ｃｍ-1；ＭＳ（ｍ/ｚ）２ ５３(Ｍ+)，１５５(１００％)。 元素分析の結果（Ｃ14Ｈ11Ｎ3Ｏ2として） 計算値：Ｃ，６６.３９；Ｈ，４.３８；Ｎ，１６.５９ 実測値：Ｃ，６６.１３；Ｈ，４.４３；Ｎ，１６.４８ 実施例１２ ３-アミノ-４-(キノリン-８-イルアミノ)-シクロブタ-３-エン-１,２-ジオン アンモニアガスを、−３５℃のエタノール（１３ｍＬ）中における実施例１０ の工程１の生成物（０.６４０ｇ、２.３８ミリモル）のスラリーに通じた。６時 間後、この混合物をジエチルエーテルで希釈し、濾過した。クロマトグラフィー （ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）の後、ジメチルスルホキシド／水と共にすり砕くこと によって、０.３４２ｇ（６０％）の生成物を黄色固形物・1/4水和物として得た 。 融点２６３℃(分解)；1Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6)：δ１０.３５(ｓ，１Ｈ)，８. ９５(ｄｄ，１Ｈ)，８.４５(ｂｒ ｓ，２Ｈ)，８.４０(ｄｄ，１Ｈ)，８.２８( ｄｄ，１Ｈ)，７.６６-７.５５(ｍ，３Ｈ)；ＩＲ(ＫＢｒ)：３２６０，１８００ ｃｍ-1；ＭＳ（ｍ/ｚ）２３９(Ｍ+)，２１１，１８３，１５５，１２９(１００ ％)。 元素分析の結果（Ｃ13Ｈ9Ｎ3Ｏ2・０.２５（Ｈ2Ｏ）として） 計算値：Ｃ，６４.０６；Ｈ，３.７２；Ｎ，１７.２４ 実測値：Ｃ，６３.２８；Ｈ，３.８５；Ｎ，１６.９９ 実施例１３ ３-(キノリン-３-イルアミノ)-４-(１,２,２-トリメチル-プロピルアミノ)- シクロブタ-３-エン-１,２-ジオン 工程１） ３-(キノリン-３-イルアミノ)-４-エトキシ-シクロブタ-３-エン- １,２-ジオンの調製 エタノール（６０ｍＬ）中における３-アミノキノリン（２.１２ｇ、１４.６ ９ミリモル）の溶液に、３,４-ジエトキシ-３-シクロブテン-１,２-ジオン（２. ５０ｇ、１４.６９ミリモル）を添加し、得られた混合物を２４時間加熱還流し た。この混合物を冷却し、濾過し、生成物をジエチルエーテルで洗浄し、減圧乾 燥させ、３.１４ｇ（８０％）の黄色固形物を得た。これは精製することなく用 いた。1Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6)：δ１１.１４(ｓ，１Ｈ)，８.９２(ｄｄ，１ Ｈ)，８.２０(ｄｄ，１Ｈ)，７.９０(ｍ，２Ｈ)，７.６３(ｍ，２Ｈ)。 工程２） ３-(キノリン-３-イルアミノ)-４-(１,２,２-トリメチルプロピル アミノ)-シクロブタ-３-エン-１,２-ジオンの調製 エタノール（８ｍＬ）中における上記スクアレート（０.３０ｇ、１.１２ミリ モル）に、２-アミノ-３,３-ジメチルブタン（０.１８ｍＬ、１.３４ミリモル） を添加し、得られた混合物を５０℃で一晩加熱した。沈澱物を濾過し、ジエチル エーテルで洗浄し、減圧乾燥させ、０.３０ｇ（８３％）の生成物を淡黄褐色固 形物として得た。融点２４２〜２４６℃；1Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6)：δ９.９ ３(ｓ，１Ｈ)，８.９０(ｄ，１Ｈ)，８.３８(ｂｒ ｓ，１Ｈ)，７.９７(ｄ， １Ｈ)，７.８４(ｄｄ，１Ｈ)，７.７５-７.５５(ｍ，２Ｈ)，４.００(ｍ，１Ｈ) ，１.２０(ｄ，３Ｈ)，０.９４(ｓ，９Ｈ)；ＩＲ(ＫＢｒ)：３１６０，２９６０ ，１７９５，１６５０ｃｍ-1；ＭＳ（ｍ/ｚ）３２４(ＭＨ+)。 元素分析の結果（Ｃ19Ｈ21Ｎ3Ｏ2として） 計算値：Ｃ，７０.５７；Ｈ，６.５５；Ｎ，１２.９９ 実測値：Ｃ，７０.９７；Ｈ，６.４１；Ｎ，１３.０４ 実施例１４ ３-tert-ブチルアミノ-４-(キノリン-３-イルアミノ)- シクロブタ-３-エン-１,２-ジオン エタノール（８ｍＬ）中における実施例１３の工程１の生成物（０.３０ｇ、 １.１２ミリモル）に、tert-ブチルアミン（０.３５ｍＬ，３.３６ミリモル）を 添加し、得られた混合物を６０℃で一晩加熱した。この混合物を濃縮し、残渣を 酢酸エチルに溶解した。ヘキサンの添加によって、生成物の沈澱を誘発させた。 この生成物を濾過し、ジエチルエーテル／ヘキサンと共にすり砕いた。濾過し、 乾燥させることによって、０.２８ｇ（８５％）の表題化合物を黄色固形物・3/4 水和物として得た。融点２５７〜２６０℃；1Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6)：δ１０ .００(ｂｒ ｄ，１Ｈ)，８.９(ｄ，１Ｈ)，８.４(ｍ，１Ｈ)，８.０２(ｄ，１Ｈ )，７.９６(ｂｒ ｄ，１Ｈ)，７.８６(ｄｄ，１Ｈ)，７.６６-７.５４(ｍ，２Ｈ )，１.４５(ｓ，９Ｈ)；ＩＲ(ＫＢｒ)：３４００，３２００，２９８０，１７８ ５，１６８０ｃｍ-1；ＭＳ（ｍ/ｚ）２９６(ＭＨ+)。 元素分析の結果（Ｃ17Ｈ17Ｎ3Ｏ2・０.７５（Ｈ2Ｏ）として） 計算値：Ｃ，６６.１１；Ｈ，６.０４；Ｎ，１３.６１ 実測値：Ｃ，６６.０８；Ｈ，５.８６；Ｎ，１３.３６ 実施例１５ ３-(キノリン-３-イルアミノ-４-(１,１-ジメチル-プロピルアミノ)- シクロブタ-３-エン-１,２-ジオン エタノール（７ｍＬ）中における実施例１３の工程１の生成物（０.３０ｇ、 １.１２ミリモル）に、tert-アミルアミン（０.３５ｍＬ，３.３５ミリモル）を 添加した。４５℃で４８時間撹拌した後、追加既知量のアミン（０.３９ｍＬ） を添加した。３時間後、この混合物を濃縮し、残渣をヘキサン／ジエチルエーテ ルと共にすり砕き、０.３２８ｇ（９５％）の生成物をオフホワイト色固形物・3 /4水和物として得た。融点２３４〜２３６℃；1Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6)：δ１ ０.０４(ｂｒ ｓ，１Ｈ)，８.９(ｄ，１Ｈ)，８.４(ｄ，１Ｈ)，７.９５(ｄ，１ Ｈ)，７.８６(ｍ，２Ｈ)，７.６(ｍ，２Ｈ)，１.７８(ｑ，２Ｈ)，１．４０(ｓ ，６Ｈ)，０．８９(ｔ，３Ｈ)；ＩＲ(ＫＢｒ)：３３７０，３２４０，２９６０ ，１７８５，１６８０ｃｍ-1；ＭＳ（ｍ/ｚ）３０９(Ｍ+)。 元素分析の結果（Ｃ18Ｈ19Ｎ3Ｏ2・０.７５（Ｈ2Ｏ）として） 計算値：Ｃ，６６.９６；Ｈ，６.４０；Ｎ，１３.０１ 実測値：Ｃ，６７.１１；Ｈ，６.２６；Ｎ，１３.０５ 実施例１６ ３-(６-メトキシ-キノリン-８-イルアミノ)-４-(１,２,２-トリメチル- プロピルアミノ)-シクロブタ-３-エン-１,２-ジオン 工程１） ３-(６-メトキシ-キノリン-８-イルアミノ)-４-エトキシ- シクロブタ-３-エン-１,２-ジオンの調製 実施例１０の工程１と同じ手順において、８-アミノ-６-メトキシキノリン（ ２.００ｇ、１１.４８ミリモル）を３,４-ジエトキシ-３-シクロブテン-１,２- ジオン（１.７０ｍＬ、１１.４８ミリモル）と反応させ、０.９９ｇ（２９％） の生成物を得た。1Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6)：δ１０.２１(ｓ，１Ｈ)，８.７５ (ｄｄ，１Ｈ)，８.２９(ｄｄ，１Ｈ)，７.６１(ｍ，２Ｈ)，７.１７(ｄ，１Ｈ) ，４.７６(ｑ，２Ｈ)，３.９０(ｓ，３Ｈ)，１.４０(ｔ，３Ｈ)。 工程２） ３-(６-メトキシ-キノリン-８-イルアミノ)-４-(１,２,２-トリメチ ルプロピルアミノ)-シクロブタ-３-エン-１,２-ジオンの調製 実施例１０の工程２と同じ手順において、上記のスクアレート（０.２５ｇ、 ０.８３９ミリモル）および２-アミノ-３,３-ジメチルブタン（０.１３ｍＬ、１ .０１ミリモル）を反応させ、０.２１ｇ（７１％）の表題化合物をオフホワイト 色固形物として得た。融点２４３〜２４５℃；1Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6)： δ１０.４３(ｂｒ ｓ，１Ｈ)，８.７８(ｄｄ，１Ｈ)，８.６４(ｄ，１Ｈ)，８. ２８(ｄｄ，１Ｈ)，８.１３(ｄ，１Ｈ)，７.５６(ｄｄ，１Ｈ)，７.０２(ｄ，１ Ｈ)，４.１１(ｍ，１Ｈ)，３.８８(ｓ，３Ｈ)，１.２０(ｄ，３Ｈ)，０.９４(ｓ ，９Ｈ)；ＩＲ(ＫＢｒ)：３４００，３２２０，２９５０，１７８０ｃｍ-1；Ｍ Ｓ（ｍ/ｚ）３５３(Ｍ+)。 元素分析の結果（Ｃ20Ｈ23Ｎ3Ｏ3として） 計算値：Ｃ，６７.９６；Ｈ，６.５５；Ｎ，１１.８８ 実測値：Ｃ，６７.７２；Ｈ，６.５６；Ｎ，１１.７４ 実施例１７ ３-(６-メトキシ-キノリン-８-イルアミノ)-４-メチルアミノ- シクロブタ-３-エン-１,２-ジオン 実施例１６の工程１の生成物（０.２５ｇ、０.８３９ミリモル）に、８Ｎエタ ノール性メチルアミン（７ｍＬ）を添加した。得られた混合物を４時間撹拌し、 濾過した。固形物をジメチルスルホキシド／水から再結晶し、０.１２ｇ（５０ ％）の生成物を黄色固形物として得た。融点＞２７５℃；1Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ- ｄ6)：δ１０.２９(ｂｒ ｓ，１Ｈ)，８.７５(ｄｄ，１Ｈ)，８.６８(ｂｒ ｑ， １Ｈ)，８.２７(ｄｄ，１Ｈ)，８.１０(ｄ，１Ｈ)，７.５５(ｍ，１Ｈ)，７.０ ０(ｄ，１Ｈ)，３.８８(ｓ，３Ｈ)，３.２６(ｄ，３Ｈ)；ＩＲ(ＫＢｒ)：３２４ ０，１７９５ｃｍ-1；ＭＳ（ｍ/ｚ）２５３(Ｍ+)，１８５(１００％)。 元素分析の結果（Ｃ15Ｈ13Ｎ3Ｏ3として） 計算値：Ｃ，６３.５９；Ｈ，４.６２；Ｎ，１４.８３ 実測値：Ｃ，６３.３０；Ｈ，４.５８；Ｎ，１４.７０ 実施例１８ ３-tert-ブチルアミノ-４-(キノリン-６-イルアミノ)- シクロブタ-３-エン-１,２-ジオン 無水エタノール（１００ｍＬ）中における３,４-ジエトキシ-３-シクロブテン -１,２−ジオン（５.００ｇ、２９.４ミリモル）の溶液に、エタノール（５０ ｍＬ）中における６-アミノキノリン（４.２４ｇ、２９.４ミリモル）の懸濁液 を添加した。この混合物を１８時間加熱還流した後、冷却し、減圧濾過し、６. ６４ｇ（８４％）の粗生成物（融点１８５〜１８７℃(分解)）を得た。これはさ らに精製することなく用いた。その既知量（３.００ｇ、１１.２ミリモル）をte rt-ブチルアミン（５０ｍＬ）に溶解した。この溶液を３時間還流し、冷却し、 濃縮した。残渣をエタノールから２回再結晶した後、ジエチルエーテルと共にす り砕き、１.０５ｇ（３１％）の表題化合物を淡黄色固形物・1/4水和物として得 た。融点２３４〜２３６℃；1Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6)：δ９.９２(ｓ，１Ｈ) ，８.７６(ｄ，１Ｈ)，８.２４(ｄ，１Ｈ)，８.０１(ｄ，１Ｈ)，７.９８(ｓ， １Ｈ)，７.９７(ｄ，１Ｈ)，７.８８(ｄ，１Ｈ)，７.４８(ｍ，１Ｈ)，１.４５( ｓ，９Ｈ)；ＩＲ(ＫＢｒ)：１７８０，１６６５，１６１０ｃｍ-1；ＭＳ（ｍ/ｚ ）２９５(Ｍ+)。 元素分析の結果（Ｃ17Ｈ17Ｎ3Ｏ2・０.２５（Ｈ2Ｏ）として） 計算値：Ｃ，６８.１０；Ｈ，５.８８；Ｎ，１４.０１ 実測値：Ｃ，６７.６３；Ｈ，５.９２；Ｎ，１３.９６ 実施例１９ ３-tert-ブチルアミノ-４-(１Ｈ-インダゾール-６-イルアミノ)- シクロブタ-３-エン-１,２-ジオン 無水エタノール（１００ｍＬ）中における３,４-ジエトキシ-３-シクロブテン -１,２-ジオン（４.５１ｇ、２６.５ミリモル）の溶液に、エタノール（５０ｍ Ｌ）中における６-アミノインダゾール（３.５３ｇ、２９.４ミリモル）の懸濁 液を添加した。この混合物を１８時間加熱還流した後、冷却し、減圧濾過し、３ .６０ｇ（５３％）の粗生成物を得た。これはさらに精製することなく用いた。 その既知量（２.００ｇ、７.７７ミリモル）をtert-ブチルアミン（５０ｍＬ） に溶解し、得られた混合物を３時間還流し、冷却し、濃縮した。粗生成物をエタ ノール／水から再結晶し、０.４５ｇ（１９％）の表題化合物を白色固形物・２ 水和物として得た。融点１８３〜１８５℃；1Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6)：δ１３ .００(ｓ，１Ｈ)，９.７４(ｓ，１Ｈ)，７.９７(ｓ，１Ｈ)，７.９２(ｓ， １Ｈ)，７.８８(ｓ，１Ｈ)，７.７０(ｄ，１Ｈ)，７.０５(ｄ，１Ｈ)，１.４４( ｓ，９Ｈ)；ＩＲ(ＫＢｒ)：３２００，１７９０，１６５５，１６００ｃｍ-1； ＭＳ（ｍ/ｚ）２８４(ＭＨ+)。 元素分析の結果（Ｃ15Ｈ16Ｎ4Ｏ2・２（Ｈ2Ｏ）として） 計算値：Ｃ，５６.２４；Ｈ，６.２９；Ｎ，１７.４９ 実測値：Ｃ，５６.０６；Ｈ，６.２９；Ｎ，１７.４３ 実施例２０ ３-(イソキノリン-５-イルアミノ)-４-メチルアミノ- シクロブタ-３-エン-１,２-ジオン 無水エタノール（１００ｍＬ）中における３,４-ジエトキシ-３-シクロブテン -１,２-ジオン(５.００ｇ、２９.４ミリモル）の溶液に、エタノール（５０ｍＬ ）中における５-アミノイソキノリン（４.２４ｇ、２９.４ミリモル）の懸濁液 を添加した。この混合物を１８時間加熱還流し、冷却し、減圧濾過し、２.３０ ｇ（２９％）の粗生成物（融点１８２℃(分解)）を得た。これはさらに精製する ことなく用いた。エタノール（１.５ｍＬ）中におけるその既知量（０.３３５ｇ 、１.２５ミリモル）のスクアレートに、エタノール（１.４ｍＬ）中における３ ３％メチルアミンを添加した。この混合物を４０℃に１５分間加熱し、冷却し、 濃縮した。ジエチルエーテルと共にすり砕くことによって、粗生成物を得た。こ れを最少量のメタノールから結晶化し、０.１４９ｇ（４７％）の淡黄色固形物 を得た。融点２４５〜２５０℃（分解）；1Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6)：δ９.７ ９(ｓ，１Ｈ)，９.３３(ｓ，１Ｈ)，８.６０(ｄ，１Ｈ)，７.９９(ｄ，１Ｈ)， ７.８６(ｄ，１Ｈ)，７.７６(ｂｒ ｄ，１Ｈ)，７.６６(ｔ，１Ｈ)，７.７６(ｂ ｒ ｓ，１Ｈ)；ＩＲ(ＫＢｒ)：３２００，１８００，１６８０，１６０５ｃｍ-1 ；ＭＳ（ｍ/ｚ）２５３(Ｍ+)。 元素分析の結果（Ｃ14Ｈ11Ｎ3Ｏ2として） 計算値：Ｃ，６６.４０；Ｈ，４.３８；Ｎ，１６.５９ 実測値：Ｃ，６６.０６；Ｈ，４.３５；Ｎ，１６.３２ 実施例２１ ４-[３,４-ジオキソ-２-(１,２,２-トリメチル-プロピルアミノ)- シクロブタ-１-エニルアミノ]-ベンゾニトリル 工程１） ４-(３,４-ジオキソ-２-エトキシ-シクロブタ-１-エニルアミノ)- ベンゾニトリルの調製 ４-アミノベンゾニトリル（３.４７ｇ、２９.４ミルモル）を無水エタノール （１００ｍＬ）中における３,４-ジエトキシ-３-シクロブテン-１,２-ジオン（ ５.００ｇ、２９.４ミリモル）の溶液に添加した。この混合物を一晩加熱還流し た。この混合物を冷却し、得られた黄色沈澱物を減圧濾過によって採取した。収 率：２.６０ｇ（３７％）；融点２１８〜２２２℃。 工程２） ４-[３,４-ジオキソ-２-(１,２,２-トリメチル-プロピルアミノ)- シクロブタ-１-エニルアミノ]-ベンゾニトリルの調製 アセトニトリル（２５０ｍＬ）中における上記のスクアレート（１.００ｇ、 ４.１３ミリモル）に、２-アミノ-３,３-ジメチルブタン（０.６００ｍＬ、４. ４８ミリモル）を添加した。一晩撹拌する間に、沈澱物が形成した。粗製の反応 混合物を減圧濾過した。固形物をジエチルエーテルと共にすり砕き、０.６２０ ｇ（５０％）の生成物を黄色固形物として得た。融点２４１〜２４３℃；1Ｈ Ｎ ＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6)：δ９.８９(ｓ，１Ｈ)，７.７８(ｄ，２Ｈ)，７.７２（ｄ ，２Ｈ)，７.７２(ｄ，１Ｈ)，７.６０(ｄ，２Ｈ)，３.９５-４.００(ｍ，１Ｈ) ，１.１８(ｄ，３Ｈ)，０.９１(ｓ，９Ｈ)；ＩＲ(ＫＢｒ)：３２００，１７９０ ，１６６０，１６００ｃｍ-1；ＭＳ（ｍ/ｚ）２９７(Ｍ+)。 元素分析の結果（Ｃ17Ｈ19Ｎ3Ｏ2として） 計算値：Ｃ，６８.６７；Ｈ，６.４４；Ｎ，１４.１３ 実測値：Ｃ，６８.６３；Ｈ，６.１５；Ｎ，１４.３０ 実施例２２ (エキソ)-４-[２-(ビシクロ[２.２.１]ヘプタ-２-イルアミノ)- ３,４-ジオキソ-シクロブタ-１-エニルアミノ]-ベンゾニトリル アセトニトリル（３０ｍＬ）中における実施例２１の工程１の生成物（０.３ ６８ｇ、１.５２ミリモル）に、（±）エキソ-２-アミノノルボルナン（０.１８ ０ｍＬ、１.５２ミリモル）を添加した。一晩撹拌する間に、沈澱物が形成した 。粗製の反応混合物を減圧濾過し、ジエチルエーテルと共にすり砕き、０.３７ ０ｇ（７９％）の黄色固形物を得た。融点２８８〜２９０℃；1Ｈ ＮＭＲ(ＤＭ ＳＯ-ｄ6)：δ９.７９(ｓ，１Ｈ)，７.７８(ｄ，２Ｈ)，７.７６(ｍ，１Ｈ)，７ .５８(ｄ，２Ｈ)，３.９０-３.９８(ｍ，１Ｈ)，２.２２-２.３４(ｍ，２Ｈ)， １.７６-１.８６(ｍ，１Ｈ)，１.０８-１.５６(ｍ，７Ｈ)；ＩＲ(ＫＢｒ)：２２ ２０，１７９０，１６５０，１６００ｃｍ-1；ＭＳ（ｍ/ｚ）３０７(Ｍ+)。 元素分析の結果（Ｃ18Ｈ17Ｎ3Ｏ2として） 計算値：Ｃ，７０.３４；Ｈ，５.５７；Ｎ，１３.６７ 実測値：Ｃ，７０.１７；Ｈ，５.５０；Ｎ，１３.９６ 実施例２３ ４-[３,４-ジオキソ-２-(１,２,２-トリメチル-プロピルアミノ)- シクロブタ-１-エニルアミノ]-ベンゼンスルホンアミド エタノール（１０ｍＬ）中におけるスルファニルアミド（１.７２ｇ、１０.０ ミリモル）のスラリーに、３,４-ジエトキシ-３-シクロブテン-１,２-ジオン（ ２.４３ｇ、１４.３ミリモル）を添加した。反応物を一晩加熱還流し、冷却し、 黄色沈澱物を減圧濾過によって採取した。収率２.６０ｇ（９８％）：融点２１ ０〜２１２℃。 エタノール（１０ｍＬ）中における上記スクアレート（０.７５０ｇ、２.８４ ミリモル）に、２-アミノ-３,３-ジメチルブタン（０.３８０ｍＬ、２.８４ミリ モル）を添加した。この混合物を一晩加熱還流した後、濃縮した。残渣をアセト ン／酢酸エチル（１：１）に溶解し、シリカゲルのプラグを通して濾過し、０. ２００ｇ（２０％）の表題化合物を白色固形物・1/2水和物として得た。融点２ ３３〜２３５℃；1Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6)：δ９.８７(ｓ，１Ｈ)，７.７９( ｄ，２Ｈ)，７.７５(ｄ，１Ｈ)，７.５８(ｄ，２Ｈ)，７.２５(ｓ，２Ｈ)，４. ００(ｍ，１Ｈ)，１.１８(ｄ，３Ｈ)，０.９２(ｓ，９Ｈ)；ＩＲ(ＫＢｒ)：１７ ９０，１６７０，１６００ｃｍ-1；ＭＳ（ｍ/ｚ）３５１(Ｍ+)。 元素分析の結果（Ｃ16Ｈ21Ｎ3Ｏ4・1/2Ｈ2Ｏとして） 計算値：Ｃ，５３.３２；Ｈ，６.１５；Ｎ，１１.６６ 実測値：Ｃ，５２.８９；Ｈ，５.８１；Ｎ，１１.４２ 実施例２４ (＋)-(Ｒ)-４-[３,４-ジオキソ-２-(１,２,２-トリメチル-プロピルアミノ)- シクロブタ-１-エニルアミノ]-３-エチル-ベンゾニトリル 工程１） ４-(２-エトキシ-３,４-ジオキソ-シクロブタ-１-エニルアミノ)-３- エチルベンゾニトリルの調製 アセトニトリル（２ｍＬ）中における４-アミノ-３-エチルベンゾニトリル（ ０.８６ｇ、５.８８ミリモル）および３,４-ジエトキシ-３-シクロブテン-１,２ -ジオン(１.０ｇ、５.８８ミリモル）を１１０℃の油浴中で２１時間加熱した。 ３,４-ジエトキシ-３-シクロブテン-１,２-ジオン（０.５ｇ、２.９ミリモル） を反応混合物に添加し、油浴の温度を１５０℃に上昇させた。４８時間後、反応 混合物を室温に冷却した後、酢酸エチルで希釈し、濾過した。濾液を濃縮し、得 られた固形物を酢酸エチル（５ｍＬ）中に取り、音波処理した。濾過することに よって、０.５４ｇ（３４％）の薄茶色固形物を得た。1Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6 )：δ１０.５６(ｂｒ ｓ，１Ｈ)，７.７０(δ７.６９の二重線に重畳するｂｒ ｓ、２Ｈ)，７.３０(ｄ，１Ｈ)，４.７１(ｑ，２Ｈ)，２.７４(ｑ，２Ｈ)，１. ３７(ｔ，３Ｈ)，１.１５(ｔ，３Ｈ)。 工程２） (＋)-(Ｒ)-４-[３,４-ジオキソ-２-(１,２,２-トリメチル-プロピル アミノ)-シクロブタ-１-エニルアミノ]-３-エチル-ベンゾニトリルの 調製 ４-(２-エトキシ-３,４-ジオキソ-シクロブタ-１-エニルアミノ)-３-エチル- ベンゾニトリル（１.２６ｇ、４.６６ミリモル）およびエタノール（５８ｍＬ） 中における(Ｒ)-１,２,２-トリメチルプロピルアミン（９.３ミリモル）の溶液 を室温で２４時間撹拌した。得られた黄色溶液を濃縮し、黄色油状物を得た。こ れをアセトニトリル（２０ｍＬ）に溶解し、室温で撹拌した。得られた黄色固形 物を濾過し、酢酸エチルですすぎ、０.７９ｇ（５２％）のオフホワイト色固形 物を得た。融点２３５〜２３７℃；[α]D 25＝＋６８.２０°(ＤＭＳＯ，ｃ０.０ ０７２)；1Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6)：δ８.０４(ｂｒ ｓ，１Ｈ)，８.０４(ｄ ，１Ｈ)，７.６９-７.５７(ｍ，３Ｈ)，４.０５(ｍ，１Ｈ)，２.７１(ｑ，２Ｈ) ，１.２７-１.１６(重畳する二重線および三重線，６Ｈ)，０.９１(ｓ，９Ｈ)； ＩＲ(ＫＢｒ)：３２７８，２９５９，２２２２，１７９３，１６７４，１５９８ ，１５７６，１５２２ｃｍ-1；ＭＳ（ｍ/ｚ）３２５(Ｍ+)。 元素分析の結果（Ｃ19Ｈ23Ｎ3Ｏ2として） 計算値：Ｃ，７０.１３；Ｈ，７.１２；Ｎ，１２.９１ 実測値：Ｃ，６９.８２；Ｈ，７.１７；Ｎ，１２.９９ 実施例２５ (＋)-(Ｒ)-４-[３,４-ジオキソ-２-(１,２,２-トリメチル-プロピルアミノ)- シクロブタ-１-エニルアミノ]-３-メトキシ-ベンゾニトリル 工程１） ４-(２-エトキシ-３,４-ジオキソ-シクロブタ-１-エニルアミノ)-３- メトキシベンゾニトリルの調製 無水酢酸（１５０ｍＬ）中における３-メトキシベンゾニトリル（１０ｇ、７ ５ミリモル）の冷却溶液に、反応混合物を５０℃以下に保持する速度で、７０％ 硝酸（６０ｍＬ）を添加した。１時間後、反応混合物を氷（４００ｃｃ）の上に 注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水で洗浄し、（Ｎａ2ＳＯ4で）乾 燥させた。減圧下で濃縮し、酢酸エチル／ヘキサンを用いたクロマトグラフィー に付すことによって、２.６９ｇ（２０％）の３-メトキシ-４-ニトロベンゾニト リルを得た。1Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6)：δ８.０４(ｄ，１Ｈ)，７.９３(ｄ， １Ｈ)，７.６１(ｄｄ，１Ｈ)，３.９７(ｓ，３Ｈ)。３-メトキシ-４-ニトロベン ゾニトリル（２.６ｇ、１４.６ミリモル）をエタノール（１００ｍＬ）に懸濁し 、エタノール（１５０ｍＬ）中における５％白金／炭素（２５０ｍｇ）の混合物 に添加した。反応混合物を水素ガス雰囲気下で撹拌した。２４時間後、反応物を 濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン、２５／７５）に 付し、１.３ｇ（６０％）の４-アミノ-３-メトキシベンゾニトリルを得た。1Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6)：δ７.１(ｍ，２Ｈ)，６.６５(ｄ，１Ｈ)，５.７ ７(ｂｒ ｓ，２Ｈ)，３.７９(ｓ，３Ｈ)。エタノール（５０ｍＬ）中における４ -アミノ-３-メトキシベンゾニトリル（１.３ｇ、８.７７ミリモル）および３,４ -ジエトキシ-３-シクロブテン-１,２-ジオン（１.５ｇ、８.８２ミリモル）を１ １０〜１１５℃の油浴中で３日間加熱した。反応混合物を熱時濾過し、濾液を半 分の容量に減少させた。濾過することによって、０.５８ｇ（２４％）の黄色固 形物を得た。融点１５９〜１６１℃；1Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6)：δ１０.４２( ｂｒ ｓ，１Ｈ)，７.５４(ｄ，１Ｈ)，７.４４(ｄｄ，１Ｈ)，７.３９(ｄ，１Ｈ )，４.７０(ｑ，２Ｈ)，３.８６(ｓ，３Ｈ)，１.３６(ｔ，３Ｈ)；ＩＲ(ＫＢｒ) ：３４１３，３０２６，２６５０，２５７６，２４３９，１７１９，１６３０， １５４８ｃｍ-1；ＭＳ（ｍ/ｚ）２７２(Ｍ+)。 元素分析の結果（Ｃ14Ｈ12Ｎ2Ｏ4・０.２Ｈ2Ｏとして） 計算値：Ｃ，６０.９５；Ｈ，４.５３；Ｎ，１０.１５ 実測値：Ｃ，６０.９６；Ｈ，４.３２；Ｎ，１０.２３ 工程２） (＋)-(Ｒ)-４-[３,４-ジオキソ-２-(１,２,２-トリメチル-プロピル アミノ)-シクロブタ-１-エニルアミノ]-３-メトキシ-ベンゾニトリル の調製 ４-(２-エトキシ-３,４-ジオキソ-シクロブタ-１-エニルアミノ)-３-メトキシ -ベンゾニトリル（０.５８ｇ、２.１ミリモル）およびエタノール（２１ｍＬ） 中における(Ｒ)-１,２,２-トリメチルプロピルアミン（４.２ミリモル）の溶液 を室温で２４時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮し、発泡物を得た 。これをアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解した。室温で放置すると、ふわふわ した淡黄色針状結晶が形成した。これを濾過し、アセトニトリルで控えめにすす ぎ、０.４６ｇ（６７％）の淡黄色針状結晶を得た。融点２７３〜２７７℃（分 解）；[α]D 25＝＋６２.８６°(ＤＭＳＯ，ｃ０.０１０)；1Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ -ｄ6)：δ９.４９(ｂｒ ｓ，１Ｈ)，８.３１(ｄ，１Ｈ)，７.９９(ｄ，１Ｈ)， ７.５０(ｄ，１Ｈ)，７.４３(ｄｄ，１Ｈ)，４.０３(ｍ，１Ｈ)，３.９７(ｓ， ３Ｈ)，１.１８(ｄ，３Ｈ)，０.９０(ｓ，９Ｈ)；ＭＳ（ｍ/ｚ）３２７(Ｍ+)。 元素分析の結果（Ｃ18Ｈ21Ｎ3Ｏ3として） 計算値：Ｃ，６６.０４；Ｈ，６.４７；Ｎ，１２.８４ 実測値：Ｃ，６６.０２；Ｈ，６.３９；Ｎ，１２.６１ 本発明化合物の平滑筋弛緩活性は、代表的な化合物について標準的な薬学上許 容される試験法に従って、以下のように確立された。 スプラーグ-ドーリー（Sprague-Dawley）ラット（１５０〜２００ｇ）をＣＯ2 で窒息させて無意識にし、次いで頚部脱臼によって安楽死させる。膀胱を取り出 し、以下の組成（ｍＭ）［ＮａＣｌ、１１８.４；ＫＣｌ、４.７；ＣａＣｌ2、 ２.５；ＭｇＳＯ4、４.７；Ｈ2Ｏ、１.２；ＮａＨＣＯ3、２４.９；ＫＨ2ＰＯ4 、１.２；グルコース、１１.１；ＥＤＴＡ、０.０２３；９５％Ｏ2、2/5％ＣＯ2 をガス供給；ｐＨ７.４］を有する温かい（３７℃）生理食塩水（ＰＳＳ）に入 れる。この膀胱を切開した後、幅１〜２ｍｍ、長さ７〜１０ｍｍの細片に切断す る。これらの細片を引き続いて初期静止張力１.５ｇの組織浴１０ｍＬに懸濁す る。これらの細片を２つの手術用クリップによって適所に保持する。一方のクリ ップは固定フックに取り付け、他方のクリップは等張力変換器に取り付ける。こ れらの調製物は、通常、わずかな自発的収縮を示すが、０.１μＭカルバコール で誘発するまでの１時間で回復させる。次いで、カルバコールを洗い流し、この 組織をその静止活性レベルまで弛緩させる。それから再び３０分間回復させた後 、さらに１５ｍＭのＫＣｌを組織浴に入れる。このようなＫＣｌ濃度の上昇によ って、基本的な緊張がわずかに上昇するのに重なって、自発的収縮の振幅（およ び以前は静止していた細片における収縮の開始）が大きく増大する。このような 強化レベルの収縮活性が安定化した後、組織浴中における試験化合物または賦形 剤の濃度を漸次上昇させる。収縮活性は、３０分間の誘発における最後の１分間 に、各化合物または賦形剤の濃度について測定する。 膀胱細片によって発達した等張力は、用いて測定し、この濃度-用量曲線から 、プレドラッグ収縮活性の５０％阻害を誘発するのに必要な濃度（ＩＣ50濃度） を計算する。試験化合物によって誘起される収縮活性の最大阻害率（％）を、３ ０μＭまたはそれ以下の試験化合物濃度に対して記録する。 この研究の結果を表Ｉに示す。 従って、本発明の化合物は、平滑筋の収縮性に対して顕著な効果を有し、尿失 禁、うっ血性の膀胱や腸の疾患、喘息、高血圧症、卒中、および上記のような類 似の疾患の治療に有用である。これらの疾患は、カリウムチャネルを活性化する 化合物を、必要とする患者に、経口的または非経口的に投与したり、吸入させた りする治療によって改善される。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 215/40 7019−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 215/40 215/42 7019−4Ｃ 215/42 217/02 7019−4Ｃ 217/02 231/56 7019−4Ｃ 231/56 Ｚ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ)，ＡＭ， ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，Ｅ Ｅ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＮＯ， ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，Ｕ Ａ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 アンテイン，スカイラー・アダム アメリカ合衆国08536ニュージャージー州、 プレインズボロ、フォクス・ラン・ドライ ブ 32―12番

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．式： ［式中、 Ｒ1およびＲ2は、互いに独立して、水素、Ｃ1-10直鎖アルキル、Ｃ1-10分岐鎖 アルキル、またはＣ3-10環式もしくは二環式アルキル； Ａは、下記のもの： ［式中、 Ｒ3は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ペルフルオロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ 、Ｃ1-6ペルフルオロアルコキシ、アミノ、Ｃ1-6アルキルアミノ、Ｃ2-12ジアル キルアミノ、Ｃ1-6アルキルスルホンアミド、炭素数２〜７のアルキルカルボキ サミド、ニトロ、シアノ、カルボキシル］、 からなる群から選択されるか、 または、Ａは、下記の式： ［式中、 Ｒ4およびＲ5は、互いに独立して、下記のものから選択される：シアノ、ニト ロ、アミノ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ペルフルオロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、 Ｃ1-6ペルフルオロアルコキシ、アミノ、Ｃ1-6アルキルアミノ、Ｃ2-12ジアルキ ルアミノ、スルファミル、Ｃ1-6アルキルスルホンアミド、Ｃ6-12アリールスル ホンアミド、炭素数２〜７のアルキルカルボキサミド、炭素数７〜１３のアリー ルカルボキサミド、Ｃ1-6アルキルスルホニル、Ｃ1-6ペルフルオロアルキルスル ホニル、Ｃ6-12アリールスルホニル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、１- イミダゾリル、カルボキシルまたは水素；ただし、Ｒ4およびＲ5は同時に水素で あり得ない］ で示される置換フェニル基］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩。 ２．Ａが下記のもの： から選択されるか、または、Ａが下記の式： ［式中、 Ｒ4およびＲ5は、互いに独立して、下記のものから選択される：シアノ、ニト ロ、アミノ、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、１-イミダゾリル、カルボキ シルまたは水素；ただし、Ｒ4およびＲ5は同時に水素であり得ない］ で示される置換フェニル基である、請求項１記載の化合物またはその医薬上許容 される塩。 ３．Ａが下記のもの： から選択されるか、または、Ａが下記の式： ［式中、 Ｒ4およびＲ5は、互いに独立して、下記のものから選択される：シアノ、ニト ロ、アミノ、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、１-イミダゾリル、カルボキ シルまたは水素；ただし、Ｒ4およびＲ5は同時に水素であり得ない］ で示される置換フェニル基である、請求項１記載の化合物またはその医薬上許容 される塩。 ４．アルキル基が炭素数１〜６であり、フェニル基が１または２個のシアノ、 ニトロ、アミノ、ハロまたはカルボキシル基で置換されている、３-アルキルア ミノ-４-[(置換フェニル)アミノ]-シクロブタ-３-エン-１,２-ジオン。 ５．３-(ピリジン-４-イルアミノ)-４-(１,２,２-トリメチル-プロピルアミノ )-シクロブタ-３-エン-１,２-ジオン； (エキソ)-３-(ビシクロ[２.２.１]ヘプタ-２-イルアミノ)-４-(ピリジン-４- イルアミノ)-シクロブタ-３-エン-１,２-ジオン； ３-(ピリジン-３-イルアミノ)-４-(１,２,２-トリメチル-プロピルアミノ)-シ クロブタ-３-エン-１,２-シオン； ３-(２-メチルエチルアミノ)-４-(ピリジン-３-イルアミノ)(シクロブタ-３- エン-１,２-ジオン； ３-ジメチルアミノ-４-(ピリジン-３-イルアミノ)-シクロブタ-３-エン-１,２ -ジオン； ３-アミノ-４-(ピリジン-３-イルアミノ)-シクロブタ-３-エン-１,２-ジオン ；または ３-tert-ブチルアミノ-４-(ピリジン-３-イルアミノ)-シクロブタ-３-エン-１ ,２-ジオン である、請求項１記載の化合物。 ６．３-tert-ブチルアミノ-４-(イソキノリン-５-イルアミノ)-シクロブタ-３ -エン-１,２-ジオン； ３-アミノ-４-(イソキノリン-５-イルアミノ)-シクロブタ-３-エン-１,２-ジ オン； ３-(キノリン-８-イルアミノ)-４-(１,２,２-トリメチル-プロピルアミノ)-シ クロブタ-３-エン-１,２-ジオン； ３-メチルアミノ-４-(キノリン-８-イルアミノ)-シクロブタ-３-エン-１,２- ジオン； ３-アミノ-４-(キノリン-８-イルアミノ)-シクロブタ-３-エン-１,２-ジオン ； ３-(キノリン-３-イルアミノ)-４-(１,２,２-トリメチル-プロピルアミノ)-シ クロブタ-３-エン-１,２-ジオン； ３-tert-ブチルアミノ-４-(キノリン-３-イルアミノ)-シクロブタ-３-エン-１ ,２-ジオン； ３-(キノリン-３-イルアミノ)-４-(１,１-ジメチル-プロピルアミノ)-シクロ ブタ-３-エン-１,２-ジオン； ３-(６-メトキシ-キノリン-８-イルアミノ)-４-(１,２,２-トリメチル-プロピ ルアミノ)-シクロブタ-３-エン-１,２-ジオン； ３-(６-メトキシ-キノリン-８-イルアミノ)-４-メチルアミノ-シクロブタ-３- エン-１,２-ジオン； ３-tert-ブチルアミノ-４-(キノリン-６-イルアミノ)-シクロブタ-３-エン-１ ,２-ジオン；または ３-(イソキノリン-５-イルアミノ)-４-メチルアミノ-シクロブタ-３-エン-１, ２-ジオン である、請求項１記載の化合物。 ７．３-tert-ブチルアミノ-４-(１Ｈ-インダゾール-６-イルアミノ)-シクロブ タ-３-エン-１,２-ジオン； (エキソ)-４-[２-(ビシクロ[２.２.１]ヘプタ-２-イルアミノ)-３,４-ジオキ ソ-シクロブタ-１-エニルアミノ]-ベンゾニトリル；または ４-[３,４-ジオキソ-２-(１,２,２-トリメチル-プロピルアミノ)-シクロブタ- １-エニルアミノ]-ベンゼンスルホンアミド である、請求項１記載の化合物。 ８．４-[３,４-ジオキソ-２-(１,２,２-トリメチル-プロピルアミノ)-シクロ ブタ-１-エニルアミノ]-ベンゾニトリルである、請求項１記載の化合物。 ９．(＋)-(Ｒ)-４-[３,４-ジオキソ-２-(１,２,２-トリメチル-プロピルアミ ノ)-シクロブタ-１-エニルアミノ]-３-エチル-ベンゾニトリルである、請求項１ 記載の化合物。 １０．(＋)-(Ｒ)-４-[３,４-ジオキソ-２-(１,２,２-トリメチル-プロピルア ミノ)-シクロブタ-１-エニルアミノ]-３-メトキシ-ベンゾニトリルである、請求 項１記載の化合物。 １１．平滑筋収縮の悪影響を低減する方法であって、それを必要とする患者に 、式： ［式中、 Ｒ1およびＲ2は、互いに独立して、水素、Ｃ1-10直鎖アルキル、Ｃ1-10分岐鎖 アルキル、またはＣ3-10環式もしくは二環式アルキル； Ａは、下記のもの： ［式中、 Ｒ3は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ペルフルオロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ 、Ｃ1-6ペルフルオロアルコキシ、アミノ、Ｃ1-6アルキルアミノ、Ｃ2-12ジアル キルアミノ、Ｃ1-6アルキルスルホンアミド、炭素数２〜７のアルキルカルボキ サミド、ニトロ、シアノ、カルボキシル］、 からなる群から選択されるか、 または、Ａは、下記の式： ［式中、 Ｒ4およびＲ5は、互いに独立して、下記のものから選択される：シアノ、ニト ロ、アミノ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ペルフルオロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、 Ｃ1-6ペルフルオロアルコキシ、アミノ、Ｃ1-6アルキルアミノ、Ｃ2-12ジアルキ ルアミノ、スルファミル、Ｃ1-6アルキルスルホンアミド、Ｃ6-12アリールスル ホンアミド、炭素数２〜７のアルキルカルボキサミド、炭素数７〜１３のアリー ルカルボキサミド、Ｃ1-6アルキルスルホニル、Ｃ1-6ペルフルオロアルキルスル ホニル、Ｃ6-12アリールスルホニル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、１- イミダゾリル、カルボキシルまたは水素；ただし、Ｒ4およびＲ5は同時に水素で あり得ない］ で示される置換フェニル基］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩を経口的または非経口的に投与 することからなる方法。 １２ 平滑筋の逆収縮が尿失禁を引き起こす、請求項１０記載の方法。 １３．平滑筋の逆収縮が過敏性腸症候群を引き起こす、請求項１０記載の方法 。 １４．請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物を医薬上許容される担体と 組み合わせて、または、結合させてなる医薬組成物。 １５．式（IIａ）： ［式中、Ａ1は、請求項１記載のＡと同意義であるか、または、それらに変換可 能な原子群、および、Ｘは脱離基］ で示される化合物と、式（IV）： ［式中、Ｒa1およびＲa2は、それぞれ請求項１記載のＲ1およびＲ2と同意義であ るか、または、それらに変換可能な原子群］ で示される化合物との反応、および適当な場合には、Ａ1をＡに変換すること、 または、Ｒa1およびＲ1に変換すること、または、Ｒa2をＲ2に変換すること、な らびに、所望の場合には、式（Ｉ）で示される化合物をその医薬上許容される塩 に変換すること、または、式（Ｉ）で示される化合物の塩を式（Ｉ）で示される 化合物に変換することからなる、請求項１記載の化合物の製造方法。
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