JPH11140033A - 二環式アミド誘導体及びこれらの筋弛緩剤としての使用 - Google Patents

二環式アミド誘導体及びこれらの筋弛緩剤としての使用

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JPH11140033A JP10190629A JP19062998A JPH11140033A JP H11140033 A JPH11140033 A JP H11140033A JP 10190629 A JP10190629 A JP 10190629A JP 19062998 A JP19062998 A JP 19062998A JP H11140033 A JPH11140033 A JP H11140033A
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 二環式アミド誘導体、特に、中枢筋弛緩剤と
して有用な化合物を提供することを目的とする。 【解決手段】 新規な式（Ｉ）の化合物並びにこれらの
塩及び溶媒和化合物が提供される。該化合物は、医薬、
特に中枢筋弛緩剤として利用されうる。また、式（Ｉ）
の化合物は、従来の公知の医薬と比べて鎮静作用及び運
動不能への陥りやすさが有為に減少される化合物であ
る。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、アミド化合物、こ
れらの合成、これらの中間体、塩及び溶媒和化合物（so
lvates）、これらを含有する薬学的組成物並びに医薬及
び治療、特に中枢筋弛緩剤としてのこのような化合物及
び組成物の使用に関する。
【０００２】
【従来の技術】多くの臨床的に効果のある中枢筋弛緩剤
及び抗痙攣剤を主に制限する副作用は、これらの有効性
を非常に制限する受容体への鎮静作用と運動不能の誘発
である。同様の副作用は、ベンゾジアゼピンのような不
安の治療に使用される薬剤で見出されている。これらの
効果は、一過性であり得るが、このような医療に関わる
患者は、しばしば車の運転又は幾つかの仕事への関与が
不可能になる。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、二環式アミ
ド誘導体、特に、中枢筋弛緩剤として有用であり、公知
の試薬と比べて鎮静作用及び運動不能への陥りやすさが
有為に減少される化合物を提供することを目的とする。
【０００４】
【課題を解決するための手段】上記課題は、以下の本発
明の実施の形態に示す二環式アミド誘導体によって達成
される。
【０００５】
【発明の実施の形態】今回、驚くことに、式（Ｉ）のア
ミドが強力な中枢筋弛緩剤であること、及び公知の試薬
と比べて鎮静作用及び運動不能への陥りやすさが有為に
減少されることが見出された。
【０００６】一つの側面において、本発明は、新規な式
（Ｉ）の化合物及びこれらの塩及び溶媒和化合物を提供
する。
【０００７】
【化３】 但し、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は各々水素及びフルオロか
ら選択され、少なくとも１つ及び２以下がフルオロであ
る。
【０００８】Ｒ5は、水素及びＣ1−Ｃ4アルキルから選
択される。
【０００９】Ｒ6は、水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル及びヒド
ロキシから選択されるか、又はＲ5及びＲ6が環の炭素と
一緒になってカルボニル基を形成する。
【００１０】Ｒ7は水素及びヒドロキシから選択され
る。
【００１１】Ｒ8及びＲ9は、各々水素、Ｃ1−Ｃ4アルキ
ル及びシクロ（Ｃ3若しくはＣ4）アルキルから選択され
るか、又は窒素と一緒になってモルホリノ基を形成す
る。
【００１２】Ｘは、結合、メチレン及び−Ｏ−から選択
され、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7のいずれかが水素以外である場
合は、通常、結合若しくは−Ｏ−であり、Ｒ5及びＲ6が
環炭素と一緒になってカルボニル基を形成する場合は、
通常、結合である。
【００１３】ここで使用される「Ｃ1−Ｃ4アルキル」
は、１、２、３又は４個の炭素原子を有する直鎖若しく
は分岐鎖アルキル基を意味する。
【００１４】「シクロ（Ｃ3若しくはＣ4）アルキル」
は、３若しくは４個の炭素原子を有するシクロアルキル
基を意味する。
【００１５】「溶媒和化合物」は、式（Ｉ）の化合物と
これらに対する溶媒の特定の比率での組み合わせを意味
する。
【００１６】式（Ｉ）の化合物が種々の幾何異性体及び
何れかの比率でのこれらの混合物として存在しうること
がわかるであろう。本発明は、式（Ｉ）の化合物の個々
のＥ及びＺ異性体並びにこのような異性体の何れかのに
率での混合物を含めた、このような幾何異性体又は幾何
異性体の混合物をその範囲内に含む。本発明は、実質的
に遊離の形態、即ち任意の他の光学異性体を５％未満で
含有する各々の可能な光学異性体、並びにこれらのラセ
ミ混合物を含めた何れかの割合での１以上の光学異性体
の混合物をその範囲内に包含する。
【００１７】幾つかの式（Ｉ）の化合物が、該化合物の
サンプルを偏光が通るとき、偏光面の回転の方向に従っ
てエナンチオマー型として存在しうることが当業者によ
って明らかにされるであろう。個々の光学異性体並びに
任意の比率でのこのような異性体の混合物は、本発明の
範囲内にある。
【００１８】明かであると思われるが、構造式（Ｉ）は
単に、該化合物を二次元的に表したにすぎない。
【００１９】式（Ｉ）の範囲内で、化合物の他のグルー
プには、 （ｉ）Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4の１つがフルオロであるも
の； （ii）Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4の２つがフルオロであるも
の； （iii）Ｒ1がフルオロであるもの； （iv）Ｒ2がフルオロであるもの； （ｖ）Ｒ3がフルオロであるもの； （vi）Ｒ4がフルオロであるもの； （vii）Ｒ5が水素であるもの； （viii）Ｒ5がＣ1−Ｃ4アルキル、好ましくは１、２若
しくは３の炭素原子を有するアルキル、より好ましくは
メチル若しくはエチルであるもの； （ix）Ｒ6が水素であるもの； （ｘ）Ｒ6がＣ1−Ｃ4アルキル、好ましくは１、２若し
くは３の炭素原子を有するアルキル、より好ましくはメ
チル若しくはエチルであるもの； （xi）Ｒ6がヒドロキシであるもの； （xii）Ｒ5及びＲ6が環炭素と一緒になってカルボニル
基を形成するもの； （xiii）Ｒ7が水素であるもの； （xiv）Ｒ7がヒドロキシであるもの； （xv）Ｒ8が水素であるもの； （xvi）Ｒ8がＣ1−Ｃ4アルキル、好ましくは１、２若し
くは３の炭素原子を有するアルキル、より好ましくはメ
チル、エチル若しくはイソプロピルであるもの； （xvii）Ｒ8がシクロ（Ｃ3若しくはＣ4）アルキル、好
ましくはシクロプロピルであるもの； （xviii）Ｒ9が水素であるもの； （xix）Ｒ9がＣ1−Ｃ4アルキル、好ましくは１、２若し
くは３の炭素原子を有するアルキル、より好ましくはメ
チル、エチル若しくはイソプロピルであるもの； （xx）Ｒ9がシクロ（Ｃ3若しくはＣ4）アルキル、好ま
しくはシクロプロピルであるもの； （xxi）Ｒ8およびＲ9が窒素と一緒になってモルホリノ
基を形成するもの； （xxii）Ｘが結合であるもの； （xxiii）Ｘがメチレンであるもの； （xxiv）Ｘが−Ｏ−であるもの； 並びにこれらの塩及び溶媒和化合物が含まれる。
【００２０】好ましいクラスとしては、＞Ｃ＝Ｏ基及び
ベンゼン環がエキソ二重結合の反対側にある化合物並び
にこれらの塩及び溶媒和化合物がある。
【００２１】式（Ｉ）の範囲内の個々の好ましい化合物
には、（Ｅ）−２−（６−フルオロ−３−メチル−１−
インダニリデン）アセトアミド；（Ｅ）−Ｎ−シクロプ
ロピル−２−（６−フルオロ−３−メチル−１−インダ
ニリデン）アセトアミド；（Ｅ）−２−（６−フルオロ
−３，３−ジメチル−１−インダニリデン）−Ｎ−メチ
ルアセトアミド；（Ｅ）−Ｎ−シクロプロピル−２−
（６−フルオロ−３−エチル−１−インダニリデン）ア
セトアミド；（Ｅ）−Ｎ−シクロプロピル−２−（５，
６−ジフルオロ−１−インダニリデン）アセトアミド；
（Ｅ）−２−（５，６−ジフルオロ−１−インダニリデ
ン）−Ｎ−メチルアセトアミド；（Ｅ）−２−（５，６
−ジフルオロ−１−インダニリデン）アセトアミド；
（Ｅ）−２−（５，７−ジフルオロ−１−インダニリデ
ン）アセトアミド；（Ｅ）−Ｎ−シクロプロピル−２−
（４，６−ジフルオロ−１−インダニリデン）アセトア
ミド；（Ｅ）−２−（４，６−ジフルオロ−１−インダ
ニリデン）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド；（Ｅ）−
２−（４，６−ジフルオロ−１−インダニリデン）−
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド；（Ｚ）−２−（４，６
−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−１−インダニリデン）
アセトアミド；（Ｅ）−２−（７−フルオロ−１，２，
３，４−テトラヒドロ−１−ナフチリデン）アセトアミ
ド；（Ｅ）−Ｎ−シクロプロピル−２−（７−フルオロ
−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフチリデン）
アセトアミド；（Ｅ）−Ｎ−シクロプロピル−２−（７
−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフ
チリデン）アセトアミド；（Ｅ）−Ｎ−シクロプロピル
−２−（６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−
ベンゾピラン−４−イリデン）アセトアミド；（Ｅ）−
２−（４，６−ジフルオロ−１−インダニリデン）アセ
トアミド；（Ｅ）−２−（６−フルオロ−１−インダニ
リデン）アセトアミド；（Ｚ）−２−（６−フルオロ−
２−ヒドロキシ−１−インダニリデン）アセトアミド；
（Ｅ）−２−（６−フルオロ−３，３−ジメチル−１−
インダニリデン）アセトアミド；（Ｅ）−２−（６−フ
ルオロ−３−エチル−１−インダニリデン）−Ｎ，Ｎ−
ジメチルアセトアミド；（Ｅ）−２−（６−フルオロ−
３−ヒドロキシ−１−インダニリデン）アセトアミド並
びにこれらの塩及び溶媒和化合物が含まれる。
【００２２】特に好ましいのは、（Ｅ）−２−（４，６
−ジフルオロ−１−インダニリデン）アセトアミド並び
にその塩及び溶媒和化合物である。
【００２３】好ましい塩及び溶媒和化合物は薬学的に許
容しうるものである。
【００２４】本発明は更に、ヒトを含めた哺乳動物の医
学的な治療に使用するための式（Ｉ）の化合物又はこれ
らの薬学的に許容しうる塩若しくは溶媒和化合物を提供
する。
【００２５】本発明は更に、ヒトを含めた哺乳動物の医
学的治療のための医薬の製造のための式（Ｉ）の化合
物、又はこれらの薬学的に許容しうる塩若しくは溶媒和
化合物の使用を提供する。
【００２６】薬学的に許容しうる塩には、アンモニウム
塩；アルカリ金属塩、例えばナトリウム及びカリウム
塩；並びにアルカリ土類金属塩、例えばマグネシウム及
びカルシウム塩が含まれる。
【００２７】薬学的に許容し得ない塩は、化合物自身及
び／又は許容可能なその塩の調製及び／又は精製に、及
び／又は非治療的な応用、例えばin vitroでの応用に有
用性を有する。
【００２８】式（Ｉ）の化合物並びにこれらの薬学的に
許容しうる塩及び溶媒和化合物は、中枢筋弛緩剤として
医薬に使用しうる。従って、骨格筋の緊張の異常な上昇
に関連した症状の治療に使用しうる。
【００２９】これらは、痙攣、高張及び運動過剰症状に
おける骨格筋の弛緩に特に価値がある。特に、これら
は、労作によって誘導される骨格筋の痙攣、例えば低部
背痛（lower back pain）の治療及び徴候の軽減に使用
しうる。これらはまた、脊髄損傷、パーキンソン症候
群、舞踏病、関節炎、アテトーシス、痙攣重積状態及び
持続性筋強直（tetanus）、並びに特に、痙攣、筋炎、
脊椎炎、脳性小児麻痺、脳血管性障害及び多発硬化症の
ような症状における筋痙攣の軽減に使用されうる。これ
らはまた、手術前の筋弛緩剤としても使用されうる。
【００３０】式（Ｉ）の化合物、並びにこれらの薬学的
に許容しうる塩及び溶媒和化合物はまた、痙攣状態に関
連した症状、例えば、大発作、小発作、精神運動てんか
ん又は巣状急発作（focal seizure）を起こすものの治
療に有効である。
【００３１】式（Ｉ）の化合物並びにこれらの薬学的に
許容しうる塩、及び溶媒和化合物は、不安の治療にも使
用しうる。ここで使用されるこの語は、不安の疾患を含
むと理解するべきである。
【００３２】不安の疾患は、精神性疾患の診断及び統計
学的マニュアル（第三版−改訂、１９８７年、米精神医
学会発行、ワシントンＤ．Ｃ．，Ｕ．Ｓ．Ａ．［Diagno
sticand Statistical Manual of Mental Disorders (Th
ird Eddition-Revised, 1987, published by the Ameri
can Psychiatric Association, Washinton, D.C., U.S.
A.]、２３５から２５３頁参照）において、独特な特徴
として不安及び回避行動の徴候を有する精神症状と定義
されている。このような症状に含まれるのは、不安の疾
患、単純恐怖症及び恐慌的な疾患である。
【００３３】不安はまた、他の精神的疾患、例えば強迫
性の疾患、外傷後のストレス性疾患、精神分裂病、気分
性の疾患（mood disorder）及び主要な憂鬱性疾患に関
連した徴候、並びにパーキンソン症候群、多発性硬化症
及び他の肉体的に無能力化する症状のような器質性の臨
床症状（organic clinical conditions）に関連した症
状として起こる。
【００３４】式（Ｉ）の化合物、並びにこれらの薬学的
に許容しうる塩及び溶媒和化合物は、痛み、例えば炎症
及び／又は外傷に関連したものの治療に有効であり、穏
和な鎮痛薬及び強い鎮痛薬としての有用性を有する。
【００３５】式（Ｉ）の化合物、並びにこれらの薬学的
に許容しうる塩及び溶媒和化合物は、炎症性関節炎症
状、例えばリュウマチ性関節炎、リュウマチ性脊椎炎、
骨関節炎及び通風性関節炎；並びに非関節性の炎症症
状、例えばヘルニア性／破裂性／脱出性椎間板症候群、
滑液嚢炎、腱炎、腱骨膜炎、繊維筋痛（fibromyalgia）
症候群及び靭帯の捻挫及び局所筋骨格の捻挫に関する他
の炎症症状を含めた炎症症状の治療にも有効である。こ
れらが、イブプロフェン、ナプロキセン及びアスピリン
のような抗炎症剤のよりも潰瘍誘発性が低いことは特筆
に値する。
【００３６】従って、本発明は、ヒトを含む哺乳動物に
おける ａ）骨格筋の緊張の異常な高まりに関する症状； ｂ）痙攣状態に関連した症状； ｃ）不安； ｄ）痛み；又は ｅ）炎症症状 の治療方法であって、治療に効果的な量の式（Ｉ）の化
合物又はこれらの薬学的に許容しうる塩又は溶媒和化合
物を該哺乳動物に投与することを具備した方法を提供す
る。
【００３７】式（Ｉ）の化合物並びにこれらの薬学的に
許容しうる塩及び溶媒和化合物は、上記の症状を治療す
るための他の治療薬と供に投与されうる。以上に高まっ
た骨格筋の緊張に関連した症状に対しては、このような
他の医薬には、コデイン、アセトアミノフェン、フェナ
セチン及びイブプロフェンのような鎮痛剤が含まれる。
炎症症状（例えば関節炎）及び／又は痛みに対しては、
このような他の医薬には、コデイン、オキシコデイン、
アセトアミノフェン、フェナセチン及びイブプロフェン
のような鎮痛剤；メトトレキゼート及びアザチオプリン
のような抗関節炎剤（anti-arthritics）；並びにエフ
ェドリン及びシュードエフェドリン（pseudoephedrin
e）のような鬱血除去剤が含まれる。
【００３８】該化合物、塩又は溶媒和化合物（これ以後
まとめて活性成分と称する。）を、経口、直腸、鼻腔、
局所（バッカル(buccal）及び舌下を含む）、膣、非経
口（皮下、筋肉内、静脈内及び皮内を含む）及び経皮を
含む何れかの適切な経路で投与されうる。好ましい経路
は、例えば患者の症状及び年齢並びに治療する症状の状
態（identity）によって決定されるであろうことが認識
されるであろう。
【００３９】活性成分の必要な量は、症状の状態及びそ
の重篤度、患者の状態並びに投与経路を含めた種々の因
子に依存し、最終的にはかかりつけの医者によって判断
されるであろう。
【００４０】一般に上記症状の各々に対して、活性成分
の適切な量（親化合物として見積もった。）は、患者の
１キロクラム体重あたり、１日に０.０５から１００mg
の範囲、好ましくは１キログラム体重あたり、１日に
０.１から５０mg、最も好ましくは１キロｇ体重あた
り、１日に０.５から２０mgの範囲であり、最適には１
キログラム体重あたり、１日に１から１０mgである。所
望の投与量は、好ましくは、１日に渡って適切な間隔で
投与される２、３、４、５、６若しくはそれ以上のサブ
ドーズ（sub-doses）として提供される。
【００４１】活性成分は単独で投与されることが好まし
いが、上記のような活性成分、並びにこれらに対して許
容しうる担体を探幽する薬学的組成物としてこれを提供
することができる。各担体は、組成物の他の成分と適合
しうるという意味において及び患者に有毒でないという
意味において「許容可能」でなければならない。
【００４２】組成物には、経口、直腸、鼻腔、局所（バ
ッカル及び舌下を含む）、膣、非経口（皮下、筋肉内、
静脈内及び皮内を含む）又は経皮投与に適切なものが含
まれる。組成物は、単位投与量形態で都合よく提供され
得、製剤の分野で周知の方法で調製されうる。このよう
な方法には、１以上の補助成分で構成される担体と活性
成分を混合するステップが含まれる。一般に、組成物は
活性成分を液体担体若しくは細かく砕いた固体担体又は
これらの両方と均一に且つ密に混合し、次いで必要であ
れば生成物を成形することによって調製される。
【００４３】経口投与に適した本発明の製剤は、各々が
予め決められた量の活性成分を含有するカプセル、カシ
ェー又は錠剤のような別々の単位として；粉末若しくは
顆粒として；水性若しくは非水性液体中の溶液若しくは
懸濁液として；又は水中油型液体得エマルジョン若しく
は油中水型液体エマルジョンとして提供されうる。活性
成分はまた、巨丸剤、舐剤又はペーストとしても提供さ
れうる。
【００４４】錠剤は、任意に１以上の補助成分と圧縮若
しくはモールドすることによって作成されうる。圧縮さ
れた錠剤は、活性成分を、粉末若しくは顆粒のような自
由に流れる形態で、任意に結合剤（例えばポビドン、ゼ
ラチン、ヒドロキシプロピルセルロース）、潤滑剤、不
活性希釈剤、防腐剤、崩壊剤（例えばナトリウム澱粉グ
リコレート、交差結合されたポビドン、交差結合された
ナトリウムカルボキシメチルセルロース）、界面活性剤
又は分散剤と混合し適切な機械で圧縮することによって
調製されうる。モールドされた錠剤は、湿らされた粉末
化化合物を不活性希釈剤と混合し適切な機械でモールド
することによって作成されうる。錠剤は、任意にコート
され若しくは刻み目をいれられ、所望の放出プロフィー
ルとなるように比率を変化させて例えばヒドロキシメチ
ルセルロースを用い、錠剤中の活性成分のゆっくりした
放出若しくは制御された放出がなされるように製剤化さ
れうる。錠剤は、胃以外の消化管の部分で放出が起こる
ように任意に腸溶性のコーティングが施される。
【００４５】上記のように使用される経口に適した組成
物には、位の酸性を中和するための緩衝剤も含まれう
る。このような緩衝剤は、弱酸若しくは弱塩基のような
種々の有機又は無機試薬（これらの共役塩と混合された
もの）から選択されうる。
【００４６】口中への局所投与に適した組成物には、味
付けされた基材、通常蔗糖及びアカシア（acacia）又は
トラガガントに活性成分を含有したロゼンジ；ゼラチン
及びグリセリン、又は蔗糖及びアカシアのような不活性
基材に活性成分を含有した香剤；並びに適切な液体担体
に活性成分を含有した口洗浄剤が含まれる。
【００４７】直腸投与のための組成物は、例えばココア
バター若しくはサリチラートを包含する適切なベースを
用いた坐薬として提供されうる。
【００４８】膣投与に適した組成物は、活性成分に加え
て当分野で適切であることが知られている担体を含有す
るペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、
泡又はスプレー製剤として提供されうる。
【００４９】非経口投与に適した組成物には、水性およ
び非水性の等張性無菌注射溶液であって、抗酸化剤、緩
衝剤、静菌剤及び注目の患者の血液と等張な組成物にす
る溶液を含有しうるもの；並びに水性若しくは非水性等
張懸濁液であって、化合物を血液成分若しくは１以上の
器官に向けるように設計されたリポソーム若しくは他の
ミクロ粒子システムとしての懸濁剤及び濃化剤が含まれ
る。この組成物は、一回投与量（unit-dose）若しくは
複数回投与量（multi-dose）の密封された容器、例えば
アンプル及びバイアルで提供され得、使用の直前に無菌
の液体担体、例えば注射用の水の添加のみが必要なフリ
ーズドライ（凍結乾燥）された状態で保存されうる。緊
急用の注射溶液及び懸濁液は無菌の粉末、顆粒及び先に
説明した種類の錠剤から調製されうる。
【００５０】経皮投与に適した組成物は、長期間受容体
の表皮に密に接触することに適した独立のパッチとして
提供されうる。このようなパッチは、適切には、必要に
応じて緩衝された、例えば前記化合物に関して０.１か
ら０.２Ｍ濃度の水溶液として活性成分を含有する。一
つの可能性として、活性成分は、Pharmaceutical Resea
rch, 3(6), 318 (1986)に一般的に開示されたイオン導
入法によってパッチから送出されうる。
【００５１】好ましい単位投与量組成物は、活性成分の
日用量若しくはユニット、又はこれらの一日あたりのサ
ブドーズ若しくは適切な画分、例えば親化合物として算
出した場合、１から１５００mg、好ましくは５から１０
００mg、最も好ましくは１０から７００mgの活性成分を
含有するものである。
【００５２】特に上述した成分に加えて、本発明の組成
物には、問題の組成物のタイプに関連している当分野で
通常の他の試薬が含まれうる。例えば、経口投与に適し
たものには、甘味料、濃化剤及び香味剤のような更なる
試薬が含まれうる。
【００５３】このように、本発明はまた、式（Ｉ）の化
合物又はこれらの薬学的に許容しうる塩若しくは溶媒和
化合物、並びにこれらに対して許容しうる担体を含有す
る薬学的組成物を提供する。
【００５４】式（Ｉ）の化合物並びにこれらの塩及び溶
媒和化合物は類似の構造の化合物を製造するために当分
野で知られた任意の方法、例えば本発明に従って以下に
説明する方法によって製造されうる。
【００５５】この化合物、塩及び溶媒和化合物は以下の
方法によって調製されうる。この方法は、式（II）の化
合物を、
【化４】 但し、Ｒ1からＲ7及びＸは先に定義したとおりであり、
Ｚは脱離基である。
【００５６】アミンＮＲ8Ｒ9又はこれらの適切な誘導体
と反応することを具備する。適切な脱離基には、塩素若
しくは臭素のようなハロゲン原子、活性エステル（例え
ば、Ｎ−ヒドロキシ琥珀酸イミド、ペンタフルオロフェ
ニル、ニトロフェニル、１−ヒドロキシベンゾトリアゾ
ール）、混合酸無水物（例えば、エトキシカルボニルオ
キシ）又はＣ1-6アルコキシ（例えばエトキシ）が含ま
れる。反応は、適切には、不活性溶媒（例えばジクロロ
メタン）中において約−２０℃〜１２０℃の温度、都合
良くは約０°から２５℃で行われる。アミンの適切な誘
導体には水和された誘導体及び塩酸塩誘導体、例えばＮ
Ｈ4ＯＨ、ＮＨ4Ｃｌが含まれる。
【００５７】Ｒ8及びＲ9がＨである場合、式（Ｉ）の化
合物は、Ｘが塩素若しくは臭素のようなハロゲン原子で
ある式（II）の化合物を、適切な有機溶媒（例えばジク
ロロメタン）中、約０°から２５℃の温度で水和された
形態のアミン、例えばＮＨ4ＯＨと反応することによっ
て製造される。
【００５８】Ｒ6又はＲ7がヒドロキシである式（Ｉ）の
化合物は、ＸがＣ1-6アルコキシ、例えばエトキシであ
り、ヒドロキシ基が例えばＳｉＭｅ2ｔ−Ｂｕで適切に
保護された式（II)の化合物を、中性条件下、Ｍｅ3Ａｌ
の存在下において塩酸塩として存在するアミン、例えば
ＮＨ4Ｃｌと反応し、次いで中性条件下で例えばピリジ
ニウムパラトルエンスルホネート（ＰＰＴＳ）で脱保護
することによって製造することができる。
【００５９】他の方法として、Ｒ6又はＲ7がヒドロキシ
である式（Ｉ）の化合物は、例えばＮ−ブロモ琥珀酸イ
ミド（ＮＢＳ）でハロゲン化し、次いで例えば炭酸銀
（ＡｇＣＯ3）で加水分解することによって、Ｒ6又はＲ
7がＨである式（Ｉ）の化合物から製造することができ
る。Ｒ6又はＲ7がアリルヒドロキシである式（Ｉ）の化
合物は、例えば二酸化セレニウムで酸化することによっ
て、Ｒ6又はＲ7がＨである式（Ｉ）の化合物から製造す
ることができる。
【００６０】Ｚがハロゲン原子である式（II）の化合物
は、式（III）の化合物から製造することができる。
【００６１】
【化５】 但し、Ｒ1〜Ｒ7及びＸは先に定義したとおりである。
【００６２】この製造では、必要に応じて触媒（例えば
ＤＭＦ）の存在下において、適切な有機溶媒（例えばベ
ンゼン、トルエン、ジクロロメタン）中、約−２０℃か
ら還流温度でハロゲン化剤（例えば塩化オキサリル、又
は塩化チオニル）と反応する。
【００６３】Ｚがアルコキシ（例えばエトキシ）である
式（II）の化合物は、必要に応じて触媒量の酸（例えば
トシル酸（tosic acid））の存在下、０℃から還流温度
の温度で適切な有機溶媒（例えばエタノールのような有
機アルコール）と反応することによって、式（III）の
化合物から製造することができる。
【００６４】Ｚが（先に定義されたような）活性エステ
ルである式（II）の化合物は、ジメチルホルムアミド
（ＤＭＦ）若しくはジクロロメタンのような溶媒中にお
いて、０℃から５０℃で、フェノール又はＮ−ヒドロキ
シ化合物及びカルボジイミド（例えば、ジクロロヘキシ
ルカルボジイミド若しくは１−（３−ジメチルアミノプ
ロピル）−３−エチルカルボジイミド）と反応すること
によって式（III）の化合物から製造することができ
る。
【００６５】式（III）の化合物は、式（IV）の化合物
を、
【化６】 但し、Ｒ1〜Ｒ7及びＸは先に定義したとおりである。
【００６６】適切な溶媒（例えばジクロロメタン）中、
約−２０℃から還流温度で適切な脱水剤（例えばトリフ
ルオロ酢酸のような酸）と反応することによって、脱水
することで調製される得る。
【００６７】式（IV）の化合物は、対応するＣ1-6アル
キルエステルを、適切な溶媒（例えばエタノール）中、
約０℃から還流温度までの温度において塩基でケン化す
ることによって、又は約０℃から還流温度の温度で酸水
溶液（例えば塩酸）でケン化することによって製造する
ことができる。
【００６８】例えばＳｉＭｅ2ｔ−Ｂｕでヒドロキシ基
が保護されたＲ6又はＲ7を有する式（IV）の化合物のエ
ステルを、中性条件下（例えば、マーチンスルフラン
（Martin Sulfurane）、ビス［α，α−ビス（トリフル
オロメチル）ベンゼンメタノラト］−ジフェニルサルフ
ァー）で脱水し、対応するヒドロキシが保護された式
（II）の化合物（但し、ＺはＣ1-6アルコキシ（例えば
エトキシである。）を得る。
【００６９】式（IV）の化合物のエステルは、式（Ｖ）
の化合物から製造されうる。
【００７０】
【化７】 但し、Ｒ1〜Ｒ7及びＸは先に定義したとおりである。
【００７１】この製造では、金属及び触媒量のハロゲン
（例えばヨウ素）の存在下、適切な有機溶媒（例えば酢
酸エチル、ベンゼン）中において、約０℃から還流温度
の温度で、ｈａｌＣＨ2ＣＯ2Ｒ（但し、ｈａｌは塩素、
臭素、又はヨウ素（好ましくは臭素）であり、ＲはＣ
1-6アルキル（例えばエチル）である。）と反応する
か、又は適切な溶媒（例えばテトラヒドロフラン）中、
−１００℃から室温の温度（例えば−８０℃から−７０
℃）で酢酸エチルのリチウム塩と反応する。
【００７２】上記のように保護されたヒドロキシ基とし
てＲ6又はＲ7を有する式（Ｖ）の化合物は、イミダゾー
ルのような塩基の存在下において、例えばｔ−ブチル−
ジ−メチルシリルクロライドを用い、中性条件下で適切
な保護を行うことによってヒドロキシが保護されていな
い対応する式（Ｖ）の化合物から製造することができ
る。
【００７３】ヒドロキシとしてＲ6又はＲ7を有する式
（Ｖ）の化合物は、例えば炭酸銀（ＡｇＣＯ3）を用い
て中性条件下で加水分解することによって、対応するハ
ロゲン（例えばブロモ）から製造することができる。
【００７４】アリリックなアルキル（例えばメチル）と
してＲ6又はＲ7を有する式（Ｖ）の化合物は、塩基（例
えば水素化ナトリウム）と反応し、次いで例えばヨウ化
メチル（ＭｅＩ）でアルキル化することによって、Ｒ6
及び／又はＲ7がＨである対応する式（Ｖ）の化合物か
ら製造される。
【００７５】式（Ｖ）の化合物は、式（VI）の化合物か
ら製造される。
【００７６】
【化８】 但し、Ｒ1〜Ｒ7、Ｘ及びＺは先に定義したとおりであ
り、好ましくはＺは塩素のようなハロゲン原子である。
【００７７】この製造では、適切な溶媒（例えばジクロ
ロメタン）中、ルイス酸（例えば塩化アルミニウム）の
存在下において約０℃から還流温度の温度で環化する。
【００７８】Ｚがハロゲン原子（例えば塩素、又は臭
素）である式（VI）の化合物は、溶媒を用いずに、又は
適切な有機溶媒（例えば塩化メチレン若しくはＮ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド）中において約０℃から還流温度
の温度でハロゲン化剤（例えば塩化オキサリル若しくは
塩化チオニル）と反応することによって対応するカルボ
ン酸から製造することができる。
【００７９】Ｚがアルコキシ（例えばエトキシ）である
式（VI）の化合物は、式（VII）の化合物から製造する
ことができる。
【００８０】
【化９】 但し、Ｒ1〜Ｒ7は先に定義したとおりである。
【００８１】この製造では、触媒量の酸（例えばトシル
酸（tosic acid））の存在下において、約０℃から還流
温度の温度で適切な有機アルコール（例えばエタノー
ル）と反応する。
【００８２】該カルボン酸は、対応するＣ1-6アルキル
エステル化合物を、適切な極性溶媒（例えば水若しくは
エタノール）中において、０℃から還流温度の温度で塩
基（例えば水酸化ナトリウム）でケン化することによっ
て、又は約０℃から還流温度の温度で酸水溶液（例えば
塩酸）でケン化することによって製造されうる。
【００８３】Ｘが酸素以外であるカルボン酸派、式(VII
I）の化合物から調製されうる。
【００８４】
【化１０】 但し、Ｒ及びＲ1〜Ｒ6は先に定義したとおりであり、ｎ
は０又は１である。
【００８５】この製造では、強塩基（例えば水酸化カリ
ウム水溶液）を用い、還流温度でモノ脱エステル化す
る。
【００８６】式（VIII）の化合物は、式（IX）の化合物
を、有機溶媒（例えば無水ジエチルエーテル）中、−５
０℃から還流温度の温度において、必要に応じてハロゲ
ン化銅（例えばヨウ化銅（Ｉ））の存在下で式（Ｘ）化
合物と反応することによって製造されうる。
【００８７】
【化１１】 但し、Ｒ、Ｒ1〜Ｒ6は先に定義したとおりであり、Ｈａ
ｌはＣｌ、Ｂｒ又はＩ、好ましくはＢｒである。
【００８８】式（IX）の化合物は、式（XI）の化合物
を、有機溶媒（例えばエチルエーテル若しくはジクロロ
メタン）中、室温から還流温度の温度で式（XII）の化
合物と処理することによって製造されうる。
【００８９】
【化１２】 但し、Ｒ、Ｒ5及びＲ6は先に定義したとおりであり、ｍ
は１又は２である。
【００９０】式（Ｘ）の化合物は、当業者に周知の標準
的な技術によって対応するハロ（例えばブロモ、クロ
ロ）化合物から製造することができる。ハロ化合物自身
は、商業的に得ることができるか、又は当業者に周知の
方法によって、又は化学文献から得られる方法によって
調製することができる。
【００９１】他の方法として、式（IX）の化合物は、E.
L. Eliel, R.O. Hutchins, and St.M. Knoeber, Organi
c Synthesis Coll. Vol. VI, 422, 1988の手順に従っ
て、当業者に容易に明らかになる適切な修飾を用いて製
造されうる。
【００９２】式（XI）及び（XII）は、商業的に得るこ
とができるか、又は当業者に周知の技術によって、又は
化学文献から得られる技術によって調製することができ
る。
【００９３】他の方法として、エステルは、式(XIII）
の化合物から製造されうる。
【００９４】
【化１３】 但し、Ｒ、Ｒ1〜Ｒ4、Ｒ6及びＲ7は先に定義したとおり
である。
【００９５】この製造では、適切な有機溶媒（例えばエ
タノール）中、約２０℃から６０℃の温度で、例えば酸
化白金（ＰｔＯ2）と水素を用いる例えば触媒還元によ
って二重結合を還元する。
【００９６】Ｘが酸素である場合、エステルは式（XI
V）の化合物を、塩基（例えば水素化ナトリウム）の存
在下、適切な溶媒中で式（XV）の化合物と反応すること
によって製造することができる。
【００９７】
【化１４】 但し、Ｒ、Ｒ1〜Ｒ6及びＺは先に定義したとおりであ
る。
【００９８】式（XIV）及び（XV）は、商業的に得るこ
とができるか、又は当業者に周知の方法によって、又は
化学文献から得られる方法によって調製することができ
る。
【００９９】式（XIII）の化合物は、式（XVI）の化合
物から製造されうる。
【０１００】
【化１５】 但し、Ｒ1〜Ｒ4、Ｒ6及びＲ7は先に定義したとおりであ
る。
【０１０１】この製造では、約２０℃から６０℃の温度
において、必要に応じて触媒量の酸（例えばＨＣｌ、ト
シル酸（tosic acid）、塩化チオニル）の存在下で、適
切な有機アルコールでエステル化する。
【０１０２】式（XVI）の化合物はまた、適切な有機溶
媒（例えばエタノール）中、約０℃から還流温度の温度
で例えばパラジウム若しくは酸化白金（ＰｔＯ2）及び
水素で例えば触媒還元することによって二重結合を還元
することにより対応する不飽和酸を直接に製造するため
に使用されうる。
【０１０３】式（XVI）の化合物は、式（XVII）の化合
物から製造されうる。
【０１０４】
【化１６】 但し、Ｒ1〜Ｒ4及びＲ6は先に定義したとおりである。
【０１０５】この製造では、有機塩基（例えばピリジ
ン）中、０℃から還流温度の温度において、任意に有機
溶媒で、任意に触媒量の塩基（例えばピペリジン）で、
ＨＯＯＣＣＨＲ7ＣＯＯＨと反応する。
【０１０６】式（XVII）及びＨＯＣＣＨＲ7ＣＯＯＨ
は、商業的に入手しうるか、又は当業者に周知の方法に
よって、又は化学文献から容易に得られる方法によって
得ることができる。
【０１０７】他の方法として、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ
8Ｒ9ＮＣＯＣＨ2ＰＯ（ＯＲ）2（但し、Ｒ、Ｒ8、Ｒ9は
先に定義したとおりである。）を、適切な溶媒（例えば
ＴＨＦ若しくはＤＭＳＯ）中において塩基（例えばＮａ
Ｈ）と反応し、得られたアニオン種を、約０℃から還流
温度の温度で式（VI）若しくは（VIa）とそれぞれ反応
することによって製造することができる。アニオン安定
化剤（カリウムヘキサメチルジシラザン若しくはクラウ
ンエーテル（１５−クラウン−５）を添加すると反応が
促進されうる。
【０１０８】化合物Ｒ8Ｒ9ＮＣＯＣＨ2ＰＯ（ＯＲ）
2は、Ｒ、Ｒ8及びＲ9に依存して、商業的に得ることが
できるか、又は当業者に周知の方法によって、又は化学
文献から容易に得られる方法によって得ることができ
る。他の方法として、これらの化合物は、適切なＲ8Ｒ9
ＮＣＯＣＨ2Ｚ（Ｚは先に定義したとおりである。）
を、適切な溶媒（例えばＴＨＦ）中、約０℃から５０℃
の温度で適切なＰ（ＯＲ）3と反応することによって製
造されうる。
【０１０９】化合物Ｒ8Ｒ9ＮＣＯＣＨ2Ｚは、適切なＲ8
Ｒ9ＮＨを、適切な溶媒（例えばジエチルエーテル）
中、約０℃から還流温度の温度でＺＣＨ2ＣＯＺと反応
することによって製造されうる。
【０１１０】化合物Ｒ8Ｒ9ＮＨは、商業的に入手しうる
か、又はアミンを製造するための、当業者に周知の方法
によって、又は化学文献から容易に得られる方法によっ
て得ることができる。ＺＣＨ2ＣＯＺは、商業的に入手
しうるか、このような化合物を製造するための、当業者
に周知の方法によって、又は化学文献から容易に得られ
る方法によって得ることができる。
【０１１１】他の方法として、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ
8Ｒ9ＮＣＯＣＨ2ＮＣＯＣＨ2Ｐ(+)（Ｐｈ）3Ｃｌ
(-)（但し、Ｒ8、Ｒ9及びＺは先に定義したとおりであ
り、Ｐｈはフェニルである。）を、適切な溶媒（例えば
ジメトキシエタン）中、０℃から５０℃の温度で適切な
塩基（例えばＮａＨ）と反応し、得られたアニオン種を
約０℃から還流温度の温度で式（Ｖ）の化合物と反応す
ることによって製造されうる。
【０１１２】化合物Ｒ8Ｒ9ＮＣＯＣＨ2ＮＣＯＣＨ2Ｐ
(+)（Ｐｈ）3Ｃｌ(-)は、適切な有機溶媒（例えばＴＨ
Ｆ）中、約２０℃から還流温度の温度で適切なＲ8Ｒ9Ｎ
ＣＯＣＨ2Ｚと約５０％モル過剰のＰ（Ｐｈ）3（トリフ
ェニルホスフィン）とを反応することによって製造され
うる。
【０１１３】Ｒ8Ｒ9ＮＣＯＣＨ2Ｚは上記のように製造
することができる。
【０１１４】他の方法として、式（Ｉ）の化合物はま
た、適切なカップリング剤（例えば、ジシクロヘキシル
カルボジイミド（ＤＣＣ）若しくはクロロ蟻酸エチル）
と反応し、次いでこのように形成された活性エステルを
適切なアミン、ＨＮＲ8Ｒ9と反応することによって式
（III）の化合物から直接に製造されうる。
【０１１５】他の方法として、Ｒ5が水素であり、Ｒ6が
ヒドロキシである式（Ｉ）の化合物は、Ｒ5及びＲ6がと
もにカルボニル基である式（Ｉ）の化合物を、アルカノ
ール（例えばエタノール）のような適切な溶媒中におい
て、適切な還元剤、例えば水素化ホウ素ナトリウムを用
いて、このカルボニル基を還元することによって製造す
ることができる。
【０１１６】式（Ｉ）の化合物、並びにこれらの化合物
の製造に使用される何れかの中間体には、以下の１以上
の任意の変換が行われうる。
【０１１７】（ｉ）そのように製造された式（Ｉ）化合
物又はこれらの中間体をこれらの塩に変換すること。
【０１１８】（ii）式（Ｉ）の化合物の塩又はこれらの
中間体が形成される場合は、前記の塩を式（Ｉ）の化合
物若しくはこれらの中間体に変換すること。
【０１１９】
【実施例】以下の例は、本発明を例示するが、本発明の
範囲に対する制限と解するべきではない。
【０１２０】例１ （Ｅ）−２−（６−フルオロ−１−インダニリデン）ア
セトアミドの製造 ａ）３−（４−フルオロフェニル）プロピオン酸の製造 ４−フルオロ桂皮酸（３００.０ｇ、１.８mol、アルド
リッチ）及び５％パラジウム炭（９.０ｇ）のエタノー
ル（３Ｌ）混合物を大気圧、室温で４.５時間水素化し
た。混合物をセライト（硅藻土）を通して濾過し、濾液
を減圧下に濃縮し、２７５.１ｇ（９１％）の３−（４
−フルオロフェニル）プロピオン酸を白色固体として得
た。ｍ．ｐ．，８６〜８８℃。
【０１２１】ｂ）３−（４−フルオロフェニル）プロピ
オニルクロライドの製造 ３−（４−フルオロフェニル）プロピオン酸（２７５.
１ｇ、１.６mol）及び塩化チオニル（３００mL、４.１m
ol）の混合物を３時間還流するように加熱し、室温に冷
却し、アスピレーターによる減圧下で蒸留し、２８７.
６ｇ（９６％）の３−（４−フルオロフェニル）プロピ
オニルクロライドを淡いピンク色のオイルとして得た。
ｂ．ｐ．，１２０〜１２２℃／１５ｍｍＨｇ。
【０１２２】ｃ）６−フルオロ−１−インダノンの製造 ３−（４−フルオロフェニル）プロピオニルクロライド
（２８７.６ｇ、１.５mol）のジクロロメタン溶液を、
窒素下において、氷冷され、機械撹拌された塩化アルミ
ニウム（２２６.０ｇ、１.７mol、アルドリッチ）のジ
クロロメタン（２.２Ｌ）懸濁液へ３時間かけて滴下し
た。得られた黄色がかった黒色の溶液を５時間還流し、
室温に冷却した。この溶液を水（２Ｌ）、１Ｎ水酸化ナ
トリウム（２Ｌ）、水（２Ｌ）及び飽和食塩水（２Ｌ）
で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、濾過し、濃縮して褐色の固体を得た（２２９.１
ｇ、９９％）。この固体をジクロロメタン−ヘキサンか
ら再結晶し、２１５.７ｇ（９３％）の６−フルオロ−
１−インダノンを灰色がかった白色の結晶として得た。
ｍ．ｐ．，５７〜５９℃。
【０１２３】ｄ）２−（６−フルオロ−１−ヒドロキシ
−１−インダニル）酢酸エチルの製造 （ｉ）６−フルオロ−１−インダノン（５.０ｇ、３３.
３mmol）、ブロモ酢酸エチル（８.３ｇ、５０.０mmol、
アルドリッチ）、活性化された亜鉛粉末（３.２ｇ、５
０.０mmol、Mallinckrodt; Org. Synth., Coll. Vol.
6, 290, 1988）及び数結晶のヨウ素のジエチルエーテル
−ベンゼン（１：１、１００mL）混合物を、窒素下、還
流温度で２４時間加熱した。この混合物を濾過し、濾液
を減圧下に濃縮した。ジエチルエーテル中の残渣を過剰
の希水酸化アンモニウムと激しく撹拌し、乾燥し、濃縮
して２−（６−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−インダ
ニル）酢酸エチルを琥珀色のオイルとして得た（７.６
ｇ、９７％）。
【０１２４】（ii）酢酸エチル（１.８ｇ、２０mmol）
を窒素下で、撹拌、冷却（ドライアイス−アセトン浴）
されたリチウムビス（トリメチルシリル）アミドの１Ｎ
テトラヒドロフラン溶液（２０mL、アルドリッチ）に滴
下した。１５分後、６−フルオロ−１−インダノン
（３.０ｇ、２０mmol）のテトラヒドロフラン（２０m
L）溶液を滴下し、得られた混合物を１時間撹拌した
（ドライアイス−アセトン浴）。１Ｎ塩酸溶液（２０m
L）を加え、この混合物を室温まで温めた。有機層を分
離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して
淡い黄色のオイルを得た（５.３ｇ）。この混合物を、
（ジクロロメタン−ヘキサン（１：１）からジクロロメ
タンの直線的なグラジェントを溶媒に用いて、シリカゲ
ル６０（シリカゲル）でクロマトグラフィーにかけた。
２−（６−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−インダニ
ル）酢酸エチルのみを含む画分を合わせ、減圧下に濃縮
し、３.１ｇ（６５％）の無色オイルを得た。
【０１２５】ｅ）２−（６−フルオロ−１−ヒドロキシ
−１−インダニル）酢酸の製造 ２−（６−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−インダニ
ル）酢酸エチル（４４.０ｇ、０.１８mol）、１Ｎ水酸
化ナトリウム（１８０mL）及び無水エタノール（２８０
mL）の混合物を室温で１８時間撹拌した。この混合物を
減圧下に濃縮し、Ｈ2Ｏで希釈し、ジエチルエーテルで
抽出した。水層を希塩酸で酸性化し（ｐＨ３）、ジエチ
ルエーテルで抽出した。このジエチルエーテル層を、飽
和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、
減圧下に濃縮して、２−（６−フルオロ−１−ヒドロキ
シ−１−インダニル）酢酸を琥珀色のオイルとして得た
（３７.７ｇ、１００％；注：この化合物は、室温に放
置すると、トリフルオロ酢酸と迅速に反応しない限り、
オレフィンの混合物に自発的に脱水する。）。
【０１２６】ｆ）２−（６−フルオロ−１−ヒドロキシ
−１−インダニル）酢酸リチウムの製造 ２−（６−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−インダニ
ル）酢酸エチル（２.０ｇ、８.４mmol）、１Ｎ水酸化リ
チウム（８．４mL）及び無水エタノール（１３.０mL）
を室温で１８時間撹拌した。この混合物を減圧下に濃縮
し、Ｈ2Ｏで希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。水
層減圧下に濃縮し、トルエン（１００mL）で希釈し、減
圧下に濃縮し、２−（６−フルオロ−１−ヒドロキシ−
１−インダニル）酢酸リチウムを白色の固体として得た
（１.４ｇ、７７％）。
【０１２７】ｇ）（Ｅ）−２−（６−フルオロ−１−イ
ンダニリデン）酢酸の製造 トリフルオロ酢酸（１.５mL）を、撹拌、冷却（氷−メ
タノール浴）された２−（６−フルオロ−１−ヒドロキ
シ−１−インダニル）酢酸リチウム（０.５ｇ、２.３mm
ol）のジクロロメタン（１３.５mL）懸濁液へ加えた。
１５分後、この混合物を減圧下に濃縮し、得られた白色
の固体をアセトン水溶液から再結晶して、混合融点（２
０３〜２０５℃）及びＮＭＲから例１ｉの化合物と一致
した（Ｅ）−２−（６−フルオロ−１−インダニリデ
ン）酢酸を白色の結晶として得た（０.３２ｇ、７３
％）。
【０１２８】ｈ）（Ｅ）−２−（６−フルオロ−１−イ
ンダニリデン）酢酸の製造 トリフルオロ酢酸（１００mL）を、撹拌、冷却（氷−メ
タノール浴）された２−（６−フルオロ−１−ヒドロキ
シ−１−インダニル酢酸（３７.５ｇ、０.１８mol）の
ジクロロメタン（９００mL）溶液に加えた。１５分後、
この混合物を減圧下に濃縮し、（Ｅ）−２−（６−フル
オロ−１−インダニリデン）酢酸を黄色がかった褐色の
固体として得た（３３.０ｇ、９５％）；ｍ．ｐ．，２
０３〜２０５℃。
【０１２９】ｉ）（Ｅ）−２−（６−フルオロ−１−イ
ンダニリデン）アセチルクロライド 氷冷、撹拌された（Ｅ）−２−（６−フルオロ−１−イ
ンダニリデン酢酸（３８４mg、２mmol）のベンゼン（１
０mL）懸濁液を塩化オキサリル（７６１mg、６mmol）で
処理し、１.５時間で室温まで温めた。得られた黄色の
溶液を減圧下に濃縮し、（Ｅ）−２−（６−フルオロ−
１−インダニリデン）アセチルクロライドを淡い黄色の
固体として得た（４２１mg、１００％）。ｍ．ｐ．，９
７〜９９℃。
【０１３０】ｊ）（Ｅ）−２−（６−フルオロ−１−イ
ンダニリデン）アセトアミド ２９.６％水酸化アンモニウム水溶液（１７.６mL、１３
４mmol）を、撹拌、冷却（氷浴）された（Ｅ）−２−
（６−フルオロ−１−インダニリデン）アセチルクロラ
イド（１４.１ｇ、６７mmol）のジクロロメタン（１６
５mL）溶液に滴下した。１時間後、得られた白色の沈殿
を濾過によって集め、酢酸エチル（６００mL）に溶解
し、水（３×３００mL）で洗浄した。酢酸エチル層を、
硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。得られた
灰色がかった固体をヘキサンで洗浄し、１１.６ｇ（９
１％）の（Ｅ）−２−（６−フルオロ−１−インダニリ
デン）アセトアミドを得た。ｍ．ｐ．，１８０〜１８３
℃。
【０１３１】例２ （Ｅ）−２−（６−フルオロ−１−インダニリデン）ア
セトアミドの製造 （Ｅ）−２−（６−フルオロ−１−インダニリデン）酢
酸（０.５ｇ、２.６mmol）のジクロロメタン（１０mL）
の−２０℃で撹拌された溶液を、クロロ蟻酸エチル
（０.３ｇ、２.６mmol、アルドリッチ）及びトリエチル
アミン（０.３ｇ、２.６mmol、イーストマン）を順次滴
下して処理した。この混合物を−２０℃で２時間撹拌し
た。無水アンモニアのジクロロメタン溶液（０.８Ｍ、
１２mL）を加え［注：水酸化アンモニウム水溶液を使用
した場合は、混合酸無水物が部分的に酸に加水分解され
る。］、この混合物を１６時間室温で撹拌し、引き続い
て水、重炭酸ナトリウム溶液、水及び飽和食塩水で順次
洗浄した。ジクロロメタン層を硫酸ナトリウムで乾燥
し、濾過し、減圧下に濃縮して０.１８ｇの、（Ｅ）−
２−（６−フルオロ−１−インダニリデン）アセトアミ
ド及び２−（５−フルオロ−１Ｈ−インデン−３−イ
ル）アセトアミドの６：１混合物を得た。
【０１３２】例３ （Ｅ）−Ｎ−エチル−２−（６−フルオロ−１−インダ
ニリデン）アセトアミドの製造 この化合物は、例５のシクロプロピルアミンとエチルア
ミン（水中７０ｗｔ％）で置き換えて、例５の方法と類
似の方法で製造した。（Ｅ）−Ｎ−エチル−２−（６−
フルオロ−１−インダニリデン）アセトアミドを含有す
るクロマトグラフィー溶液を減圧下においてスピンエバ
ポレーション（spin evaporation）で濃縮した。残渣を
ジクロロメタン−ヘキサンから再結晶し、１.７ｇ（６
８％）の（Ｅ）−Ｎ−エチル−２（６−フルオロ−１−
インダニリデン）アセトアミドを得た。ｍ．ｐ．１２５
〜１２７℃。
【０１３３】例４ （Ｅ）−Ｎ−シクロプロピル−２−（６−フルオロ−１
−インダニリデン）アセトアミドの製造 （Ｅ）−２−（６−フルオロ−１−インダニリデン）ア
セチルクロライドの冷却、撹拌されたジクロロメタン
（５０mL）溶液に、シクロプロピルアミン（１.６５
ｇ、２８.８６mmol）を加え、反応物を一夜で室温まで
温めた。この反応物を固体の残渣になるまで減圧下にエ
バポレートした。この残渣を酢酸エチル（３００mL）に
溶解し、水（７５mL）で洗浄し、有機層を減圧下にスピ
ンエバポレーションによって濃縮した。残渣を、酢酸エ
チル−ヘキサン（０：１から１：１のグラジェント）を
溶出液に用いてシリカゲルでクロマトグラフィーにかけ
た。生成物のみを含む画分を合わせ、減圧下にスピンエ
バポレーションで濃縮した。残渣をジクロロメタン−ヘ
キサンから再結晶し、１.６ｇ（７６％）の（Ｅ）−Ｎ
−シクロプロピル−２−（６−フルオロ−１−インダニ
リデン）アセトアミドを白色の粉末固体として得た。
ｍ．ｐ．１２４〜１２７℃。
【０１３４】（Ｅ）−Ｎ−２−（６−フルオロ−１−イ
ンダニリデン）−Ｎ−メチルアセトアミドを、シクロプ
ロピルアミンをＮ−エチルメチルアミン（３.５mL、０.
０２５mol、アルドリッチ）で置き換えて類似の方法で
製造した。残渣を、酢酸エチル−ヘキサン（１：５から
１：２グラジェント）を溶出液に用いてシリカゲルのク
ロマトグラフィーにかけた。（Ｅ）−Ｎ−２−（６−フ
ルオロ−１−インダニリデン）−Ｎ−メチルアセトアミ
ドを含有するクロマトグラフィーのフラクションを減圧
下にスピンエバポレーションで濃縮した。残渣を酢酸エ
チル−ヘキサンから再結晶し、１.３２ｇ（６１％）の
（Ｅ）−Ｎ−２−（６−フルオロ−１−インダニリデ
ン）−Ｎ−メチルアセトアミドを白色の固体として得
た。ｍ．ｐ．７４〜７７℃。
【０１３５】例５ （Ｅ）−２−（４，６−ジフルオロ−１−インダニリデ
ン）アセトアミドの製造 ａ）３−（２，４−ジフルオロフェニル）プロピオン酸
の製造 ２，４−ジフルオロ桂皮酸（３０.０ｇ、０.１６mol、
アルドリッチ）及び酸化白金水和物（０.５ｇ、ＥＭサ
イエンティフィック）の９５％エタノール（１４０mL)
混合物をParrの水素化装置に置いた。適切な量の水素を
が取り込まれた後、触媒を濾過し、濾液を減圧下に濃縮
して２９.７ｇ（９８％）の３−（２，４−ジフルオロ
フェニル）プロピオン酸を白色の固体として得た。この
１ｇをアセトニトリル：水混合物から再結晶し、０.６
１ｇの３−（２，４−ジフルオロフェニル）プロピオン
酸を白色の固体として得た。ｍｐ１０４〜１０６℃；Ｎ
ＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）:δ１２．２（ｂｒ，１Ｈ），
６．９８〜７．４０（ｍ，３Ｈ），２．８１（ｔ，２
Ｈ），２．５１（ｔ，２Ｈ）。
【０１３６】元素分析：Ｃ9Ｈ8Ｆ2Ｏ2（ｍｗ１８６．１
５）に対する計算値：Ｃ，５８．０６；Ｈ，４．３３。 実測値：Ｃ，５７．９４；Ｈ，４．３６。
【０１３７】ｂ）４，６−ジフルオロ−１−インダノン
の製造 ３−（２，４−ジフルオロフェニル）プロピオン酸（２
８．７ｇ、０.１５mol）及びジメチルホルムアミド（５
滴）の周囲温度の混合物へ塩化オキサリル（５０mL、ア
ルドリッチ）を滴下した。この混合物を周囲温度で１８
時間撹拌した。過剰の塩化オキサリルを減圧下に蒸留し
て除き、３−（２，４−ジフルオロフェニル）プロピオ
ニルクロライドを得た。３−（２，４−ジフルオロフェ
ニル）プロピオニルクロライドのジクロロメタン（３０
０mL）溶液を、塩化アルミニウム（２３.４ｇ、０.１８
mol、アルドリッチ）のジクロロメタン（３００mL）混
合物へ氷浴温度で滴下した。添加が終了した後、混合物
を３.５時間還流し、一夜で室温に戻した。この反応混
合物を、水（１５００mL)にあけ、二層を分離し、水層
をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、０.１
Ｎ水酸化ナトリウム水溶液及び飽和食塩溶液で順次洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥し、２１.７ｇの粗製の４，
６−ジフルオロ−１−インダノンを得た。ヘキサン：ジ
クロロメタン（３：１）を溶出液とするシリカゲルクロ
マトグラフィーにより１０.１ｇのうすい黄色の固体を
得た。この０.５ｇをアセトン：水の混合物から再結晶
し、０.２ｇの４，６−ジフルオロ−１−インダノンを
白色の固体として得た。ｍｐ９７〜９９℃；ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣｌ3）：δ７．０２〜７．２７（ｍ，２Ｈ），３．
１２（ｔ，２Ｈ），２．７６（ｍ，２Ｈ）． 元素分析：Ｃ9Ｈ6Ｆ2Ｏ（ｍｗ１６８．１４）に対する
計算値：Ｃ，６４．２９；Ｈ，３．６０。 実測値：Ｃ，６４．１８；Ｈ，３．６１。
【０１３８】ｃ）２−（４，６−ジフルオロ−１−ヒド
ロキシ−１−インダニル）酢酸エチルの製造 ４，６−ジフルオロ−１−インダノン（１２.６ｇ、０.
０８mol）、ブロモ酢酸エチル（１９.０ｇ、０.１１mo
l、アルドリッチ）、活性化された亜鉛粉末（７.５ｇ、
０.１１mol、アルドリッチ；Org. Syn., Coll. Vol. 6,
290, 1988）及び数結晶のヨウ素のジエチルエーテル：
トルエン（１：１、３００mL）混合物を窒素雰囲気下、
３０〜３５℃で２４時間加熱した。更に数結晶のヨウ素
を加え、温度を４０〜４５℃に調整し、この混合物を更
に２４時間湖の温度に維持した。反応混合物を濾過し、
減圧下に濃縮した。残渣をジエチルエーテル（４５０m
L）、濃水酸化アンモニウム（１３５mL）及び水（１３
５mL）の混合物で処理した。水層を分離し、ジエチルエ
ーテルで抽出した。有機層を合わせ、飽和塩化ナトリウ
ム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、
減圧下に濃縮して、２２.７ｇの粗製の２−（４，６−
ジフルオロ−１−ヒドロキシ−１−インダニル）酢酸エ
チルを得た。これをジクロロメタン：ヘキサン（９：
１）を溶出液に用いシリカゲルクロマトグラフィーにか
け、１２.７ｇ（６６％）の黄色のオイルを得た。ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｌ3）：δ６．６７〜６．８８（ｍ，２
Ｈ），４．２２（ｑ，２Ｈ），３．０２（ｍ，１Ｈ），
２．７５（２ｍ’ｓ，３Ｈ），２．３１（ｍ，２Ｈ），
１．２８（ｔ，３Ｈ）。
【０１３９】元素分析：Ｃ13Ｈ14Ｆ2Ｏ3（ｍｗ２５６．
２４）に対する計算値：Ｃ，６０．９３；Ｈ，５．５
１。 実測値：Ｃ，６０．６８；Ｈ，５．５０。
【０１４０】ｄ）２−（４，６−ジフルオロ−１−ヒド
ロキシ−１−インダニル）酢酸の製造 ２−（４，６−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−１−イン
ダニル）酢酸エチル（１２.０ｇ、０.０４７mol）及び
１.０Ｎ水酸化ナトリウム（４８mL、０.０４８mol、ユ
ニバーサルサイエンティフィックサプライＣｏ．）のエ
タノール（７５mL）混合物を周囲温度で１８時間撹拌し
た。反応混合物を減圧下に濃縮し、水で希釈し、ジエチ
ルエーテルで洗浄した。水層を１.０Ｎ塩酸（４８mL、
０.０４８mol、ユニバーサルサイエンティフィックサプ
ライＣｏ．）で中和し、ジエチルエーテルで抽出した。
ジエチルエーテル抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾
過し、減圧下に濃縮して粗製の２−（４，６−ジフルオ
ロ−１−ヒドロキシ−１−インダニル）酢酸を定量的な
収率で得た。この物質を更に精製することなくすぐに使
用した。
【０１４１】ｅ）（Ｅ）−２−（４，６−ジフルオロ−
１−インダニリデン）酢酸の製造 トリフルオロ酢酸（３９.９ｇ、０.３５mol）を撹拌、
冷却（氷−メタノール浴）された２−（４，６−ジフル
オロ−１−ヒドロキシ−１−インダニル）酢酸（１１.
３ｇ、０.０５mol）のジクロロメタン（２５０mL）混合
物に加えた。３５分後、混合物を減圧下に濃縮した。残
渣にジクロロメタンを加え、この混合物を減圧下に濃縮
した。この手順を再度繰り返し、６.４ｇの粗製の
（Ｅ）−２−（４，６−ジフルオロ−１−インダニリデ
ン）酢酸を得た。この０.９ｇをアセトン：水混合物か
ら再結晶し、０.１５ｇの（Ｅ）−２−（４，６−ジフ
ルオロ−１−インダニリデン）酢酸を白色の固体として
得た。ｍｐ２３８〜２３９℃；ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−
ｄ6）：δ１２．２５（ｂｒ，１Ｈ），７．２３〜７．
６５（ｍ，２Ｈ），６．４６（ｔ，１Ｈ），３．２０〜
３．２８，２．９７〜３．２０（２ｍ’ｓ，４Ｈ）；定
常状態ｎＯｅ：６．４６ ｄで照射、７．６３ ｄで２
１．６％のｎＯｅが観測された。
【０１４２】元素分析：Ｃ11Ｈ8Ｆ2Ｏ2（ｍｗ２１０．
１７）に対する計算値：Ｃ，６２．８６；Ｈ，３．８
４。 実測値：Ｃ，６２．７６；Ｈ，３．８６。
【０１４３】ｆ）（Ｅ）−２−（４，６−ジフルオロ−
１−インダニリデンアセチルクロライドの製造 ジクロロメタン：ジメチルホルムアミド（５０mL：５
滴）混合物中の（Ｅ）−２−（４，６−ジフルオロ−１
−インダニリデン）酢酸（５.４９ｇ、０.０２６mol）
懸濁物を塩化オキサリル（６.６ｇ、０.０５２mol、ア
ルドリッチ）で処理し、周囲温度で１８時間撹拌した。
得られた溶液を減圧下に濃縮し、残渣を更に精製するこ
となく使用した。
【０１４４】ｇ）（Ｅ）−２−（４，６−ジフルオロ−
１−インダニリデン）アセトアミドの製造 ３０％水酸化アンモニウム水溶液（１.７mL、０.０２６
mol）を撹拌、冷却（氷浴）された（Ｅ）−２−（４，
６−ジフルオロ−１−インダニリデンアセチルクロライ
ド（２.９７ｇ、０.０１３mol）のジクロロメタン（５
０mL）溶液に滴下した。４.５時間後、この混合物を減
圧下に濃縮し、残渣を５％重炭酸ナトリウム水溶液と酢
酸エチルの間に分配した。酢酸エチル溶液を飽和塩化ナ
トリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、
減圧下に濃縮した。酢酸エチル：ヘキサン（７：３）を
溶出液に用いるシリカゲルクロマトグラフィーと得られ
た固体のペンタンでの粉末化により、１.６３ｇ（６０
％）の（Ｅ）−２−（４，６−ジフルオロ−１−インダ
ニリデン）アセトアミドを白色の固体として得た。ｍｐ
１７８〜１８０℃；ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ６．
９４〜７．４５（ｍ，４Ｈ），６．４６（ｓ，１Ｈ），
２．９４〜３．００，３．２１−３．２７（２ｍ’ｓ，
４Ｈ）；定常状態ｎＯｅ：６．４６ ｄで照射、７．２
６ ｄで１９％のｎＯｅを観測した。
【０１４５】元素分析：Ｃ11Ｈ9Ｆ2ＮＯ（ｍｗ２０９．
１９）に対する計算値：Ｃ，６３．１５；Ｈ，４．３
４；Ｎ，６．７０。 実測値：Ｃ，６３．０７；Ｈ，４．３６；Ｎ，６．６
７。
【０１４６】ｈ）（Ｅ）−２−（４−クロロ−１−イン
ダニリデン）酢酸の製造 トリフルオロ酢酸（２５.１mL）を撹拌、冷却（氷−メ
タノール浴）された２−（４−クロロ−１−ヒドロキシ
−１−インダニル）酢酸（１０.４ｇ、０.０５mol）の
ジクロロメタン（２３０mL）溶液に加えた。３０分後、
この混合物を減圧下に濃縮した。残渣にジクロロメタン
を加え、この混合物を減圧下に濃縮して、６.５ｇ（６
８％）の白色固体を得た。この０.９８ｇをアセトニト
リル：２−プロパノール混合物から再結晶し、０.６２
ｇの白色固体を得た。ｍ．ｐ．，２３３〜２３４℃；Ｎ
ＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１２．１５（ｂｒ，１Ｈ，
ＣＯＯＨ），７．３０〜７．８１（ｍ，３Ｈ，Ａｒ），
６．４１（ｓ，１Ｈ，＝ＣＨ），３．００〜３．０６，
３．１９〜３．２２（２ｍ’ｓ，４Ｈ，２×ＣＨ2）；
定常状態ｎＯｅ；６．４１ ｄで照射、７．７９で１
９．７％のｎＯｅが観測された。
【０１４７】ｉ）（Ｅ）−２−（４−クロロ−１−イン
ダニリデン）アセチルクロライドの製造 ジメチルホルムアミド：ジクロロメタン（５滴：５０m
L）の混合物中の（Ｅ）−２−（４−クロロ−１−イン
ダニリデン）酢酸（５.５ｇ、０.０３mol）の懸濁液を
塩化オキサリル（６.６ｇ、０.０５mol）で処理し、室
温で１８時間撹拌した。得られた溶液を減圧下に濃縮
し、残渣を更に精製することなく使用した。
【０１４８】ｊ）（Ｅ）−２−（４−クロロ−１−イン
ダニリデン）−Ｎ−シクロプロピルアセトアミドの製造 （Ｅ）−２−（４−クロロ−１−インダニリデン）アセ
チルクロライド（２.９５ｇ、０.０１３mol）のジクロ
ロメタン（３０mL）氷冷溶液をシクロプロピルアミン
（１.４８ｇ、０.０２６mol、アルドリッチ）で処理
し、この混合物を４時間撹拌した。この混合物を減圧下
に濃縮し、残渣を酢酸エチルと５％重炭酸ナトリウムの
混合物に取った。酢酸エチル層を５％重炭酸ナトリウム
水溶液、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥（Ｎａ2Ｓ
Ｏ4）した。濾過し、濃縮して、３.５ｇの粗製の油状生
成物を得た。酢酸エチル：ヘキサン（１：１）を溶出液
に用いるシリカゲルクロマトグラフィー及び得られた固
体のヘキサンによる粉末化で２.４６ｇ（７６％）の
（Ｅ）−２−（４−クロロ−１−インダニリデン）−Ｎ
−シクロプロピルアセトアミドを灰色がかった白色の固
体として得た。ｍ．ｐ．，１４０〜１４２℃；ＮＭＲ
（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ８．１６（ｄ，１Ｈ，ＮＨ），
７．２９〜７．５１（ｍ，３Ｈ，Ａｒ），６．３４
（ｔ，１Ｈ，＝ＣＨ），２．９３〜３．０７，３．１８
〜３．３１（２ｍ’ｓ，４Ｈ，２×ＣＨ2），２．７２
（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），０．６２〜０．７２，０．３９〜
０．４７（２ｍ’ｓ，４Ｈ，２×ＣＨ2）；定常状態ｎ
Ｏｅ：６．３４ ｄで照射、７．４６ ｄで２０．３％
のｎＯｅを観測した。
【０１４９】元素分析：Ｃ14Ｈ14ＣｌＮＯ（ｍｗ２４
７．７２）に対する計算値：Ｃ，６７．８８；Ｈ，５．
７０；Ｎ，５．６５。 実測値：Ｃ，６７．８６；Ｈ，５．７４，Ｎ，５．５
８。
【０１５０】例６ （Ｅ）−Ｎ−シクロプロピル−２−（４，６−ジフルオ
ロ−１−インダニリデン）アセトアミドの製造 （Ｅ）−２−（４，６−ジフルオロ−１−インダニリデ
ン）アセチルクロライド（２.９７ｇ、０.０１３mol）
のジクロロメタン（３０mL）氷冷溶液をシクロプロピル
アミン（１.４８ｇ、０.０２６mol、アルドリッチ）で
処理し、混合物を４時間撹拌した。この混合物を減圧下
に濃縮し、残渣を酢酸エチル及び５％重炭酸ナトリウム
水溶液の混合物に取った。酢酸エチル層を５％重炭酸ナ
トリウム水溶液、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥
（Ｎａ2ＳＯ4）で乾燥した。酢酸エチル：ヘキサン
（１：１）を溶出液に用いるシリカゲルクロマトグラフ
ィー及び得られた固体のペンタンでの粉末化で１.９２
ｇ（５９％）の（Ｅ）−Ｎ−シクロプロピル−２−
（４，６−ジフルオロ−１−インダニリデン）アセトア
ミドを白色の固体として得た。ｍ．ｐ．，１５６〜１５
８℃。
【０１５１】例７ （Ｅ）−２−（４−フルオロ−１−インダニリデン）ア
セトアミドの製造 ａ）２−フルオロ桂皮酸エチルの製造 ２−フルオロ桂皮酸（４８.４ｇ、０.２９mol、アルド
リッチ）及び塩化チオニル（５mL）のエタノール（６５
０mL）溶液を４８時間還流温度に加熱した。この混合物
を減圧下に濃縮した。残渣を酢酸エチルに取り、５％重
炭酸ナトリウム水溶液、水及び飽和食塩水で順次洗浄
し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）した。濾過し、濃縮して５４.
２５ｇ（９６％）の粗製の２−フルオロ桂皮酸エチルを
得た。この物質を更に精製することなく使用した。
【０１５２】ｂ）３−（２−フルオロフェニル）プロピ
オン酸エチルの製造 ２−フルオロ桂皮酸エチル（２９.２５ｇ、０.１７６mo
l）及び酸化白金水和物（０.２５、ＥＭサイエンティフ
ィック）の９５％エタノール（１５０mL）混合物をParr
の水素化装置に起き、２〜４時間水素圧下で振蘯した。
適切な量の水素が消費された後、触媒を濾過によって除
き、濾液を減圧下に濃縮して、２９.３９ｇ（９９％）
の粗製の３−（２−フルオロフェニル）プロピオン酸エ
チルを得た。この物質を更に精製することなく使用し
た。
【０１５３】ｃ）３−（２−フルオロフェニル）プロピ
オン酸の製造 ３−（２−フルオロフェニル）プロピオン酸エチル（２
５．５４ｇ、０.１３０mol）及び５０％水酸化ナトリウ
ム水溶液（３０mL）の水（１３０mL）混合物を２時間還
流した。冷却後、混合物をジエチルエーテルで洗浄した
（２×１００mL)で洗浄した。水層を氷欲で冷却し、塩
酸でｐＨを３に調節した。精製した白色の沈殿を濾過に
よって集め、繰り返し水で洗浄し、真空下６０℃におい
て１８時間乾燥し、１８.６６ｇ（８５％）の３−（２
−フルオロフェニル）プロピオン酸を白色の固体として
得た。ｍ．ｐ．，７２〜７４℃。この物質を更に精製す
ることなく使用した。
【０１５４】ｄ）４−フルオロ−１−インダノンの製造 ３−（２−フルオロフェニル）プロピオン酸（１８.６
４ｇ、０.１１１mol）及びジメチルホルムアミド（５
滴）の室温での混合物へ、塩化オキサリル（６０mL）を
滴下した。この混合物をガスの発生がやむまで室温で撹
拌した。過剰の塩化オキサリルを蒸留によって除去し、
３−（２−フルオロフェニル）プロピオニルクロライド
を得た。３−（２−フルオロフェニル）プロピオニルク
ロライドのジクロロメタン（２３０mL）溶液を塩化アル
ミニウム（１６.２５ｇ、０.１２mol）のジクロロメタ
ン（２３０mL）混合物へ滴下し、この混合物を３.５時
間還流した。反応混合物を氷水（１２００mL）にあけ、
２層を分離した。ジクロロメタン層を、０.１Ｎ水酸化
ナトリウム水溶液（２×１００mL）、水（２００mL)、
及び飽和食塩水（２００mL）で順次洗浄し、集散ナトリ
ウムで乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮した。残った油状
物を、ヘキサン：ジクロロメタン（９：１）で溶出する
シリカゲルクロマトグラフィーにかけ、１１.０ｇの粗
製の４−フルオロ−１−インダノンを黄色の固体として
得た。アセトン：水混合物から再結晶し、８.０２ｇ
（４８％）の４−フルオロ−１−インダノンを淡い黄色
の固体として得た。ｍ．ｐ．，７１〜７２℃；ＮＭＲ
（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ７．５１（ｍ，３Ｈ，Ａｒ），
３．１３（ｔ，２Ｈ，ＣＨ2），２．７４（ｔ，２Ｈ，
ＣＨ2）。
【０１５５】元素分析：Ｃ9Ｈ7ＦＯ（ｍｗ１５０．１５
２）に対する計算値：Ｃ，７１．９９；Ｈ，４．７０。 実測値：Ｃ，７１．８６；Ｈ，４．７９。
【０１５６】ｅ）２−（４−フルオロ−１−ヒドロキシ
−１−インダニル）酢酸エチルの製造 この化合物を、４，６−ジフルオロインダノンを４−フ
ルオロ−１−インダノン（１５.５３ｇ、０.１０３mo
l）で置き換え、２−（４，６−ジフルオロ−１−ヒド
ロキシ−１−インダニル）酢酸エチルに対する例５ｃで
説明した方法と類似の方法で製造した。酢酸エチル：ヘ
キサン（１９：１）を溶出液に用いるシリカゲルクロマ
トグラフィーで１９.１１ｇ（７８％）の２−（４−フ
ルオロ−１−ヒドロキシ−１−インダニル）酢酸を得
た。これを更に精製することなく使用した。
【０１５７】ｆ）２−（４−フルオロ−１−ヒドロキシ
−１−インダニル）酢酸の製造 この化合物を、２−（４，６−ジフルオロ−１−ヒドロ
キシ−１−インダニル酢酸エチルを２−（４−フルオロ
−１−ヒドロキシ−１−インダニル）酢酸エチル（１
７.３５ｇ、０．０７２８mol）に置き換え、例５ｄの２
−（４，６−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−１−インダ
ニル）酢酸に対して説明した方法と同様の方法で製造
し、粗製の２−（４−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−
インダニル）酢酸を定量的な収率で得た。この物質を更
に精製することなくすぐに使用した。
【０１５８】ｇ）（Ｅ）−２−（４−フルオロ−１−イ
ンダニリデン）酢酸の製造 本化合物を、２−（４，６−フルオロ−１−ヒドロキシ
−１−インダニル）酢酸を２−（４−フルオロ−１−ヒ
ドロキシ−１−インダニル）酢酸（１４.６ｇ、０.０６
９mol）に置き換え、例５ｅの（Ｅ）−２−（４，６−
ジフルオロ−１−インダニリデン）酢酸と類似の方法に
で製造し、粗製の（Ｅ）−２−（４−フルオロ−１−イ
ンダニリデン）酢酸を得た。アセトニトリル：２−プロ
パノール混合物から再結晶し、６.８５ｇ（５２％）の
（Ｅ）−２−（４−フルオロ−１−インダニリデン）酢
酸を白色の結晶として得た。ｍ．ｐ．，２４９〜２５１
℃ ｈ）（Ｅ）−２−（４−フルオロ−１−インダニリデ
ン）アセチルクロライドの製造 この化合物を、（Ｅ）−２−（４，６−ジフルオロ−１
−インダニリデン）酢酸を（Ｅ）−２−（４−フルオロ
−１−インダニリデン）酢酸（５.７７ｇ、０.０３mo
l）に置き換え、例５ｆの（Ｅ）−２−（４，６−ジフ
ルオロ−１−インダニリデン）アセチルクロライドと同
様の方法で製造した。得られた溶液を減圧下に濃縮し、
残渣を更に精製することなく使用した。
【０１５９】ｉ）（Ｅ）−２−（４−フルオロ−１−イ
ンダニリデン）アセトアミドの製造 （Ｅ）−２−（４−フルオロ−１−インダニリデン）ア
セチルクロライド（２.１１ｇ、０.０１mol）のジクロ
ロメタン（６５mL）氷冷溶液を３０％水酸化アンモニウ
ム水溶液（２．６３mL、０.０２mol）で処理し、混合物
を１８時間撹拌した。この混合物にヘキサンを加え、固
体を濾過によって集め、１.0６３ｇの粗生成物を得た。
アセトニトリル：水混合物から再結晶し、１.１１ｇ
（５８％）の（Ｅ）−２−（４−フルオロ−１−インダ
ニリデン）アセトアミドを白色の固体として得た。ｍ．
ｐ．，１９８〜２００℃。
【０１６０】例８ （Ｅ）−２−Ｎ−シクロプロピル−（４−フルオロー１
ーインダニリデン）アセトアミドの製造 （Ｅ）−２−（４−フルオロ−１−インダニリデン）ア
セチルクロライド（２.１１ｇ、０.０１０mol）のジク
ロロメタン（６５mL）氷冷溶液をシクロプロピルアミン
（１.３９mL、０.０２mol）で処理し、混合物を１８時
間撹拌した。この混合物にヘキサンを加え、１.２２ｇ
の粗生成物を得た。アセトニトリル：水混合物から再結
晶し、０.８３ｇ（３６％）の（Ｅ）−２−Ｎ−シクロ
プロピル−（４−フルオロ−１−インダニリデン）アセ
トアミドを白色の固体として得た。ｍ．ｐ．，１２１〜
１２２℃。
【０１６１】例９ （Ｅ）−２−（５−フルオロ−１−インダニリデン）ア
セトアミドの製造 ａ）２−（５−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−インダ
ニル）酢酸エチルの製造 この化合物を、４，６−ジフルオロ−１−インダノンを
５−フルオロ−１−インダノン（１４.７７ｇ、０.０９
８mol、フェアフィールド（Fairfield））に置き換え、
２−（４，６−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−１−イン
ダニル）酢酸エチルに対する例５ｃで説明した方法と類
似の方法で製造した。酢酸エチル：ヘキサン（９：１）
を溶出液に用いるシリカゲルカラムで、１９.５６ｇ
（８３％）の分析的に純粋な２−（５−フルオロ−１−
ヒドロキシ−１−インダニル）酢酸エチルを淡い黄色の
オイルとして得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ６．８８
〜７．３０（ｍ，３Ｈ，Ａｒ），５．３０（ｓ，１Ｈ，
ＯＨ），４．２０（ｑ，２Ｈ，ＣＨ2ＣＨ3），２．６６
〜３．０８（ｍ，４Ｈ，２ＣＨ2），２．３０（ｔ，２
Ｈ，ＣＨ2Ａｒ），１．２８（ｔ，３Ｈ，ＣＨ3）。
【０１６２】元素分析：Ｃ13Ｈ15ＦＯ3（ｍｗ２３８．
２５）に対する計算値：Ｃ，６５．５４；Ｈ，６．３
５。 実測値：Ｃ，６５．３９；Ｈ，６．３３。
【０１６３】ｂ）２−（５−フルオロ−１−ヒドロキシ
−１−インダニル）酢酸の製造 この化合物を、２−（４，６−ジフルオロ−１−ヒドロ
キシ−１−インダニル）酢酸エチルを２−（５−フルオ
ロ−１−ヒドロキシ−１−インダニル）酢酸エチル（１
９.５５ｇ、０.０８２mol）に置き換えることにより例
５ｄの２−（４，６−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−１
−インダニル）酢酸エチルに対して説明した方法と同様
の方法で製造し、１４.７０ｇ（８４％）の粗製の２−
（５−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−インダニル）酢
酸を白色の固体として得た。この物質を更に精製するこ
となくすぐに使用した。
【０１６４】ｃ）（Ｅ）−２−（５−フルオロ−１−イ
ンダニリデン）酢酸の製造 この化合物を、２−（４，６−ジフルオロ−１−ヒドロ
キシ−１−インダニリデン）酢酸を２−（５−フルオロ
−１−ヒドロキシ−１−インダニル）酢酸（１４.７０
ｇ、０.０６９mol）に置き換え、例５ｅの（Ｅ）−２−
（４，６−ジフルオロ−１−インダニリデン）酢酸と類
似の方法で製造した。アセトニトリル：２−プロパノー
ル混合物から再結晶し、９．０５ｇ（６８％）の（Ｅ）
−２−（５−フルオロ−１−インダニリデン）酢酸を白
色の固体として得た。ｍ．ｐ．，２４０〜２４２℃。
【０１６５】ｄ）（Ｅ）−２−（５−フルオロ−１−イ
ンダニリデン）アセチルクロライドの製造 この化合物を、（Ｅ）−２−（４，６−ジフルオロ−１
−インダニリデン）酢酸を（Ｅ）−２−（５−フルオロ
−１−インダニリデン）酢酸（５.７７ｇ、０.０３mo
l）に置き換え、例５ｆの（Ｅ）−２−（４，６−ジフ
ルオロ−１−インダニリデン）アセチルクロライドと同
様の方法で製造した。得られた溶液を減圧下に濃縮し、
残渣を更に精製することなく使用した。
【０１６６】ｅ）（Ｅ）−２−（５−フルオロ−１−イ
ンダニリデン）アセトアミドの製造 この化合物を、（Ｅ）−２−（６−フルオロ−１−イン
ダニリデン）アセチルクロライドを（Ｅ）−２−（５−
フルオロ−１−インダニリデン）アセチルクロライド
（３.１６ｇ、０.０１５mol）に置き換えて例１ｋの
（Ｅ）−２−（６−フルオロ−１−インダニリデン）ア
セトアミドに対して説明した方法と同様の方法で製造し
た。アセトニトリル：水混合物から再結晶し、１.２８
ｇ（４４％）の（Ｅ）−２−（５−フルオロ−１−イン
ダニリデン）アセトアミドを白色の固体として得た。
ｍ．ｐ．，１９１〜１９３℃。
【０１６７】例１０ （Ｅ）−Ｎ−シアノプロピル−２−（５−フルオロ−１
−インダニリデン）アセトアミドの製造 （Ｅ）−２−（５−フルオロー１ーインダニリデン）酢
酸（０.９７ｇ、０.００５mol）、１−ヒドロキシベン
ゾトリアゾール（０.６８ｇ、０.００５mol、フル
カ）、シクロプロピルアミン（０.３５mL、０.００５mo
l、アルドリッチ）及び１−（３−ジメチルアミノプロ
ピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０.９６
ｇ、０.００５mol、シグマ）（これを最後に加えた。）
のジメチルホルムアミド（１５mL）溶液を室温で１８時
間撹拌し、この溶液を減圧下に濃縮した。残渣を酢酸エ
チルに溶解し、５％クエン酸水溶液（３×５０mL）、飽
和重炭酸ナトリウム水溶液（２×５０mL）及び飽和食塩
水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。この溶液
を減圧下に濃縮し、粗製の（Ｅ）−Ｎ−シクロプロピル
−２−（５−フルオロ−１−インダニリデン）アセトア
ミドを得た。ヘキサン：酢酸エチル（１：１）で溶出す
るシリカゲルクロマトグラフィーで０.５２ｇ（４４
％）の（Ｅ）−Ｎ−シクロプロピル−２−（５−フルオ
ロ−１−インダニリデン）アセトアミドを白色の固体と
して得た。ｍ．ｐ．，１３７〜１３８℃。
【０１６８】例１１ （Ｅ）−２−（６−フルオロ−１−インダニリデン）ア
セトアミドの別の製造 １５−クラウン−５（３.９６ｇ、１７.９８mmol、アル
ドリッチ）を含むＮａＨ（鉱油中の６０％分散物、１
２.４１ｇ、６０.２５mmol、アルドリッチ）の、氷冷、
撹拌されたテトラヒドロフラン（３０ml）懸濁液に、Ｎ
2下で、ジエチルカルバモイルメチルホスホネート（１
１.７ｇ、５９.９７mmol、K&K-ICN）及び６−フルオロ
−１−インダノン（９.０ｇ、５９.９６mmol）のそれぞ
れのテトラヒドロフラン（８０ml）溶液を加えた。この
混合物を一夜で室温まで温めた。この混合物を２００の
氷冷水にあけ、６００mlづつのジエチルエーテルで３回
抽出した。一つにした有機層を２００mlづつの重亜流酸
ナトリウム水溶液（１０％）と飽和食塩溶液で順次洗浄
した。有機層を炭酸カリウムで乾燥し、濾過し、減圧下
にスピンエバポレートし、２００mlのジクロロメタンで
共蒸発させ（coevaporated）、粘着性の固体残渣を得
た。この残渣を、酢酸エチル：ヘキサン（２：１）を用
いてシリカゲル６０でクロマトグラフィーにかけた。
（Ｅ）−２−（６−フルオロ−１−インダニリデン）ア
セトアミドを含むフラクションを合わせ、減圧下にスピ
ンエバポレートして２.３８ｇの黄色の固体を得た。こ
の物質のジクロロメタン溶液をヘキサンで希釈して２.
１６ｇ（１８.８％）の（Ｅ）−２−（６−フルオロ−
１−インダニリデン）アセトアミドを得た。ｍ．ｐ．，
１７８〜１８２℃；ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ７．
４〜７．１（ｍ，４Ｈ，Ａｒ及びＮＨ），６．８８（ｂ
ｒｓ，１Ｈ，ＮＨ），６．３７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝２．５
４Ｈｚ，＝ＣＨ），３．２２〜３．１４（ｍ，２Ｈ，Ｃ
Ｈ2），２．９５〜２．８９（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2）；定常
状態ｎＯｅ：ｄ ６．３７で照射、ｄ ７．３３〜７．
２８で有意なｎＯｅが観測された。
【０１６９】元素分析：Ｃ11Ｈ10ＦＮＯに対する計算
値：Ｃ，６９．１０；Ｈ，５．２７；Ｎ，７．３３ 実測値：Ｃ，６９．０１；Ｈ，５．２９；Ｎ，７．２
８。
【０１７０】例１２ （Ｅ）−Ｎ−シクロプロピル−２−（５−フルオロ−
１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフチリデン）ア
セトアミドの製造 ａ）２−（２−フルオロフェニル）エチルブロマイドの
製造 臭化水素酸水溶液（４８％、３６０mL）及び濃硫酸（１
０３.６mL）の室温での混合物に、２−（２−フルオロ
フェニル）エタノール（２５０ｇ、１.７８mol、アルド
リッチ）を滴下した。反応混合物を７時間還流し、６０
０mlの氷にあけ、この混合物をジエチルエーテルで抽出
した。このジエチルエーテル抽出物を、飽和炭酸ナトリ
ウム及び飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を乾燥（Ｍ
ｇＳＯ4）し、減圧下に濃縮して３５９.９ｇ（９９％）
の２−（２−フルオロフェニル）−エチルブロマイドを
茶色のオイルとして得た。この生成物を更に精製するこ
となく使用した。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ７．６〜
６．９（ｍ，４Ｈ，ＡｒＨ），３．６（ｔ，２Ｈ，ＣＨ
2），３．２（ｔ，２Ｈ，ＣＨ2）。
【０１７１】ｂ）２−（２−（２−フルオロフェニル）
エチル）マロン酸ジエチルの製造 室温、窒素雰囲気下で無水エタノール（１.５L）へナト
リウム金属（６１.１ｇ、２.６６mol）を小片として数
時間かけて加えた。２４時間室温で撹拌した後、混合物
を４０℃に温め、マロン酸ジメチル（５２５.４ｇ、３.
２８mol）、次いで２−（２−フルオロフェニル）エチ
ルブロマイド（３５９.９ｇ、１.７７mol）を滴下し
た。この混合物を８時間還流した。粗製の物質を８５〜
１３０℃、０.６０mmHgにおいて真空蒸留して精製し、
３１２.６ｇ（６２％）の２−（２−（２−フルオロフ
ェニル）エチル）マロン酸ジエチルを透明なオイルとし
て得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ７．６〜７．０
（ｍ，４Ｈ，ＡｒＨ），４．２（ｑ，４Ｈ，２×Ｃ
Ｈ2），３．４（ｔ，１Ｈ，ＣＨ），２．６（ｑ，２
Ｈ，ＣＨ2），２．２（ｔ，２Ｈ，ＣＨ2），１．２
（ｔ，６Ｈ，２×ＣＨ3）。
【０１７２】ｃ）２−［２−（２−フルオロフェニル）
エチル］マロン酸の製造 エタノール（５００mL）及び水（５００mL）中の、２−
（２−（２−フルオロフェニル）エチル）マロン酸ジエ
チル（３８１.８ｇ、１.３５mol）及び水酸化カリウム
（２２７.３ｇ、４.１mol）及び水酸化カリウム（２２
７.３ｇ、４.１mol）の混合物を２４時間還流した。反
応混合物を氷浴に置き、塩酸（６Ｎ、４４２mL）を加え
た。エタノールを減圧下に除き、水性の残渣をジエチル
エーテルで抽出した。この抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ4）
し、減圧下に濃縮して３０９.３ｇ（１００％）の２−
（２−（２−フルオロフェニル）エチル）マロン酸を灰
色がかった固体として得た。この生成物を更に精製する
ことなく使用した。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ６．
８〜６．２（ｍ，４Ｈ，ＡｒＨ），２．４（ｔ，１Ｈ，
ＣＨ），１．９（ｑ，２Ｈ，ＣＨ2），１．３（ｔ，２
Ｈ，ＣＨ2）。
【０１７３】ＩＲ（ＫＢｒ）：１６９１ＣＭ-1。
【０１７４】ｄ）４−（２−フルオロフェニル）酪酸の
製造 ２−（２−（２−フルオロフェニル）マロン酸（１４７
ｇ、０.６５mol）を油浴中、１７０℃で２.５時間加熱
した。冷却して、４−（２−フルオロフェニル）酪酸
（１１７.３ｇ、９９％）を褐色の固体として結晶化さ
せた。この生成物を更に精製することなく使用した。Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ７．６〜７．０（ｍ，４Ｈ，Ａ
ｒＨ），３．０〜１．８（ｍ，６Ｈ，３×ＣＨ2）。
【０１７５】ＩＲ（neat）：１７０９ｃｍ-1 ｅ）５−フルオロテトラロンの製造 ４−（２−フルオロフェニル）酪酸（１００ｇ、０.５
５mol）及び塩化チオニル（４１８.８ｇ、３.５１mol）
の混合物を３時間還流した。過剰の塩化チオニルを減圧
下に除去し、１１０.１ｇ（１００％）の４−（２−フ
ルオロフェニル）ブチリルクロライドを得た。
【０１７６】二硫化炭素（１.０L）中の４−（２−フル
オロフェニル）ブチリルクロライドへ−７８℃で塩化ア
ルミニウム（９３.２ｇ、０.７mol）を３０分間かけて
一部分づつ加えた。この混合物を室温で３０分撹拌し、
次いで２時間還流した。反応混合物を氷（５００mL）と
ＨＣｌ（６Ｎ、５００mL）の混合物にあけた。二硫化炭
素層を分離し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、酢酸エ
チルで抽出した。水層を酢酸エチルで抽出した。抽出物
を合わせ、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、減圧下に濃縮して８
４.２ｇ（９３％）の５−フルオロテトラロンを褐色の
固体として得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ７．７
（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．１（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），
２．９（ｔ，２Ｈ，ＣＨ2），２．６（ｔ，２Ｈ，Ｃ
Ｈ2），２．１（ｑ，２Ｈ，ＣＨ2）。
【０１７７】ｆ）（Ｅ）−Ｎ−シクロプロピル−２−
（５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−
ナフチリデン）アセトアミドの製造 室温、Ｎ2下において撹拌された、ＮａＨ（鉱油中の６
０％分散物、アルドリッチ）のジメチルスルホキシド懸
濁液へジエチル（シクロプロピルカルバモイルメチル）
ホスホネート（２１.５ｇ、０.０９mol）を加えた。反
応は僅かに発熱的であった。得られた溶液に５−フルオ
ロ−１−テトラロン（１３.７ｇ、０.０８mol）のジメ
チルホルムアミド溶液を加えた。反応物を室温で一夜撹
拌した。反応物を氷冷水（８００ml）にあけ、５００ml
づつのジクロロメタンで４回抽出した。有機層を５００
mlづつの水で８回洗浄し、濾過し、減圧下にスピンエバ
ポレートした。
【０１７８】３５％から５０％の酢酸エチル：ヘキサン
を溶出液に用いるシリカゲルクロマトグラフィーと、引
き続き、得られた固体を室温においてペンテンで粉末化
し、５.０７ｇ（２５％）の（Ｅ）−Ｎ−シクロプロピ
ル−２−（５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒド
ロ−１−ナフチリデン）アセトアミドを得た。ｍ．
ｐ．，１４８〜１４９℃
【０１７９】例１３ （Ｅ）−Ｎ−シクロプロピル−２−（７−フルオロ−
１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフチリデン）ア
セトアミドの製造 ａ）３−（４−フルオロベンゾイル）プロピオン酸の製
造 フルオロベンゼン（１０４.４ｇ、１.０９mol、アルド
リッチ）及び琥珀酸無水物（９３.５ｇ、０.９３mol）
の１，２−ジクロロベンゼン（５３０mL）混合物を５０
℃に加熱した。塩化アルミニウム（２４５ｇ、１.８４m
ol）を６０℃以下の温度に保ちながら一部分づつ加え
た。６０℃で４時間、次いで８０℃で５時間後、反応混
合物を濃ＨＣｌ（２００mL）と氷水（２L）の混合物に
あけた。有機層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出
した。有機層を合わせ、乾燥し、減圧下に濃縮した。残
渣をヘキサン（２L）にあけ、得られた固体を濾過し、
ペンタンで洗浄して１６４.１ｇ（８９％）の３−（４
−フルオロベンゾイル）プロピオン酸を白色の結晶とし
て得た。ｍ．ｐ．，１０２〜１０４．５℃（文献J. Or
g. Chem. 26, 2667, 1961；ｍ．ｐ．，１０２．５〜１
０３．５℃）。
【０１８０】ｂ）４−（４−フルオロフェニル）酪酸の
製造 ３−（４−フルオロベンゾイル）プロピオン酸（４２.
３ｇ、０.２２mol）及び１０％パラジウム炭（３ｇ）の
酢酸（２５０mL）混合物を５０psiにおいて、２５℃で
６時間水素化した。混合物を濾過し、減圧下に濃縮し
た。残渣を０.０２mmHgで蒸留し、生成物を結晶化して
４−（４−フルオロフェニル）酪酸を白色の固体として
得た（９７％）。ｍ．ｐ．，４４〜４６．２℃（文献J.
Am. Chem.Soc., 89, 386, 1967；ｍ．ｐ．，４５．５
〜４６．５℃）。
【０１８１】ｃ）７−フルオロ−１−テトラロンの製造 ４−（４−フルオロフェニル）酪酸（６８.２ｇ、０.３
７mol）と塩化チオニル（１５５ｇ、１.３mol）の混合
物を１.２５時間還流した。この混合物を減圧下に濃縮
し、７５.３ｇ（１００％）の４−（４−フルオロフェ
ニル）ブチリルクロライドを得た。
【０１８２】塩化アルミニウム（６６ｇ、０.５０mol）
の二硫化炭素（６００mL）混合物へ４−（４−フルオロ
フェニル）ブチリルクロライド（７５.３ｇ、０.３７mo
l）の二硫化炭を（２６０mL）溶液を１０℃以下の温度
に保ちながら滴下した。０.５時間還流した後、反応混
合物を濃ＨＣｌ（５０mL）及び氷水（８００mL）の混合
物へあけた。この混合物を濾過し、ジエチルエーテルで
抽出した。ジエチルエーテル抽出物を乾燥し、減圧下に
濃縮して粗製の７−フルオロ−１−テトラロンを得た。
真空蒸留で純粋な７−フルオロ−１−テトラロン、０.
３mmHgでｂ．ｐ．，８３℃を得た。これは白色の固体に
固化する（９４％）。ｍ．ｐ．，６２〜６４℃（文献J.
Am. Chem. Soc., 89, 386, 1967；ｍ．ｐ．，６３．５
〜６５．０℃）。
【０１８３】ｄ）（Ｅ）−Ｎ−シクロプロピル−２−
（７−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−
ナフチリデン）アセトアミドの製造 この化合物を、５−フルオロ−１−テトラロン及びジエ
チル（シクロプロピルカルバモイル）メチルホスホネー
トを７−フルオロ−１−テトラロン（７.７６ｇ、０.０
５mol）及びジエチル（シクロプロピルカルバモイル）
メチルホスホネート（１１.１ｇ、０.０５mol）に置き
換えて例１２ｆと類似の方法で製造した。酢酸エチル：
ヘキサン（１：２）を溶出液に用いシリカゲルクロマト
グラフィーで４.３８ｇ（３７％）の（Ｅ）−Ｎ−シク
ロプロピル−２−（７−フルオロ−１，２，３，４−テ
トラヒドロ−１−ナフチリデン）アセトアミドを得た。
ｍ．ｐ．，１２２.８〜１２３.３℃；ＮＭＲ（ＤＭＳＯ
−ｄ6）：δ８．００（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），
７．３２（ｄｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０４
〜７．２３（ｍ，２Ｈ），６．３３（ｓ，１Ｈ），３．
０６（ｍ，２Ｈ），２．６９（ｍ，３Ｈ），１．７０
（ｍ，２Ｈ），０．６６（ｍ，２Ｈ），０．４０（ｍ，
２Ｈ）；定常状態ｎＯｅ６．３９ ｄで照射、７．３２
ｄで有意なｎＯｅが観測された。
【０１８４】元素分析：Ｃ15Ｈ16ＦＮＯ（ｍｗ２４５．
３０）に対する計算値：Ｃ，７３．４５；Ｈ，６．５
７；Ｎ，５．７１。 実測値：Ｃ，７３．３８；Ｈ，６．６４；Ｎ，５．６
７。
【０１８５】例１４ （Ｅ）−２−（７−フルオロー１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−１−ナフチリデン）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセト
アミドの製造 ａ）２−（７−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒド
ロ−１−ヒドロキシ−１−ナフチル）酢酸エチルの製造 酢酸エチル（５.４ｇ、６１mmol）を、撹拌、冷却（ド
ライアイス−アセトン浴）した１Ｍリチウムビス（トリ
メチルシリル）アミドのテトラヒドロフラン溶液（６１
mL、０.０６１mol、アルドリッチ）に窒素下で滴下し
た。１５分後、７−フルオロ−１−テトラロン（１０.
０ｇ、６１mmol）のテトラヒドロフラン（２５mL）溶液
を滴下し、得られた混合物を１時間（ドライアイス−ア
セトン浴）撹拌した。１Ｎ塩酸溶液（６１mL）を加え、
混合物を室温まで温めた。有機層を分離し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して淡い黄色のオイル
（１５.０ｇ、１００％）を得た。この１.５ｇ部分をジ
クロロメタン−ヘキサン（１：１）を溶出液に用いるシ
リカゲル６０のクロマトグラフィーによって分析用のサ
ンプルを得た。２−（７−フルオロ−１，２，３，４−
テトラヒドロ−１−ヒドロキシ−１−ナフチル）酢酸エ
チルのみを含有する画分を集め、減圧下に濃縮して１.
２ｇ（８０％）の無色のオイルを得た。ＮＭＲ（ＤＭＳ
Ｏ−ｄ6）：δ６．９３〜７．３１（ｍ，３Ｈ，Ａ
ｒ），５．２８（ｓ，１Ｈ，ＯＨ），３．９８（ｍ，２
Ｈ，ＣＨ2ＯＯＣ），２．６０〜２．８７（ｍ，４Ｈ，
ＣＨ2ＣＯ，ＣＨ2），２．１２〜２．２８（ｍ，１Ｈ，
ＣＨ），１．７８〜１．８６（ｍ，３Ｈ，ＣＨ，Ｃ
Ｈ2），１．０９（ｔ，３Ｈ，ＣＨ3）。
【０１８６】ｂ）２−（７−フルオロ−１，２，３，４
−テトラヒドロ−１−ナフチル）酢酸エチルの製造 トリフルオロ酢酸（２０mL）を、撹拌、冷却（氷−メタ
ノール浴）した、粗製の２−（７−フルオロ−１，２，
３，４−テトラヒドロ−１−ヒドロキシ−１−ナフチ
ル）酢酸エチル（１０.０ｇ、３５.８mmol）のジクロロ
メタン（１８０mL）溶液へ加えた。４時間後、この混合
物を無色のオイルになるまで減圧濃縮した（８.３ｇ、
１００％）。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ６．９４〜
７．６５（ｍ，３Ｈ，Ａｒ），６．４５（ｂｒｓ，０．
２Ｈ，＝ＣＨ／Ｅ），６．１０（ｔ，０．８Ｈ，＝ＣＨ
／エンド），４．０８（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2ＯＯＣ），
３．６７，３．５１（ｓ’ｓ，２．２Ｈ，Ｈ2Ｏ，ＣＨ2
／エンド），３．０８，２．７０，２．２５，１．７７
（ｍ’ｓ，４．４Ｈ，５×ＣＨ2），１．２６（ｔ，
０．６Ｈ，ＣＨ3／Ｅ），１．１７（ｔ，２．４Ｈ，Ｃ
Ｈ3／エンド）。
【０１８７】７５％水性エタノール（２０mL）中におい
て、上記Ｅ及びエンドエステルの混合物の一部（２.３
ｇ、１０mmol）、亜リン酸水素ナトリウム水和物（１.
８ｇ、２０mmol、アルドリッチ）及び１０％パラジウム
炭（０.２ｇ）を２時間還流するように加熱した。この
混合物をセライトを通して濾過し、濾液を減圧下に濃縮
した。ジクロロメタン中の残渣を、水（１００mL）及び
飽和食塩水（５０mL）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮し、酢酸エチル−ヘ
キサン（３：９７）を溶出液に用いるシリカゲル６０の
クロマトグラフィーにかけた。２−（７−フルオロ−
１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフチル）酢酸エ
チルのみを含む画分を集め、減圧下に濃縮し、１.９ｇ
（７８％）の淡い黄色のオイルを得た。ＮＭＲ（ＤＭＳ
Ｏ−ｄ6）：δ６．８９〜７．１４（ｍ，３Ｈ，Ａ
ｒ），４．１１（ｑ，２Ｈ，ＣＨ2ＯＯＣ），３．１５
〜３．２７（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），２．４４〜２．８２
（ｍ，４Ｈ，２×ＣＨ2），１．５２〜１．９０（ｍ，
４Ｈ，２×ＣＨ2），１．２０（ｔ，３Ｈ，ＣＨ3）。
【０１８８】ｃ）２−ブロモ−２−（７−フルオロ−
１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフチル）酢酸エ
チルの製造 窒素下で撹拌、冷却（ドライアイス−アセトン浴）され
たジイソプロピルアミン（０.３mL、１.９mmol、アルド
リッチ）のテトラヒドロフラン（３mL）溶液に２.５Ｎ
ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（０.８mL、アルド
リッチ）、クロロトリメチルシラン（０.２mL、１.８mm
ol、アルドリッチ）及び２−（７−フルオロ−１，２，
３，４−テトラヒドロ−１−ナフチル）酢酸エチル（２
３６mg、１.０mmol）を加えた。得られた透明な溶液を
１時間撹拌し、Ｎ−ブロモ琥珀酸イミド（１８０mg、
１.０mmol、アルドリッチ）で処理し、更に０.５時間撹
拌し、次いでドライアイス−アセトン浴を除去した。赤
茶けた濁った溶液を室温で２時間撹拌し、希塩酸水溶液
（４meq）で処理し、ジエチルエーテル（３０mL）で抽
出した。エーテル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾
過し、減圧下に濃縮し、ジクロロメタン−ヘキサン
（１：９）を溶出液に用いるシリカゲル６０のクロマト
グラフィーにかけた。１：４の異性体混合物としての２
−ブロモ−２−（７−フルオロ−１，２，３，４−テト
ラヒドロ−１−ナフチル）酢酸エチルのみを含む画分を
集め、無色のオイルになるまで減圧下に濃縮した（１７
１mg、５４％）。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ７．０
０〜７．１８（ｍ，３Ｈ，Ａｒ），５．２０（ｄ，Ｊ＝
６．２Ｈｚ，０．８Ｈ，ＢｒＣＨＣＯ），５．１７
（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，０．２Ｈ，ＢｒＣＨＣＯ），
４．１９（ｑ，１．６Ｈ，ＣＨ2ＯＯＣ），４．１４
（ｑ，０．４Ｈ，ＣＨ2ＯＯＣ），３．４９（ｍ，１
Ｈ，ＡｒＣＨ），２．６９（ｍ，２Ｈ，ＡｒＣＨ2），
１．８１〜１．９７（ｍ，３Ｈ，ＣＨ，ＣＨ2），１．
６１〜１．６７（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），１．２１（ｔ，
２．４Ｈ，ＣＨ3），１．０７（ｔ，０．６Ｈ，Ｃ
Ｈ3）。
【０１８９】ｄ）（Ｅ）−２−（７−フルオロ−１，
２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフチリデン）酢酸の
製造 ２−ブロモ−２−（７−フルオロ−１，２，３，４−テ
トラヒドロ−１−ナフチル）酢酸エチル（２.２ｇ、７.
０mmol）、１Ｎカリウムtert−ブトキシドのテトラヒド
ロフラン溶液（１４mL、アルドリッチ）及びtert−ブタ
ノール（１４０mL）の混合物を５時間室温で撹拌した。
得られた懸濁液を減圧下に濃縮し、水（２００mL）で希
釈し、ジエチルエーテルで洗浄した。水層を１Ｎ塩酸
（１４mL）を加えた酸性にし、ジエチルエーテルで抽出
した。エーテル抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、
濾過し、減圧下に濃縮し、酢酸エチル−ヘキサン（１：
１）を溶出液に用いるシリカゲル６０のクロマトグラフ
ィーにかけた。（Ｅ）−２−（７−フルオロ−１，２，
３，４−テトラヒドロ−１−ナフチリデン）酢酸のみを
含む画分を集め、減圧下に濃縮して白色の固体を得た
（０.８ｇ、５５％）。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１
２．２２（ｂｒｓ，１Ｈ，ＣＯＯＨ），７．５７（ｄの
ｄ，Ｊm＝２．６Ｈｚ，Ｊo＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ，Ａ
ｒ），７．１２〜７．２８（ｍ，２Ｈ，Ａｒ），６．３
６（ｓ，１Ｈ，＝ＣＨ，Ｅ），３．０４（ｔ，２Ｈ，Ａ
ｒＣＨ2），２．７４（ｔ，２Ｈ，ＣＨ2），１．７４
（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2）；定常状態ｎＯｅ：６．３６で照
射、７．５７で２５％のｎＯｅを観測した。
【０１９０】ｅ）（Ｅ）−２−（７−フルオロ−１，
２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフチリデン）アセチ
ルクロライドの製造 塩化オキサリル（３ml、０.０３４mol、アルドリッチ）
を（Ｅ）−２−（７−フルオロ−１，２，３，４−テト
ラヒドロ−１−ナフチリデン）酢酸（２.０３ｇ、０.０
１mol）のトルエン（３５ml）懸濁液へ窒素雰囲気で湿
気から保護しながら０℃で加えた。この撹拌混合物を、
２５℃に温め、１.５時間撹拌した。減圧下に濃縮して
（Ｅ）−２−（７−フルオロ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−１−ナフチリデン）アセチルクロライドを得
た。これをジクロロメタンに溶解し、更に精製すること
なく使用した。
【０１９１】ｆ）（Ｅ）−２−（７−フルオロ−１，
２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフチリデン）−Ｎ，
Ｎ−ジメチルアセトアミドの製造 ジメチルアミン（３ml、０.０４５mol、コダック）を、
冷却（氷浴）された（Ｅ）−２−（７−フルオロ−１，
２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフチリデン）アセチ
ルクロライド（２.３ｇ、０.０１０mol）のジクロロメ
タン（３５ml）溶液に加えた。反応物を２５℃に温め、
１.５時間撹拌した。揮発物を減圧下においてスピンエ
バポレーションで除去し、ベージュ色の残渣を得た。こ
の残渣を酢酸エチル（２００ml）に溶解し、脱イオン化
水（５０ml）で洗浄し、有機層を減圧下においてスピン
エバポレーションで濃縮した。残渣を酢酸エチル−ヘキ
サン／１：５から酢酸エチルの段階的なグラジェントを
用いて、シリカゲル６０のクロマトグラフィーにかけ
た。（Ｅ）−２−（７−フルオロ−１，２，３，４−テ
トラヒドロ−１−ナフチリデン）−Ｎ，Ｎ−ジメチルア
セトアミドを含む画分を集め、減圧下でのスピンエバポ
レーションによって白色固体になるまで濃縮した。ジク
ロロメタン−ヘキサンから再結晶し、１.６２ｇ（７０
％）の（Ｅ）−２−（７−フルオロ−１，２，３，４−
テトラヒドロ−１−ナフチリデン）−Ｎ，Ｎ−ジメチル
アセトアミドを白色の固体として得た。ｍ．ｐ．，６６
〜７０℃。
【０１９２】元素分析：Ｃ14Ｈ16ＦＮＯ（ｍｗ２３３．
２７８）に対する計算値：Ｃ，７２．０８；Ｈ，６．９
１；Ｎ，６．００。 実測値：Ｃ，７１．９７；Ｈ，６．９４；Ｎ，５．９
５。
【０１９３】例１５ （Ｅ）−２−（６−フルオロ−３，３−ジメチル−１−
インダニリデン）アセトアミドの製造 ａ）イソプロピリデンマロン酸ジエチルの製造 イソプロピリデンマロン酸ジエチルを、E.L. Eliel, R.
O. Hutchins, and Sr.M. Knoeber, Organic Synthesis
Coll. Vol. VI, 442, 1988の手順に従い、以下の修飾を
行って製造した。アセトン（５４ｇ、０.９３mol、マリ
ンクロット（Mallin-ckrodt））、マロン酸ジエチル
（１００ｇ、０.６２mol、アルドリッチ）、無水酢酸
（８０ｇ、０.７８mol、マリンクロット）、及び塩化亜
鉛（１２.５ｇ、０.７８mol、アルドリッチ）の混合物
を湿気から保護しながら１８時間還流した（９０℃の油
浴）。この反応溶液をジクロロメタン（５００ml）で希
釈し、冷水で洗浄した（３×５０ml）。水層を合わせ、
ジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタン層を全て合
わせ、減圧下でのスピンエバポレーションによって濃縮
した。残ったオイルを減圧下に蒸留し、１２Torrにおい
て１０２〜１３８℃で沸騰する画分を、ポット残渣（po
t residue）と合わせ、２００℃の油浴で６時間加熱し
た。黒ずんだオイルを蒸留し、４０.１ｇ（３２％）の
イソプロピリデンマロン酸ジエチルを透明なオイルとし
て得た。ｂ．ｐ．，１１０〜１１５℃／１２ｍｍＨｇ。
【０１９４】ｂ）２−（２−（４−フルオロフェニル）
−２−メチルエチル）マロン酸ジエチル ４−フルオロフェニルマグネシウムブロマイド（２Ｎエ
チルエーテル溶液の８２ml、０.１６４mol、アルドリッ
チ）及びヨウ化銅（Ｉ）（０.３１０mg、１.６３mmol、
アルドリッチ）の混合物を、窒素雰囲気下で遮りながら
−１０℃で１５分撹拌した。この混合物にイソプロピリ
デンマロン酸ジエチル（２９.６ｇ、０.１４８mol）の
無水ジエチルエーテル（２５０ml）溶液を、迅速に撹拌
しながら細い流れで加えた。得られた溶液を−１０℃で
２時間、２５℃で３０分撹拌し、次いで３０mlの１２Ｎ
塩酸を含有する０.５kgの砕いた氷に迅速に撹拌しなが
らあけた。各層を分離し、水層をエチルエーテルで抽出
した（３×４００ml）。エーテル層を全て合わせ、脱イ
オン化水（２×２５ml）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液
（２５ml）、及び脱イオン化水（２５ml）で洗浄した。
エーテル層を減圧下でのスピンエバポレーションで濃縮
し、残渣を蒸留して２５.９ｇ（５９％）の２−（２−
（４−フルオロフェニル）−２−メチルエチル）マロン
酸ジエチルを透明なオイルとして得た（ｂ．ｐ．，１４
０〜１４５℃／０．０１ｍｍＨｇ）。
【０１９５】ｃ）３−（４−フルオロフェニル）−３−
メチル）酪酸の製造 ２−（２−（４−フルオロフェニル）−２−メチルエチ
ル）マロン酸ジエチル（４１ｇ、０.１３８mol）及び水
酸化カリウム８５％（１８.２５ｇ、０.２７７mol、マ
リンクロット）の２５０ml脱イオン化水溶液を１５０℃
の油浴で４時間激しく還流した。氷浴で冷却した後、こ
の溶液を１８Ｎ硫酸（２３ml、０.４１４mol、マリンク
ロット）で中和し、ジクロロメタン（４×２５０ml）で
抽出した。ジクロロメタン抽出物を合わせ、水で洗浄
し、減圧下にスピンエバポレーションによって濃縮し
た。残渣を水でスラリーにし、結晶性の生成物を濾過に
よって集め、２４.３ｇ（９０％）の３−（４−フルオ
ロフェニル）−３−メチル酪酸を得た。ｍ．ｐ．，４５
〜５７℃。
【０１９６】ｄ）３−（４−フルオロフェニル）−３−
メチルブチリルクロライドの製造 塩化オキサリル（４６.５ｇ、０.３６７mol、アルドリ
ッチ）を３−（４−フルオロフェニル）−３−メチル酪
酸（２４ｇ、０.１２２mol）の溶液へ、窒素雰囲気で湿
気から保護しながら−１０℃で加えた。この撹拌混合物
を２５℃に温め、２時間撹拌した。分別蒸留で２６.６
ｇ（７６％）の３−（４−フルオロフェニル）−３−メ
チルブチリルクロライドを透明なオイルとして得た。
ｂ．ｐ．，１３２〜１３８℃。
【０１９７】ｅ）６−フルオロ−３，３−ジメチル−１
−インダノンの製造 ３−（４−フルオロフェニル）−３−メチルブチリルク
ロライド（１９.０ｇ、０.０８１５mol）のジクロロメ
タン（１００ml）溶液を、窒素雰囲気下で湿気から保護
しながら塩化アルミニウム（１３.５７ｇ、０.１０２mo
l、アルドリッチ）のジクロロメタン（２００ml）撹拌
混合物に２.５時間かけて滴下した。２５℃で１８時間
撹拌した後、反応溶液を氷（４００ｇ）にあけ、得られ
た溶液をジクロロメタンで抽出した（２×２００ml）。
ジクロロメタン層を合わせ、脱イオン化水（５０ml）で
洗浄し、減圧下にスピンエバポレーションによって濃縮
した。残渣を酢酸エチルに溶解し、シリカゲルのパッド
を通して洗浄した。このパッドを追加の酢酸エチルで洗
浄した。減圧下でのスピンエバポレーションによって洗
浄物を合わせたものから揮発物を除去し、１５.２ｇ
（９９％）の６−フルオロ−３，３−ジメチル−１−イ
ンダノンを淡い黄色のオイルとして得た。これは放置す
ると結晶化した。ｍ．ｐ．，５７〜６２℃。
【０１９８】ｆ）２−（６−フルオロ−１−ヒドロキシ
−３，３−ジメチル−１−インダニル）酢酸エチルの製
造 この化合物を、６−フルオロ−１−インダノンを６−フ
ルオロ−３，３−ジメチル−１−インダノンに置き換
え、亜鉛ダスト（アルドリッチ）とヨウ素（アルドリッ
チ）を溶媒を用いずに加熱することによって活性化され
た亜鉛を調製し、例１ｄにおける２−（６−フルオロ−
１−ヒドロキシ−１−インダニル）酢酸エチルと同様の
方法で製造した。減圧下でのスピンエバポレーションに
よって後処理溶液から揮発成分を除去し、１６.２ｇ
（８２％）の２−（６−フルオロ−１−ヒドロキシ−
３，３−ジメチル−１−インダニル）酢酸エチルを淡い
黄色のオイルとして得た。
【０１９９】ｇ）（Ｅ）−２−（６−フルオロ−３，３
−ジメチル−１−インダニリデン）酢酸の調製 ２−（６−フルオロ−１−ヒドロキシ−３，３−ジメチ
ル−１−インダニル）酢酸エチル（１６ｇ、０.０６０
１mol）の１Ｎ水酸化ナトリウム（６０.１ml、０.０６
０１mol）及びエタノール（６０ml）の溶液を２０時間
撹拌した。この溶液を、減圧下のスピンエバポレーショ
ンによって小容積まで濃縮し、脱イオン化水（１００m
l）で希釈し、１Ｎ塩酸でｐＨ３まで酸性化した。この
二層溶液をジクロロメタンで抽出した（２×１００m
l）。抽出物を合わせ、脱イオン化水（２０ml）で洗浄
し、硫酸マグネシウム（マリンクロット）で乾燥し、減
圧下のスピンエバポレーションで濃縮した。残渣をジク
ロロメタン（３０ml）に溶解し、０℃に冷却し、トリフ
ルオロ酢酸（４５ｇ、アルドリッチ）の冷ジクロロメタ
ン（４００ml）溶液の４００mlで希釈した。１５分後、
この溶液を減圧下にスピンエバポレーションで濃縮し、
残渣をヘキサンを加えることによって結晶化して９.２
３ｇ（７０％）の（Ｅ）−２−（６−フルオロ−３，３
−ジメチル−１−インダニリデン）酢酸を白色の結晶性
固体として得た。ｍ．ｐ．，２０２〜２０３．５℃。
【０２００】ｈ）（Ｅ）−２−（６−フルオロ−３，３
−ジメチル−１−インダニリデン）アセチルクロライド
の製造 氷冷、撹拌された（Ｅ）−２−（６−フルオロ−３，３
−ジメチル−１−インダニリデン）酢酸（９.０ｇ、０.
０４０９mol）のジクロロメタン（２００ml）懸濁液へ
塩化オキサリル（１５.６ｇ、０.１２３mol、アルドリ
ッチ）を加えた。この撹拌懸濁液を、２時間で２５℃に
温めた。得られた溶液をジクロロメタン（４×７５ml）
を加えながら減圧家のスピンエバポレーションで濃縮
し、（Ｅ）−２−（６−フルオロ−３，３−ジメチル−
１−インダニリデン）アセチルクロライドを特徴づけら
れないオイルとして得た。ジクロロメタン（約７０ｇ）
を加え、この残渣を溶解し、得られた溶液を等しく分配
して、他の精製をすることなく例１５ｉ、１６及び１７
で使用した。
【０２０１】ｉ）（Ｅ）−２−（６−フルオロ−３，３
−ジメチル−１−インダニリデン）アセトアミドの製造 ３０％水酸化アンモニウム水溶液（１０ml、７６mmol、
マリンクロット）を、例４１ｈで得られた（Ｅ）−２−
（６−フルオロ−３，３−ジメチル−１−インダニリデ
ン）アセチルクロライド（０.０１３６３mol）をジクロ
ロメタンで希釈した溶液に加え、０℃に冷却した。この
二層溶液を激しく撹拌し、１８時間かけて室温に温め
た。反応溶液を減圧下にスピンエバポレーションで濃縮
し、ジクロロメタン（２００ml）で希釈し、１Ｎ塩酸水
溶液（マッキントッシュ（McIntosh））、５％重炭酸ナ
トリウム水溶液（マリンクロット）で洗浄し、硫酸マグ
ネシウム（マリンクロット）で乾燥し、減圧下にスピン
エバポレーションで濃縮した。残渣を、酢酸エチル−ヘ
キサン（１：１）、次いで酢酸エチルを用いてシリカゲ
ル６０のクロマトグラフィーにかけた。（Ｅ）−２−
（６−フルオロ−３，３−ジメチル−１−インダニリデ
ン）アセトアミドを含むフラクションを合わせ、減圧下
のスピンエバポレーションで濃縮した。ジクロロメタン
−ヘキサンから再結晶して、２.８５ｇ（９５％）の
（Ｅ）−２−（６−フルオロ−３，３−ジメチル−１−
インダニリデン）アセトアミドを白色の結晶性固体とし
て得た。ｍ．ｐ．，１６７〜１６８℃。
【０２０２】例１６ （Ｅ）−２−（６−フルオロ−３，３−ジメチル−１−
インダニル）−Ｎ−メチルアセトアミドの製造 この化合物を、３０％水酸化アンモニウムを４０％メチ
ルアミン（１０ml、アルドリッチ）に置き換えて、例１
５ｉと類似の方法で製造した。ジクロロメタン−ヘキサ
ンから再結晶して２.８９ｇ（９１％）の（Ｅ）−２−
（６−フルオロ−３，３−ジメチル−１−インダニル）
−Ｎ−メチルアセトアミドを白色の結晶性固体として得
た。ｍ．ｐ．，１５７〜１５８℃。
【０２０３】例１７ （Ｅ）−Ｎ−シクロプロピル−２−（６−フルオロ−
３，３−ジメチル−１−インダニリデン）アセトアミド
の製造 この化合物を、３０％水酸化アンモニウムをシクロプロ
ピルアミン（４ml、アルドリッチ）に置き換えて、例１
５ｉと類似の方法で製造した。ジクロロメタン−ヘキサ
ンから再結晶して２.８６ｇ（８１％）の（Ｅ）−Ｎ−
シクロプロピル−２−（６−フルオロ−３，３−ジメチ
ル−１−インダニル）アセトアミドを白色の結晶性固体
として得た。ｍ．ｐ．，１４９〜１５０℃。
【０２０４】例１８ （Ｅ）−２−（６−フルオロ−３−メチル−１−インダ
ニリデン）アセトアミドの製造 ａ）４−フルオロ桂皮酸エチルの製造 ２.５Ｍのブチルリチウムヘキサン溶液（１５９ml、０.
３９７５mol、アルドリッチ）を、トリエチルホスホノ
アセテート（８９.２ｇ、０.３８９mol、アルドリッ
チ）のテトラヒドロフラン（８００ml、無水、アルドリ
ッチ）へ、＜５℃において窒素雰囲気下で遮りつつ、迅
速に機械撹拌しながら０.２５時間かけて滴下した。こ
の溶液を更に０.２５時間撹拌し、氷浴で０℃に冷却
し、次に４’−フルオロアセトフェノン（５０ｇ、０.
３６２mol、アルドリッチ）のテトラヒドロフラン（５
０ml）溶液を一度に加えた。撹拌を更に冷却することな
く１８時間継続した。次にこの溶液を減圧下のスピンエ
バポレーションによって〜１００mlまで濃縮し、酢酸エ
チルで５００mlまで希釈した。脱イオン化水（３×５０
ml）で洗浄した後、この溶液を減圧下でのスピンエバポ
レーションで濃縮した。減圧下での蒸留で、４８ｇ（６
３％）の４−フルオロ桂皮酸エチルを（Ｅ）及び（Ｚ）
異性体（３：１の比）（これは１６％のトリエチルホス
ホノアセテートを不純物として含有する。）として、透
明なオイルで得た。ｂ．ｐ．，１４Ｔｏｒｒで１３８〜
１４３℃。
【０２０５】ｂ）３−（４−フルオロフェニル）酪酸エ
チルの製造 ４−フルオロ桂皮酸エチルの混合物（４７.５ｇ、０.２
２８mol）及び１０％パラジウム炭（０.８５ｇ、アルド
リッチ）の９５％エタノール混合物をParrの水素化装置
中、２〜３気圧のＨ２下で１時間振蘯した。この混合物
を減圧下にスピンエバポレートした。分別蒸留で４６.
５ｇ（９７％）の３−（４−フルオロフェニル）酪酸エ
チルを無色のオイルとして得た。ｂ．ｐ．，１２２〜１
２８℃。ｃ）３−（４−フルオロフェニル）酪酸の製造
【０２０６】ｃ）３−（４−フルオロフェニル）酪酸の
製造 ３−（４−フルオロフェニル）酪酸エチル（４５.３
ｇ、０.２１５mol）、８５％水酸化カリウム（１４.２
２ｇ、０.２１５mol、マリンクロット）の２００ml脱イ
オン化水溶液を２時間還流し、減圧下のスピンエバポレ
ーションで濃縮し、１２Ｎ塩酸（マリンクロット）で酸
性（ｐＨ３）にし、ジクロロメタン（４×２００ml）で
抽出した。ジクロロメタン層を合わせ、脱イオン化水
（５０ml）で洗浄し、減圧下にスピンエバポレーション
で濃縮した。残渣をジクロロメタンーヘキサンから結晶
化し、３４.５ｇ（８８％）の３−（４−フルオロフェ
ニル）酪酸を白色の結晶性固体として得た。
【０２０７】ｄ）３−（４−フルオロフェニル）ブチリ
ルクロライドの製造 塩化オキサリル（７１ｇ、４８.８ml、０.５６０mol、
アルドリッチ）を３−（４−フルオロフェニル）酪酸
（３４ｇ、０.１８７mol）の２００mlジクロロメタン混
合物に−５℃で加えた。この温度で２０分撹拌した後、
該溶液を２５℃まで温め、撹拌を２時間続けた。揮発分
を、濃縮の間にジクロロメタン（４×）を添加しながら
減圧下のスピンエバポレーションで除去し、３５.１ｇ
（９４％）の３−（４−フルオロフェニル）ブチリルク
ロライドを淡い黄色のオイルとして得た。
【０２０８】ｅ）６−フルオロ−３−メチル−１−イン
ダノンの製造 この化合物を、３−（４−フルオロフェニル）−３−メ
チルブチリルクロライドを３−（４−フルオロフェニ
ル）ブチリルクロライド（３５.１ｇ、１７４.９mmol）
に置き換えて例１５ｅと類似の方法で製造した。減圧下
にスピンエバポレーションによって合わせた洗浄物から
揮発分を除去し、２６．３ｇ（９２％）の６−フルオロ
−３−メチル−１−インダノンをおいるとして得た。こ
れは放置すると低融点の結晶となった。
【０２０９】ｆ）２−（６−フルオロ−１−ヒドロキシ
−３−メチル−１−インダニル）酢酸エチルの製造 この化合物を、６−フルオロ−３，３−ジメチル−１−
インダノンに代えて６−フルオロ−３−メチル−１−イ
ンダノンを用い例１５ｆと類似の方法で製造した。後処
理溶液から揮発分を除去し、１５.０ｇ（４５％）の２
−（６−フルオロ−１−ヒドロキシ−３−メチル−１−
インダニル）酢酸エチルを淡い褐色のオイルとして得
た。
【０２１０】ｇ）（Ｅ）−２−（６−フルオロ−３−メ
チル−１−インダニリデン）酢酸の製造 この化合物を、２−（６−フルオロ−１−ヒドロキシ−
３，３−ジメチル−１−インダニル）酢酸エチルに代え
て、２−（６−フルオロ−１−ヒドロキシ−３−メチル
−１−インダニル）酢酸エチル（１５ｇ、５９.５mmo
l）を用い例１５ｇと類似の方法で製造した。後処理し
たものから揮発分を除去し、９.３ｇ（７６％）の
（Ｅ）−２−（６−フルオロ−３−メチル−１−インダ
ニリデン）酢酸を褐色の固体として得た。ｍ．ｐ．，１
７５〜１７７℃。
【０２１１】ｈ）（Ｅ）−２−（６−フルオロ−３−メ
チル−１−インダニリデン）アセチルクロライドの製造 この化合物を、（Ｅ）−２−（６−フルオロ−３，３−
ジメチル−１−インダニリデン）酢酸の代わりに、
（Ｅ）−２−（６−フルオロ−３−メチル−１−インダ
ニリデン）酢酸（９ｇ、４３.６mmol）を用いて例１５
ｈと類似の方法で製造した。生成物の残渣をジクロロメ
タンに溶解し、更に精製することなく、例１７、１８、
及び１９で使用した。
【０２１２】ｉ）（Ｅ）−２−（６−フルオロ−３−メ
チル−１−インダニリデン）アセトアミドの製造 この化合物を、（Ｅ）−２−（６−フルオロ−３，３−
ジメチル−１−インダニリデン）アセチルクロライドの
代わりに（Ｅ）−２−（６−フルオロ−３−メチル−１
−インダニリデン）アセチルクロライド（３.２６ｇ、
１４.５mmol）を使用し、例１５ｉと類似の方法で製造
した。ジクロロメタン−ヘキサンから再結晶し、２.３
９ｇ（７７％）の（Ｅ）−２−（６−フルオロ−３−メ
チル−１−インダニリデン）アセトアミドを白色の結晶
性固体として得た。ｍ．ｐ．，１４９〜１５１℃。
【０２１３】例１９ （Ｅ）−２−（６−フルオロ−３−メチル−１−インダ
ニリデン）−Ｎ−メチルアセトアミドの製造 この化合物を、（Ｅ）−２−（６−フルオロ−３，３−
ジメチル−１−インダニリデン）アセチルクロライドの
代わりに（Ｅ）−２−（６−フルオロ−３−メチル−１
−インダニリデン）アセチルクロライド（３.２６ｇ、
１４.５mmol）を使用し、例１６と類似の方法で製造し
た。ジクロロメタン−ヘキサンから再結晶し、２.２７
ｇ（７１％）の（Ｅ）−２−（６−フルオロ−３−メチ
ル−１−インダニリデン）−Ｎ−メチルアセトアミドを
白色の固体として得た。ｍ．ｐ．，１６８〜１６９℃。
【０２１４】例２０ （Ｅ）−Ｎ−シクロプロピル−２−（６−フルオロ−３
−メチル−１−インダニリデン）アセトアミドの製造 この化合物を、（Ｅ）−２−（６−フルオロ−３，３−
ジメチル−１−インダニリデン）アセチルクロライドに
代えて、（Ｅ）−２−（６−フルオロ−３−メチル−１
−インダニリデン）アセチルクロライド（３.２６ｇ、
１４.５mmol）を用いて例１７と類似の方法で製造し
た。ジクロロメタン−ヘキサンから再結晶し、２.３０
ｇ（６７％）の（Ｅ）−Ｎ−シクロプロピル−２−（６
−フルオロ−３−メチル−１−インダニリデン）アセト
アミドを白色の結晶性固体として得た。ｍ．ｐ．，１３
２〜１３４℃。
【０２１５】例２１ （Ｚ）−２−（６−フルオロ−２−ヒドロキシ−１−イ
ンダニリデン）アセトアミドの製造（方法Ａ） ａ）（Ｚ）−２−（２−ブロモ−６−フルオロ−１−イ
ンダニリデン）アセトアミドの製造 Ｎ−ブロモ琥珀酸イミド（２２.５７ｇ、１２６.８mmo
l）及び過酸化ベンゾイル（１.８９ｇ、７.８mmol、ア
ルドリッチ）を、（Ｅ）−２−（６−フルオロ−１−イ
ンダニリデン）アセトアミド（２１.００ｇ、１０９.８
mmol）の四塩化炭素（４００mL）及びベンゼン（４００
mL）懸濁液に加えた。この混合物を、赤外線ランプで２
時間照らしながら塩化カルシウム管下で還流した。この
時点の後オレンジ色の溶液になった。加熱と照射をや
め、溶液を室温で１８時間撹拌した。混合物を溶かし、
固体を酢酸エチルで洗浄した。洗浄液と濾液を合わせ、
減圧下にエバポレートした。残渣を酢酸エチル（８００
mL）に溶解し、水（３×２００mL）及び飽和食塩水（２
００mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、
減圧下に濃縮した。残渣を、まずヘキサン：酢酸エチル
（２：１）で溶出し、徐々に極性をヘキサン：酢酸エチ
ル（１：１）に上げて溶出し、シリカゲルクロマトグラ
フィーにかけた。主要なスポットを含有する画分を合わ
せ、減圧下に濃縮して黄色の固体を得た。この固体を７
０℃で１８時間乾燥し、１.０２２ｇ（３％）の（Ｚ）
−２−（２−ブロモ−６−フルオロ−１−インダニリデ
ン）アセトアミドを黄色の固体として得た。ｍｐ１６２
〜１６３℃。1ＨＮＭＲ
【０２１６】ｂ）（Ｚ）−２−（ブロモ−６−フルオロ
−１−インダニリデン）アセトアミド （５.３０ｇ、１９.２５mmol）及び硝酸銀（１０.４０
ｇ、６１.１８mmol、アルドリッチ）のジメトキシエタ
ン（２６５mL）及び水（１００mL）混合物を１８時間還
流した。この混合物を濾過し、濾液を水（７００mL）で
希釈し、酢酸エチル（６×１００mL）で抽出した。抽出
物を合わせ、水（２００mL）及び飽和食塩水（２００m
L）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減
圧下にエバポレートした。残渣を、ヘキサン：酢酸エチ
ル（２：１）で溶出し、徐々に極性をヘキサン：酢酸エ
チル（１：１）に上げて溶出し、シリカゲルクロマトグ
ラフィーにかけた。Ｒｆ＝０.１８の化合物を含有する
画分を集め、減圧下に濃縮して１.１３ｇ（２８％）の
粗製の（Ｚ）−２−（６−フルオロ−２−ヒドロキシ−
１−インダニリデン）アセトアミドをオレンジ色の固体
として得た。酢酸エチル：ヘキサン混合物から再結晶し
て０.４９ｇ（１２％）の（Ｚ）−２−（６−フルオロ
−２−ヒドロキシ−１−インダニリデン）アセトアミド
を灰色ががった白色の固体として得た。ｍｐ２０１〜２
０２℃。
【０２１７】ｃ）（Ｚ）−２−（６−フルオロ−２−ヒ
ドロキシ−１−インダニリデン）アセトアミドの製造
（方法Ｂ） （Ｅ）−２−（６−フルオロ−１−インダニリデン）ア
セトアミド（１２.００ｇ、６２.８mmol）のジクロロメ
タン（２５０mL）懸濁液を二酸化セレニウム（５.２０
ｇ、４６.９mmol、アルドリッチ）及びtert−ブチルヒ
ドロペルオキシド（２５mL、２６０.８mmol、アルドリ
ッチ）のジクロロメタン（５００mL）溶液に加えた。こ
の懸濁液を周囲温度で３日間撹拌した。追加のtert−ブ
チルペルオキシド（１０mL、１０４.３mmol）を加え、
混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。追加の二酸化セ
レニウム（５.００ｇ、４５.１mmol）を加え、この混合
物を周囲温度で１８時間撹拌した。追加のtert−ブチル
ヒドロペルオキシド（１５mL、１５６.５mmol）を加
え、この混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。この混
合物を濾過し、約１グラムの不純物を除き、濾液を硫酸
マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮した。追
加の二酸化セレニウム（５.００ｇ、４５.１mmol）を加
え、この混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。この混
合物を３００mLまで減圧下に濃縮し、ヘキサンを加え、
沈殿を濾過によって集め、ヘキサンで洗浄し、先に集め
た固体と合わせた。合わせた固体を酢酸エチル（７００
mL）に溶解し、水（３×１００mL）及び飽和食塩水（１
００mL）で順次洗浄し、１００mLまで減圧下に濃縮し、
氷浴で冷却した。固体を濾過によって集め、濾液を減圧
下に濃縮して、第二の固体を得た。固体を全て合わせ、
ヘキサン：酢酸エチル（１：１）で溶出するシリカゲル
のクロマトグラフィーにかけた。主要なスポットを含む
画分を合わせ、減圧下にエバポレートし、５.８０ｇの
灰色がかった白色の固体を得た。この固体をクロロホル
ムで洗浄し（３×５０mL）、５.４３ｇ（４２％）の
（Ｚ）−２−（６−フルオロ−２−ヒドロキシ−１−イ
ンダニリデン）アセトアミドを白色の固体として得た。
ｍｐ２０２〜２０４℃。
【０２１８】例２２ （Ｚ）−２−（４，６−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−
１−インダニリデン）アセトアミドの製造 （Ｅ）−２−（４，６−ジフルオロ−１−インダニリデ
ン）アセトアミド（１０.０ｇ、０.０５mol、例５ｇで
製造された）のジクロロメタン（２５０mL）懸濁液を、
７０％tert−ブチルヒドロペルオキシド水溶液（１９.
８mL、０.１５mol、アルドリッチ）及び二酸化セレニウ
ム（３.７ｇ、０.０３mol）のジクロロメタン混合物に
周囲温度で１０分間かけて、一部分ずつ加えた。１８時
間後、追加のｔ−ブチルヒドロペルオキシド（５.０Ｍ
２，２，４−トリメチルペンタン溶液の１０mL、０.０
５mol、アルドリッチ）及び二酸化セレニウム（１.８
ｇ、０.０２mol）を加え、混合物を周囲温度で撹拌し
た。１８時間後、追加のｔ−ブチルヒドロペルオキシド
（７０％水溶液の１０mL、０.０８mol、アルドリッチ）
及び二酸化セレニウム（３.７ｇ、０.０５mol）を加
え、混合物を周囲温度で８日間撹拌した。得られた固体
を濾過し、ジクロロメタンで洗浄して５.８５ｇの粗製
の（Ｚ）−２−（４，６−ジフルオロ−２−ヒドロキシ
−１−インダニリデン）アセトアミドを得た。周囲温度
で７日後、第二の粗製の（Ｚ）−２−（４，６−ジフル
オロ−２−ヒドロキシ−１−インダニリデン）アセトア
ミドを濾液から得た。酢酸エチルを溶出液として用いる
シリカゲルカラムクロマトグラフィー、次いで酢酸エチ
ル：ヘキサン（３：２）を溶出液に用いる第二のシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー及び得られた固体の粉末
化で、２.３８ｇ（Ｚ）−２−（４，６−ジフルオロ−
２−ヒドロキシ−１−インダニリデン）アセトアミドを
ピンク色の固体として得た。ｍ．ｐ．２３５〜２３７
℃。
【０２１９】例２３ （Ｅ）−２−（６−フルオロ−３−ヒドロキシ−１−イ
ンダニリデン）アセトアミドの製造 ａ）３−ブロモ−６−フルオロ−１−インダノンの製造 Ｎ−ブロモ琥珀酸イミド（２.７６ｇ、１５.５１mmol、
アルドリッチ）、過酸化ベンゾイル（０.０１ｇ、０.０
４mmol、アルドリッチ）及び６−フルオロ−１−インダ
ノン（２.２９ｇ、１５.２５mmol）に四塩化炭素（２０
mL）混合物を２時間窒素下で還流した。この混合物を周
囲温度まで冷却し、濾過し、固体をジクロロメタンで洗
浄した。洗浄液及び濾液を合わせ、１.０Ｎ水酸化ナト
リウム（２×３０mL）、水（２×３０mL）で順次洗浄
し、減圧下にエバポレートした。残渣を、まずヘキサン
で溶出し、徐々に極性をヘキサン：酢酸エチル（９５：
５）に上げて溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに
かけた。主要なスポットを含む画分を合わせ、減圧下に
エバポレートし、２.３０ｇ（６６％）の３−ブロモ−
６−フルオロ−１−インダノンを黄色のオイルとして得
た。このオイルを更に精製することなく使用した。
【０２２０】ｂ）３−ヒドロキシ−６−フルオロ−１−
インダノンの製造 ３−ブロモ−６−フルオロ−１−インダノン（２.５０
ｇ、１０.０mmol）と炭酸銀（４.１９ｇ、１５.２mmo
l、アルドリッチ）のジメトキシエタン（８５ml）及び
水（６５ml）混合物を周囲温度で一夜撹拌した。この混
合物をセライト床を通して濾過し、濾液を水（５００m
L）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（４×１００m
L）。抽出物を合わせ、水（１００mL）及び飽和食塩水
（７５mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過
し、減圧下にエバポレートし、２.８０ｇ（定量的）の
粗製の３−ヒドロキシ−６−フルオロ−１−インダノン
を得た。これを更に精製することなく使用した。粗生物
の０.４１ｇを、ヘキサン：酢酸エチル（３：４）で溶
出するシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、０.０
５０ｇの分析的に純粋な３−ヒドロキシ−６−フルオロ
−１−インダノンを褐色の固体として得た。ｍｐ７３〜
７６℃。
【０２２１】ｃ）３−（（tert−ブチルジメチルシリ
ル）オキシ）−６−フルオロ−１−インダノンの製造 ３−ヒドロキシ−６−フルオロ−１−インダノン（４.
０９ｇ、２４．６mmol）のジメチルホルムアミド（１０
mL）溶液を、tert−ブチルジメチルシリルクロライド
（４.６０ｇ、３０.５mmol、アルドリッチ）及びイミダ
ゾール（４.２２ｇ、６２.０mmol、アルドリッチ）のジ
メチルホルムアミド（２０mL）溶液に加えた。この溶液
を周囲温度で１８時間撹拌し、減圧下に濃縮した。残渣
をジクロロメタン（２００mL）に溶解し、水（６×７５
mL）及び飽和食塩水（１００mL）で洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥し、濾過し、減圧下にエバポレートした。
残渣を、ヘキサン：酢酸エチル（９５：５）で溶出する
シリカゲルクロマトグラフィーにかけた。主要なスポッ
トを含む画分を合わせ、減圧下にエバポレートし、残渣
を減圧下において１８時間周囲温度で乾燥し、４.１４
ｇ（６０％）の３−（（tert−ブチルジメチルシリル）
オキシ）−６−フルオロ−１−インダノンを白色の固体
として得た。ｍｐ５６〜５８℃。
【０２２２】ｄ）２−（３−（（tert−ブチルジメチル
シリル）オキシ）−６−フルオロ−１−ヒドロキシ−１
−インダニル）酢酸エチルの製造 酢酸エチル（１.００mL、１０.３mmol）及びリチウムジ
イソプロピルアミン［この塩は、ジイソプロピルアミン
（１.４１mL、１０.０mmol、アルドリッチ）及びｎ−ブ
チルリチウム（４.００mLの２.５Ｍヘキサン溶液、１
０.０mmol、アルドリッチ）から調製した。］のテトラ
ヒドロフラン（１５mL）溶液を、窒素下−７８℃で１５
分間撹拌した。３−（（tert−ブチルジメチルシリル）
オキシ）−６−フルオロ−１−インダノン（２.８０
ｇ、１０.０mmol）のテトラヒドロフラン（１５mL）溶
液を７分間かけて滴下し、この溶液を窒素下−７８℃で
１.５時間撹拌した。塩化アンモニウム（１.６０ｇ、３
０.０mmol）の水（９mL）溶液を加え、得られた懸濁液
を周囲温度まで温めた。各層を分離し、水層をエーテル
（２×１００mL）で抽出した。有機層を合わせ、水（１
００mL）及び飽和食塩水（１００mL）で順次洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下にエバポレー
トした。残渣を、ヘキサン：酢酸エチル（９８：２）で
溶出し、徐々に極性をヘキサン：酢酸エチル（４：１）
に上げて溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにかけ
た。主要なスポットを含有する画分を合わせ、減圧下に
濃縮し、残渣を減圧下において周囲温度、６０℃で１８
時間乾燥し、２.８６ｇ（７８％）の２−（３−（（ter
t−ブチルジメチルシリル）オキシ）−６−フルオロ−
１−ヒドロキシ−１−インダニル）酢酸エチルを無色の
オイルとして得た。
【０２２３】ｅ）（Ｅ）−２−（３−（（tert−ブチル
ジメチルシリル）オキシ）−６−フルオロ−１−インダ
ニリデン）酢酸エチルの製造 ２−（３−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）
−６−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−インダニル）酢
酸エチル（２.８０ｇ、７.６mmol）の溶液を、ビス
［２，２，２−トリフルオロ−１−フェニル−１−（ト
リフルオロメチル）エトキシ］ジフェニルスルフラン
（６.３０ｇ、９.４mmol、フルカ）にジクロロメタン溶
液に窒素雰囲気下で加えた。この溶液を３５分間周囲温
度で撹拌し、水（５００mL）にあけた。有機層を分離
し、飽和食塩水（２５０mL）で洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、濾過し、減圧下にエバポレートした。残渣
をヘキサン：酢酸エチル（９９：１）で溶出するシリカ
ゲルのクロマトグラフィーにかけた。主要なスポット
（及びマイナーな不純物も）を含む画分を合わせ、減圧
下にエバポレートし、２.６８ｇ（定量的）の（Ｅ）−
２−（３−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）
−６−フルオロ−１−インダニリデン）酢酸エチルを黄
色のオイルとして得た。これを更に精製することなく使
用した。
【０２２４】ｆ）（Ｅ）−２−（３−（（tert−ブチル
ジメチルシリル）オキシ）−６−フルオロ−１−インダ
ニリデン）アセトアミドの製造 ジメチルアルミニウムアミドの溶液を、トリメチルアル
ミニウム（２.０Ｍトルエン溶液の６.５mL、１３.０mmo
l、アルドリッチ）を塩化アンモニウム（０.６９５ｇ、
１３.０mmol）のジクロロメタン（２５mL）溶液に窒素
雰囲気下で加え、４５分周囲温度で撹拌することによっ
て調製した。このジメチルアルミニウムアミドの溶液
（１３.０mmol）を（Ｅ）−２−（３−（（tert−ブチ
ルジメチルシリル）オキシ）−６−フルオロ−１−イン
ダニリデン）酢酸エチル（１.１９０ｇ、３.４mmol）の
ジクロロメタン（６０mL）溶液へ窒素雰囲気下で加え
た。この混合物を周囲温度で３０分撹拌し、１８時間還
流した。周囲温度まで冷却し、次いで氷浴で冷却した
後、混合物に０.５Ｎ塩酸をガスの発生がやむまで滴下
して反応を停止した。この溶液を水（５０mL）で希釈
し、各層を分離し、水層をジクロロメタン（７５mL）で
抽出した。有機層を合わせ、水（７５mL）及び飽和食塩
水（７５mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾
過し、減圧下にエバポレートした。残渣をジクロロメタ
ン：ヘキサン混合物から再結晶し、０.３２１ｇ（２９
％）の（Ｅ）−２−（３−（（tert−ブチルジメチルシ
リル）オキシ）−６−フルオロ−１−インダニリデン）
アセトアミドを白色の固体として得た。ｍｐ１６０〜１
６５℃。
【０２２５】ｇ）（Ｅ）−２−（６−フルオロ−３−ヒ
ドロキシ−１−インダニリデン）アセトアミドの製造 （Ｅ）−２−（３−（（tert−ブチルジメチルシリル）
オキシ）−６−フルオロ−１−インダニリデン）アセト
アミド（１.８０ｇ、５.６mmol）及びピリジニウム ｐ
−トルエンスルホネート（０.８５ｇ、３.４mmol、アル
ドリッチ）のエタノール（６５mL）溶液を５５〜６８℃
で３.５時間窒素雰囲気下で加熱し、減圧下でエバポレ
ートした。残渣を酢酸エチル（１５０mL）に溶解し、水
（２×１５０mL）及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下にエバポレートし
た。残渣を酢酸エチルで溶出し、徐々に極性を酢酸エチ
ル：エタノール（９５：５）に上げて溶出するシリカゲ
ルのクロマトグラフィーにかけた。主要なスポットを含
む画分を合わせ、減圧下にエバポレートし、残渣を８０
℃で１８時間減圧乾燥し、０.７２ｇ（６２％）の
（Ｅ）−２−（６−フルオロ−３−ヒドロキシ−１−イ
ンダニリデン）アセトアミドを白色の固体として得た。
ｍｐ１６６〜１６８℃。
【０２２６】例２４ （Ｚ）−２−（２，３−ジヒドロキシ−６−フルオロ−
１−インダニリデン）アセトアミドの製造 ａ）（Ｚ）−２−（２，３−ジブロモ−６−フルオロ−
１−インダニリデン）アセトアミドの製造 Ｎ−ブロモ琥珀酸イミド（４９.３７ｇ、２７７.４mmo
l、アルドリッチ）及び過酸化ベンゾイル（１.６０ｇ、
６.６mmol、アルドリッチ）を、（Ｅ）−２−（６−フ
ルオロ−３−ヒドロキシ−１−インダニリデン）アセト
アミド（１７.６８ｇ、９２.５mmol）の四塩化炭素（３
３５mL）及びベンゼン（３３５mL）の懸濁液に加えた。
この混合物を４時間塩化カルシウム管下で還流した。こ
の時点後に、オレンジ色の溶液となった。加熱をやめ、
溶液を室温で１８時間撹拌した。この混合物を濾過し、
固体を酢酸エチルで洗浄した。洗浄物と濾液を合わせ、
減圧下にエバポレートした。残渣を酢酸エチル（８００
mL）に溶解し、水（３×２００mL）及び飽和食塩水（２
００mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、
減圧下にエバポレートした。残渣を、ヘキサン：酢酸エ
チル（２：１）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィ
ーにかけた。ヘキサン：酢酸エチル（１：１）でＲｆ＝
０.４である化合物を含有する画分を合わせ、ヘキサ
ン：酢酸エチル（２：１）で溶出するシリカゲルで再度
クロマトグラフィーにかけた。ヘキサン：酢酸エチル
（１：１）でＲｆ＝０.４である化合物を含有する画分
を合わせ、減圧下にエバポレートして固体を得た。この
固体をヘキサンで洗浄し、５０℃１８時間減圧乾燥し、
１.３５ｇ（４％）の（Ｚ）−２−（２，３−ジブロモ
−６−フルオロ−１−インダニリデン）アセトアミドを
黄色の固体として得た。ｍｐ１５８〜１６３℃（分
解）。
【０２２７】ｂ）（Ｚ）−２−（２，３−ジブロモ−６
−フルオロ−１−インダニリデン）アセトアミド（０.
５４ｇ、１.５５mmol）及び炭酸銀（０.５６ｇ、２.０
３mmol、アルドリッチ）のジメトキシエタン（１５mL）
及び水（３０mL）混合物を６時間還流した。この混合物
を周囲温度で一夜撹拌し、６時間還流した。この混合物
を水（１００mL）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（６
×３０mL）。抽出物を合わせ、水（１００mL）及び飽和
食塩水（１００mL）で洗浄し、減圧下にエバポレートし
た。残渣を、ヘキサン：酢酸エチル（２：１）で溶出す
るシリカゲルクロマトグラフィーにかけた。酢酸エチル
で溶出するＲｆ＝０.１５の化合物を含有するフラクシ
ョンを合わせ、減圧下にエバポレートし、０.１２ｇ
（３５％）の粗製の（Ｚ）−２−（２，３−ジヒドロキ
シ−６−フルオロ−１−インダニリデン）アセトアミド
をベージュ色の固体として得た。酢酸エチル：ヘキサン
混合物から再結晶して、０.０３７ｇ（１１％）の
（Ｚ）−２−（２，３−ジヒドロキシ−６−フルオロ−
１−インダニリデン）アセトアミドを灰色がかった固体
として得た。これは1Ｈ−ＮＭＲによってジアステレオ
マーの混合物（８５：１５）でることが示された。ｍｐ
２１２〜２２０℃。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ
７．８２（ｄ，２Ｈ），７．２８〜７．７６（ｍ，３
Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｓ，０．１５
Ｈ），６．５４（ｓ，０．８５Ｈ），６．５１及び６．
１２（ｍ，０．３Ｈ），５．９２（ｄ，１Ｈ），４．８
１（ｍ，１．７Ｈ）；定常状態ｎＯｅ：６．４７ｄで照
射、７．３８ｄで２０％のｎＯｅが観測された。
【０２２８】例２５ （Ｅ）−２−（６−フルオロ−３−オキソ−１−インダ
ニリデン）アセトアミドの製造 ａ）（Ｅ）−３−フルオロ桂皮酸エチルの製造 この化合物を、４’−フルオロアセトフェノンの代わり
に３−フルオロベンズアルデヒド（３３.６ｇ、０.３mm
ol、アルドリッチ）を用い、例１８と類似の方法で製造
した。蒸留で、３２.８５ｇ（５６％）の（Ｅ）−３−
フルオロ桂皮酸エチルを５つの画分で得た（１５Ｔｏｒ
ｒでｂ．ｐ．，１４０〜１５５℃）。これらは等しく、
約１３％のトリエチルホスホノアセテートを不純物とし
て含んでいた。この物質を更に精製することなく使用し
た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ７．６６〜７．
４７（ｍ，２Ｈ），７．４５〜７．４０（ｍ，１Ｈ），
７．２７〜７．２０（ｍ，１Ｈ），６．７０（ｄ，１
Ｈ，ＪHH＝１６Ｈｚ），４．１８（ｑ，２Ｈ，ＪHH＝
７．２Ｈｚ），４．１０〜３．９６（ｍ，０．７８
Ｈ），３．７７（ｄ，０．２６Ｈ，ＪPH＝２１．３Ｈ
ｚ），１．２４（ｔ，３Ｈ，ＪHH＝７．０Ｈｚ），１．
２４〜１．１４（ｍ，１．１７Ｈ）。
【０２２９】ｂ）２−カルボエトキシ−３−（３−フル
オロフェニル）グルタル酸ジエチルの製造 ナトリウム金属（０.３８８ｇ、０.０１６９mol）をマ
ロン酸ジエチル（１５.２８ｇ、０.０９５３mol、アル
ドリッチ）中、窒素雰囲気下、１２０℃で０.３３時間
撹拌した。得られた溶液に（Ｅ）−３−フルオロ桂皮酸
エチル（１６.４ｇ、０.０８４５mol）を加え、同じ温
度で７時間撹拌を続けた。黒ずんだ溶液を冷却し、ジク
ロロメタン（５００ml）に溶解し、３０mlの１Ｎ塩酸水
溶液（マッキントッシュ）で酸性にした。得られたもの
からスピンエバポレーションによって揮発物を除去し、
残渣を酢酸エチルに溶解した。この溶液を５％重炭酸ナ
トリウム水溶液で中性になるまで洗浄し、水で洗浄し、
揮発分を減圧下のスピンエバポレーションで除去した。
蒸留で２０ｇの、０.１５０Ｔｏｒｒにおいて１３０〜
１８５℃で沸騰する物質を得た。再蒸留して１４.７２
ｇ（４４％）の２−カルボエトキシ−３−（３−フルオ
ロフェニル）グルタル酸ジエチルを透明な液体として得
た。ｂ．ｐ．，０．１Ｔｏｒｒで１５５〜１６０℃。
【０２３０】ｃ）３−（３−フルオロフェニル）グルタ
ル酸の製造 水酸化ナトリウム（１９.１５ｇ、０.４７９mol）の熱
水（５０ml）溶液へ、２−カルボエトキシ−３−（３−
フルオロフェニル）グルタル酸ジエチル（１８.８ｇ、
０.０５３２mol）のエタノール（３６ml）溶液を加え
た。得られたスラリーを５時間還流した。この混合物を
氷水にあけ、エタノールを減圧下のスピンエバポレーシ
ョンによって除去した。残った水溶液を濃塩酸（１２
Ｎ）で酸性化し、この溶液（２００ml）を酢酸エチル
（３×３００ml)で抽出した。酢酸エチル層を合わせ、
水（５０ml）で洗浄し、揮発分を減圧下のスピンエバポ
レーションで除去し、固体を得た。この固体をジクロロ
メタン及びヘキサンから再結晶し、９.３ｇ（７７％）
の３−（３−フルオロフェニル）グルタル酸を白色の固
体として得た。ｍ．ｐ．，１２６〜１２７．５℃ ｄ）２−（６−フルオロ−３−オキソ−１−インダニ
ル）酢酸の製造 ポリリン酸（３９.６ｇ、アルドリッチ）及び３−（３
−フルオロフェニル）グルタル酸（６.６ｇ、０.０２９
２mol）を混合し、この混合物を油浴を用いて１２０℃
で１０分間加熱した。新たな赤色の溶液を約６０℃に冷
却し、水（約１００ml）を効率よく撹拌しながら滴下し
た。得られた沈殿を集め、水で洗浄した。ジクロロメタ
ン及びヘキサンから再結晶し、５.３ｇ（８７％）の２
−（６−フルオロ−３−オキソ−１−インダニル）酢酸
を得た。ｍ．ｐ．，１５０〜１５１℃。
【０２３１】ｅ）２−（６−フルオロ−３−オキソ−１
−インダニル）アセチルクロライドの製造 オキサリルクロライド（４.５ｇ、０.０３５mol、アル
ドリッチ）を氷冷撹拌した２−（６−フルオロ−３−オ
キソ−１−インダニル）酢酸（５.０ｇ、０.０２４mo
l）のジクロロメタン（２００ml）混合物に窒素雰囲気
下で加えた。この混合物を室温まで温め、４８時間撹拌
を続けた。ジクロロメタン（３×５０ml）を添加しなが
ら減圧下でのスピンエバポレーションでこの溶液から揮
発分を除去し、２−（６−フルオロ−３−オキソ−１−
インダニル）アセチルクロライドを得た。これを精製又
は分析することなく使用した。
【０２３２】ｆ）２−（６−フルオロ−３−オキソ−１
−インダニル）アセトアミドの製造 ２−（６−フルオロ−３−オキソ−１−インダニル）ア
セチルクロライド（０.０２４molの２−（６−フルオロ
−３−オキソ−１−インダニル）酢酸から調製した。）
のジクロロメタン（１５０ml）溶液を０℃に冷却し、５
０mlの水酸化アンモニウム（２８〜３０％）を滴下しな
がら迅速に撹拌した。得られた混合物を室温に温め、撹
拌を１８時間続けた。この混合物から揮発物を減圧下の
スピンエバポレーションで除去し、残渣をジクロロメタ
ン（２５０ml）に溶解し、水（３×５０ml）で洗浄し
た。次に、ジクロロメタン層をシリカゲル６０でスラリ
ー化し、減圧下のスピンエバポレーションで揮発分を除
去した。次に、このシリカを、ジクロロメタンで湿らせ
たシリカゲル６０（５１×４００mm）のカラムにかけ、
メタノール：ジクロロメタン（３：９７）で溶出するこ
とによって生成物を除き、メタノールからの再結晶の
後、２.４ｇ（４８％）の２−（６−フルオロ−３−オ
キソ−１−インダニル）アセトアミドを黄色の固体とし
て得た。ｍ．ｐ．，１５０〜１５２℃。
【０２３３】ｇ）（Ｅ）−２−（６−フルオロ−３−オ
キソ−１−インダニリデン）アセトアミドの製造 ２−（６−フルオロ−３−オキソ−１−インダニル）ア
セトアミド（０.７５０ｇ、０.００３６mol）、Ｎ−ブ
ロモ琥珀酸イミド（０.７５０ｇ、０.００４２mol、ア
ルドリッチ）、過酸化ベンゾイル（０.２７０ｇ、０.０
０１１mol、アルドリッチ）の四塩化炭素（３７ml）及
びベンゼン（３７ml）混合物を１２０℃の油浴で加熱し
ながら２０分撹拌した。この反応物を（０.００２４mol
スケールである以外）同様の行った反応物と合わせた。
この溶液をシリカゲル６０でスラリー化し、揮発分をス
ピンエバポレーションで除去した。次にこのシリカを、
ジクロロメタンで湿らせたシリカゲル６０のかラム（５
１×４５０mm）にかけ、生成物をメタノール：ジクロロ
メタン（３：９７）で溶出することによって除いた。生
成物を含有するフラクションを合わせ、揮発分をスピン
エバポレーションで除去した後、残渣をメタノールから
再結晶して０.８１０ｇ（５８％）の（Ｅ）−２−（６
−フルオロ−３−オキソ−１−インダニリデン）アセト
アミドを得た。ｍ．ｐ．，２３５℃（分解）。
【０２３４】例２６ （Ｅ）−Ｎ−シクロプロピル−２−（６−フルオロ−３
−エチル−１−インダニリデン）アセトアミドの製造 ａ）３−（４−フルオロフェニル）ペンテン酸エチルの
製造 ブチルリチウムの１.６Ｍヘキサン溶液（２３０ml、０.
３６８mol、アルドリッチ）を、トリエチルホスホノア
セテート（７８.９ｇ、０.３５１mol、アルドリッチ）
のテトラヒドロフラン（８００ml、無水、アルドリッ
チ）溶液へ、迅速に撹拌しながら０.５時間かけて、窒
素雰囲気で保護しながら＜５℃で滴下した。この溶液を
更に０.２５時間撹拌し、メタノール：氷浴で−５℃に
冷却し、次いで４’−フルオロプロピオフェノン（５０
ｇ、０.３２８mol、アルドリッチ）テトラヒドロフラン
溶液を一度に加えた。更に冷却することなく１８時間撹
拌を継続した。この溶液を減圧下のスピンエバポレーシ
ョンで黄橙色の半融物になるまで濃縮し、１０００mlの
酢酸エチルで希釈した。脱イオン化水（３×１００ml）
で洗浄した後、この溶液を減圧下にスピンエバポレーシ
ョンで濃縮した。減圧で蒸留し、４５.６５ｇ（６３
％）の３−（４−フルオロフェニル）ペンテン酸エチル
を、３０％のトリエチルホスホノアセテートを不純物と
して含む（Ｅ）及び（Ｚ）異性体の混合物（１：１比）
として透明な液体で得た。アスピレータの圧力でｂ．
ｐ．，１４０〜１４６℃。
【０２３５】ｂ）３−（４−フルオロフェニル）吉草酸
エチルの製造 ３−（４−フルオロフェニル）ペンテン酸エチル（４
５.６５ｇ、０.１３７mol）及び１０％パラジウム炭
（０.８６ｇ、アルドリッチ）の９５％エタノール混合
物をParrの水素化装置中、４気圧の水素圧下で１.５時
間振蘯した。この混合物を濾過し、減圧下にスピンエバ
ポレーションで濃縮した。分別蒸留で３８.９５ｇ（６
３％）の３−（４−フルオロフェニル）吉草酸エチルを
透明なオイルとして得た。これは２９％のトリエチルホ
スホノアセテートを不純物として含む。ｂ．ｐ．，１７
mmHgで１３３〜１４２℃。
【０２３６】ｃ）３−（４−フルオロフェニル）吉草酸
の製造 この化合物を、３−（４−フルオロフェニル）ブチレー
トの代わりに３−（４−フルオロフェニル）吉草酸エチ
ル（３８.９５ｇ、０.１４４mol、２９％のトリエチル
ホスホノアセテートを含む。）を用い、過剰0の８５％
水酸化カリウム（１８．０５ｇ、０.２７３mol、マリン
クロット）を用いて例１８ｃと類似の方法で製造した。
ジクロロメタン層を合わせ、脱イオン化水（５０ml）で
洗浄し、減圧下にスピンエバポレーションで濃縮した。
残渣をヘキサンから結晶化し、２３.４７ｇ（８３％）
の３−（４−フルオロフェニル）吉草酸を白色の結晶性
固体として得た。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１２
（ｓ，１Ｈ），７．２８〜７．２４（ｍ，２Ｈ），７．
１４〜７．０８（ｍ，２Ｈ），２．９１〜２．８９
（ｍ，１Ｈ），２．６４〜２．４１（ｍ，２Ｈ），１．
６６〜１．６２（ｍ，１Ｈ），１．５６〜１．５１
（ｍ，１Ｈ），０．７１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈ
ｚ）。
【０２３７】ｄ）３−（４−フルオロフェニル）バレロ
イルクロライドの製造 この化合物を、３−（４−フルオロフェニル）酪酸に代
えて３−（４−フルオロフェニル）吉草酸（２３.４７
ｇ、０.１２０mol）を用い、例１８ｄと類似の方法で製
造した。濃縮の間にジクロロメタン（６×２５０ml）を
添加しながら減圧下にスピンエバポレートして揮発分を
除き、２５.２５ｇ（９８％）の３−（４−フルオロフ
ェニル）バレロイルクロライドを黄橙色の液体として得
た。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ７．３〜７．２２
（ｍ，２Ｈ），７．１５〜７．０６（ｍ，２Ｈ），２．
９８〜２．３７（ｍ，１Ｈ），２．６６〜２．３８
（ｍ，２Ｈ），１．７４〜１．３７（ｍ，２Ｈ），０．
７０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。
【０２３８】ｅ）３−エチル−６−フルオロインダノン
の製造 この化合物を、３−（４−フルオロフェニル）ブチリル
クロライドに代えて３−（４−フルオロフェニル）バレ
ロイルクロライド（２５.２７ｇ、０.１１８mol）を用
いて例１８ｅと類似の方法で製造した。ジクロロメタン
抽出物を合わせ、脱イオン化水（１００ml）で洗浄し、
減圧下にスピンエバポレーションで濃縮した。残渣を、
ヘキサンから酢酸エチル：ヘキサン／１：１に向けた段
階的なグラジェントを用いてシリカゲル６０のクロマト
グラフィーにかけた。３−エチル−６−フルオロ−１−
インダノンを含有する画分を合わせ、濃縮の間にジクロ
ロメタン（２×１５０ml）を加えながら減圧下のスピン
エバポレーションによって濃縮し、１７.４８ｇ（８３
％）の３−エチル−６−フルオロ−１−インダノンをカ
ナリヤ色のシロップとして得た。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ
6）：δ７．７４〜７．７（ｄｄ，１Ｈ，ＪHF＝８．４
Ｈｚ，ＪHH＝４．８Ｈｚ），７．６〜７．５３（ｄｄ
ｄ，１Ｈ，ＪHF＝９．０Ｈｚ，ＪHH＝９．０Ｈｚ及び
２．７Ｈｚ），７．３７（ｄｄ，１Ｈ，ＪHF＝７．８Ｈ
ｚ，ＪHH＝２．４Ｈｚ），〜３．３（ｍ，１Ｈ，水によ
り部分的に不明瞭になる），２．８８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ
gem＝１９．２Ｈｚ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．３９（ｄ
ｄ，１Ｈ，Ｊgem＝１９．２Ｈｚ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），
１．９８〜１．９０（ｍ，１Ｈ），１．５４〜１．４４
（ｍ，１Ｈ），０．９０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈ
ｚ）。
【０２３９】ｆ）シス及びとトランス２−（３−エチル
−６−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−インダニル）酢
酸エチルの製造 この化合物を、６−フルオロ−３−メチル−１−インダ
ノンに代えて３−エチル−６−フルオロ−１−インダノ
ン（１７.３ｇ、０.０９７mol）を用いて、例１８ｆと
類似の方法で製造した。後処理溶液から揮発分を除き、
２５.１７ｇ（９７％）のシス及びとトランス２−（３
−エチル−６−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−インダ
ニル）酢酸エチルを黄橙色のオイルとして得た。ＮＭＲ
（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ７．２３〜７．２１（ｍ，１
Ｈ），７．１３〜７．０６（ｍ，２Ｈ），５．４８
（ｓ，１Ｈ），４．０（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），
２．９０〜２．８２（ｍ，１Ｈ），２．８０〜２．７３
（ｍ，１Ｈ），２．７０〜２．５５（ｍ，２Ｈ），２．
０４〜１．９（ｍ，１Ｈ），１．８３〜１．６７（ｍ，
１Ｈ），１．４６〜１．２８（ｍ，１Ｈ），１．１１
（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），０．９５（ｔ，３Ｈ，
Ｊ＝７．３Ｈｚ）。
【０２４０】ｇ）（Ｅ）−２−（３−エチル−６−フル
オロ−１−インダニリデン）酢酸の製造 この化合物を、２−（６−フルオロ−１−ヒドロキシ−
３−メチル−１−インダニル）酢酸エチルの代わりに、
２−（３−エチル−６−フルオロ−１−ヒドロキシ−１
−インダニル）酢酸エチル（２４.８５ｇ、０.０９３mo
l）を用いて例１８ｇと類似の方法で製造した。後処理
物から揮発分を除き、ベージュ色の残渣を得た。ジクロ
ロメタン−ヘキサンから再結晶して１２.９１ｇ（６３
％）の（Ｅ）−２−（３−エチル−６−フルオロ−１−
インダニリデン）酢酸を白色の結晶性固体として得た。
ｍ．ｐ．，１４５〜１４８℃。
【０２４１】ｈ）（Ｅ）−２−（３−エチル−６−フル
オロ−１−インダニリデン）アセチルクロライドの製造 この化合物を、（Ｅ）−２−（６−フルオロ−３−メチ
ル−１−インダニリデン）酢酸に代えて、（Ｅ）−２−
（３−エチル−６−フルオロ−１−インダニリデン）酢
酸（５.７ｇ、２５.８８mmol）を用い、例１８ｈと類似
の方法で製造した。生成物の残渣をジクロロメタンに溶
解し、更に精製することなく例２６で使用した。
【０２４２】ｉ）（Ｅ）−Ｎ−シクロプロピル−２−
（６−フルオロ−３−エチル−１−インダニリデン）ア
セトアミドの製造 この化合物を、（Ｅ）−２−（６−フルオロ−３−メチ
ル−１−インダニリデン）アセチルクロライドに代え
て、（Ｅ）−２−（３−エチル−６−フルオロ−１−イ
ンダニリデン）アセチルクロライド（３.１８ｇ、１３.
３mmol）を用いて例２０℃類似の方法で製造した。ジク
ロロメタン−ヘキサンから再結晶し、２.２４ｇ（６５
％）の（Ｅ）−Ｎ−シクロプロピル−２−（６−フルオ
ロ−３−エチル−１−インダニリデン）アセトアミドを
白色の結晶性固体として得た。ｍ．ｐ．，１４３〜１４
７℃。
【０２４３】例２７ （Ｅ）−Ｎ−シクロプロピル−２−（６−フルオロ−３
−プロピル−１−インダニリデン）アセトアミドの製造 ａ）４’−フルオロブチロフェノンの製造 塩化アルミニウム（１３９ｇ、１.０４mol）を、窒素雰
囲気下で撹拌した塩化ブチリル（５５.４５ｇ、０.５２
０mol、アルドリッチ）のジクロロメタン（５００ml）
溶液に２５℃で加えた。フルオロベンゼン（５０.１
ｇ、０.５２１mol、アルドリッチ）のジクロロメタン溶
液を加え、１８時間撹拌を継続した。得られた溶液を氷
にあけ、ジクロロメタンで抽出した（３×４００mL）。
ジクロロメタン抽出物を合わせ、脱イオン化水（２×２
５０ml）、１.０Ｎ塩酸（５００ml）、飽和重炭酸ナト
リウム溶液（２×５００ml）及び脱イオン化水（４×２
５０ml）で洗浄し、減圧下のスピンエバポレーションで
濃縮した。この物質を、蒸留するために、同様な合成で
得られた物質（０.２６molのフルオロベンゼンを使用）
と合わせた。減圧蒸留で、６９.２７ｇ（５３％）の
４’−フルオロブチロフェノンを淡い黄色のオイルとし
て得た。これは後に部分的に結晶化した。３０ミリＴｏ
ｒｒでｂ．ｐ．１０８〜１１２℃。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−
ｄ6）：δ８．０３（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ及び
５．６Ｈｚ），７．３１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈ
ｚ），２．９７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．６
５〜１．５５（ｍ，２Ｈ），０．９１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝
７．３Ｈｚ）。
【０２４４】ｂ）３−（４−フルオロフェニル）ヘキセ
ン酸エチルの製造 ブチルリチウムの２.５Ｍヘキサン溶液（１６６ml、０.
４１６mol、アルドリッチ）を、トリエチルホスホノア
セテート（９３.２ｇ、０.４１６mol、アルドリッチ）
のテトラヒドロフラン（７００ml、無水、アルドリッ
チ）溶液へ、窒素雰囲気で保護しながら０.５時間かけ
て、＜−５℃において迅速に機械撹拌しながら滴下し
た。この溶液を更に０.２５時間撹拌し、メタノール：
氷浴で−５℃に冷却し、次いで４’−フルオロブチロフ
ェノン（６９ｇ、０.４１６mol、アルドリッチ）のテト
ラヒドロフラン（１５０ml）溶液を一度に加えた。更に
冷却することなく、１８時間撹拌を継続した。この溶液
を、暗黄褐色の半溶解物になるまで減圧下のスピンエバ
ポレーションで濃縮し、脱イオン化水で６００mlに希釈
した。水層をジクロロメタン（５×５００ml）で抽出
し、ジクロロメタンを減圧下のスピンエバポレーション
で濃縮した。減圧下での蒸留で、５８.５ｇ（６０％）
の３−（４−フルオロフェニル）ヘキセン酸エチルを
（Ｅ）及び（Ｚ）異性体の混合物として透明な液体で得
た。アスピレータの圧力でｂ．ｐ．１４０〜１５０℃。
【０２４５】ｃ）３−（４−フルオロフェニル）ヘキサ
ン酸エチルの製造 ３−（４−フルオロフェニル）ヘキセン酸エチル（５
８.１２ｇ、０.２４６mol）及び１０％パラジウム炭
（１.１ｇ、アルドリッチ）の９５％エタノール混合物
を、Parrの水素化装置中において２〜４気圧の水素圧下
で０.７５時間振蘯した。混合物を濾過し、減圧下のス
ピンエバポレーションによって濃縮し、５８.４ｇ（９
９.６％）の３−（４−フルオロフェニル）ヘキサン酸
エチルを透明な液体として得た。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ
6）：δ７．２７〜７．２０（ｍ，２Ｈ），７．１２〜
７．０４（ｍ，２Ｈ），３．９１（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．
２Ｈｚ），２．９９（ｍ，１Ｈ），２．６６〜２．５９
（ｍ，１Ｈ），２．５２〜２．４４（ｍ，１Ｈ，ＤＭＳ
Ｏによって部分的に不明瞭になる。），１．５９〜１．
４６（ｍ，２Ｈ），１．１３〜１．０７（ｍ，２Ｈ），
１．０２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），０．７８
（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）。
【０２４６】ｄ）３−（４−フルオロフェニル）ヘキサ
ン酸の製造 この化合物を、３−（４−フルオロフェニル）吉草酸エ
ステルに代えて、３−（４−フルオロフェニル）ヘキサ
ン酸エチル（５８ｇ、０.２４３mol）を用い、例６５ｃ
と類似の方法で製造した。ジクロロメタン層を合わせ、
脱イオン化水（２５０ml）で洗浄し、減圧下のスピンエ
バポレーションで濃縮した。残渣をヘキサン（２００m
l）で共蒸発（coevaporated）し、４６.８１ｇ（９２
％）の３−（４−フルオロフェニル）ヘキサン酸を淡い
黄色のオイルとして得た。
【０２４７】ｅ）３−（４−フルオロフェニル）ヘキサ
ノイルクロライドの製造 この化合物を、３−（４−フルオロフェニル）酪酸に代
えて、３−（４−フルオロフェニル）ヘキサン酸（４
６.５ｇ、０.２２２mol）を用いて例１８ｄと類似の方
法で製造した。濃縮の間にジクロロメタン（５×２５０
ml）を添加しながら減圧下のスピンエバポレーションで
揮発物を除去し、５０.０１ｇ（９９％）の３−（４−
フルオロフェニル）ヘキサノイルクロライドを黄橙色の
液体として得た。
【０２４８】ｆ）６−フルオロ−３−プロピル−１−イ
ンダノンの製造 この化合物を、３−（４−フルオロフェニル）ブチリル
クロライドに代えて、３−（４−フルオロフェニル）ヘ
キサノイルクロライド（４９.９５ｇ、０.２１８mol）
を用いて例１８ｅと類似の方法で製造した。ジクロロメ
タン抽出物を合わせ、脱イオン化水（２５０ml）で洗浄
し、減圧下のスピンエバポレーションで濃縮した。残渣
をジクロロメタン（１００ml）と共蒸発し、４１.２６
ｇ（９８％）の６−フルオロ−３−プロピル−１−イン
ダノンを黄橙色のシロップとして得た。
【０２４９】ｇ）シス及びトランス２−（６−フルオロ
−１−ヒドロキシ−３−プロピル−１−インダニル）酢
酸エチルの製造 この化合物を、６−フルオロ−３−メチル−１−インダ
ノンに代えて、６−フルオロ−３−プロピル−１−イン
ダノン（４０.７５ｇ、０.２１２mol）を用い、例１８
ｆと類似の方法で製造した。後処理溶液から揮発物を除
去し、５７.４８ｇ（９７％）のシス及びトランス２−
（６−フルオロ−１−ヒドロキシ−３−プロピル−１−
インダニル）酢酸エチルを黄橙色のオイルとして得た。
【０２５０】ｈ）（Ｅ）−２−（６−フルオロ−３−プ
ロピル−１−インダニリデン）酢酸の製造 この化合物を、２−（６−フルオロ−１−ヒドロキシ−
３−メチル−１−インダニル）酢酸エチルに代えて、２
−（６−フルオロ−１−ヒドロキシ−３−プロピル−１
−インダニル）酢酸エチル（５７.１２ｇ、０.２０４mo
l）を用いて例１８ｇと類似の方法で製造した。後処理
物から揮発分を除去し、黄橙色の残渣を得た。この残渣
をヘキサン中でスラリー化し、２４.４９ｇ（５１％）
の（Ｅ）−２−（６−フルオロ−３−プロピル−１−イ
ンダニリデン）酢酸を白色の結晶性固体として得た。
ｍ．ｐ．，１４１〜１４４℃。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−
ｄ6）：
【０２５１】ｉ）（Ｅ）−２−（６−フルオロ−３−プ
ロピル−１−インダニリデン）アセチルクロライドの製
造 この化合物を、（Ｅ）−２−（６−フルオロ−３−メチ
ル−１−インダニリデン）酢酸に代えて、（Ｅ）−２−
（６−フルオロ−３−プロピル−１−インダニリデン）
酢酸（１５.０１ｇ、６４.０７mmol）を用いて１８ｈと
類似の方法で製造した。この生成物の残渣をジクロロメ
タンに溶解し、精製することなく例２７ｊで使用した。
【０２５２】ｊ）（Ｅ）−Ｎ−シクロプロピル−２−
（６−フルオロ−３−プロピル−１−インダニリデン）
アセトアミドの製造 この化合物を、（Ｅ）−２−（６−フルオロ−３−メチ
ル−１−インダニリデン）アセチルクロライドに代えて
（Ｅ）−２−（６−フルオロ−３−プロピル−１−イン
ダニリデン）アセチルクロライド（３.２６ｇ、０.０１
３mol）を用い、例２０と類似の方法で製造した。減圧
下のスピンエバポレーションで揮発物を除き、黄橙色の
オイルを得た。このオイルを、ヘキサンから酢酸エチ
ル：ヘキサン（１：１）の段階的なグラジェントを用い
てシリカゲル６０のクロマトグラフィーにかけた。
（Ｅ）−Ｎ−シクロプロピル−２−（６−フルオロ−３
−プロピル−１−インダニリデン）アセトアミドを含む
画分を合わせ、濃縮の間にヘキサン（４×２５０ml）を
加えながら減圧下のスピンエバポレーションで濃縮し、
２．０９ｇ（５９％）の（Ｅ）−Ｎ−シクロプロピル−
２−（６−フルオロ−３−プロピル−１−インダニリデ
ン）アセトアミドを白色の粉末状固体として得た。ｍ．
ｐ．９４〜９７℃。
【０２５３】例２８ （Ｚ）−２−（６−フルオロ−１−インダニリデン）ア
セトアミドの製造 （Ｅ）−２−（６−フルオロ−１−インダニリデン）ア
セトアミド（２０ｇ、１０４.６mmol）のジクロロメタ
ン：メタノール（３：１）（１０００ml）溶液を、Canr
ad-Hanoviaクオーツの水銀蒸気光化学投げ込みランプ
（mercury-vaporphotochemical immersion lamp）４５
０ワット（Ace Glass, 7825-35）で０.５時間照射し
た。揮発分をスピンエバポレーションで除去し、ベージ
ュ色の残渣を得た。この残渣を、酢酸エチル：ヘキサン
（１：１）から酢酸エチル：エタノール（１：１）に向
けた段階的なグラジェントを用いてシリカゲル６０のク
ロマトグラフィーにかけた。（Ｚ）−２−（６−フルオ
ロ−１−インダニリデン）アセトアミドを含有する画分
を合わせ、減圧下のスピンエバポレーションで濃縮し
た。得られた固体をヘキサンでスラリー化し、７.５２
ｇ（３７％）の（Ｚ）−２−（６−フルオロ−１−イン
ダニリデン）アセトアミドを白色の結晶性固体として得
た。ｍ．ｐ．，１７５〜１７７℃。
【０２５４】例２９ （Ｅ）−２−（４，６−ジフルオロ−３−オキソ−１−
インダニリデン）アセトアミドの製造 ａ）２，４−ジカルボエトキシ−３−（３，５−ジフル
オロフェニル）−５−ヒドロキシ−５−メチル−１−シ
クロヘキサノンの製造 わずかに加熱した液体の３，５−ジフルオロベンズアル
デヒド（５.０ｇ、０.０３５２mol、アルドリッチ）、
９５％エタノール（１.７５ml）、及びピペリジン（０.
７ml）を、アセト酢酸エチル（９.２ｇ、０.０７０４mo
l、アルドリッチ）に撹拌しながら加えた。この溶液を
均一になるまで撹拌し、次いで水浴中に置き、僅かな発
熱反応を制御した。４時間後、結晶性の物質（mass）を
温めたジクロロメタン（１００ml）に溶解した。ヘキサ
ン（３００ml）で希釈し、濁った溶液を得た。２４時間
放置した後、結晶性の生成物を濾過によって集め、ヘキ
サンで洗浄して８.０ｇ（５９％）の２，４−ジカルボ
エトキシ−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−５−
ヒドロキシ−５−メチル−１−シクロヘキサノンを得
た。ｍ．ｐ．，１８５〜１８６℃。
【０２５５】ｂ）３−（３，５−ジルオロフェニル）グ
ルタル酸の製造 水酸化ナトリウム（３２２ｇ、８.１mol）と脱イオン化
水（３２２ml）から調製された熱（９５℃）溶液へ、
２，４−ジアセチル−３−（３，５−ジフルオロフェニ
ル）−５−ヒドロキシ−５−メチル−１−シクロヘキサ
ノン（４３ｇ、０．１１２mol）のエタノール（３２２m
l）混合物を迅速に撹拌しながら加えた。得られた混合
物を油浴を用いて１４０℃で４時間還流した。エタノー
ルを減圧下のスピンエバポレーションで除去し、得られ
たスラリーを氷浴で冷却し、塩酸（１２Ｎ）を加えたｐ
Ｈを約１に調節した。沈殿を水を添加して溶解し、この
水溶液を酢酸エチル（全量１５００ml）で抽出した。酢
酸エチル抽出物を合わせ、水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾
燥し、揮発成分を減圧下のスピンエバポレーションで除
去した。残渣をジクロロメタンとヘキサンから再結晶
し、９.１０ｇ（３３％）の３−（３，５−ジフルオロ
フェニル）グルタル酸を得た。ｍ．ｐ．，１７０〜１７
２℃。
【０２５６】ｃ）２−（４，６−ジフルオロ−３−オキ
ソ−１−インダニル）酢酸の製造 この化合物を、３−（３−フルオロフェニル）グルタル
酸に代えて３−（３，５−ジフルオロフェニル）グルタ
ル酸（９.０２ｇ、３６.９mmol）を使用し、１０分から
３０分に可夏時間を増やし、例２５ｄの方法と類似の方
法で製造した。集めた生成物の、メタノール：ジクロロ
メタン（４：９６）を用いるシリカゲル６０のかラム
（５１×４５０mm）のクロマトグラフィーで物質を得
た。この物質を水から再結晶し、１.９３ｇ（２３％）
の２−（４，６−ジフルオロ−３−オキソ−１−インダ
ニル）酢酸を得た。ｍ．ｐ．，１７０〜１７２℃。
【０２５７】ｄ）２−（４，６−ジフルオロ−３−オキ
ソ−１−インダニル）アセチルクロライドの製造 この化合物を、２−（６−フルオロ−３−オキソ−１−
インダニル）酢酸に代えて、２−（４，６−ジフルオロ
−３−オキソ−１−インダニル）酢酸（３.８５ｇ、０.
０１７mol）を用い、例２５ｅの方法と類似の方法で製
造した。このようにして製造した２−（４，６−ジフル
オロ−３−オキソ−１−インダニル）アセチルクロライ
ドを更に精製若しくは分析することなく使用した。
【０２５８】ｅ）２−（４，６−ジフルオロ−３−オキ
ソ−１−インダニル）アセトアミドの製造 この化合物を、２−（３−フルオロ−３−オキソ−１−
インダニル）アセチルクロライドに代えて、２−（４，
６−ジフルオロ−３−オキソ−１−インダニル）アセチ
ルクロライドを用い例２５ｆの方法と類似の方法で製造
した。クロマトグラフィーの後、ジクロロメタン：ヘキ
サンから２回再結晶し、２.８ｇ（７７％）の２−
（４，６−ジフルオロ−３−オキソ−１−インダニル）
アセトアミドを得た。ｍ．ｐ．，１５５〜１５７℃。
【０２５９】ｆ）（Ｅ）−２−（４，６−ジフルオロ−
３−オキソ−１−インダニリデン）アセトアミドの製造 ２−（４，６−ジフルオロ−３−オキソ−１−インダニ
ル）アセトアミド（１.０ｇ、０.００４４mol）、Ｎ−
ブロモ琥珀酸イミド（０.９５０ｇ、０.００５３３mo
l）、２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオニトリ
ル）（０.３５０ｇ、０.００２１３mol、コダック）、
四塩化炭素（５０ml）及びベンゼン（５０ml）の混合物
を油浴を用いて１２０℃で１時間加熱した。反応溶液を
ジクロロメタンで希釈し、シリカゲル６０でスラリー化
し、減圧下のスピンエバポレーションで揮発分を除去し
た。次に、このシリカを、ジクロロメタンで湿らせたシ
リカゲル６０のカラム（５１×４５０mm）にかけ、生成
物をメタノール：ジクロロメタン（２：９８）で溶出す
ることによって除いた。揮発分を減圧下のスピンエバポ
レーションで除去し０.６１３ｇの残渣を得た。この残
渣をメタノールから再結晶し、０.３０２ｇ（３１％）
の（Ｅ）−２−（４，６−ジフルオロ−３−オキソ−１
−インダニリデン）アセトアミドを得た。ｍ．ｐ．，２
５０℃（分解）。
【０２６０】例３０ （Ｅ）−Ｎ−エチル−２−（７−フルオロ−１，２，
３，４−テトラヒドロ−１−ナフチリデン）アセトアミ
ドの製造 ａ）２−クロロ−Ｎ−エチルアセトアミドの製造 塩化クロロアセチル（４５ｇ、３９８mmol、アルドリッ
チ）を、改めて脱イオン化した１０mlの水中の水性エチ
ルアミン（７０％、３０.７ｇ、０.４８mol）に撹拌し
ながら−２０℃で滴下した。反応温度を０℃に上げ、撹
拌を反応かも早発熱的でなくなるまで続けた。得られた
溶液を、濃塩酸（７ml）で酸性化し、ジクロロメタン
（４×２５０ml）で抽出した。有機層を脱イオン化した
Ｈ２Ｏ（１５０ml）で洗浄し、ガラスウールを通して濾
過し、減圧下のスピンエバポレーションで濃縮し、淡い
黄色の液体残渣を得た。この残渣を、ヘキサン（２００
ml）及びジクロロメタン（６００ml）で集め（concentr
ated）、１６.０１ｇ（５９％）の２−クロロ−Ｎ−エ
チルアセトアミドを得た。この化合物のスペクトルは、
提案の構造と一致した。この化合物を更に精製すること
なく使用した。
【０２６１】ｂ）ジエチル（（Ｎ−エチルカルバモイ
ル）メチル）ホスホネートの製造 ２−クロロ−Ｎ−エチルアセトアミド（１５.５ｇ、１
２７.５mmol）を、トリフェニルホスフィン（２８ｇ、
０.１７mol、アルドリッチ）に１１０℃で撹拌しながら
一度に加えた。次にこの溶液を１５５℃で３０分加熱
し、１２５℃に冷却し、この温度で、アスピレータでの
減圧下（１５mmHg）に蒸留し、揮発分を除去した。分別
蒸留により、２５.０６ｇ（８８％）のジエチル（（Ｎ
−エチルカルバモイル）メチル）ホスホネートを得た。
ｂ．ｐ．，０．５０mmHgで１３５〜１４７℃。この化合
物を更に精製することなく使用した。
【０２６２】ｃ）（Ｅ）−Ｎ−エチル−２−（７−フル
オロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフチリデ
ン）アセトアミドの製造 ＮａＨ（８０％鉱油分散物、０.９１ｇ、０.０３０mo
l、アルドリッチ）の、窒素下、室温で撹拌されたジメ
チルスルホキシド（１５０ml)の懸濁液へ（（Ｎ−エチ
ルカルバモイル）メチル）ホスホネート（６.８ｇ、０.
０３０mol）のジメチルスルホキシド（５０ml）溶液を
加えた。反応は僅かに発熱的であった。反応物を０.７
５時間撹拌した。７−フルオロ−１−テトラロン（５.
００ｇ、０.０３０mol）のジメチルスルホキシド（５０
ml）溶液を加え、反応物を１時間撹拌した。この反応物
を、氷冷した水（３００ml）にあけ、ジエチルエーテル
（３×２５０ml）で抽出した。エーテル層を合わせ、水
（１００ml）で洗浄し、減圧下のスピンエバポレーショ
ンで濃縮して、黄橙色のシロップを得た。この残渣を、
酢酸エチル−ヘキサン／１：３から酢酸エチル：ヘキサ
ン／１：１に向けた段階的なグラジェントを用いて、シ
リカゲル６０のクロマトグラフィーにかけた。（Ｅ）−
Ｎ−エチル−２−（７−フルオロ−１，２，３，４−テ
トラヒドロ−１−ナフチリデン）アセトアミドを含むフ
ラクションを合わせ、減圧下にスピンエバポレートし、
３.７４ｇの白色の固体を得た。ジクロロメタン−ヘキ
サンから再結晶し、３.２８（４６％）の（Ｅ）−Ｎ−
エチル−２−（７−フルオロ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−１−ナフチリデン）アセトアミドをふんわりし
た白色の固体として得た。ｍ．ｐ．，８７〜８９℃。
【０２６３】元素分析：Ｃ14Ｈ16ＦＮＯ（ｍｗ２３３．
２７８）に対する計算値：Ｃ，７２．０８；Ｈ，６．９
１；Ｎ，６．００。 実測値：Ｃ，７２．０５；Ｈ，６．９１；Ｎ，６．０
５。
【０２６４】例３１ （Ｚ）−Ｎ−エチル−２−（７−フルオロ−１，２，
３，４−テトラヒドロ−１−ナフチリデン）アセトアミ
ドの製造 （Ｚ）−Ｎ−エチル−２−（７−フルオロ−１，２，
３，４−テトラヒドロ−１−ナフチリデン）アセトアミ
ドを含有した、例３０で説明したクロマトグラフィーに
よる精製で得た画分を合わせ、減圧下に濃縮して１.０
７ｇ（２０％）の（Ｚ）−Ｎ−エチル−２−（７−フル
オロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフチリデ
ン）アセトアミドを白色の固体として得た。ｍ．ｐ．，
１１７〜１１８℃。
【０２６５】元素分析：Ｃ14Ｈ16ＦＮＯ（ｍｗ２３３．
２７８）に対する計算値：Ｃ，７２．０８；Ｈ，６．９
１；Ｎ，６．００。 実測値：Ｃ，７１．９９；Ｈ，６．８９；Ｎ，６．０
１。
【０２６６】例３２ （Ｅ）−２−（４，６−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−
１−インダニリデン）アセトアミドの製造 （Ｅ）−２−（４，６−ジフルオロ−３−オキソ−１−
インダニリデン）アセトアミド（０.１００ｇ、０.４５
mmol）及び水素化ホウ素ナトリウム（０.０１７ｇ、０.
４５mmol）の９５％エタノール懸濁液を周囲温度で２時
間撹拌した。この混合物を氷浴で冷却し、０.１Ｎ塩酸
（３ml）で反応を停止した。エタノールを減圧下にエバ
ポレートし、残渣を酢酸エチル（５０ml）に溶解し、水
（２×３０ml）及び飽和食塩水（３０ml）で順次洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下にエバポ
レートした。残渣を冷酢酸エチル、ヘキサン、及びジエ
チルエーテルで順次洗浄し、０.０４６ｇ（４５％）の
（Ｅ）−２−（４，６−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−
１−インダニリデン）アセトアミドを白色の固体として
得た。ｍｐ２３２〜２３７℃（分解）。1Ｈ−ＮＭＲ
（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ７．０６〜７．４２（ｍ，４
Ｈ），６．４９（ｓ，１Ｈ），５．５２（ｄ，１Ｈ），
５．３０（ｍ，１Ｈ），３．４４（ｍ，１Ｈ），３．０
３（ｄ，１Ｈ）。
【０２６７】以下の化合物は、上述した例と同様の方法
で製造した。
【０２６８】
【表１】
【０２６９】
【表２】
【０２７０】薬学的組成物 以下の例７３から７８において、「活性成分」は式
（Ｉ）の化合物又はこれらの薬学的に許容しうる塩若し
くは溶媒和化合物である。
【０２７１】例７３ 錠剤組成物 以下の組成物Ａ、Ｂ及びＣを、活性成分をポビドン溶液
で湿った顆粒にし、次いでステアリン酸マグネシウムを
加え、圧縮することによって調製した。
【０２７２】 組成物Ａ mg／錠剤 mg／錠剤 (a) 活性成分 ２５０ ２５０ (b) ラクトースＢ．Ｐ． ２１０ ２６ (c) ポビドンＢ．Ｐ． １５ ９ (d) ナトリウム澱粉グリコレート ２０ １２ (e) ステアリン酸マグネシウム ５ ３ ５００ ３００
【０２７３】 組成物Ｂ mg／錠剤 mg／錠剤 (a) 活性成分 ２５０ ２５０ (b) ラクトースＢ．Ｐ． １５０ − (c) アビセルＰＨ１０１ ６０ ２６ (d) ポビドンＢ．Ｐ． １５ ９ (e) ナトリウム澱粉グリコレート ２０ １２ (f) ステアリン酸マグネシウム ５ ３ ５００ ３００
【０２７４】
【０２７５】以下の組成物、Ｄ及びＥを、混合された成
分を直接に圧縮することによって調製した。組成物Ｅの
ラクトースは、直接圧縮タイプ（Dairy Crest-"Zeparo
x"）である。
【０２７６】
【０２７７】
【０２７８】組成物Ｆ（放出を制御した製剤） この組成物を、以下の成分をポビドンの溶液で湿った顆
粒にし、次いでステアリン酸マグネシウムでを加え、圧
縮することによって調製した。
【０２７９】
【０２８０】例７４ カプセル組成物 組成物Ａ カプセル組成物を、上記例７３の組成物Ｄの成分を混合
し、２つの部分（two-part）の硬質ゼラチンカプセルに
詰めて調製した。組成物Ｂ（下記）を同様の方法で調製
した。
【０２８１】
【０２８２】
【０２８３】 組成物Ｄのカプセルを、レシチンとアラキスオイルに活
性成分を分散し、この分散物を軟質で柔軟性のあるカプ
セルに詰めることによって調製した。
【０２８４】 カプセル組成物を、GEM-T Type 1047ジェットミルを用
いて活性成分をミクロ化し、組成物Ｅの残りの成分を混
合し、２つの部分（two-part）の硬質ゼラチンカプセル
に詰めて調製した。
【０２８５】組成物Ｆ（放出を制御したカプセル） 以下の放出を制御したカプセル組成物を、押出機を用い
て成分ａ、ｂ及びｃを押出し、押出し物を球状にし、乾
燥することによって調製した。次に、乾燥したペレット
を、放出を制御する膜（ｄ）でコートし、２つの部分か
ら成る（two-piece）硬質ゼラチンカプセルに詰めた。
【０２８６】
【０２８７】例７５ 注射可能な組成物 活性成分 ０．２００ｇ ９５％エタノール及びＰＥＧ４００（１：１比） 無菌水 ｑ．ｓ．１０mlに 活性成分を９５％エタノール及びＰＥＧ４００（１：
１）に溶解した。次にこのバッチを水で所定容積に仕上
げ、無菌のミクロポアフィルターを通して無菌の１０mL
の琥珀色のガラスバイアル（タイプ１）に詰め、無菌の
栓で密封し、オーバーシールした。
【０２８８】例７６ シロップ 活性成分 ０．２５ｇ ソルビトール溶液 １．５０ｇ グリセロール ２．００ｇ 安息香酸ナトリウム ０．００５ｇ 香味剤、ピーチ17.42.3169 ０．０１２５mL 純水 ｑ．ｓ．５．００mLに 活性成分をグリセロールと大部分の純水の混合物に溶解
した。次に安息香酸ナトリウムの水溶液をこの溶液、次
いでソルビトール溶液、最後に香味剤を加えた。容積を
純水で仕上げ、よく混合した。
【０２８９】 ５分の１のWitepsol H15をスチームジャケットの付いた
パン（steam-jacketedpan）で最大４５℃で融解した。
活性成分を２００μＭのふるいを通してふるいにかけ、
カッティングヘッドを備えたシルバーソンを用いて滑ら
かな分散物が得られるまで混合しながら溶融ベースに加
えた。この混合物を４５℃に維持し、残りのWitepsol H
15をこの懸濁液に加え、均一な混合物になるように撹拌
した。懸濁液全体を２５０μＭのステンレス鋼のスクリ
ーンを通し、連続的に撹拌しながら４０℃に冷却した。
３８℃から４０℃の温度で２.０２ｇの混合物を適切な
２mLのプラスチックモールドに詰めた。坐薬を室温に冷
却した。
【０２９０】 上記成分を直接に混合し、ペッサリーを得られた混合物
を直接に圧縮することによって調製した。
【０２９１】例７９ 中枢筋弛緩活性 式（Ｉ）の化合物の中枢筋弛緩活性を、K.O. Ellis and
J.F. Carpenter, Neuropharmacol, 13, 211 (1974)に
開示された試験に基づくStraubテール試験（Straub tai
l test）を用いて決定した。
【０２９２】Straubテール試験の結果は、mg/kgでのＥ
Ｄ50として報告される。ＥＤ50は、投与される化合物の
投与量として定義される。これは５０％のマウスでStra
ubテールを防止する。この化合物を、記録する前６０分
に経口胃管栄養法（oral gavage）で投与した。
【０２９３】これらの化合物の副作用の可能性は、G.D.
Novak and L.M.-Zwolshei, J. Pharmacological. Meth
ods, 10, 185 (1983)に開示されているマウス回転中毒
試験（rotorod test）を用いて決定した。回転中毒の結
果は、mg/kgでのＥＤ50として報告される。ＥＤ50は、
１１r.p.mでシリンダーを回転させたとき、動物の５０
％に位置を維持できなくさせる投与量である。
【０２９４】モルヒネで誘導されるStraubテールの拮抗
作用は、中枢筋弛緩効果を反映するが、回転中毒試験の
不十分さは鎮静と運動不能を反映する。モルヒネで誘導
されるStraubテールの拮抗作用に対する回転中毒の不十
分さの割合を決定することは、中枢筋弛緩剤の副作用の
不利益を評価する手段である（G.D.Novak, Drug Dev.Re
s., 2, 383 (1982））。
【０２９５】
【表３】
【０２９６】例８０ 抗痙攣活性 式（Ｉ）の化合物の抗痙攣活性をMehta et al., J. Me
d. Chem., 24, 465 (1981)で開示された方法を用いて決
定した。
【０２９７】抗痙攣活性はmg/kgでのＥＤ50として報告
される。電気ショックで誘導される最大の痙攣に対する
防御としてのＥＤ50は、動物の５０％で後部肢の伸展を
防止する投与量である。メトラゾールで誘導される痙攣
に対する防御としてのＥＤ50は５０％の動物で痙攣を防
止する投与量である。 ＭＥＳ−最大電気ショック ＭＥＴ−メトラゾール
【０２９８】例８１ 不安緩解活性 式（Ｉ）の化合物の不安緩解活性は、Pollard and Howa
rd, Psycopharmacology, 62, 117 (1979)によって変更
されたGeller and Seifter, J. Psycopharmacolgia, 1,
482, (1960)の方法を用いて測定した。臨床的に効き目
のある不安緩解剤は、多食応答を増加する。この化合物
の不安緩解活性は、ラット（ＭＥＤ）での多食応答の十
分な増加を生じるのに必要な最も低い投与量であると報
告される。 ＭＥＤ−最小の効果的投与量
【０２９９】例８２ 抗炎症活性 式（Ｉ）の化合物は抗炎症活性を有する。この活性は、
R. Vinegar, J.F. Traux, and J.L. Selph (Pro. Soc.
Exp. Biol. Med. 143:711-714, 1973）によって開示さ
れた標準カラゲニン胸膜炎アッセイを修飾したものを使
用して明らかにされる。これらの実験で使用されたラッ
トは、体重１６０〜１８０ｇのルイス（Lewis）雄であ
り、５匹の動物より成るグループに割り当てた。５０ｇ
のカラゲニンの胸膜注射の前０.５時間に経口胃管栄養
法で、試験化合物を断食させたラットに与えた。４時間
後、胸膜滲出物を集め、浮腫の容積と細胞数を決定し
た。ＥＤ50値を線形回帰分析で評価し、与えられた薬剤
が、胸膜腔内でのカラゲニンで誘導される細胞の蓄積及
び浮腫形成を５０％阻害する投与量で表した。
【０３００】例８３ 慢性アジュバント関節炎 式（Ｉ）の化合物はまた、ラットにおいて慢性アジュバ
ント誘導多発性関節炎（established adjuvant-induced
poly-arthritis)の阻害によって明らかにされる慢性の
抗炎症活性を示す。この試験の手順は、R. Vinegar, J.
F.Truax, J.L.Selph, A. Lea, and P.R. Johnston (J.
Immunopharmacol. 1:497-520, 1979）に詳細に開示され
ている。この研究で使用されるラットは、体重が１９０
±１０ｇであるルイスラットである。関節炎ラットは、
それぞれ６匹の動物より成る治療グループに割り当てら
れた。食餌を与えたラットに、経口胃管栄養法でアジュ
バントを注射した後２１日に開始して服用させた。治療
を２８日まで続けた。関節炎障害の発生率と重篤度を、
H.L.F. Currey and M. Ziff (J. Exp. Med. 121:185-20
3, 1968）によって開示された点数化手順を変形したも
のを用いて評価した。手短には、咬合接合部を以下に概
略を示した紅斑、浮腫、及び強直に対して点数化した。
【０３０１】
【表４】 ラット一匹あたりの最大可能な点数は４０である。実験
結果は、一方向のANOVA、次いでNewman-Keuls試験を用
いる治療効果に対する未治療の関節炎対照のｈｏｃ後の
比較によって分析した。各薬剤で治療されたグループの
示された阻害は、関節炎対照に関する平均から計算され
る。例の番号５の化合物は、５０mg/kgをb.i.d.で投与
された慢性アジュバント関節炎のラットにおいて、２
２、２５、及び２７日に関節炎点数を十分に低下させた
（ｐ＜０.０１）。脾臓重量と血漿フィブリノーゲンを
２７日での死後測定し、これらは十分に減少していた
（ｐ＜０.０１）。
【０３０２】例８４ 穏和な無痛覚症 式（Ｉ）の化合物は、穏和な無痛覚活性を有する。これ
は、R. Vinegar, J.F.Truax, J.L. Selph and P.R. Joh
nston (J. Pharmacol. Meth., 23:51-61,1990）に開示
されたトリプシンで誘導されるラット後部肢痛覚過敏症
アッセイを変形したものを用いて明らかにされた。これ
らの研究で使用されるラットは、体重が１６０〜１８０
ｇであるルイス雄であり、５〜６動物より成るグループ
に割り当てられた。試験化合物を、２５０mgのトリプシ
ンを後部肢の足底下に注射する前０.５時間に経口胃管
栄養法で断食したラットに与えた。１時間後、注射した
後部肢しょ骨領域をＦ形の機械的に力を加えるクランプ
を用いて、ラットの痛覚過敏症を評価した。痛覚応答
（鳴き又は飛びあがり）の潜伏期（秒）を決定した。４
秒が許される最大の潜伏期である。ＥＤ50値が線形回帰
分析で評価され、これは、与えられた薬剤が、次式を用
いて５０％阻害を起こす潜伏期の応答を伸長する投与量
を表す。
【０３０３】（４秒−対照の潜伏期）−（４秒−試験の
潜伏期）／４秒−対照の潜伏期×１００。
【０３０４】例８５ 強い無痛覚症 式（Ｉ）の化合物は、強い無痛覚活性を有する。これ
は、指骨痛覚試験［R. Vinegar, J.F. Truax, J.L. Sel
ph and P.R. Johnston (J. Pharmacol. Meth., 23:51-6
1,1990）に開示されたトリプシンで誘導されるラット後
部肢痛覚過敏症アッセイを変形したもの］を用いて明ら
かにされた。これらの研究で使用されるラットは、体重
が１６０〜１８０ｇであるルイス雄であり、５〜６動物
より成るグループに割り当てられた。指骨痛覚試験は痛
覚試験（痛覚過敏症ではない）である。この試験では、
試験化合物を経口胃管栄養法で断食したラットに与え
た。１時間後、Ｆ形の機械的に力を加えるクランプを一
方の後部肢の指骨に適用し、痛覚応答（鳴き又は飛びあ
がり）を起こさせた。痛覚応答の潜伏期（秒）を決定し
た。３秒が許される最大の時間であった。ＥＤ50値が線
形回帰分析で評価され、これは、与えられた薬剤が、次
式を用いて５０％阻害を起こす潜伏期の応答を伸長する
投与量を表す。
【０３０５】（３秒−対照の潜伏期）−（３秒−試験の
潜伏期）／３秒−対照の潜伏期×１００。
【０３０６】例８６ 毒性データ （ｉ）例１の化合物 一回投与量（１５、４５、１００若しくは２５０mg/k
g）を４匹の断食させていない雄ＣＤ−１マウス（チャ
ールズリバー）のグループに経口胃管栄養法で投与し
た。投与後７日間以内には死亡しなかったので最大許容
投与量は、２５０mg以上である。
【０３０７】（ii）例２の化合物 一回投与量（５、１５、４０、１００、２５０、５００
若しくは１０００mg/kg）を４匹の断食させていない雄
ＣＤ−１マウス（チャールズリバー）のグループに経口
胃管栄養法で投与した。投与後７日間以内には死亡しな
かったので、最大許容投与量は、１０００mg以上であ
る。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｃ 231/02 Ｃ０７Ｃ 231/02 233/51 233/51 235/34 235/34 235/78 235/78 Ｃ０７Ｄ 295/18 Ｃ０７Ｄ 295/18 Ｚ // Ｃ０７Ｄ 311/58 311/58 (72)発明者 グレゴリー・クックセイ・リグドン アメリカ合衆国、ノース・カロライナ州 27704、ダラム、フレッチャーズ・チャペ ル・ロード 2303 (72)発明者 バレット・ランドルフ・クーパー アメリカ合衆国、ノース・カロライナ州 27707、ダラム、ドレスデン・ドライブ 5018 (72)発明者 エド・ウイリアムス・マックリーン アメリカ合衆国、ノース・カロライナ州 27609、ラレイ、ダブリュ・ドリューリ ー・ドライブ 107 (72)発明者 デイビッド・リー・マソー アメリカ合衆国、ノース・カロライナ州 27615、ラレイ、ウェットストーン・コー ト 1025 (72)発明者 グロリア・フェイエ・オアー アメリカ合衆国、ノース・カロライナ州 27514、チャペル・ヒル、ボックス 466、 ルート ９ (72)発明者 ジェフリー・リーマン・セルフ アメリカ合衆国、ノース・カロライナ州 27713、ダラム、ニューホール・ロード 5308 (72)発明者 バージル・リー・スタイレス アメリカ合衆国、ノース・カロライナ州 27713、ダラム、サウス・アルストン・ア ベニュー 4208

Claims (30)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下式の化合物、又はこれらの塩若しくは
    溶媒和化合物 【化１】 但し、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、各々、水素及びフルオ
    ロから選択され、少なくとも１つ及び２つ以下がフルオ
    ロである。Ｒ5は水素及びＣ1−Ｃ4アルキルから選択さ
    れ、Ｒ6は水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル及びヒドロキシから
    選択されるか、又はＲ5及びＲ6は環炭素と共にカルボニ
    ル基を形成する。Ｒ7は水素及びヒドロキシから選択さ
    れる。Ｒ8及びＲ9は、各々、水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル及
    びシクロ（Ｃ3又はＣ4）アルキルから選択されるか、又
    は窒素と共にモルホリノ基を形成する。
  2. 【請求項２】 Ｒ1が水素である請求項１に記載の化合
    物。
  3. 【請求項３】 Ｒ2がフルオロである請求項１又は２に
    記載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｒ3が水素である請求項１から３の何れ
    かに記載の化合物。
  5. 【請求項５】 Ｒ4がフルオロである請求項１から４の
    何れかに記載の化合物。
  6. 【請求項６】 Ｒ5が水素である請求項１から５の何れ
    かに記載の化合物。
  7. 【請求項７】 Ｒ6が水素又はヒドロキシである請求項
    １から６の何れかに記載の化合物。
  8. 【請求項８】 Ｒ7が水素又はヒドロキシである請求項
    １から７の何れかに記載の化合物。
  9. 【請求項９】 Ｒ8及びＲ9が両方とも水素である請求項
    １から８の何れかに記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 Ｒ2及びＲ4が両方ともフルオロである
    請求項９に記載の化合物。
  11. 【請求項１１】 （Ｅ）−２−（６−フルオロ−３−メ
    チル−１−インダニリデン）アセトアミド、 （Ｅ）−Ｎ−シクロプロピル−２−（６−フルオロ−３
    −メチル−１−インダニリデン）アセトアミド、 （Ｅ）−２−（６−フルオロ−３，３−ジメチル−１−
    インダニリデン）−Ｎ−メチルアセトアミド、 （Ｅ）−Ｎ−シクロプロピル−２−（６−フルオロ−３
    −エチル−１−インダニリデン）アセトアミド、 （Ｅ）−Ｎ−シクロプロピル−２−（５，６−ジフルオ
    ロ−１−インダニリデン）アセトアミド、 （Ｅ）−２−（５，６−ジフルオロ−１−インダニリデ
    ン）−Ｎ−メチルアセトアミド、 （Ｅ）−２−（５，７−ジフルオロ−１−インダニリデ
    ン）アセトアミド、 （Ｅ）−２−（５，７−ジフルオロ−１−インダニリデ
    ン）アセトアミド、 （Ｅ）−Ｎ−シクロプロピル−２−（４，６−ジフルオ
    ロ−１−インダニリデン）アセトアミド、 （Ｅ）−２−（４，６−ジフルオロ−１−インダニリデ
    ン）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド、 （Ｅ）−２−（４，６−ジフルオロ−１−インダニリデ
    ン）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、 （Ｚ）−２−（４，６−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−
    １−インダニリデン）アセトアミド、 （Ｅ）−２−（４，６−ジフルオロ−１−インダニリデ
    ン）アセトアミド、 （Ｅ）−２−（６−フルオロ−１−インダニリデン）ア
    セトアミド、 （Ｚ）−２−（６−フルオロ−２−ヒドロキシ−１−イ
    ンダニリデン）アセトアミド、 （Ｅ）−２−（６−フルオロ−３，３−ジメチル−１−
    インダニリデン）アセトアミド、 （Ｅ）−２−（６−フルオロ−３−エチル−１−インダ
    ニリデン）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、 （Ｅ）−２−（６−フルオロ−３−ヒドロキシ−１−イ
    ンダニリデン）アセトアミド、又はこれらの塩若しくは
    溶媒和化合物。
  12. 【請求項１２】 （Ｅ）−２−（６−フルオロ−１−イ
    ンダニリデン）アセトアミド。
  13. 【請求項１３】 （Ｅ）−２−（４，６−ジフルオロ−
    ３−ヒドロキシ−１−インダニリデン）アセトアミド。
  14. 【請求項１４】 （Ｅ）−２−（４，６−ジフルオロ−
    １−インダニリデン）アセトアミド。
  15. 【請求項１５】 （Ｚ）−２−（６−フルオロ−２−ヒ
    ドロキシ−１−インダニリデン）アセトアミド。
  16. 【請求項１６】 （Ｚ）−２−（４，６−ジフルオロ−
    ２−ヒドロキシ−１−インダニリデン）アセトアミド。
  17. 【請求項１７】 （Ｅ）−２−（６−フルオロ−３−ヒ
    ドロキシ−１−インダニリデン）アセトアミド。
  18. 【請求項１８】 ヒトを含めた哺乳動物の医学的治療に
    使用するための、請求項１から１７の何れかに記載の化
    合物、又はこれらの薬学的に許容しうる塩若しくは溶媒
    和化合物。
  19. 【請求項１９】 請求項１から１７の何れかに記載の化
    合物、又はこれらの薬学的に許容しうる塩若しくは溶媒
    和化合物を、これらに対して許容しうる担体と共に含有
    する薬学的組成物。
  20. 【請求項２０】 異常に上昇した骨格筋の緊張に関連し
    た症状、痙攣状態に関連した症状、痛み、又は炎症症状
    の治療のための、請求項１９に記載の薬学的組成物。
  21. 【請求項２１】 請求項２０に記載の薬学的組成物であ
    って、異常に上昇した骨格筋の緊張が、痙攣、高張、又
    は運動過剰症状である組成物。
  22. 【請求項２２】 請求項２０に記載の薬学的組成物であ
    って、異常に上昇した骨格筋の緊張が、骨格筋の痙攣で
    ある組成物。
  23. 【請求項２３】 請求項２２に記載の薬学的組成物であ
    って、骨格筋の痙攣が低部背痛に関連する組成物。
  24. 【請求項２４】 請求項２２に記載の薬学的組成物であ
    って、該筋痙攣が、痙攣、筋炎、脊椎炎、脳性小児麻
    痺、脳血管性障害、又は多発硬化症である組成物。
  25. 【請求項２５】 請求項２１に記載の薬学的組成物であ
    って、該症状が脊髄損傷、パーキンソン症候群、舞踏
    病、関節炎、アテトーシス、痙攣重積状態、又は持続性
    筋硬直である組成物。
  26. 【請求項２６】 請求項２０に記載の薬学的組成物であ
    って、該炎症症状が、炎症性関節炎症状である組成物。
  27. 【請求項２７】 請求項２６に記載の薬学的組成物であ
    って、該炎症症状が、リュウマチ性関節炎、リュウマチ
    性脊椎炎、骨関節炎及び通風性関節炎である組成物。
  28. 【請求項２８】 請求項２０に記載の薬学的組成物であ
    って、該炎症症状が、非関節性の炎症症状である組成
    物。
  29. 【請求項２９】 請求項２８に記載の薬学的組成物であ
    って、非関節性の炎症症状が、ヘルニア性／破裂性／脱
    出性椎間板症候群、滑液嚢炎、腱炎、腱骨膜炎、繊維筋
    痛症候群及び靱帯の捻挫及び局所骨格筋の捻挫に関する
    他の炎症症状である組成物。
  30. 【請求項３０】 請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、
    並びにこれらの塩及び溶媒和化合物を製造する方法であ
    って、式（II）の化合物を、アミンＮＲ8Ｒ9又はこれら
    の適切な誘導体（但し、Ｒ8及びＲ9は請求項１で定義し
    たとおりである。）と反応することを具備した方法。 【化２】 但し、Ｒ1からＲ7は請求項１で定義したとおりであり、
    Ｘは結合、メチレン及び−Ｏ−から選択され、Ｚはハロ
    ゲン、活性エステル、混合酸無水物又はＣ1-6アルコキ
    シから選択される脱離基である。
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