JP3241734B2 - 二環式アミド誘導体及びこれらの筋弛緩剤としての使用 - Google Patents

二環式アミド誘導体及びこれらの筋弛緩剤としての使用

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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、アミド化合物、これらの合成、これらの中
間体、塩及び溶媒和化合物（solvates）、これらを含有
する薬学的組成物並びに医薬及び治療、特に中枢筋弛緩
剤としてのこのような化合物及び組成物の使用に関す
る。
多くの臨床的に効果のある中枢筋弛緩剤及び抗痙攣剤
を主に制限する副作用は、これらの有効性を非常に制限
する受容体への鎮静作用と運動不能の誘発である。同様
の副作用は、ベンゾジアゼピンのような不安の治療に使
用される薬剤で見出されている。これらの効果は、一過
性であり得るが、このような医療に関わる患者は、しば
しば車の運転又は幾つかの仕事への関与が不可能にな
る。
今回、驚くことに、式（Ｉ）のアミドが強力な中枢筋
弛緩剤であること、及び公知の試薬と比べて鎮静作用及
び運動不能への陥りやすさが有為に減少されることが見
出された。
一つの側面において、本発明は、新規な式（Ｉ）の化
合物及びこれらの塩及び溶媒和化合物を提供する。
但し、R1、R2、R3及びR4は各々水素及びフルオロから
選択され、少なくとも１つ及び２以下がフルオロであ
る。
R5は、水素及びC1−C4アルキルから選択される。
R6は、水素、C1−C4アルキル及びヒドロキシから選択
されるか、又は R5及びR6が環の炭素と一緒になってカルボニル基を形
成する。
R7は水素及びヒドロキシから選択される。
R8及びR9は、各々水素、C1−C4アルキル及びシクロ
（C3若しくはC4）アルキルから選択されるか、又は窒素
と一緒になってモルホリノ基を形成する。
Ｘは、結合、メチレン及び−Ｏ−から選択され、R5、
R6及びR7のいずれかが水素以外である場合は、通常、結
合若しくは−Ｏ−であり、R5及びR6が環炭素と一緒にな
ってカルボニル基を形成する場合は、通常、結合であ
る。
ここで使用される「C1−C4アルキル」は、１、２、３
又はは４個の炭素原子を有する直鎖若しくは分岐鎖アル
キル基を意味する。
「シクロ（C3若しくはC4）アルキル」は、３若しくは
４個の炭素原子を有するシクロアルキル基を意味する。
「溶媒和化合物」は、式（Ｉ）の化合物とこれらに対
する溶媒の特定の比率での組み合わせを意味する。
式（Ｉ）の化合物が種々の幾何異性体及び何れかの比
率でのこれらの混合物として存在しうることがわかるで
あろう。本発明は、式（Ｉ）の化合物の個々のＥ及びＺ
異性体並びにこのような異性体の何れかのに率での混合
物を含めた、このような幾何異性体又は幾何異性体の混
合物をその範囲内に含む。本発明は、実質的に遊離の形
態、即ち任意の他の光学異性体を５％未満で含有する各
々の可能な光学異性体、並びにこれらのラセミ混合物を
含めた何れかの割合での１以上の光学異性体の混合物を
その範囲内に包含する。
幾つかの式（Ｉ）の化合物が、該化合物のサンプルを
偏光が通るとき、偏光面の回転の方向に従ってエナンチ
オマー型として存在しうることが当業者によって明らか
にされるであろう。個々の光学異性体並びに任意の比率
でのこのような異性体の混合物は、本発明の範囲内にあ
る。
明かであると思われるが、構造式（Ｉ）は単に、該化
合物を二次元的に表したにすぎない。
式（Ｉ）の範囲内で、化合物の他のグループには、 （ｉ）R1、R2、R3及びR4の１つがフルオロであるもの； （ii）R1、R2、R3及びR4の２つがフルオロであるもの； （iii）R1がフルオロであるもの； （iv）R2がフルオロであるもの； （ｖ）R3がフルオロであるもの； （vi）R4がフルオロであるもの； （vii）R5が水素であるもの； （viii）R5がC1−C4アルキル、好ましくは１、２若しく
は３の炭素原子を有するアルキル、より好ましくはメチ
ル若しくはエチルであるもの； （ix）R6が水素であるもの； （ｘ）R6がC1−C4アルキル、好ましくは１、２若しくは
３の炭素原子を有するアルキル、より好ましくはメチル
若しくはエチルであるもの； （xi）R6がヒドロキシであるもの； （xii）R5及びR6が環炭素と一緒になってカルボニル基
を形成するもの； （xiii）R6が水素であるもの； （xiv）R7がヒドロキシであるもの； （xv）R8が水素であるもの； （xvi）R6がC1−C4アルキル、好ましくは１、２若しく
は３の炭素原子を有するアルキル、より好ましくはメチ
ル、エチル若しくはイソプロピルであるもの； （xvii）R8がシクロ（C3若しくはC4）アルキル、好まし
くはシクロプロピルであるもの； （xviii）R9が水素であるもの； （xix）R9がC1−C4アルキル、好ましくは１、２若しく
は３の炭素原子を有するアルキル、より好ましくはメチ
ル、エチル若しくはイソプロピルであるもの； （xx）R9がシクロ（C3若しくはC4）アルキル、好ましく
はシクロプロピルであるもの； （xxi）R8およびR9が窒素と一緒になってモルホリンノ
基を形成するもの； （xxii）Ｘが結合であるもの； （xxiii）Ｘがメチレンであるもの； （xxiv）Ｘが−Ｏ−であるもの； 並びにこれらの塩及び溶媒和化合物が含まれる。
好ましいクラスとしては、＞Ｃ＝Ｏ基及びベンゼン環
がエキソ二重結合の反対側にある化合物並びにこれらの
塩及び溶媒和化合物がある。
式（Ｉ）の範囲内の個々の好ましい化合物には、 （Ｅ）−２−（６−フルオロ−３−メチル−１−インダ
ニリデン）アセトアミド； （Ｅ）−Ｎ−シクロプロピル−２−（６−フルオロ−３
−メチル−１−インダニリデン）アセトアミド； （Ｅ）−２−（６−フルオロ−3,3−ジメチル−１−イ
ンダニリデン）−Ｎ−メチルアセトアミド； （Ｅ）−Ｎ−シクロプロピル−２−（６−フルオロ−３
−エチル−１−インダニリデン）アセトアミド； （Ｅ）−Ｎ−シクロプロピル−２−（5,6−ジフルオロ
−１−インダニリデン）アセトアミド； （Ｅ）−２−（5,6−ジフルオロ−１−インダニリデ
ン）−Ｎ−メチルアセトアミド； （Ｅ）−２−（5,6−ジフルオロ−１−インダニリデ
ン）アセトアミド； （Ｅ）−２−（5,7−ジフルオロ−１−インダニリデ
ン）アセトアミド； （Ｅ）−Ｎ−シクロプロピル−２−（4,6−ジフルオロ
−１−インダニリデン）アセトアミド； （Ｅ）−２−（4,6−ジフルオロ−１−インダニリデ
ン）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド； （Ｅ）−２−（4,6−ジフルオロ−１−インダニリデ
ン）−N,N−ジメチルアセトアミド； （Ｚ）−２−（4,6−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−１
−インダニリデン）アセトアミド； （Ｅ）−２−（７−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロ
−１−ナフチリデン）アセトアミド； （Ｅ）−Ｎ−シクロプロピル−２−（７−フルオロ−1,
2,3,4−テトラヒドロ−１−ナフチリデン）アセトアミ
ド； （Ｅ）−Ｎ−シクロプロピル−２−（７−フルオロ−1,
2,3,4−テトラヒドロ−１−ナフチリデン）アセトアミ
ド； （Ｅ）−Ｎ−シクロプロピル−２−（７−フルオロ−1,
2,3,4−テトラヒドロ−１−ナフチリデン）アセトアミ
ド； （Ｅ）−Ｎ−シクロプロピル−２−（６−フルオロ−3,
4−ジヒドロ−2H−１−ベンゾピラン−４−イリデン）
アセトアミド； （Ｅ）−２−（4,6−ジフルオロ−１−インダニリデ
ン）アセトアミド； （Ｅ）−２−（６−フルオロ−１−インダニリデン）ア
セトアミド； （Ｚ）−２−（６−フルオロ−２−ヒドロキシ−１−イ
ンダニリデン）アセトアミド； （Ｅ）−２−（６−フルオロ−3,3−ジメチル−１−イ
ンダニリデン）アセトアミド； （Ｅ）−２−（６−フルオロ−３−エチル−１−インダ
ニリデン）−N,N−ジメチルアセトアミド； （Ｅ）−２−（６−フルオロ−３−ヒドロキシ−１−イ
ンダニリデン）アセトアミド 並びにこれらの塩及び溶媒和化合物が含まれる。
特に好ましいのは、（Ｅ）−２−（4,6−ジフルオロ
−１−インダニリデン）アセトアミド並びにその塩及び
溶媒和化合物である。
好ましい塩及び溶媒和化合物は薬学的に許容しうるも
のである。
本発明は更に、ヒトを含めた哺乳動物の医学的な治療
に使用するための式（Ｉ）の化合物又はこれらの薬学的
に許容しうる塩若しくは溶媒和化合物を提供する。
本発明は更に、ヒトを含めた哺乳動物の医学的治療の
ための医薬の製造のための式（Ｉ）の化合物、又はこれ
らの薬学的に許容しうる塩若しくは溶媒和化合物の使用
を提供する。
薬学的に許容しうる塩には、アンモニウム塩；アルカ
リ金属塩、例えばナトリウム及びカリウム塩；並びにア
ルカリ土類金属塩、例えばマグネシウム及びカルシウム
塩が含まれる。
薬学的に許容し得ない塩は、化合物自身及び／又は許
容可能なその塩の調製及び／又は精製に、及び／又は非
治療的な応用、例えばin vitroでの応用に有用性を有す
る。
式（Ｉ）の化合物並びにこれらの薬学的に許容しうる
塩及び溶媒和化合物は、中枢筋弛緩剤として医薬に使用
しうる。従って、骨格筋の緊張の異常な上昇に関連した
症状の治療に使用しうる。
これらは、痙攣、高張及び運動過剰症状における骨格
筋の弛緩に特に価値がある。特に、これらは、労作によ
って誘導される骨格筋の痙攣、例えば底部背痛（lower
back pain）の治療及び徴候の軽減に使用しうる。これ
らはまた、脊髄損傷、パーキンソン症候群、舞踏病、関
節炎、アテトーシス、痙攣重積状態及び持続性筋強直
（tetanus）、並びに特に、痙攣、筋炎、脊椎炎、脳性
小児麻痺、脳血管性障害及び多発硬化症のような症状に
おける筋痙攣の軽減に使用されうる。これらはまた、手
術前の筋弛緩剤としても使用されうる。
式（Ｉ）の化合物、並びにこれらの薬学的に許容しう
る塩及び溶媒和化合物はまた、痙攣状態に関連した症
状、例えば、大発作、小発作、精神運動てんかん又は巣
状急発作（focalseizure）を起こすものの治療に有効で
ある。
式（Ｉ）の化合物並びにこれらの薬学的に許容しうる
塩、及び溶媒和化合物は、不安の治療にも使用しうる。
ここで使用されるこの語は、不安の疾患を含むと理解す
るべきである。
不安の疾患は、精神性疾患の診断及び統計学的マニュ
アル（第三版−改訂、1987年、米精神医学会発行、ワシ
ントンD.C.,U.S.A.［Diagnostic and Statistical Manu
al of Mental Disorders（Third Eddition−Revised,19
87,published by the American Psychiatric Associati
on,Washinton,D.C.,U.S.A.］、235から253頁参照）にお
いて、独特な特徴として不安及び回避行動の徴候を有す
る精神症状と定義されている。このような症状に含まれ
るのは、不安の疾患、単純恐怖症及び恐慌的な疾患であ
る。
不安はまた、他の精神的疾患、例えば、強迫性の疾
患、外傷後のストレス性疾患、精神分裂病、気分性の疾
患（mooddisorder）及び主要な憂鬱性疾患に関連した徴
候、並びにパーキンソン症候群、多発性硬化症及び他の
肉体的に無能力化する症状のような器質性の臨床症状
（organic clinical conditions）に関連した症状とし
て起こる。
式（Ｉ）の化合物、並びにこれらの薬学的に許容しう
る塩及び溶媒和化合物は、痛み、例えば炎症及び／又は
外傷に関連したものの治療に有効であり、穏和な鎮痛薬
及び強い鎮痛薬としての有用性を有する。
式（Ｉ）の化合物、並びにこれらの薬学的に許容しう
る塩及び溶媒和化合物は、炎症性関節炎症状、例えばリ
ュウマチ性関節炎、リュウマチ性脊椎炎、骨関節炎及び
通風性関節炎；並びに非関節性の炎症症状、例えばヘル
ニア性／破裂性／脱出性椎間板症候群、滑液嚢炎、腱
炎、腱骨膜炎、繊維筋痛（fibromyalgia）症候群及び靭
帯の捻挫及び局所筋骨格の捻挫に関する他の炎症症状を
含めた炎症症状の治療にも有効である。これらが、イブ
プロフェン、ナpuロキセン及びアスピリンのような抗炎
症剤のよりも潰瘍誘発性が低いことは特筆に値する。
従って、本発明は、ヒトを含む哺乳動物における ａ）骨格筋の緊張の異常な高まりに関する症状； ｂ）痙攣状態に関連した症状； ｃ）不安； ｄ）痛み；又は ｅ）炎症症状 の治療方法であって、治療に効果的な量の式（Ｉ）の化
合物又はこれらの薬学的に許容しうる塩又は溶媒和化合
物を該哺乳動物に投与することを具備した方法を提供す
る。
式（Ｉ）の化合物並びにこれらの薬学的に許容しうる
塩及び溶媒和化合物は、上記の症状を治療するための他
の治療薬と供に投与されうる。以上に高まった骨格筋の
緊張に関連した症状に対しては、このような他の医薬に
は、コデイン、アセトアミノフェン、フェナセチン及び
イブプロフェンのような鎮痛剤が含まれる。炎症症状
（例えば関節炎）及び／又は痛みに対しては、このよう
な他の医薬には、コデイン、オキシコデイン、アセトア
ミノフェン、フェナセチン及びイブプロフェンのような
鎮痛剤；メトトレキゼート及びアザチオプリンのような
抗関節炎剤（anti−arthritics）；並びにエフェドリン
及びシュードエフェドリン（pseudoephedrine）のよう
な鬱血除去剤が含まれる。
該化合物、塩又は溶媒和化合物（これ以後まとめて活
性成分と称する。）を、経口、直腸、鼻腔、局所（バッ
カル（buccal）及び舌下を含む）、膣、非経口（皮下、
筋肉内、静脈内及び皮内を含む）及び経皮を含む何れか
の適切な経路で投与されうる。好ましい経路は、例えば
患者の症状及び年齢並びに治療する症状の状態（identi
ty）によって決定されるであろうことが認識されるであ
ろう。
活性成分の必要な量は、症状の状態及びその重篤度、
患者の状態並びに投与経路を含めた種々の因子に依存
し、最終的にはかかりつけの医者によって判断されるで
あろう。
一般に上記症状の各々に対して、活性成分の適切な量
（親化合物として見積もった。）は、患者の１キログラ
ム体重あたり、１日に0.05から100mgの範囲、好ましく
は１キロクラム体重あたり、１日に0.1から50mg、最も
好ましくは１キロｇ体重あたり、１日に0.5から20mgの
範囲であり、最適には１キログラム体重あたり、１日に
１から10mgである。所望の投与量は、好ましくは、１日
に渡って適切な間隔で投与される２、３、４、５、６若
しくはそれ以上のサブドーズ（sub−doses）として提供
される。
活性成分は単独で投与されることが好ましいが、上記
のような活性成分、並びにこれらに対して許容しうる担
体を探幽する薬学的組成物としてこれを提供することが
できる。各担体は、組成物の他の成分と適合しうるとい
う意味において及び患者に有毒でないという意味におい
て「許容可能」でなければならない。
組成物には、経口、直腸、鼻腔、局所（バッカル及び
舌下を含む）、膣、非経口（皮下、筋肉内、静脈内及び
皮内を含む）又は経皮投与に適切なものが含まれる。組
成物は、単位投与量形態で都合よく提供され得、製剤の
分野で周知の方法で調製されうる。このような方法に
は、１以上の補助成分で構成される担体と活性成分を混
合するステップが含まれる。一般に、組成物は活性成分
を液体担体若しくは細かく砕いた固体担体又はこれらの
両方と均一に且つ密に混合し、次いで必要であれば生成
物を成形することによって調製される。
経口投与に適した本発明の製剤は、各々が予め決めら
れた量の活性成分を含有するカプセル、カシェー又は製
剤のような別々の単位として；粉末若しくは顆粒とし
て；水性若しくは非水性液体中の溶液若しくは懸濁液と
して；又は水中油型液体得エマルジョン若しくは油中水
型液体エマルジョンとして提供されうる。活性成分はま
た、巨丸剤、舐剤又はペーストとしても提供されうる。
錠剤は、任意に１以上の補助成分と圧縮若しくはモー
ルドすることによって作成されうる。圧縮された錠剤
は、活性成分を、粉末若しくは顆粒のような自由に流れ
る形態で、任意に結合剤（例えばポビドン、ゼラチン、
ヒドロキシプロピルセルロース）、潤滑剤、不活性希釈
剤、防腐剤、崩壊剤（例えばナトリウム澱粉グリコレー
ト、交差結合されたポビドン、交差結合されたナトリウ
ムカルボキシメチルセルロース）、界面活性剤又は分散
剤と混合し適切な機械で圧縮することによって調製され
うる。モールドされた錠剤は、湿らされた粉末化化合物
を不活性希釈剤と混合し適切な機械でモールドすること
によって作成されうる。錠剤は、任意にコートされ若し
くは刻み目をいれられ、所望の放出プロフィールとなる
ように比率を変化させて例えばヒドロキシメチルセルロ
ースを用い、錠剤中の活性成分のゆっくりした放出若し
くは制御された放出がなされるように製剤化されうる。
錠剤は、胃以外の消化管の部分で放出が起こるように任
意の腸溶性のコーティングが施される。
上記のように使用される経口に適した組成物には、位
の酸性を中和するための緩衝剤も含まれうる。このよう
な緩衝剤は、弱酸若しくは弱塩基のような種々の有機又
は無機試薬（これらの共役塩と混合されたもの）から選
択されうる。
口中への局所投与に適した組成物には、味付けされた
基材、通常蔗糖及びアカシア（acacia）又はトラガガン
トに活性成分を含有したロゼンジ；ゼラチン及びグリセ
リン、又は蔗糖及びアカシアのような不活性基材に活性
成分を含有した香剤；並びに適切な液体担体に活性成分
を含有した口洗浄剤が含まれる。
直腸投与のための組成物は、例えばココアバター若し
くはサリチラートを包含する適切なベースを用いた坐薬
として提供されうる。
膣投与に適した組成物は、活性成分に加えて当分野で
適切であることが知られている担体を含有するペッサリ
ー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、泡又はスプ
レー製剤として提供されうる。
非経口投与に適した組成物には、水性および非水性の
等張性無菌注射溶液であって、抗酸化剤、緩衝剤、静菌
剤及び注目の患者の血液と等張な組成物にする溶液を含
有しうるもの；並びに水性若しくは非水性等張懸濁液で
あって、化合物を血液成分若しくは１以上の器官に向け
るように設計されたリポソーム若しくは他のミクロ粒子
システムとしての懸濁剤及び濃化剤が含まれる。この組
成物は、一回投与量（unit−dose）若しくは複数回投与
量（multi−dose）の密封された容器、例えばアンプル
及びバイアルで提供され得、使用の直前に無菌の液体担
体、例えば注射用の水の添加のみが必要なフリーズドラ
イ（凍結乾燥）された状態で保存されうる。緊急用の注
射溶液及び懸濁液は無菌の粉末、顆粒及び先に説明した
種類の錠剤から調製されうる。
経皮投与に適した組成物は、長期間受容体の表皮に密
に接触することに適した独立のパッチとして提供されう
る。このようなパッチは、適切には、必要に応じて緩衝
された、例えば前記化合物に関して0.1から0.2M濃度の
水溶液として活性成分を含有する。一つの可能性とし
て、活性成分は、Pharmaceutical Research,３（６）,3
18（1986）に一般的に開示されたイオン導入法によって
パッチから送出されうる。
好ましい単位投与量組成物は、活性成分の日用量若し
くはユニット、又はこれらの一日あたりのサブドーズ若
しくは適切な画分、例えば親化合物として算出した場
合、１から1500mg、好ましくは５から1000mg、最も好ま
しくは10から700mgの活性成分を含有するものである。
特に上述した成分に加えて、本発明の組成物には、問
題の組成物のタイプに関連している当分野で通常の他の
試薬が含まれうる。例えば、経口投与に適したものに
は、甘味料、濃化剤及び香味剤のような更なる試薬が含
まれうる。
このように、本発明はまた、式（Ｉ）の化合物又はこ
れらの薬学的に許容しうる塩若しくは溶媒和化合物、並
びにこれらに対して許容しうる担体を含有する薬学的組
成物を提供する。
式（Ｉ）の化合物並びにこれらの塩及び溶媒和化合物
は類似の構造の化合物を製造するために当分野で知られ
た任意の方法、例えば本発明に従って以下に説明する方
法によって製造されうる。
この化合物、塩及び溶媒和化合物は以下の方法によっ
て調製されうる。この方法は、式（II）の化合物を 但し、R1からR7及びＸは先に定義したとおりであり、 Ｚは脱離基である。
アミンNR8R9又はこれらの適切な誘導体と反応するこ
とを具備する。適切な脱離基には、塩素若しくは臭素の
ようなハロゲン原子、活性エステル（例えば、Ｎ−ヒド
ロキシ琥珀イミド、ペンタフルオロフェニル、ニトロフ
ェニル、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール）、混合酸
無水物（例えば、エトキシカルボニルオキシ）又はC1-6
アルコキシ（例えばエトキシ）が含まれる。反応は、適
切には、不活性溶媒（例えばジクロロメタン）中におい
て約−20℃〜120℃の温度、都合良くは約０゜から25℃
で行われる。アミンの適切な誘導体には水和された誘導
体及び塩酸塩誘導体、例えばNH4OH、NH4Clが含まれる。
R8及びR9がＨである場合、式（Ｉ）の化合物は、Ｚが
塩素若しくは臭素のようなハロゲン原子である式（II）
の化合物を、適切な有機溶媒（例えばジクロロメタン）
中、約０゜から25℃の温度で水和された形態のアミン、
例えばNH4OHと反応することによって製造される。
R6又はR7がヒドロキシである式（Ｉ）の化合物は、Ｚ
がC1-6アルコキシ、例えばエトキシであり、ヒドロキシ
基が例えばSiMe2t−Buで適切に保護された式（II）の化
合物を、中性条件下、Me3Alの存在下において塩酸塩と
して存在するアミン、例えばNH4Clと反応し、次いで中
性条件下で例えばピリジニウムパラトルエンスルホネー
ト（PPTS）で脱保護することによって製造することがで
きる。
他の方法として、R6又はR7がヒドロキシである式
（Ｉ）の化合物は、例えばＮ−ブロモ琥珀酸イミド（NB
S）でハロゲン化し、次いで例えば炭酸銀（AgCO3）で加
水分解することによって、R6又はR7がＨである式（Ｉ）
の化合物から製造するこおができる。R6又はR7がアリル
ヒドロキシである式（Ｉ）の化合物は、例えば二酸化セ
レニウムで酸化することによって、R6又はR7がＨである
式（Ｉ）の化合物から製造することができる。
Ｚがハロゲン原子である式（II）の化合物は、式（II
I）の化合物から製造することができる。
但し、R1〜R7及びＸは先に定義したとおりである。こ
の製造では、必要に応じて触媒（例えばDMF）の存在下
において、適切な有機溶媒（例えばベンゼン、トルエ
ン、ジクロロメタン）中、約−20℃から還流温度でハロ
ゲン化剤（例えば塩化オキサリル、又は塩化チオニル）
と反応する。
Ｚがアルコキシ（例えばエトキシ）である式（II）の
化合物は、必要に応じて触媒量の酸（例えばトシル酸
（tosicacid））の存在下、０℃から還流温度の温度で
適切な有機溶媒（例えばエタノールのような有機アルコ
ール）と反応することによって、式（III）の化合物か
ら製造することができる。
Ｚが（先に定義されたような）活性エステルである式
（II）の化合物は、ジメチルホルムアミド（DMF）若し
くはジクロロメタンのような溶媒中において、０℃から
50℃で、フェノール又はＮ−ヒドロキシ化合物及びカル
ボジイミド（例えば、ジクロロヘキシルカルボジイミド
若しくは１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エ
チルカルボジイミド）と反応することによって式（II
I）の化合物から製造することができる。
式（III）の化合物は、式（IV）の化合物を、 但し、R1〜R7及びＸは先に定義したとおりである。適
切な溶媒（例えばジクロロメタン）中、約−20℃から還
流温度で適切な脱水剤（例えばトリフルオロ酢酸のよう
な酸）と反応することによって、脱水することで調製さ
れる得る。
式（IV）の化合物は、対応するC1-6アルキルエステル
を、適切な溶媒（例えばエタノール）中、約０℃から還
流温度までの温度において塩基でケン化することによっ
て、又は約０℃から還流温度の温度で酸水溶液（例えば
塩酸）でケン化することによって製造することができ
る。
例えばSiMe2t−Buでヒドロキシ基が保護されたR6又は
R7を有する式（IV）の化合物のエステルを、中性条件下
（例えば、マーチンスルフラン（Martin Sulfurane）、
ビス［α，α−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼンメ
タノラト］−ジフェニルサルファー）で脱水し、対応す
るヒドロキシが保護された式（II）の化合物（但し、Ｚ
はC1-6アルコキシ（例えばエトキシである。）を得る。
式（IV）の化合物のエステルは、式（Ｖ）の化合物か
ら製造されうる。
但し、R1〜R7及びＸは先に定義したとおりである。こ
の製造では、金属及び触媒量のハロゲン（例えばヨウ
素）の存在下、適切な有機溶媒（例えば酢酸エチル、ベ
ンゼン）中において、約０℃から還流温度の温度で、ha
lCH2CO2R（但し、halは塩素、臭素、又はヨウ素（好ま
しくは臭素）であり、ＲはC1-6アルキル（例えばエチ
ル）である。）と反応するか、又は適切な溶媒（例えば
テトラヒドロフラン）中、−100℃から室温の温度（例
えば−80℃から−70℃）で酢酸エチルのリチウム塩と反
応する。
上記のように保護されたヒドロキシ基としてR6又はR7
を有する式（Ｖ）の化合物は、イミダゾールのような塩
基の存在下において、例えばｔ−ブチル−ジ−メチルシ
リルクロライドを用い、中性条件下で適切な保護を行う
ことによってヒドロキシが保護されていない対応する式
（Ｖ）の化合物から製造することができる。
ヒドロキシとしてR6又はR7を有する式（Ｖ）の化合物
は、例えば炭酸銀（AgCO3）を用いて中性条件下で加水
分解することによって、対応するハロゲン（例えばブロ
モ）から製造することができる。
アリリックなアルキル（例えばメチル）としてR6又は
R7を有する式（Ｖ）の化合物は、塩基（例えば水素化ナ
トリウム）と反応し、次いで例えばヨウ化メチル（Me
I）でアルキル化することによって、R6及び／又はR7が
Ｈである対応する式（Ｖ）の化合物から製造される。
式（Ｖ）の化合物は、式（VI）の化合物から製造され
る。
但し、R1〜R7、Ｘ及びＺは先に定義したとおりであ
り、 好ましくはＺは塩素のようなハロゲン原子である。
この製造では、適切な溶媒（例えばジクロロメタン）
中、ルイス酸（例えば塩化アルミニウム）の存在下にお
いて約０℃から還流温度の温度で環化する。
Ｚがハロゲン原子（例えば塩素、又は臭素）である式
（VI）の化合物は、溶媒を用いずに、又は適切な有機溶
媒（例えば塩化メチレン若しくはN,N−ジメチルホルム
アミド）中において約０℃から還流温度の温度でハロゲ
ン化剤（例えば塩化オキサリル若しくは塩化チオニル）
と反応することによって対応するカルボン酸から製造す
ることができる。
Ｚがアルコキシ（例えばエトキシ）である式（VI）の
化合物は、式（VII）の化合物から製造することができ
る。
但し、R1〜R7は先に定義したとおりである。この製造
では、触媒量の酸（例えばトシル酸（tosic acid））の
存在下において、約０℃から還流温度の温度で適切な有
機アルコール（例えばエタノール）と反応する。
該カルボン酸は、対応するC1−６アルキルエステル化
合物を、適切な極性溶媒（例えば水若しくはエタノー
ル）中において、０℃から還流温度の温度で塩基（例え
ば水酸化ナトリウム）でケン化することによって、又は
約０℃から還流温度の温度で酸水溶液（例えば塩酸）で
ケン化することによって製造されうる。
Ｘが酸素以外であるカルボン酸派、式（VIII）の化合
物から調製されうる。
但し、Ｒ及びR1〜R6は先に定義したとおりであり、ｎ
は０又は１である。
この製造では、強塩基（例えば水酸化カリウム水溶
液）を用い、還流温度でモノ脱エステル化する。
式（VIII）の化合物は、式（IX）の化合物を、有機溶
媒（例えば無水ジエチルエーテル）中、−50℃から還流
温度の温度において、必要に応じてハロゲン化銅（例え
ばヨウ化銅（Ｉ））の存在下で式（Ｘ）化合物と反応す
ることによって製造されうる。
但し、Ｒ、R1〜R6は先に定義したとおりであり、Hal
はCl、Br又はＩ、好ましくはBrである。
式（IX）の化合物は、式（XI）の化合物を、有機溶媒
（例えばエチルエーテル若しくはジクロロメタン）中、
室温から還流温度の温度で式（XII）の化合物と処理す
ることによって製造されうる。
但し、Ｒ、R5及びR6は先に定義したとおりであり、ｍ
は１又は２である。
式（Ｘ）の化合物は、当業者に周知の標準的な技術に
よって対応するハロ（例えばブロモ、クロロ）化合物か
ら製造することができる。ハロ化合物自身は、商業的に
得ることができるか、又は当業者に周知の方法によっ
て、又は化学文献から得られる方法によって調製するこ
とができる。
他の方法として、式（IX）の化合物は、E.L.Eliel,R.
O.Hutchins,and St.M.Knoeber,Organic Synthesis Col
l.Vol.VI,422,1988の手順に従って、当業者に容易に明
らかになる適切な修飾を用いて製造されうる。
式（XI）及び（XII）は、商業的に得ることができる
か、又は当業者に周知の技術によって、又は化学文献か
ら得られる技術によって調製することができる。
他の方法として、エステルは、式（XIII）の化合物か
ら製造されうる。
但し、Ｒ、R1〜R4、R6及びR7は先に定義したとおりで
ある。
この製造では、適切な有機溶媒（例えばエタノール）
中、約20℃から60℃の温度で、例えば酸化白金（PtO2）
と水素を用いる例えば触媒還元によって二重結合を還元
する。
Ｘが酸素である場合、エステルは式（XIV）の化合物
を、塩基（例えば水素化ナトリウム）の存在下、適切な
溶媒中で式（XV）の化合物と反応することによって製造
することができる。
但し、Ｒ、R1〜R6及びＺは先に定義したとおりであ
る。
式（XIV）及び（XV）は、商業的に得ることができる
か、又は当業者に周知の方法によって、又は化学文献か
ら得られる方法によって調製することができる。
式（XIII）の化合物は、式（XVI）の化合物から製造
されうる。
但し、R1〜R4、R6及びR7は先に定義したとおりであ
る。
この製造では、約20℃から60℃の温度において、必要
に応じて触媒量の酸（例えばHCl、トシル酸（tosic aci
d）、塩化チオニル）の存在下で、適切な有機アルコー
ルでエステル化する。
式（XVI）の化合物はまた、適切な有機溶媒（例えば
エタノール）中、約０℃から還流温度の温度で例えばパ
ラジウム若しくは酸化白金（PtO2）及び水素で例えば触
媒還元することによって二重結合を還元することにより
対応する不飽和酸を直接に製造するために使用されう
る。
式（XVI）の化合物は、式（XVII）の化合物から製造
されうる。
但し、R1〜R4及びR6は先に定義したとおりである。こ
の製造では、有機塩基（例えばピリジン）中、０℃から
還流温度の温度において、任意に有機溶媒で、任意に触
媒量の塩基（例えばピペリジン）で、HOOCCHR7COOHと反
応する。
式（XVII）及びHOCCHR7COOHは、商業的に入手しうる
か、又は当業者に周知の方法によって、又は化学文献か
ら容易に得られる方法によって得ることができる。
他の方法として、式（Ｉ）の化合物は、R8R9NCOCH2PO
（OR）２（但し、Ｒ、R8、R9は先に定義したとおりであ
る。）を、適切な溶媒（例えばTHF若しくはDMSO）中に
おいて塩基（例えばNaH）と反応し、得られたアニオン
種を、約０℃から還流温度の温度で式（VI）若しくは
（VI a）とそれぞれ反応することによって製造すること
ができる。アニオン安定化剤（カリウムヘキサメチルジ
シラザン若しくはクラウンエーテル（15−クラウン−
５）を添加すると反応が促進されうる。
化合物R8R9NCOCH2PO（OR）２は、Ｒ、R8及びR9に依存
して、商業的に得ることができるか、又は当業者に周知
の方法によって、又は化学文献から容易に得られる方法
によって得ることができる。他の方法として、これらの
化合物は、適切なR8R9NCOCH2Z（Ｚは先に定義したとお
りである。）を、適切な溶媒（例えばTHF）中、約０℃
から50℃の温度で適切なＰ（OR）３と反応することによ
って製造されうる。
化合物R8R9NCOCH2Zは、適切なR8R9NHを、適切な溶媒
（例えばジエチルエーテル）中、約０℃から還流温度の
温度でZCH2COZと反応することによって製造されうる。
化合物R8R9NHは、商業的に入手しうるか、又はアミン
を製造するための、当業者に周知の方法によって、又は
化学文献から容易に得られる方法によって得ることがで
きる。ZCH2COZは、商業的に入手しうるか、このような
化合物を製造するための、当業者に周知の方法によっ
て、又は化学文献から容易に得られる方法によって得る
ことができる。
他の方法として、式（Ｉ）の化合物は、R8R9NCOCH2NC
OCH2P(+)（Ph）3Cl(-)（但し、R8、R9及びＺは先に定義
したとおりであり、Phはフェニルである。）を、適切な
溶媒（例えばジメトキシエタン）中、０℃から50℃の温
度で適切な塩基（例えばNaH）と反応し、得られたアニ
オン種を約０℃から還流温度の温度で式（Ｖ）の化合物
と反応することによって製造されうる。
化合物R8R9NCOCH2NCOCH2P(+)（Ph）3Cl(-)は、適切な
有機溶媒（例えばTHF）中、約20℃から還流温度の温度
で適切なR8R9NCOCH2Zと約50％モル過剰のＰ（Ph）
３（トリフェニルホスフィン）とを反応することによっ
て製造されうる。
R8R9NCOCH2Zは上記のように製造することができる。
他の方法として、式（Ｉ）の化合物はまた、適切なカ
ップリング剤（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミ
ド（DCC）若しくはクロロ蟻酸エチル）と反応し、次い
でこのように形成された活性エステルを適切なアミン、
NHR8R9と反応することによって式（III）の化合物から
直接に製造されうる。
他の方法として、R5が水素であり、R6がヒドロキシで
ある式（Ｉ）の化合物は、R5及びR6がともにカルボニル
基である式（Ｉ）の化合物を、アルカノール（例えばエ
タノール）のような適切な溶媒中において、適切な還元
剤、例えば水素化ホウ素ナトリウムを用いて、このカル
ボニル基を還元することによって製造することができ
る。
式（Ｉ）の化合物、並びこれらの化合物の製造に使用
される何れかの中間体には、以下の１以上の任意の変換
が行われうる。
（ｉ）そのように製造された式（Ｉ）化合物又はこれら
の中間体をこれらの塩に変換すること。
（ii）式（Ｉ）の化合物の塩又はこれらの中間体が形成
される場合は、前記の塩を式（Ｉ）の化合物若しくはこ
れらの中間体に変換すること。
以下の例は、本発明を例示するが、本発明の範囲に対
する制限と解するべきではない。
例１ （Ｅ）−２−（６−フルオロ−１−インダニリデン）ア
セトアミドの製造 ａ）３−（４−フルオロフェニル）プロピオン酸の製造 ４−フルオロ桂皮酸（300.0g、1.8mol、アルドリッ
チ）及び５％パラジウム炭（9.0g）のエタノール（3L）
混合物を大気圧、室温で4.5時間水素化した。混合物を
セライト（硅藻土）を通して濾過し、濾液を減圧下に濃
縮し、275.1g（91％）の３−（４−フルオロフェニル）
プロピオン酸を白色固体として得た。m.p.,86〜88℃。
ｂ）３−（４−フルオロフェニル）プロピオニルクロラ
イドの製造 ３−（４−フルオロフェニル）プロピオン酸（275.1
g、1.6mol）及び塩化チオニル（300mL、4.1mol）の混合
物を３時間還流するように加熱し、室温に冷却し、アス
ピレーターによる減圧下で蒸留し、287.6g（96％）の３
−（４−フルオロフェニル）プロピオニルクロライドを
淡いピンク色のオイルとして得た。b.p.,120〜122℃/15
mmHg ｃ）６−フルオロ−１−インダノンの製造 ３−（４−フルオロフェニル）プロピオニルクロライ
ド（287.6g、1.5mol）のジクロロメタン溶液を、窒素下
において、氷冷され、機械撹拌された塩化アルミニウム
（226.0g、1.7mol、アルドリッチ）のジクロロメタン
（2.2L）懸濁液へ３時間かけて滴下した。得られた黄色
がかった黒色の溶液を５時間還流し、室温に冷却した。
この溶液を水（2L）、1N水酸化ナトリウム（2L）、水
（2L）及び飽和食塩水（2L）で順次洗浄した。有機層を
無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して褐色の
固体を得た（229.1g、99％）。この固体をジクロロメタ
ン−ヘキサンから再結晶し、215.7g（93％）の６−フル
オロ−１−インダノンを灰色がかった白色の結晶として
得た。m.p.,57〜59℃。
ｄ）２−（６−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−インダ
ニル）酢酸エチルの製造 （ｉ）６−フルオロ−１−インダノン（5.0g、33.3mmo
l）、ブロモ酢酸エチル（8.3g、50.0mmol、アルドリッ
チ）、活性化された亜鉛粉末（3.2g、50.0mmol、Mallin
ckrodt;Org.Synth.,Coll.Vol.6,290,1988）及び数結晶
のヨウ素のジエチルエーテル−ベンゼン（1:1、100mL）
混合物を、窒素下、還流温度で24時間加熱した。この混
合物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。ジエチルエー
テル中の残渣を過剰の希水酸化アンモニウムと激しく撹
拌し、乾燥し、濃縮して２−（６−フルオロ−１−ヒド
ロキシ−１−インダニル）酢酸エチルを琥珀色のオイル
として得た（7.6g、97％）。
（ii）酢酸エチル（1.8g、20mmol）を窒素下で、撹拌、
冷却（ドライアイス−アセトン浴）されたリチウムビス
（トリメチルシリル）アミドの1Nテトラヒドロフラン溶
液（20mL、アルドリッチ）に滴下した。15分後、６−フ
ルオロ−１−インダノン（3.0g、20mmol）のテトラヒド
ロフラン（20mL）溶液を滴下し、得られた混合物を１時
間撹拌した（ドライアイス−アセトン浴）。1N塩酸溶液
（20mL）を加え、この混合物を室温まで温めた。有機層
を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮
して淡い黄色のオイルを得た（5.3g）。この混合物を、
（ジクロロメタン−ヘキサン（1:1）からジクロロメタ
ンの直線的なグラジェントを溶媒に用いて、シリカゲル
60（シリカゲル）でクロマトグラフィーにかけた。２−
（６−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−インダニル）酢
酸エチルのみを含む画分を合わせ、減圧下に濃縮し、3.
1g（65％）の無色オイルを得た。
ｅ）２−（６−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−インダ
ニル）酢酸の製造 ２−（６−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−インダニ
ル）酢酸エチル（44.0g、0.18mol）、1N水酸化ナトリウ
ム（180mL）及び無水エタノール（280mL）の混合物を室
温で18時間撹拌した。この混合物を減圧下に濃縮し、H2
Oで希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。水層を希塩
酸で酸性化し（pH3）、ジエチルエーテルで抽出した。
このジエチルエーテル層を、飽和食塩水で洗浄し、硫酸
ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮して、２−
（６−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−インダニル）酢
酸を琥珀色のオイルとして得た（37.7g、100％；注：こ
の化合物は、室温に放置すると、トリフルオロ酢酸と迅
速に反応しない限り、オレフィンの混合物に自発的に脱
水する。）。
ｆ）２−（６−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−インダ
ニル）酢酸リチウムの製造 ２−（６−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−インダニ
ル）酢酸エチル（2.0g、8.4mmol）、1N水酸化リチウム
（8.4mL）及び無水エタノール（13.0mL）を室温で18時
間撹拌した。この混合物を減圧下に濃縮し、H2Oで希釈
し、ジエチルエーテルで抽出した。水層減圧下に濃縮
し、トルエン（100mL）で希釈し、減圧下に濃縮し、２
−（６−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−インダニル）
酢酸リチウムを白色の固体として得た（1.4g、77％）。
ｇ）（Ｅ）−２−（６−フルオロ−１−インダニリデ
ン）酢酸の製造 トリフルオロ酢酸（1.5mL）を、撹拌、冷却（氷−メ
タノール浴）された２−（６−フルオロ−１−ヒドロキ
シ−１−インダニル）酢酸リチウム（0.5g、2.3mmol）
のジクロロメタン（13.5mL）懸濁液へ加えた。15分後、
この混合物を減圧下に濃縮し、得られた白色の固体をア
セトン水溶液から再結晶して、混合融点（203〜205℃）
及びＮΜＲから例1iの化合物と一致した（Ｅ）−２−
（６−フルオロ−１−インダニリデン）酢酸を白色の結
晶として得た（0.32g、73％）。
ｈ）（Ｅ）−２−（６−フルオロ−１−インダニリデ
ン）酢酸の製造 トリフルオロ酢酸（100mL）を、撹拌、冷却（氷−メ
タノール浴）された２−（６−フルオロ−１−ヒドロキ
シ−１−インダニル酢酸（37.5g、0.18mol）のジクロロ
メタン（900mL）溶液に加えた。15分後、この混合物を
減圧下に濃縮し、（Ｅ）−２−（６−フルオロ−１−イ
ンダニリデン）酢酸を黄色がかった褐色の固体として得
た（33.0g、95％）;m.p.,203〜205℃。
ｉ）（Ｅ）−２−（６−フルオロ−１−インダニリデ
ン）アセチルクロライド 氷冷、撹拌された（Ｅ）−２−（６−フルオロ−１−
インダニリデン酢酸（384mg、2mmol）のベンゼン（10m
L）懸濁液を塩化オキサリル（761mg、6mmol）で処理
し、1.5時間で室温まで温めた。得られた黄色の溶液を
減圧下に濃縮し、（Ｅ）−２−（６−フルオロ−１−イ
ンダニリデン）アセチルクロライドを淡い黄色の固体と
して得た（421mg、100％）m.p.,97〜99℃。
ｊ）（Ｅ）−２−（６−フルオロ−１−インダニリデ
ン）アセトアミド 29.6％水酸化アンモニウム水溶液（17.6mL、134mmo
l）を、撹拌、冷却（氷浴）された（Ｅ）−２−（６−
フルオロ−１−インダニリデン）アセチルクロライド
（14.1g、67mmol）のジクロロメタン（165mL）溶液に滴
下した。１時間後、得られた白色の沈殿を濾過によって
集め、酢酸エチル（600mL）に溶解し、水（３×300mL）
で洗浄した。酢酸エチル層を、硫酸ナトリウムで乾燥
し、減圧下に濃縮した。得られた灰色がかった固体をヘ
キサンで洗浄し、11.6g（91％）の（Ｅ）−２−（６−
フルオロ−１−インダニリデン）アセトンアミドを得
た。m.p.,180〜183℃。
例２ （Ｅ）−２−（６−フルオロ−１−インダニリデン）ア
セトンアミドの製造 （Ｅ）−２−（６−フルオロ−１−インダニリデン）
酢酸（0.5g、2.6mmol）のジクロロメタン（10mL）の−2
0℃で撹拌された溶液を、クロロ蟻酸エチル（0.3g、2.6
mmol、アルドリッチ）及びトリエチルアミン（0.3g、2.
6mmol、イーストマン）を順次滴下して処理した。この
混合物を−20℃で２時間撹拌した。無水アンモニアのジ
クロロメタン溶液（0.8Μ、12mL）を加え［注：水酸化
アンモニウム水溶液を使用した場合は、混合酸無水物が
部分的に酸に加水分解される。］、この混合物を16時間
室温で撹拌し、引き続いて水、重炭酸ナトリウム溶液、
水及び飽和食塩水で順次洗浄した。ジクロロメタン層を
硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮して0.
18gの、（Ｅ）−２−（６−フルオロ−１−インダニリ
デン）アセトアミド及び２−（５−フルオロ−1H−イン
デン−３−イル）アセトアミドの6:1混合物を得た。
例３ （Ｅ）−Ｎ−エチル−２−（６−フルオロ−１−インダ
ニリデン）アセトアミドの製造 この化合物は、例５のシクロプロピルアミンとエチル
アミン（水中70wt％）で置き換えて、例５の方法と類似
の方法で製造した。（Ｅ）−Ｎ−エチル−２−（６−フ
ルオロ−１−インダニリデン）アセトアミドを含有する
クロマトグラフィー溶液を減圧下においてスピンエバポ
レーション（spinevaporation）で濃縮した。残渣をジ
クロロメタン−ヘキサンから再結晶し、1.7g（68％）の
（Ｅ）−Ｎ−エチル−２−（６−フルオロ−１−インダ
ニリデン）アセトアミドを得た。m.p.125〜127℃。
例４ （Ｅ）−Ｎ−シクロプロピル−２−（６−フルオロ−１
−インダニリデン）アセトアミドの製造 （Ｅ）−２−（６−フルオロ−１−インダニリデン）
アセトアミドクロライドの冷却、撹拌されたジクロロメ
タン（50mL）溶液に、シクロプロピルアミン（1.65g、2
8.86mmol）を加え、反応物を一夜で室温まで温めた。こ
の反応物を固体の残渣になるまで減圧下にエパポレート
した。この残渣を酢酸エチル（300mL）に溶解し、水（7
5mL）で洗浄し、有機層を減圧下にスピンエバポレーシ
ョンによって濃縮した。残渣を、酢酸エチル−ヘキサン
（0:1から1:1のグラジェント）を溶出液に用いてシリカ
ゲルでクロマトグラフィーにかけた。生成物のみを含む
画分を合わせ、減圧下にスピンエバポレーションで濃縮
した。残渣をジクロロメタン−ヘキサンから再結晶し、
1.6g（76％）の（Ｅ）−Ｎ−シクロプロピル−２−（６
−フルオロ−１−インダニリデン）アセトアミドを白色
の粉末固体として得た。m.p.124〜127℃。
（Ｅ）−Ｎ−２−（６−フルオロ−１−インダニリデ
ン）−Ｎ−メチルアセトアミドを、シクロプロピルアミ
ンをＮ−エチルメチルアミン（3.5mL、0.025mol、アル
ドリッチ）で置き換えて類似の方法で製造した。残渣
を、酢酸エチル−ヘキサン（1:5から1:2グラジェント）
を溶出液に用いてシリカゲルのクロマトグラフィーにか
けた。（Ｅ）−Ｎ−エチル−２−（６−フルオロ−１−
インダニリデン）−Ｎ−メチルアセトアミドを含有する
クロマトグラフィーのフラクションを減圧下にスピンエ
バポレーションで濃縮した。残渣を酢酸エチル−ヘキサ
ンから再結晶し、1.32g（61％）の（Ｅ）−Ｎ−２−
（６−フルオロ−１−インダニリデン）−Ｎ−メチルア
セトアミドを白色の固体として得た。m.p.74〜77℃。
例５ （Ｅ）−２−（4,6−ジフルオロ−１−インダニリデ
ン）アセトアミドの製造 ａ）３−（2,4−ジフルオロフェニル）プロピオン酸の
製造 2,4−ジフルオロ桂皮酸（30.0g、0.16mol、アルドリ
ッチ）及び酸化白金水和物（0.5g、EMサイエンティフィ
ック）の95％エタノール（140mL）混合物をParrの水素
化装置に置いた。適切な量の水素をが取り込まれた後、
触媒を濾過し、濾液を減圧下に濃縮して29.7g（98％）
の３−（2,4−ジフルオロフェニル）プロピオン酸を白
色の固体として得た。この1gをアセトニトリル：水混合
物から再結晶し、0.61gの３−（2,4−ジフルオロフェニ
ル）プロピオン酸を白色の固体として得た。mp104〜106
℃;NMR（DMSO−d6）:d12.2（br,1H）,6.98−7.40（m,3
H）,2.81（t,2H）,2.51（t,2H）。
元素分析:C9H8F2O2（mw186.15）に対する計算値:C,58.0
6;H,4.33. 実測値:C,57.94;H,4.36. ｂ）4,6−ジフルオロ−１−インダノンの製造 ３−（2,4−ジフルオロフェニル）プロピオン酸（28.
7g、0.15mol）及びジメチルホルムアミド（５滴）の周
囲温度の混合物へ塩化オキサリル（50mL、アルドリッ
チ）を滴下した。この混合物を周囲温度で18時間撹拌し
た。過剰の塩化オキサリルを減圧下に蒸留して除き、３
−（2,4−ジフルオロフェニル）プロピオニルクロライ
ドを得た。３−（2,4−ジフルオロフェニル）プロピオ
ニルクロライドのジクロロメタン（300mL）溶液を、塩
化アルミニウム（23.4g、0.18mol、アルドリッチ）のジ
クロロメタン（300mL）混合物へ氷浴温度で滴下した。
添加が終了した後、混合物を3.5時間還流し、一夜で室
温に戻した。この反応混合物を、水（1500mL）にあけ、
二層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した。有機
層を合わせ、0.1N水酸化ナトリウム水溶液及び飽和食塩
溶液で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、21.7gの
粗製の4,6−ジフルオロ−１−インダノンを得た。ヘキ
サン：ジクロロメタン（3:1）を溶出液とするシリカゲ
ルクロマトグラフィーにより10.1gのうすい黄色の固体
を得た。この0.5gをアセトン：水の混合物から再結晶
し、0.2gの4,6−ジフルオロ−１−インダノンを白色の
固体として得た。mp97〜99℃;NMR（CDCl3）:d7.02−7.2
7（m,2H）,3.12（t,2H）,2.76（m,2H）． 元素分析:C9H7F2O（mw186.14）に対する計算値:C,64.2
9;H,3.60. 実測値:C,64.18;H,3.61. ｃ）２−（4,6−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−１−イ
ンダニル）酢酸エチルの製造 4,6−ジフルオロ−１−インダノン（12.6g、0.08mo
l）、ブロモ酢酸エチル（19.0g、0.11mol、アルドリッ
チ）、活性化された亜鉛粉末（7.5g、0.11mol、アルド
リッチ;Org.Syn.,Coll.Vol.6,290,1988）及び数結晶の
ヨウ素のジエチルエーテル：トルエン（1:1、300mL）混
合物を窒素雰囲気下、30〜35℃で24時間加熱した。更に
数結晶のヨウ素を加え、温度を40〜45℃に調整し、この
混合物を更に24時間湖の温度に維持した。反応混合物を
濾過し、減圧下に濃縮した。残渣をジエチルエーテル
（450mL）、濃水酸化アンモニウム（135mL）及び水（13
5mL）の混合物で処理した。水層を分離し、ジエチルエ
ーテルで抽出した。有機層を合わせ、飽和塩化ナトリウ
ム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、
減圧下に濃縮して、22.7gの粗製の２−（4,6−ジフルオ
ロ−１−ヒドロキシ−１−インダニル）酢酸エチルを得
た。これをジクロロメタン：ヘキサン（9:1）を溶出液
に用いシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、12.7g（6
6％）の黄色のオイルを得た。NMR（CDCl3）:d6.67−6.8
8（m,2H）,4.22（q,2H）,3.02（m,1H）,2.75（2m's,3
H）,2.31（m,2H）,1.28（t,3H）． 元素分析:C13H14F2O3（mw256.24）に対する計算値:C,6
0.93;H,5.51. 実測値:C,60.68;H,5.50. ｄ）２−（4,6−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−１−イ
ンダニル）酢酸の製造 ２−（4,6−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−１−イン
ダニル）酢酸エチル（12.0g、0.047mol）及び1.0N水酸
化ナトリウム（48mL、0.048mol、ユニバーサルサイエン
ティフィックサプライCo.）のエタノール（75mL）混合
物を周囲温度で18時間撹拌した。反応混合物を減圧下に
濃縮し、水で希釈し、ジエチルエーテルで洗浄した。水
層を1.0N塩酸（48mL、0.048mol、ユニバーサルサイエン
ティフィックサプライCo.）で中和し、ジエチルエーテ
ルで抽出した。ジエチルエーテル抽出物を硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮して粗製の２−（4,
6−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−１−インダニル）酢
酸を定量的な収率で得た。この物質を更に精製すること
なくすぐに使用した。
ｅ）（Ｅ）−２−（4,6−ジフルオロ−１−インダニリ
デン）酢酸の製造 トリフルオロ酢酸（39.9g、0.35mol）を撹拌、冷却
（氷−メタノール浴）された２−（4,6−ジフルオロ−
１−ヒドロキシ−１−インダニル）酢酸（11.3g、0.05m
ol）のジクロロメタン（250mL）混合物に加えた。35分
後、混合物を減圧下に濃縮した。残渣にジクロロメタン
を加え、この混合物を減圧下に濃縮した。この手順を再
度繰り返し、6.4gの粗製の（Ｅ）−２−（4,6−ジフル
オロ−１−インダニリデン）酢酸を得た。この0.9gをア
セトン：水混合物から再結晶し、0.15gの（Ｅ）−２−
（4,6−ジフルオロ−１−インダニリデン）酢酸を白色
の固体として得た。mp238〜239℃;NMR（DMSO−d6）:d1
2.25（br,1H）,7.23−7.65（m,2H）,6.46（t,1H）,3.20
−3.28,2.97−3.20（2m's,4H）；定常状態nOe:6.46dで
照射、7.63dで21.6％のnOeが観測された。
元素分析:C11H8F2O2（mw210.17）に対する計算値:C,62.
86;H,3.84. 実測値:C,62.76;H,3.86. ｆ）（Ｅ）−２−（4,6−ジフルオロ−１−インダニリ
デンアセチルクロライドの製造 ジクロロメタン：ジメチルホルムアミド（50mL:5滴）
混合物中の（Ｅ）−２−（4,6−ジフルオロ−１−イン
ダニリデン）酢酸（5.49g、0.026mol）懸濁物を塩化オ
キサリル（6.6g、0.052mol、アルドリッチ）で処理し、
周囲温度で18時間撹拌した。得られた溶液を減圧下に濃
縮し、残渣を更に精製することなく使用した。
ｇ）（Ｅ）−２−（4,6−ジフルオロ−１−インダニリ
デン）アセトアミドの製造 30％水酸化アンモニウム水溶液（1.7mL、0.026mol）
を撹拌、冷却（氷浴）された（Ｅ）−２−（4,6−ジフ
ルオロ−１−インダニリデンアセチルクロライド（2.97
g、0.013mol）のジクロロメタン（50mL）溶液に滴下し
た。4.5時間後、この混合物を減圧下に濃縮し、残渣を
５％重炭酸ナトリウム水溶液と酢酸エチルの間に分配し
た。酢酸エチル溶液を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫
酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮した。酢
酸エチル：ヘキサン（7:3）を溶出液に用いるシリカゲ
ルクロマトグラフィーと得られた固体のペンタンでの粉
末化により、1.63g（60％）の（Ｅ）−２−（4,6−ジフ
ルオロ−１−インダニリデン）アセトアミドを白色の固
体として得た。mp178〜180℃;NMR（DMSO−d6）:d6.94−
7.45（m,4H）,6.46（s,1H）,2.94−3.00,3.21−3.27（2
m's,4H）；定常状態nOe:6.46dで照射、7.26dで19％のnO
eが観測した。
元素分析:C11H9F2NO（mw209.19）に対する計算値:C,63.
15;H,4.34;N,6.70. 実測値:C,63.07;H,4.36;N.6.67. ｈ）（Ｅ）−２−（４−クロロ−１−インダニリデン）
酢酸の製造 トリフルオロ酢酸（25.1mL）を撹拌、冷却（氷−メタ
ノール浴）された２−（４−クロロ−１−ヒドロキシ−
１−インダニル）酢酸（10.4g、0.05mol）のジクロロメ
タン（230mL）溶液に加えた。30分後、この混合物を減
圧下に濃縮した。残渣にジクロロメタンを加え、この混
合物を減圧下に濃縮して、6.5g（68％）の白色固体を得
た。この0.98gをアセトニトリル:2−プロパノール混合
物から再結晶し、0.62gの白色固体を得た。m.p.,233〜2
34℃;NMR（DMSO−d6）:d12.15（br,1H,COOH）,7.30−7.
81（m,3H,Ar）,6.41（s,1H,＝CH）,3.00−3.06,3.19−
3.22（2m's,4H,2×CH2）；定常状態nOe:6.41dで照射、
7.79で19.7％のnOeが観測された。
ｉ）（Ｅ）−２−（４−クロロ−１−インダニリデン）
アセチルクロライドの製造 ジメチルホルムアミド：ジクロロメタン（５滴:50m
L）の混合物中の（Ｅ）−２−（４−クロロ−１−イン
ダニリデン）酢酸（5.5g、0.03mol）の懸濁液を塩化オ
キサリル（6.6g、0.05mol）で処理し、室温で18時間撹
拌した。得られた溶液を減圧下に濃縮し、残渣を更に精
製することなく使用した。
ｊ）（Ｅ）−２−（４−クロロ−１−インダニリデン）
−Ｎ−シクロプロピルアセトアミドの製造 （Ｅ）−２−（４−クロロ−１−インダニリデン）ア
セチルクロライド（2.95g、0.013mol）のジクロロメタ
ン（30mL）氷冷溶液をシクロプロピルアミン（1.48g、
0.026mol、アルドリッチ）で処理し、この混合物を４時
間撹拌した。この混合物を減圧下に濃縮し、残渣を酢酸
エチルと５％重炭酸ナトリウムの混合物に取った。酢酸
エチル層を５％重炭酸ナトリウム水溶液、飽和NaCl水溶
液で洗浄し、乾燥（Na2SO4）した。濾過し、濃縮して、
3.5gの粗製の油状生成物を得た。酢酸エチル：ヘキサン
（1:1）を溶出液に用いるシリカゲルクロマトグラフィ
ー及び得られた固体のヘキサンによる粉末化で2.46g（7
6％）の（Ｅ）−２−（４−クロロ−１−インダニリデ
ン）−Ｎ−シクロプロピルアセトアミドを灰色がかった
白色の固体として得た。m.p.,140〜142℃;NMR（DMSO−d
6）:d8.16（br,1H,NH）,7.29−7.51（m,3H,Ar）,6.34
（t,1H,＝CH）,2.93−3.07,3.18−3.31（2m's,4H,2×C
H）,0.62−0.72,0.39−0.47（2m's,4H,2×CH2）,2.72
（m,1H,CH2）；定常状態nOe:6.34dで照射、7.46dで20.3
％のnOeを観測した。
元素分析:C14H14ClNO（mw247.72）に対する計算値:C,6
7.88;H,5.70;N,5.65. 実測値:C,67.86;H,5.74,N,5.58. 例６ （Ｅ）−Ｎ−シクロプロピル−２−（4,6−ジフルオロ
−１−インダニリデン）アセトアミドの製造 （Ｅ）−２−（4,6−ジフルオロ−１−インダニリデ
ン）アセチルクロライド（2.97g、0.013mol）のジクロ
ロメタン（30mL）氷冷溶液をシクロプロピルアミン（1.
48g、0.026mol、アルドリッチ）で処理し、混合物を４
時間撹拌した。この混合物を減圧下に濃縮し、残渣を酢
酸エチル及び５％重炭酸ナトリウム水溶液の混合物に取
った。酢酸エチル層を５％重炭酸ナトリウム水溶液、飽
和NaCl水溶液で洗浄し、乾燥（Na2SO4）で乾燥した。酢
酸エチル：ヘキサン（1:1）を溶出液に用いるシリカゲ
ルクロマトグラフィー及び得られた固体のペンタンでの
粉末化で1.92g（59％）の（Ｅ）−Ｎ−シクロプロピル
−２−（4,6−ジフルオロ−１−インダニリデン）アセ
トアミドを白色の固体として得た。m.p.,156〜158℃。
例７ （Ｅ）−２−（４−フルオロ−１−インダニリデン）ア
セトアミドの製造 ａ）２−フルオロ桂皮酸エチルの製造 ２−フルオロ桂皮酸（48.4g、0.29mol、アルドリッ
チ）及び塩化チオニル（5mL）のエタノール（650mL）溶
液を48時間還流温度に加熱した。この混合物を減圧下に
濃縮した。残渣を酢酸エチルに取り、５％重炭酸ナトリ
ウム水溶液、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥（Na
2SO4）した。濾過し、濃縮して54.25g（96％）の粗製の
２−フルオロ桂皮酸エチルを得た。この物質を更に精製
することなく使用した。
ｂ）３−（２−フルオロフェニル）プロピオン酸エチル
の製造 ２−フルオロ桂皮酸エチル（29.25g、0.176mol）及び
酸化白金水和物（0.25、ＥΜサイエンティフィック）の
95％エタノール（150mL）混合物をParrの水素化装置に
置き、２〜４時間水素圧下で振盪した。適切な量の水素
が消費された後、触媒を濾過によって除き、濾液を減圧
下に濃縮して、29.39g（99％）の粗製の３−（２−フル
オロフェニル）プロピオン酸エチルを得た。この物質を
更に精製することなく使用した。
ｃ）３−（２−フルオロフェニル）プロピオン酸の製造 ３−（２−フルオロフェニル）プロピオン酸エチル
（25.54g、0.130mol）及び50％水酸化ナトリウム水溶液
（30mL）の水（130mL）混合物を２時間還流した。冷却
後、混合物をジエチルエーテルで洗浄した（２×100m
L）で洗浄した。水層を氷浴で冷却し、塩酸でpHを３に
調節した。精製した白色の沈殿を濾過によって集め、繰
り返し水で洗浄し、真空下60℃において18時間乾燥し、
18.66g（85％）の３−（２−フルオロフェニル）プロピ
オン酸を白色の固体として得た。m.p.,72〜74℃。この
物質を更に精製することなく使用した。
ｄ）４−フルオロ−１−インダノンの製造 ３−（２−フルオロフェニル）プロピオン酸（18.64
g、0.111mol）及びジメチルホルムアミド（５滴）の室
温での混合物へ、塩化オキサリル（60mL）を滴下した。
この混合物をガスの発生がやむまで室温で撹拌した。過
剰の塩化オキサリルを蒸留によって除去し、３−（２−
フルオロフェニル）プロピオニルクロライドを得た。３
−（２−フルオロフェニル）プロピオニルクロライドの
ジクロロメタン（230mL）溶液を塩化アルミニウム（16.
25g、0.12mol）のジクロロメタン（230mL）混合物へ滴
下し、この混合物を3.5時間還流した。反応混合物を氷
水（1200mL）にあけ、２層を分離した。ジクロロメタン
層を、0.1N水酸化ナトリウム水溶液（２×100mL）、水
（200mL）、及び飽和食塩水（200mL）で順次洗浄し、集
散ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮した。残
った油状物を、ヘキサン：ジクロロメタン（9:1）で溶
出するシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、11.0gの
粗製の４−フルオロ−１−インダノンを黄色の固体とし
て得た。アセトン：水混合物から再結晶し、8.02g（48
％）の４−フルオロ−１−インダノンを淡い黄色の固体
として得た。m.p.,71〜72℃;NMR（DMSO−d6）:d7.51
（m,3H,Ar）,3.13（t,2H,CH2）,2.74（t,2H,CH2）． 元素分析:C9H7FO（mw150.152）に対する計算値:C,71.9
9;H,4.70. 実測値:C,71.86;H,4.79. ｅ）２−（４−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−インダ
ニル）酢酸エチルの製造 この化合物を、4,6−ジフルオロインダノンを４−フ
ルオロ−１−インダノン（15.53g、0.103mol）で置き換
え、２−（4,6−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−１−イ
ンダニル）酢酸エチルに対する例5cで説明した方法と類
似の方法で製造した。酢酸エチル：ヘキサン（19:1）を
溶出液に用いるシリカゲルクロマトグラフィーで19.11g
（78％）の２−（４−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−
インダニル）酢酸を得た。これを更に精製することなく
使用した。
ｆ）２−（４−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−インダ
ニル）酢酸の製造 この化合物を、２−（4,6−ジフルオロ−１−ヒドロ
キシ−１−インダニル酢酸エチルを２−（４−フルオロ
−１−ヒドロキシ−１−インダニル）酢酸エチル（17.3
5g、0.0728mol）に置き換え、例5dの２−（4,6−ジフル
オロ−１−ヒドロキシ−１−インダニル）酢酸に対して
説明した方法と同様の方法で製造し、粗製の２−（４−
フルオロ−１−ヒドロキシ−１−インダニル）酢酸を定
量的な収率で得た。この物質を更に精製することなくす
ぐに使用した。
ｇ）（Ｅ）−２−（４−フルオロ−１−インダニリデ
ン）酢酸の製造 本化合物を、２−（4,6−フルオロ−１−ヒドロキシ
−１−インダニル）酢酸を２−（４−フルオロ−１−ヒ
ドロキシ−１−インダニル）酢酸（14.6g、0.069mol）
に置き換え、例5eの（Ｅ）−２−（4,6−ジフルオロ−
１−インダニリデン）酢酸と類似の方法にで製造し、粗
製の（Ｅ）−２−（４−フルオロ−１−インダニリデ
ン）酢酸を得た。アセトニトリル:2−プロパノール混合
物から再結晶し、6.85g（52％）の（Ｅ）−２−（４−
フルオロ−１−インダニリデン）酢酸を白色の結晶とし
て得た。m.p.,249〜251℃ ｈ）（Ｅ）−２−（４−フルオロ−１−インダニリデ
ン）アセチルクロライドの製造 この化合物を、（Ｅ）−２−（4,6−ジフルオロ−１
−インダニリデン）酢酸を（Ｅ）−２−（４−フルオロ
−１−インダニリデン）酢酸（5.77g、0.03mol）に置き
換え、例5fの（Ｅ）−２−（4,6−ジフルオロ−１−イ
ンダニリデン）アセチルクロライドと同様の方法で製造
した。得られた溶液を減圧下に濃縮し、残渣を更に精製
することなく使用した。
ｉ）（Ｅ）−２−（４−フルオロ−１−インダニリデ
ン）アセトアミドの製造 （Ｅ）−２−（４−フルオロ−１−インダニリデン）
アセチルクロライド（2.11g、0.01mol）のジクロロメタ
ン（65mL）氷冷溶液を30％水酸化アンモニウム水溶液
（2.63mL、0.02mol）で処理し、混合物を18時間撹拌し
た。この混合物にヘキサンを加え、固体を濾過によって
集め、1.063gの粗生成物を得た。アセトニトリル：水混
合物から再結晶し、1.11g（58％）の（Ｅ）−２−（４
−フルオロ−１−インダニリデン）アセトアミドを白色
の固体として得た。m.p.,198〜200℃。
例８ （Ｅ）−２−Ｎ−シクロプロピル−（４−フルオロ−１
−インダニリデン）アセトアミドの製造 （Ｅ）−２−（４−フルオロ−１−インダニリデン）
アセチルクロライド（2.11g、0.010mol）のジクロロメ
タン（65mL）氷冷溶液をシクロプロピルアミン（1.39m
L、0.02mol）で処理し、混合物を18時間撹拌した。この
混合物にヘキサンを加え、1.22gの粗生成物を得た。ア
セトニトリル：水混合物から再結晶し、0.83g（36％）
の（Ｅ）−２−Ｎ−シクロプロピル−（４−フルオロ−
１−インダニリデン）アセトアミドを白色の固体として
得た。m.p.,121〜122℃。
例９ （Ｅ）−２−（５−フルオロ−１−インダニリデン）ア
セトアミドの製造 ａ）２−（５−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−インダ
ニル）酢酸エチルの製造 この化合物を、4,6−ジフルオロ−１−インダノンを
５−フルオロ−１−インダノン（14.77g、0.098mol、フ
ェアフィールド（Fairfield））に置き換え、２−（4,6
−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−１−インダニル）酢酸
エチルに対する例5cで説明した方法と類似の方法で製造
した。酢酸エチル：ヘキサン（9:1）を溶出液に用いる
シリカゲルカラムで、19.56g（83％）の分析的に純粋な
２−（５−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−インダニ
ル）酢酸エチルを淡い黄色のオイルとして得た。NMR（C
DCl3）:d6.88−7.30（m,3H,Ar）,5.30（s,1H,OH）,4.20
（q,2H,CH2CH3）,2.66−3.08（m,4H,2CH2）,2.30（t,2
H,CH2Ar）,1.28（t,3H,CH3）． 元素分析:C13H15FO3（mw238.25）に対する計算値:C,65.
54;H,6.35. 実測値:C,65.39;H,6.33. ｂ）２−（５−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−インダ
ニル）酢酸の製造 この化合物を、２−（4,6−ジフルオロ−１−ヒドロ
キシ−１−インダニル）酢酸エチルを２−（５−フルオ
ロ−１−ヒドロキシ−１−インダニル）酢酸エチル（1
9.55g、0.082mol）に置き換えることにより例5dの２−
（4,6−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−１−インダニ
ル）酢酸エチルに対して説明した方法と同様の方法で製
造し、14.70（84％）の粗製の２−（５−フルオロ−１
−ヒドロキシ−１−インダニル）酢酸を白色の固体とし
て得た。この物質を更に精製することなくすぐに使用し
た。
ｃ）（Ｅ）−２−（５−フルオロ−１−インダニリデ
ン）酢酸の製造 この化合物を、２−（4,6−ジフルオロ−１−ヒドロ
キシ−１−インダニリデン）酢酸を２−（５−フルオロ
−１−ヒドロキシ−１−インダニル）酢酸（14.70g、0.
069mol）に置き換え、例5eの（Ｅ）−２−（4,6−ジフ
ルオロ−１−インダニリデン）酢酸と類似の方法で製造
した。アセトニトリル:2−プロパノール混合物から再結
晶し、9.05g（68％）の（Ｅ）−２−（５−フルオロ−
１−インダニリデン）酢酸を白色の固体として得た。m.
p.,240〜242℃。
ｄ）（Ｅ）−２−（５−フルオロ−１−インダニリデ
ン）アセチルクロライドの製造 この化合物を、（Ｅ）−２−（4,6−ジフルオロ−１
−インダニル）酢酸を（Ｅ）−２−（５−フルオロ−１
−インダニリデン）酢酸（5.77g、0.03mol）に置き換
え、例5fの（Ｅ）−２−（4,6−ジフルオロ−１−イン
ダニリデリデン）アセチルクロライドと同様の方法で製
造した。得られた溶液を減圧下に濃縮し、残渣を更に精
製することなく使用した。
ｅ）（Ｅ）−２−（５−フルオロ−１−インダニリデ
ン）アセトアミドの製造 この化合物を、（Ｅ）−２−（６−フルオロ−１−イ
ンダニリデン）アセチルクロライドを（Ｅ）−２−（５
−フルオロ−１−インダニリデン）アセチルクロライド
（3.16g、0.015mol）の置き換えて例1kの（Ｅ）−２−
（６−フルオロ−１−インダニリデン）アセトアミドに
対して説明した方法と同様の方法で製造した。アセトニ
トリル：水混合物から再結晶し、1.28g（44％）の
（Ｅ）−２−（５−フルオロ−１−インダニリデン）ア
セトアミドを白色の固体として得た。m.p.,191〜193
℃。
例10 （Ｅ）−Ｎ−シアノプロピル−２−（５−フルオロ−１
−インダニリデン）アセトアミドの製造 （Ｅ）−２−（５−フルオロ−１−インダニリデン）
酢酸（0.97g、0.005mol）、１−ヒドロキシベンゾトリ
アゾール（0.68g、0.005mol、フリカ）、シクロプロピ
ルアミン（0.35mL、0.005mol、アルドリッチ）及び１−
（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジ
イミド塩酸塩（0.96g、0.005mol、シグマ）（これを最
後に加えた。）のジメチルホルムアミド（15mL）溶液を
室温で18時間撹拌し、この溶液を減圧下に濃縮した。残
渣を酢酸エチルに溶解し、５％クエン酸水溶液（３×50
mL）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×50mL）及び飽
和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。こ
の溶液を減圧下に濃縮し、粗製の（Ｅ）−Ｎ−シクロプ
ロピル−２−（５−フルオロ−１−インダニリデン）ア
セトアミドを得た。ヘキサン：酢酸エチル（1:1）溶出
するシリカゲルクロマトグラフィーで0.52g（44％）の
（Ｅ）−Ｎ−シクロプロピル−２−（５−フルオロ−１
−インダニリデン）アセトアミドを白色の固体として得
た。m.p.,137〜138℃。
例11 （Ｅ）−２−（６−フルオロ−１−インダニリデン）ア
セトアミドの別の製造 15−クラウン−５（3.96g、17.98mol、アルドリッ
チ）を含むNaH（鉱油中の60％分散物、12.41g、60.25mm
ol、アルドリッチ）の、氷冷、撹拌されたテトラヒドロ
フラン（30ml）懸濁液に、N2下で、ジエチルカルバモイ
ルメチルホスホネート（11.7g、59.97mmol、Ｋ＆Ｋ−IC
N）及び６−フルオロ−１−インダノン（9.0g、59.96mm
ol）のそれぞれのテトラヒドロフラン（80ml）溶液を加
えた。この混合物を一夜で室温まで温めた。この混合物
を200の氷冷水にあけ、600mlづつのジエチルエーテルで
３回抽出した。一つにした有機層を200mlづつの重亜流
酸ナトリウム水溶液（10％）と飽和食塩溶液で順次洗浄
した。有機層を炭酸カリウムで乾燥し、濾過し、減圧下
にスピンエバポレートし、200mlのジクロロメタンで共
蒸発させ（coevaporated）、粘着性の固体残渣を得た。
この残渣と、酢酸エチル：ヘキサン（2:1）を用いてシ
リカゲル60でクロマトグラフィーにかけた。（Ｅ）−２
−（６−フルオロ−１−インダニリデン）アセトアミド
を含むフラクションを合わせ、減圧下にスピンエバポレ
ートして2.38gの黄色の固体を得た。この物質のジクロ
ロメタン溶液をヘキサンで希釈して2.16g（18.8％）の
（Ｅ）−２−（６−フルオロ−１−インダニリデン）ア
セトアミドを得た。m.p.,178〜182℃;NMR（DMSO−d6）:
d7.4−7.1（m,4H,Ar及びNH）,6.88（br s,1H,NH）,6.37
（t,1H,J＝2.54Hz,＝CH）,3.22−3.14（m,2H,CH2）,2.9
5−2.89（m,2H,CH2）；定常状態nOe:d6.37で照射、d7.3
3〜7.28でnOeが観測された。
元素分析:C11H10FNOに対する計算値:C,69.10;H,5.27;N,
7.33 実測値:C,69.01;H,5.29,N,7.28. 例12 （Ｅ）−Ｎ−シクロプロピル−２−（５−フルオロ−1,
2,3,4−テトラヒドロ−１−ナフチリデン）アセトアミ
ドの製造 ａ）２−（２−フルオロフェニル）エチルブロマイドの
製造 臭化水素酸水溶液（48％、360mL）及び濃硫酸（103.6
mL）の室温での混合物に、２−（２−フルオロフェニ
ル）エタノール（250g、1.78mol、アルドリッチ）を滴
下した。反応混合物を７時間還流し、600mlの氷にあ
け、この混合物をジエチルエーテルで抽出した。このジ
エチルエーテル抽出物を、飽和炭酸ナトリウム及び飽和
食塩水で順次洗浄した。有機層を乾燥（ΜgSO4）し、減
圧下に濃縮して359.9g（99％）の２−（２−フルオロフ
ェニル）−エチルブロマイドを茶色のオイルとして得
た。この生成物を更に精製することなく使用した。NMR
（CDCl3）:d7.6−6.9（m,4H,ArH）,3.6（t,2H,CH2）,3.
2（t,2H,CH2）． ｂ）２−（２−（２−フルオロフェニル）エチル）マロ
ン酸ジエチルの製造 室温、窒素雰囲気下で無水エタノール（1.5L）へナト
リウム金属（61.1g、2.66mol）を小片として数時間かけ
て加えた。24時間室温で撹拌した後、混合物を40℃に温
め、マロン酸ジメチル（525.4g、3.28mol）、次いで２
−（２−フルオロフェニル）エチルブロマイド（359.9
g、1.77mol）を滴下した。この混合物を８時間還流し
た。粗製の物質を85〜130℃、0.60mmHgにおいて真空蒸
留して精製し、312.6g（62％）の２−（２−（２−フル
オロフェニル）エチル）マロン酸ジエチルを透明なオイ
ルとして得た。NMR（CDCl3）:d7.6−7.0（m,4H,ArH）,
4.2（q,4H,2×CH2）,3.4（t,1H,CH）,2.6（9,2H,CH2）,
2.2（t,2H,CH2）,1.2（t,6H,2×CH3）． ｃ）２−［２−（２−フルオロフェニル）エチル］マロ
ン酸の製造 エタノール（500mL）及び水（500mL）中の、２−（２
−（２−フルオロフェニル）エチル）マロン酸ジエチル
（381.8g、1.35mol）及び水酸化カリウム（227.3g、4.1
mol）及び水酸化カリウム（227.3g、4.1mol）の混合物
を24時間還流した。反応混合物を氷浴に置き、塩酸（6
N、442mL）を加えた。エタノールを減圧下に除き、水性
の残渣をジエチルエーテルで抽出した。この抽出物を乾
燥（ΜgSO4）し、減圧下に濃縮して309.3g（100％）の
２−（２−（２−フルオロフェニル）エチル）マロン酸
を灰色がかった固体として得た。この生成物を更に精製
することなく使用した。NMR（DMSO−d6）:d6.8−6.2
（m,4H,ArH）,2.4（t,1H,CH）,1.9（q,2H,CH2）,1.3
（t,2H,CH2）． IR（KBr）:1691CM-1。
ｄ）４−（２−フルオロフェニル）酪酸の製造 ２−（２−（２−フルオロフェニル）マロン酸（147
g、0.65mol）を油浴中、170℃で2.5時間加熱した。冷却
して、４−（２−フルオロフェニル）酪酸（117.3g、99
％）を褐色の固体として結晶化させた。この生成物を更
に精製することなく使用した。NMR（CDCl3）:d7.6−7.0
（m,4H,ArH）,3.0−1.8（m,6H,3×CH2）． IR（neat）:1709cm-1 ｅ）５−フルオロテトラロンの製造 ４−（２−フルオロフェニル）酪酸（100g、0.55mo
l）及び塩化チオニル（418.8g、3.51mol）の混合物を３
時間還流した。過剰の塩化チオニルを減圧下に除去し、
110.1g（100％）の４−（２−フルオロフェニル）ブチ
リルクロライドを得た。
二硫化炭素（1.0L）中の４−（２−フルオロフェニ
ル）ブチリルクロライドへ−78℃で塩化アルミニウム
（93.2g、0.7mol）を30分間かけて一部分づつ加えた。
この混合物を室温で30分撹拌し、次いで２時間還流し
た。反応混合物を氷（500mL）とHCl（6N、500mL）の混
合物にあけた。二硫化炭素層を分離し、飽和重炭酸ナト
リウムで洗浄し、酢酸エチルで抽出した。水層を酢酸エ
チルで抽出した。抽出物を合わせ、乾燥（ΜgSO4）し、
減圧下に濃縮して84.2g（93％）の５−フルオロテトラ
ロンを褐色の固体として得た。NMR（CDCl3）:d7.7（m,1
H,ArH）,7.1（m,2H,ArH）,2.9（t,2H,CH2）,2.6（t,2H,
CH2）,2.1（q,2H,CH2）． ｆ）（Ｅ）−Ｎ−シクロプロピル−２−（５−フルオロ
−1,2,3,4−テトラヒドロ−１−ナフチリデン）アセト
アミドの製造 室温、N2下において撹拌された、NaH（鉱油中の60％
分散物、アルドリッチ）のジメチルスルホキシド懸濁液
へジエチル（シクロプロピルカルバモイルメチル）ホス
ホネート（21.5g、0.09mol）を加えた。反応は僅かに発
熱的であった。得られた溶液に５−フルオロ−１−テト
ラロン（13.7g、0.08mol）のジメチルホルムアミド溶液
を加えた。反応物を室温で一夜撹拌した。反応物を氷冷
水（800ml）にあけ、500mlづつのジクロロメタンで４回
抽出した。有機層を500mlづつの水で８回洗浄し、濾過
し、減圧下にスピンエバポレートした。
35％から50％の酢酸エチル：ヘキサンを溶出液に用い
るシリカゲルクロマトグラフィーと、引き続き、得られ
た固体の室温においてペンテンで粉末化し、5.07g（25
％）の（Ｅ）−Ｎ−シクロプロピル−２−（５−フルオ
ロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−１−ナフチリデン）アセ
トアミドを得た。m.p.,148〜149℃ 例13 （Ｅ）−Ｎ−シクロプロピル−２−（７−フルオロ−1,
2,3,4−テトラヒドロ−１−ナフチリデン）アセトアミ
ドの製造 ａ）３−（４−フルオロベンゾイル）プロピオン酸の製
造 フルオロベンゼン（104.4g、1.09mol、アルドリッ
チ）及び琥珀酸無水物（93.5g、0.93mol）の1,2−ジク
ロロベンゼン（530mL）混合物を50℃に加熱した。塩化
アルミニウム（245g、1.84mol）を60℃以下の温度に保
ちながら一部分づつ加えた。60℃で４時間、次いで80℃
で５時間後、反応混合物を濃HCl（200mL）と氷水（2L）
の混合物にあけた。有機層を分離し、水層をジクロロメ
タンで抽出した。有機層を合わせ、乾燥し、減圧下に濃
縮した。残渣をヘキサン（2L）にあけ、得られた固体を
濾過し、ペンタンで洗浄して164.1g（89％）の３−（４
−フルオロベンゾイル）プロピオン酸を白色の結晶とし
て得た。m.p.,102〜104.5℃（文献J.Org.Chem.26、266
7、1961;m.p.,102.5〜103.5℃）。
ｂ）４−（４−フルオロフェニル）酪酸の製造 ３−（４−フルオロベンゾイル）プロピオン酸（42.3
g、0.22mol）及び10％パラジウム炭（3g）の酢酸（250m
L）混合物を50psiにおいて、25℃で６時間水素化した。
混合物を濾過し、減圧下に濃縮した。残渣を0.02mmHgで
蒸留し、生成物を結晶化して４−（４−フルオロフェニ
ル）酪酸を白色の固体として得た（97％）。m.p.,44〜4
6.2℃（文献J.Am.Chem.Soc.,89、386、1967;m.p.,45.5
〜46.5℃）。
ｃ）７−フルオロ−１−テトラロンの製造 ４−（４−フルオロフェニル）酪酸（68.2g、0.37mo
l）と塩化チオニル（155g,1.3mol）の混合物を1.25時間
還流した。この混合物を減圧下に濃縮し、75.3g（100
％）の４−（４−フルオロフェニル）ブチリルクロライ
ドを得た。
塩化アルミニウム（66g、0.50mol）の二硫化炭素（60
0mL）混合物へ４−（４−フルオロフェニル）ブチリル
クロライド（75.3g、0.37mol）の二硫化炭を（260mL）
溶液を10℃以下の温度に保ちながら滴下した。0.5時間
還流した後、反応混合物を濃度HCl（50mL）及び氷水（8
00mL）の混合物へあけた。この混合物を濾過し、ジエチ
ルエーテルで抽出した。ジエチルエーテル抽出物を乾燥
し、減圧下に濃縮して粗製の７−フルオロ−１−テトラ
ロンを得た。真空蒸留で純粋な７−フルオロ−１−テト
ラロン、0.3mmHgでb.p.,83℃を得た。これは白色の固体
に固化する（94％）。m.p.,62〜64℃（文献J.Am.Chem.S
oc.,89,386,1967;m.p.,63.5〜65.0℃）。
ｄ）（Ｅ）−Ｎ−シクロプロピル−２−（７−フルオロ
−1,2,3,4−テトラヒドロ−１−ナフチリデン）アセト
アミドの製造 この化合物を、５−フルオロ−１−テトラロン及びジ
エチル（シクロプロピルカルバモイル）メチルホスホネ
ートを７−フルオロ−１−テトラロン（7.76g、0.05mo
l）及びジエチル（シクロプロピルカルバモイル）メチ
ルホスホネート（11.1g、0.05mol）に置き換えて例12f
と類似の方法で製造した。酢酸エチル：ヘキサン（1:
2）を溶出液に用いシリカゲルクロマトグラフィーで4.3
8g（37％）の（Ｅ）−Ｎ−シクロプロピル−２−（７−
フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−１−ナフチリデ
ン）アセトアミドを得た。m.p.,122.8〜123.3℃;NMR（D
MSO−d6）:d8.00（d,J＝4.0Hz,1H）,7.32（dd,J＝11.2H
z,1H）,7.04−7.23（m,2H）,6.33（s,1H）,3.06（m,2
H）,2.69（m,3H）,1.70（m,2H）,0.66（m,2H）,0.40
（m,2H）；定常状態nOe6.39dで照射、7.32dで有意なnOe
が観測された。
元素分析:C15H16FNO（mw245.30）に対する計算値:C,73.
45;H,6.57;N,5.71. 実測値:C,73.38;H,6.64,N,5.67. 例14 （Ｅ）−２−（７−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロ
−１−ナフチリデン）−N,N−ジメチルアセトアミドの
製造 ａ）２−（７−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−１
−ヒドロキシ−１−ナフチル）酢酸エチルの製造 酢酸エチル（5.4g、61mmol）を、撹拌、冷却（ドライ
アイス−アセトン浴）した１Μリチウムビス（トリメチ
ルシリル）アミドのテトラヒドロフラン溶液（61mL、0.
061mol、アルドリッチ）に窒素下で滴下した。15分後、
７−フルオロ−１−テトラロン（10.0g、61mmol）のテ
トラヒドロフラン（25mL）溶液を滴下し、得られた混合
物を１時間（ドライアイス−アセトン浴）撹拌した。1N
塩酸溶液（61mL）を加え、混合物を室温まで温めた。有
機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、
濃縮して淡い黄色のオイル（15.0g、100％）を得た。こ
の1.5g部分をジクロロメタン−ヘキサン（1:1）を溶出
液に用いるシリカゲル60のクロマトグラフィーによって
分析用のサンプルを得た。２−（７−フルオロ−1,2,3,
4−テトラヒドロ−１−ヒドロキシ−１−ナフチル）酢
酸エチルのみを含有する画分を集め、減圧下に濃縮して
1.2g（80％）の無色のオイルを得た。NMR（DMSO−d6）:
d6.93−7.31（m,3H,Ar）,5.28（s,1H,OH）,3.98（m,2H,
CH2OOC）,2.60−2.87（m,4H,CH2CO,CH2）,2.12−2.28
（m,1H,CH）,1.78−1.86（m,3H,CH,CH2）,1.09（t,3H,C
H3）． ｂ）２−（７−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−１
−ナフチル）酢酸エチルの製造 トリフルオロ酢酸（20mL）を、撹拌、冷却（氷−メタ
ノール浴）した、粗製の２−（７−フルオロ−1,2,3,4
−テトラヒドロ−１−ヒドロキシ−１−ナフチル）酢酸
エチル（10.0g、35.8mmol）のジクロロメタン（180mL）
溶液へ加えた。４時間後、この混合物を無色のオイルに
なるまで減圧濃縮した（8.3g、100％）。NMR（DMSO−
d6）:d6.94−7.65（m,3H,Ar）,6.45（br s,0.2H,＝CH/
E）,6.10（t,0.8H,＝CH/エンド）,4.08（m,2H,CH2OO
C）,3.67,3.51（s's,2.2H,H2O,CH2/エンド）,3.08,2.7
0,2.25,1.77（m's,4.4H,5×CH2）,1.26（t,0.6H,CH3/
E）,1.17（t,2.4H,CH3/エンド）． 75％水性エタノール（20mL）中において、上記Ｅ及び
エンドエステルの混合物の一部（2.3g、10mmol）、亜リ
ン酸水素ナトリウム水和物（1.8g、20mmol、アルドリッ
チ）及び10％パラジウム炭（0.2g）を２時間還流するよ
うに加熱した。この混合物をセライトを通して濾過し、
濾液を減圧下に濃縮した。ジクロロメタン中の残渣を、
水（100mL）及び飽和食塩水（50mL）で順次洗浄し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮し、
酢酸エチル−ヘキサン（3:97）を溶出液に用いるシリカ
ゲル60のクロマトグラフィーにかけた。２−（７−フル
オロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−１−ナフチル）酢酸エ
チルのみを含む画分を集め、減圧下に濃縮し、1.9g（78
％）の淡い黄色のオイルを得た。NMR（DMSO−d6）:d6.8
9−7.14（m,3H,Ar）,4.11（q,2H,CH2OOC）,3.15−3.27
（m,1H,CH）,2.44−2.82（m,4H,2×CH2）,1.52−1.90
（m,4H,2×CH2）,1.20（t,3H,CH3）． ｃ）２−ブロモ−２−（７−フルオロ−1,2,3,4−テト
ラヒドロ−１−ナフチル）酢酸エチルの製造 窒素下で撹拌、冷却（ドライアイス−アセトン浴）さ
れたジイソプロピルアミン（0.3mL、1.9mmol、アルドリ
ッチ）のテトラヒドロフラン（3mL）溶液に2.5Nn−ブチ
ルリチウムのヘキサン溶液（0.8mL、アルドリッチ）、
クロロトリメチルシラン（0.2mL、1.8mmol、アルドリッ
チ）及び２−（７−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロ
−１−ナフチル）酢酸エチル（236mg、1.0mmol）を加え
た。得られた透明な溶液を１時間撹拌し、Ｎ−ブロモ琥
珀酸イミド（180mg、1.0mmol、アルドリッチ）で処理
し、更に0.5時間撹拌し、次いでドライアイス−アセト
ン浴を除去した。赤茶けた濁った溶液を室温で２時間撹
拌し、希塩酸水溶液（4meq）で処理し、ジエチルエーテ
ル（30mL）で抽出した。エーテル層を無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮し、ジクロロメタン
−ヘキサン（1:9）を溶出液に用いるシリカゲル60のク
ロマトグラフィーにかけた。1:4の異性体混合物として
の２−ブロモ−２−（７−フルオロ−1,2,3,4−テトラ
ヒドロ−１−ナフチル）酢酸エチルのみを含む画分を集
め、無色のオイルになるまで減圧下に濃縮した（171m
g、54％）。NMR（DMSO−d6）:d7.00−7.18（m,3H,Ar）,
5.20（d,J＝6.2Hz,0.8H,BrCHCO）,5.17（d,J＝6.2Hz,0.
2H,BrCHCO）,4.19（q,1.6H,CH2OOC）,4.14（q,0.4H,CH2
OOC）,3.49（m,1H,ArCH）,2.69（m,2H,ArCH2）,1.81−
1.97（m,3H,CH,CH2）,1.61−1.67（m,1H,CH）,1.21（t,
2.4H,CH3）,1.07（t,0.6H,CH3）． ｄ）（Ｅ）−２−（７−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒ
ドロ−１−ナフチリデン）酢酸の製造 ２−ブロモ−２−（７−フルオロ−1,2,3,4−テトラ
ヒドロ−１−ナフチル）酢酸エチル（2.2g、7.0mmo
l）、1Nカリウムtert−ブトキシのテトラヒドロフラン
溶液（14mL、アルドリッチ）及びtert−ブタノール（14
0mL）の混合物を５時間室温で撹拌した。得られた懸濁
液を減圧下に濃縮し、水（200mL）で希釈し、ジエチル
エーテルで洗浄した。水層を1N塩酸（14mL）を加えた酸
性にし、ジエチルエーテルで抽出した。エーテル抽出物
を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮
し、酢酸エチル−ヘキサン（1:1）を溶出液に用いるシ
リカゲル60のクロマトグラフィーにかけた。（Ｅ）−２
−（７−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−１−ナフ
チリデン）酢酸のみを含む画分を集め、減圧下に濃縮し
て白色の固体を得た（0.8g、55％）。NMR（DMSO−d6）:
d12.22（br s,1H,COOH）,7.57（ｄのd,Jm＝2.6Hz,Jo＝1
1.0Hz,Ar）,7.12−7.28（m,2H,Ar）,6.36（s,1H,＝CH,
E）,3.04（t,2H,ArCH2）,2.74（t,2H,CH2）,1.74（m,2
H,CH2）；定常状態nOe:6.36で照射、7.57で25％のnOeを
観測した。
ｅ）（Ｅ）−２−（７−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒ
ドロ−１−ナフチリデン）アセチルクロライドの製造 塩化オキサリル（3ml、0.034mmol、アルドリッチ）を
（Ｅ）−２−（７−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロ
−１−ナフチリデン）酢酸（2.03g、0.01mol）のトルエ
ン（35ml）懸濁液へ窒素雰囲気で湿気から保護しながら
０℃で加えた。この撹拌混合物を、25℃に温め、1.5時
間撹拌した。減圧下に濃縮して（Ｅ）−２−（７−フル
オロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−１−ナフチリデン）ア
セチルクロライドを得た。これをジクロロメタンに溶解
し、更に精製することなく使用した。
ｆ）（Ｅ）−２−（７−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒ
ドロ−１−ナフチリデン）−N,N−ジメチルアセトアミ
ドの製造 ジメチルアミン（3ml、0.045mol、コダック）を、冷
却（氷浴）された（Ｅ）−２−（７−フルオロ−1,2,3,
4−テトラヒドロ−１−ナフチリデン）アセチルクロラ
イド（2.3g、0.010mol）のジクロロメタン（35ml）溶液
に加えた。反応物を25℃に温め、1.5時間撹拌した。揮
発物を減圧下においてスピンエバポレーションで除去
し、ベージュ色の残渣を得た。この残渣を酢酸エチル
（200ml）に溶解し、脱イオン化水（50ml）で洗浄し、
有機層を減圧下においてスピンエバポレーションで濃縮
した。残渣を酢酸エチル−ヘキサン/1:5から酢酸エチル
の段階的なグラジェントを用いて、シリカゲル60のクロ
マトグラフィーにかけた。（Ｅ）−２−（７−フルオロ
−1,2,3,4−テトラヒドロ−１−ナフチリデン）−N,N−
ジメチルアセトアミドを含む画分を集め、減圧下でのス
ピンエバポレーションによって白色固体になるまで濃縮
した。ジクロロメタン−ヘキサンから再結晶し、1.62g
（70％）の（Ｅ）−２−（７−フルオロ−1,2,3,4−テ
トラヒドロ−１−ナフチリデン）−N,N−ジメチルアセ
トアミドを白色の固体として得た。m.p.,66〜70℃。
元素分析:C14H16FNO（mw233.278）に対する計算値:C,7
2.08;H,6.91;N,6.00. 実測値:C,71.97;H,6.94,N,5.95. 例15 （Ｅ）−２−（６−フルオロ−3,3−ジメチル−１−イ
ンダニリデン）アセトアミドの製造 ａ）イソプロピリデンマロン酸ジエチルの製造 イソプロピリデンマロン酸ジエチルを、E.L.Eliel,R.
O.Hutchins,and Sr,M.Knoeber,Organic Synthesis Col
l.Vol.VI,442,1988の手順に従い、以下の修飾を行って
製造した。アセトン（54g、0.93mol、マリンクロット
（Mallin−ckrodt）），マロン酸ジエチル（100g、0.62
mol、アルドリッチ）、無水酢酸（80g、0.78mol、マリ
ンクロット）、及び塩化亜鉛（12.5g、0.78mol、アルド
リッチ）の混合物を湿気から保護しながら18時間還流し
た（90℃の油浴）。この反応溶液をジクロロメタン（50
0ml）で希釈し、冷水で洗浄した（３×50ml）。水層を
合わせ、ジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタン層
を全て合わせ、減圧下でのスピンエバポレーションによ
って濃縮した。残ったオイルを減圧下に蒸留し、12Torr
において102〜138℃で沸騰する画分を、ポット残渣（po
t residue）と合わせ、200℃の油浴で６時間加熱した。
黒ずんだオイルを蒸留し、40.1g（32％）のイソプロピ
リデンマロン酸ジエチルを透明なオイルとして得た。b.
p.,110〜115℃/12mmHg。
ｂ）２−（２−（４−フルオロフェニル）−２−メチル
エチル）マロン酸ジエチル ４−フルオロフェニルマグネシウムブロマイド（2Nエ
チルエーテル溶液の82ml、0.164ml、アルドリッチ）及
びヨウ化銅（Ｉ）（0.310mg、1.63mmol、アルドリッ
チ）の混合物を、窒素雰囲気下で遮りながら−10℃で15
分撹拌した。この混合物にイソプロピリデンマロン酸ジ
エチル（29.6g、0.148mol）の無水ジエチルエーテル（2
50ml）溶液を、迅速に撹拌しながら細い流れで加えた。
得られた溶液を−10℃で２時間、25℃で30分撹拌し、次
いで30mlの12N塩酸を含有する0.5kgの砕いた氷に迅速に
撹拌しながらあけた。各層を分離し、水層をエチルエー
テルで抽出した（３×400ml）。エーテル層を全て合わ
せ、脱イオン化水（２×25ml）、飽和重炭酸ナトリウム
水溶液（25ml）、及び脱イオン化水（25ml）で洗浄し
た。エーテル層を減圧下でのスピンエバポレーションで
濃縮し、残渣を蒸留して25.9g（59％）の２−（２−
（４−フルオロフェニル）２−メチルエチル）マロン酸
ジエチルを透明なオイルとして得た（b.p.,140〜145℃/
0.01mmHg）。
ｃ）３−（４−フルオロフェニル）−３−メチル）酪酸
の製造 ２−（２−（４−フルオロフェニル）−２−メチルエ
チル）マロン酸ジエチル（41g、0.138mol）及び水酸化
カリウム85％（18.25g、0.277mol、マリンクロット）の
250ml脱イオン化水溶液を150℃の油浴で４時間激しく還
流した。氷浴で冷却した後、この溶液を18N硫酸（23m
l、0.414mol、マリンクロット）で中和し、ジクロロメ
タン（４×250ml）で抽出した。ジクロロメタン抽出物
を合わせ、水で洗浄し、減圧下にスピンエバポレーショ
ンによって濃縮した。残渣を水でスラリーにし、結晶性
の生成物を瀘過によって集め、24.3g（90％）の３−
（４−フルオロフェニル）−３−メチル酪酸を得た。m.
p.,45〜57℃。
ｄ）３−（４−フルオロフェニル）−３−メチルブチリ
ルクロライドの製造 塩化オキサリル（46.5g、0.367mol、アルドリッチ）
を３−（４−フルオロフェニル）−３−メチル酪酸（24
g、0.122mol）の溶液へ、窒素雰囲気で湿気から保護し
ながら−10℃で加えた。この撹拌混合物を25℃に温め、
２時間撹拌した。分別蒸留で26.6g（76％）の３−（４
−フルオロフェニル）−３−メチルブチリルクロライド
を透明なオイルとして得た。b.p.,132〜138℃。
ｅ）６−フルオロ−3,3−ジメチル−１−インダノンの
製造 ３−（４−フルオロフェニル）−３−メチルブチリル
クロライド（19.0g、0.0815mol）のジクロロメタン（10
0ml）溶液を、窒素雰囲気下で湿気から保護しながら塩
化アルミニウム（13.57g、0.102mol、アルドリッチ）の
ジクロロメタン（200ml）撹拌混合物に2.5時間かけて滴
下した。25℃で18時間撹拌した後、反応溶液を氷（400
g）にあけ、得られた溶液をジクロロメタンで抽出した
（２×200ml）。ジクロロメタン層を合わせ、脱イオン
化水（50ml）で洗浄し、減圧下にスピンエバポレーショ
ンによって濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、シリ
カゲルのパッドを通して洗浄した。このパッドを追加の
酢酸エチルで洗浄した。減圧下でのスピンエバポレーシ
ョンによって洗浄物を合わせたものから揮発物を除去
し、15.2g（99％）の６−フルオロ−3,3−ジメチル−１
−インダノンを淡い黄色のオイルとして得た。これは放
置すると結晶化した。m.p.,57〜62℃。
ｆ）２−（６−フルオロ−１−ヒドロキシ−3,3−ジメ
チル−１−インダニル）酢酸エチルの製造 この化合物を、６−フルオロ−１−インダノンを６−
フルオロ−3,3−ジメチル−１−インダノンに置き換
え、亜鉛ダスト（アルドリッチ）とヨウ素（アルドリッ
チ）を溶媒を用いずに加熱することによって活性化され
た亜鉛を調製し、例1dにおける２−（６−フルオロ−１
−ヒドロキシ−１−インダニル）酢酸エチルと同様の方
法で製造した。減圧下でのスピンエバポレーションによ
って後処理溶液から揮発成分を除去し、16.2g（82％）
の２−（６−フルオロ−１−ヒドロキシ−3,3−ジメチ
ル−１−インダニル）酢酸エチルを淡い黄色のオイルと
して得た。
ｇ）（Ｅ）−２−（６−フルオロ−3,3−ジメチル−１
−インダニリデン）酢酸の調製 ２−（６−フルオロ−１−ヒドロキシ−3,3−ジメチ
ル−１−インダニル）酢酸エチル（16g、0.0601mol）の
1N水酸化ナトリウム（60.1ml、0.0601mol）及びエタノ
ール（60ml）の溶液を20時間撹拌した。この溶液を、減
圧下のスピンエバポレーションによって小容積まで濃縮
し、脱イオン化水（100ml）で希釈し、1N塩酸でpH3まで
酸性化した。この二層溶液をジクロロメタンで抽出した
（２×100ml）。抽出物を合わせ、脱イオン化水（20m
l）で洗浄し、硫酸マグネシウム（マリンクロット）で
乾燥し、減圧下のスピンエバポレーションで濃縮した。
残渣をジクロロメタン（30ml）に溶解し、０℃に冷却
し、トリフルオロ酢酸（45g、アルドリッチ）の冷ジク
ロロメタン（400ml）溶液の400mlで希釈した。15分後、
この溶液を減圧下にスピンエバポレーションで濃縮し、
残渣をヘキサンを加えることによって結晶化して9.23g
（70％）の（Ｅ）−２−（６−フルオロ−3,3−ジメチ
ル−１−インダニリデン）酢酸を白色を結晶性固体とし
て得た。m.p.,202〜203.5℃。
ｈ）（Ｅ）−２−（６−フルオロ−3,3−ジメチル−１
−インダニリデン）アセチルクロライドの製造 氷冷、撹拌された（Ｅ）−２−（６−フルオロ−3,3
−ジメチル−１−インダニリデン）酢酸（9.0g、0.0409
mol）のジクロロメタン（200ml）懸濁液へ塩化オキサリ
ル（15.6g、0.123mol、アルドリッチ）を加えた。この
撹拌懸濁液を、２時間で25℃に温めた。得られた溶液を
ジクロロメタン（４×75ml）を加えながら減圧家のスピ
ンエバポレーションで濃縮し、（Ｅ）−２−（６−フル
オロ−3,3−ジメチル−１−インダニリデン）アセチル
クロライドを特徴づけられないオイルとして得た。ジク
ロロメタン（約70g）を加え、この残渣を溶解し、得ら
れた溶液を等しく分配して、他の精製をすることなく例
15i、16及び17で使用した。
ｉ）（Ｅ）−２−（６−フルオロ−3,3−ジメチル−１
−インダニリデン）アセトアミドの製造 30％水酸化アンモニウム水溶液（10ml、76mol、マリ
ンクロット）を、例41hで得られた（Ｅ）−２−（６−
フルオロ−3,3−ジメチル−１−インダニリデン）アセ
チルクロライド（0.01363mol）をジクロロメタンで希釈
した溶液に加え、０℃に冷却した。この二層溶液を激し
く撹拌し、18時間かけて室温に温めた。反応溶液を減圧
下にスピンエバポレーションで濃縮し、ジクロロメタン
（200ml）で希釈し、1N塩酸水溶液（マッキントッシュ
（McIntosh））、５％重炭酸ナトリウム水溶液（マリン
クロット）で洗浄し、硫酸マグネシウム（マリンクロッ
ト）で乾燥し、減圧下にスピンエバポレーションで濃縮
した。残渣を、酢酸エチル−ヘキサン（1:1）、次いで
酢酸エチルを用いてシリカゲル60のクロマトグラフィー
にかけた。（Ｅ）−２−（６−フルオロ−3,3−ジメチ
ル−１−インダニリデン）アセトアミドを含むフラクシ
ョンを合わせ、減圧下のスピンエバポレーションで濃縮
した。ジクロロメタン−ヘキサンから再結晶して、2.85
g（95％）の（Ｅ）−２−（６−フルオロ−3,3−ジメチ
ル−１−インダニリデン）アセトアミドを白色の結晶性
固体として得た。m.p.,167〜168℃。
例16 （Ｅ）−２−（６−フルオロ−3,3−ジメチル−１−イ
ンダニリデン）−Ｎ−メチルアセトアミドの製造 この化合物を、30％水酸化アンモニウムを40％メチル
アミン（10ml、アルドリッチ）に置き換えて、例15iと
類似の方法で製造した。ジクロロメタン−ヘキサンから
再結晶して2.89g（91％）の（Ｅ）−２−（６−フルオ
ロ−3,3−ジメチル−１−インダニル）−Ｎ−メチルア
セトアミドを白色の結晶性固体として得た。m.p.,157〜
158℃。
例17 （Ｅ）−Ｎ−シクロプロピル−２−（６−フルオロ−3,
3−ジメチル−１−インダニリデン）アセトアミドの製
造 この化合物を、30％水酸化アンモニウムをシクロプロ
ピルアミン（4ml、アルドリッチ）に置き換えて、例15i
と類似の方法で製造した。ジクロロメタン−ヘキサンか
ら再結晶して2.86g（81％）の（Ｅ）−Ｎ−シクロプロ
ピル−２−（６−フルオロ−3,3−ジメチル−１−イン
ダニル）アセトアミドを白色の結晶性固体として得た。
m.p.,149〜150℃。
例18 （Ｅ）−２−（６−フルオロ−３−メチル−１−インダ
ニリデン）アセトアミドの製造 ａ）４−フルオロ桂皮酸エチルの製造 2.5Mのブチルリチウムヘキサン溶液（159ml、0.3975m
ol、アルドリッチ）を、トリエチルホスホノアセテート
（89.2g、0.389mol、アルドリッチ）のテトラヒドロフ
ラン（800ml、無水、アルドリッチ）へ、＜５℃におい
て窒素雰囲気下で遮りつつ、迅速に機械撹拌しながら0.
25時間かけて滴下した。この溶液を更に0.25時間撹拌
し、氷浴で０℃に冷却し、次に４′−フルオロアセトフ
ェノン（50g、0.362mol、アルドリッチ）のテトラヒド
ロフラン（50ml）溶液を一度に加えた。撹拌を更に冷却
することなく18時間継続した。次にこの溶液を減圧下の
スピンエバポレーションによって〜100mlまで濃縮し、
酢酸エチルで500mlまで希釈した。脱イオン化水（３×5
0ml）で洗浄した後、この溶液を減圧下でのスピンエバ
ポレーションで濃縮した。減圧下での蒸留で、48g（63
％）の４−フルオロ桂皮酸エチルを（Ｅ）及び（Ｚ）異
性体（3:1の比）（これは16％のトリエチルホスホノア
セテートを不純物として含有する。）として、透明なオ
イルで得た。b.p.,14Torrで138〜143℃。
ｂ）３−（４−フルオロフェニル）酪酸エチルの製造 ４−フルオロ桂皮酸エチルの混合物（47.5g、0.228mo
l）及び10％パラジウム炭（0.85g、アルドリッチ）の95
％エタノール混合物をParrの水素化装置中、２〜３気圧
のH2下で１時間振盪した。この混合物を減圧下にスピン
エバポレートした。分別蒸留で46.5g（97％）の３−
（４−フルオロフェニル）酪酸エチルを無色のオイルと
して得た。b.p.,122〜128℃。ｃ）３−（４−フルオロ
フェニル）酪酸の製造 ｃ）３−（４−フルオロフェニル）酪酸の製造 ３−（４−フルオロフェニル）酪酸エチル（45.3g、
0.215mol）、85％水酸化カリウム（14.22g、0.215mol、
マリンクロット）の200ml脱イオン化水溶液を２時間還
流し、減圧下のスピンエバポレーションで濃縮し、12N
塩酸（マリンクロット）で酸性（pH3）にし、ジクロロ
メタン（４×200ml）で抽出した。ジクロロメタン層を
合わせ、脱イオン化水（50ml）で洗浄し、減圧下にスピ
ンエバポレーションで濃縮した。残渣をジクロロメタン
−ヘキサンから結晶化し、34.5g（88％）の−３−（４
−フルオロフェニル）酪酸を白色の結晶性固体として得
た。
ｄ）３−（４−フルオロフェニル）ブチリルクロライド
の製造 塩化オキサリル（71g、48.8ml、0.560mol、アルドリ
ッチ）を３−（４−フルオロフェニル）酪酸（34g、0.1
87mol）の200mlジクロロメタン混合物に−５℃で加え
た。この温度で20分撹拌した後、該溶液を25℃まで温
め、撹拌を２時間続けた。揮発分を、濃縮の間にジクロ
ロメタン（４×）を添加しながら減圧下のスピンエバポ
レーションで除去し、35.1g（94％）の３−（４−フル
オロフェニル）ブチリルクロライドを淡い黄色のオイル
として得た。
ｅ）６−フルオロ−３−メチル−１−インダノンの製造 この化合物を、３−（４−フルオロフェニル）−３−
メチルブチリルクロライドを３−（４−フルオロフェニ
ル）ブチリルクロライド（35.1g、174.9mmol）に置き換
えて例15eと類似の方法で製造した。減圧下にスピンエ
バポレーションによって合わせた洗浄物から揮発物を除
去し、26.3g（92％）の６−フルオロ−３−メチル−１
−インダノンをおいるとして得た。これを放置すると低
融点の結晶となった。
ｆ）２−（６−フルオロ−１−ヒドロキシ−３−メチル
−１−インダニル）酢酸エチルの製造 この化合物を、６−フルオロ−3,3−ジメチル−１−
インダノンに代えて６−フルオロ−３−メチル−１−イ
ンダノンを用い例15fと類似の方法で製造した。後処理
溶液から揮発分を除去し、15.0g（45％）の２−（６−
フルオロ−１−ヒドロキシ−３−メチル−１−インダニ
ル）酢酸エチルを淡い褐色のオイルとして得た。
ｇ）（Ｅ）−２−（６−フルオロ−３−メチル−１−イ
ンダニリデン）酢酸の製造 この化合物を、２−（６−フルオロ−１−ヒドロキシ
−3,3−ジメチル−１−インダニル）酢酸エチルに代え
て、２−（６−フルオロ−１−ヒドロキシ−３−メチル
−１−インダニル）酢酸エチル（15g、59.5mmol）を用
い例15gと類似の方法で製造した。後処理したものから
揮発分を除去し、9.3g（76％）の（Ｅ）−２−（６−フ
ルオロ−３−メチル−１−インダニリデン）酢酸を褐色
の固体として得た。m.p.,175〜177℃。
ｈ）（Ｅ）−２−（６−フルオロ−３−メチル−１−イ
ンダニリデン）アセチルクロライドの製造 この化合物を、（Ｅ）−２−（６−フルオロ−3,3−
ジメチル−１−インダニリデン）酢酸の代わりに、
（Ｅ）−２−（６−フルオロ−３−メチル−１−インダ
ニリデン）酢酸（9g、43.6mol）を用いて例15hと類似の
方法で製造した。生成物の残渣をジクロロメタンに溶解
し、更に精製することなく、例17、18、及び19で使用し
た。
ｉ）（Ｅ）−２−（６−フルオロ−３−メチル−１−イ
ンダニリデン）アセトアミドの製造 この化合物を、（Ｅ）−２−（６−フルオロ−3,3−
ジメチル−１−インダニリデン）アセチルクロライドの
代わりに（Ｅ）−２−（６−フルオロ−３−メチル−１
−インダニリデン）アセチルクロライド（3.26g、14.5m
mol）を使用し、例15iと類似の方法で製造した。ジクロ
ロメタン−ヘキサンから再結晶し、2.39g（77％）の
（Ｅ）−２−（６−フルオロ−３−メチル−１−インダ
ニリデン）アセトアミドを白色の結晶性固体として得
た。m.p.,149〜151℃。
例19 （Ｅ）−２−（６−フルオロ−３−メチル−１−インダ
ニリデン）−Ｎ−メチルアセトアミドの製造 この化合物を、（Ｅ）−２−（６−フルオロ−3,3−
ジメチル−１−インダニリデン）アセチルクロライドの
代わりに（Ｅ）−２−（６−フルオロ−３−メチル−１
−インダニリデン）アセチルクロライド（3.26g、14.5m
mol）を使用し、例16と類似の方法で製造した。ジクロ
ロメタン−ヘキサンから再結晶し、2.27g（77％）の
（Ｅ）−２−（６−フルオロ−３−メチル−１−インダ
ニリデン）−Ｎ−メチルアセトアミドを白色の固体とし
て得た。m.p.,168〜169℃。
例20 （Ｅ）−Ｎ−シクロプロピル−２−（６−フルオロ−３
−メチル−１−インダニリデン）アセトアミドの製造 この化合物を、（Ｅ）−２−（６−フルオロ−3,3−
ジメチル−１−インダニリデン）アセチルクロライドに
代えて、（Ｅ）−２−（６−フルオロ−３−メチル−１
−インダニリデン）アセチルクロライド（3.26g、14.5m
mol）を用いて例17と類似の方法で製造した。ジクロロ
メタン−ヘキサンから再結晶し、2.30g（67％）の
（Ｅ）−Ｎ−シクロプロピル−２−（６−フルオロ−３
−メチル−１−インダニリデン）アセトアミドを白色の
結晶性固体として得た。m.p.,132〜134℃。
例21 （Ｚ）−２−（６−フルオロ−２−ヒドロキシ−１−イ
ンダニリデン）アセトアミドの製造（方法Ａ） ａ）（Ｚ）−２−（２−ブロモ−６−フルオロ−１−イ
ンダニリデン）アセトアミドの製造 Ｎ−ブロモ琥珀酸イミド（22.57g、126.8mmol）及び
過酸化ベンゾイル（1.89g、7.8mmol、アルドリッチ）
を、（Ｅ）−２−（６−フルオロ−１−インダニリデ
ン）アセトアミド（21.00g、109.8mmol）の四塩化炭素
（400mL）及びベンゼン（400mL）懸濁液に加えた。この
混合物を、赤外線ランプで２時間照らしながら塩化カル
シウム管下で還流した。この時点の後オレンジ色の溶液
になった。加熱と照射をやめ、溶液を室温で18時間撹拌
した。混合物を溶かし、固体を酢酸エチルで洗浄した。
洗浄液と濾液を合わせ、減圧下にエバポレートした。残
渣を酢酸エチル（800mL）に溶解し、水（３×200mL）及
び飽和食塩水（200mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾
燥し、濾過し、減圧下に濃縮した。残渣を、まずヘキサ
ン：酢酸エチル（2:1）で溶出し、徐々に極性をヘキサ
ン：酢酸エチル（1:1）に上げて溶出し、シリカゲルク
ロマトグラフィーにかけた。主要なスポットを含有する
画分を合わせ、減圧下に濃縮して黄色の固体を得た。こ
の固体を70℃で18時間乾燥し、1.022g（３％）の（Ｚ）
−２−（２−ブロモ−６−フルオロ−１−インダニリデ
ン）アセトアミドを黄色の固体として得た。mp162〜163
℃。1HNMR ｂ）（Ｚ）−２−（ブロモ−６−フルオロ−１−インダ
ニリデン）アセトアミド（5.30g、19.25mmol）及び硝酸
銀（10.40g、61.18mmol、アルドリッチ）のジメトキシ
エタン（256mL）及び水（100mL）混合物を18時間還流し
た。この混合物を濾過し、濾液を水（700mL）で希釈
し、酢酸エチル（６×100mL）で抽出した。抽出物を合
わせ、水（200mL）及び飽和食塩水（200mL）で洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧下にエバポレー
トした。残渣を、ヘキサン：酢酸エチル（2:1）で溶出
し、徐々に極性をヘキサン：酢酸エチル（1:1）に上げ
て溶出し、シリカゲルクロマトグラフィーにかけた。Rf
＝0.18の化合物を含有する画分を集め、減圧下に濃縮し
て1.13g（28％）の粗製の（Ｚ）−２−（６−フルオロ
−２−ヒドロキシ−１−インダニリデン）アセトアミド
をオレンジ色の固体として得た。酢酸エチル：ヘキサン
混合物から再結晶して0.49g（12％）の（Ｚ）−２−
（６−フルオロ−２−ヒドロキシ−１−インダニリデ
ン）アセトアミドを灰色がかった白色の固体として得
た。mp201〜202℃。
ｃ）（Ｚ）−２−（６−フルオロ−２−ヒドロキシ−１
−インダニリデン）アセトアミドの製造（方法Ｂ） （Ｅ）−２−（６−フルオロ−１−インダニリデン）
アセトアミド（12.00g、62.8mmol）のジクロロメタン
（250mL）懸濁液を二酸化セレニウム（5.20g、46.9mmo
l、アルドリッチ）及びtert−ブチルヒドロペルオキシ
ド（25mL、260.8mmol、アルドリッチ）のジクロロメタ
ン（500mL）溶液に加えた。この懸濁液を周囲温度で３
日間撹拌した。追加のtert−ブチルペルオキシド（10m
L、104.3mmol）を加え、混合物を周囲温度で18時間撹拌
した。追加の二酸化セレニウム（5.00g、45.1mmol）を
加え、この混合物を周囲温度で18時間撹拌した。追加の
tert−ブチルヒドロペルオキシド（15mL、156.5mmol）
を加え、この混合物を周囲温度で18時間撹拌した。この
混合物を濾過し、約１グラムの不純物を除き、濾液を硫
酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮した。
追加の二酸化セレニウム（5.00g、45.1mmol）を加え、
この混合物を周囲温度で18時間撹拌した。この混合物を
300mLまで減圧下に濃縮し、ヘキサンを加え、沈殿を濾
過によって集め、ヘキサンで洗浄し、先に集めた固体と
合わせた。合わせた固体を酢酸エチル（700mL）に溶解
し水（３×100mL）及び飽和食塩水（100mL）で順次洗浄
し、100mLまで減圧下に濃縮し、氷浴で冷却した。固体
を濾過によって集め、濾液を減圧下に濃縮して、第二の
固体を得た。固体を全て合わせ、ヘキサン：酢酸エチル
（1:1）で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに
かけた。主要なスポットを含む画分を合わせ、減圧下に
エバポレートし、5.80gの灰色がかった白色の固体を得
た。この固体をクロロホルムで洗浄し（３×50mL）、5.
43g（42％）の（Ｚ）−２−（６−フルオロ−２−ヒド
ロキシ−１−インダニリデン）アセトアミドを白色の固
体として得た。mp202〜204℃。
例22 （Ｚ）−２−（4,6−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−１
−インダニリデン）アセトアミドの製造 （Ｅ）−２−（4,6−ジフルオロ−１−インダニリデ
ン）アセトアミド（10.0g、0.05mol、例5gで製造され
た）のジクロロメタン（250mL）懸濁液を、70％tert−
ブチルヒドロペルオキシド水溶液（19.8mL、0.15mol、
アルドリッチ）及び二酸化セレニウム（3.7g、0.03mo
l）のジクロロメタン混合物に周囲温度で10分間かけ
て、一部分づつ加えた。18時間後、追加のｔ−ブチルヒ
ドロペルオキシド（5.0Μ2,2,4−トリメチルペンタン溶
液の10mL、0.05mol、アルドリッチ）及び二酸化セレニ
ウム（1.8g、0.02mol）を加え、混合物を周囲温度で撹
拌した。18時間後、追加のｔ−ブチルヒドロペルオキシ
ド（70％水溶液の10mL、0.08mol、アルドリッチ）及び
二酸化セレニウム（3.7g、0.05mol）を加え、混合物を
周囲温度で８日間撹拌した。得られた固体を濾過し、ジ
クロロメタンで洗浄して5.85gの粗製の（Ｚ）−２−
（4,6−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−１−インダニリ
デン）アセトアミドを得た。周囲温度で７日後、第二の
粗製の（Ｚ）−２−（4,6−ジフルオロ−２−ヒドロキ
シ−１−インダニリデン）アセトアミドを濾液から得
た。酢酸エチルを溶出液として用いるシリカゲルカラム
クロマトグラフィー、次いで酢酸エチル：ヘキサン（3:
2）を溶出液に用いる第二のシリカゲルカラムクロマト
グラフィー及び得られた固体の粉末化で、2.38g（Ｚ）
−２−（4,6−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−１−イン
ダニリデン）アセトアミドをピンク色の固体として得
た。m.p.235〜237℃。
例23 （Ｅ）−２−（６−フルオロ−ヒドロキシ−１−インダ
ニリデン）アセトアミドの製造 ａ）３−ブロモ−６−フルオロ−１−インダノンの製造 Ｎ−ブロモ琥珀酸イミド（2.76g、15.51mol、アルド
リッチ）、過酸化ベンゾイル（0.01g、0.04mmol、アル
ドリッチ）及び６−フルオロ−１−インダノン（2.29
g、15.25mmol）に四塩化炭素（20mL）混合物を２時間窒
素下で還流した。この混合物を周囲温度まで冷却し、濾
過し、固体をジクロロメタンで洗浄した。洗浄液及び濾
液を合わせ、1.0N水酸化ナトリウム（２×30mL）、水
（２×30mL）で順次洗浄し、減圧下にエバポレートし
た。残渣を、まずヘキサンで溶出し、徐々に極性をヘキ
サン：酢酸エチル（95:5）に上げて溶出するシリカゲル
クロマトグラフィーにかけた。主要なスポットを含む画
分を合わせ、減圧下にエバポレートし、2.30g（66％）
の３−ブロモ−６−フルオロ−１−インダノンを黄色の
オイルとして得た。このオイルを更に精製することなく
使用した。
ｂ）３−ヒドロキシ−６−フルオロ−１−インダノンの
製造 ３−ブロモ−６−フルオロ−１−インダノン（2.50
g、10.0mmol）と炭酸銀（4.19g、15.2mmol、アルドリッ
チ）のジメトキシエタン（85ml）及び水（65ml）混合物
を周囲温度で一夜撹拌した。この混合物をセライト床を
通して濾過し、濾液を水（500mL）で希釈し、酢酸エチ
ルで抽出した（４×100mL）。抽出物を合わせ、水（100
mL）及び飽和食塩水（75mL）で洗浄し、硫酸ナトリウム
で乾燥し、濾過し、減圧下にエバポレートし、2.80g
（定量的）の粗製の３−ヒドロキシ−６−フルオロ−１
−インダノンを得た。これを更に精製することなく使用
した。粗生物の0.41gを、ヘキサン：酢酸エチル（3:4）
で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、0.
050gの分析的に純粋な３−ブロモ−６−フルオロ−１−
インダノンを褐色の固体として得た。mp73〜76℃。
ｃ）３−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）−
６−フルオロ−１−インダノンの製造 ３−ヒドロキシ−６−フルオロ−１−インダノン（4.
09g、24.6mmol）のジメチルホルムアミド（10mL）溶液
を、tert−ブチルジメチルシリルクロライド（4.60g、3
0.5mmol、アルドリッチ）及びイミダゾール（4.22g、6
2.0mmol、アルドリッチ）のジメチルホルムアミド（20m
L）溶液に加えた。この溶液を周囲温度で18時間撹拌
し、減圧下に濃縮した。残渣をジクロロメタン（200m
L）に溶解し、水（６×75mL）及び飽和食塩水（100mL）
で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下
にエバポレートした。残渣を、ヘキサン：酢酸エチル
（95:5）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにか
けた。主要なスポットを含む画分を合わせ、減圧下にエ
バポレートし、残渣を減圧下において18時間周囲温度で
乾燥し、4.14g（60％）の３−（（tert−ブチルジメチ
ルシリル）オキシ）−６−フルオロ−１−インダノンを
白色の固体として得た。mp56〜58℃。
ｄ）２−（３−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキ
シ）−６−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−インダニ
ル）酢酸エチルの製造 酢酸エチル（1.00mL、10.3mmol）及びリチウムジイソ
プロピルアミン［この塩は、ジイソプロピルアミン（1.
41mL、10.0mmol、アルドリッチ）及びｎ−ブチルリチウ
ム（4.00mLの2.5Μヘキサン溶液、10.0mmol、アルドリ
ッチ）から調製した。］のテトラヒドロフラン（15mL）
溶液を、窒素下−78℃で15分間撹拌した。３−（（tert
−ブチルジメチルシリル）オキシ）−６−フルオロ−１
−インダノン（2.80g、10.0mmol）のテトラヒドロフラ
ン（15mL）溶液を７分間かけて滴下し、この溶液を窒素
下−78℃で1.5時間撹拌した。塩化アンモニウム（1.60
g、30.0mmol）の水（9mL）溶液を加え、得られた懸濁液
を周囲温度まで温めた。各層を分離し、水層をエーテル
（２×100mL）で抽出した。有機層を合わせ、水（100m
L）及び飽和食塩水（100mL）で順次洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥し、濾過し、減圧下にエバポレートした。
残渣を、ヘキサン：酢酸エチル（98:2）で溶出し、徐々
に極性をヘキサン：酢酸エチル（4:1）に上げて溶出す
るシリカゲルクロマトグラフィーにかけた。主要なスポ
ットを含有する画分を合わせ、減圧下に濃縮し、残渣を
減圧下において周囲温度、60℃で18時間乾燥し、2.86g
（78％）の２−（３−（（tert−ブチルジメチルシリ
ル）オキシ）−６−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−イ
ンダニル）酢酸エチルを無色のオイルとして得た。
ｅ）（Ｅ）−２−（３−（（tert−ブチルジメチルシリ
ル）オキシ）−６−フルオロ−１−インダニリデン）酢
酸エチルの製造 ２−（３−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキ
シ）−６−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−インダニ
ル）酢酸エチル（2.80g、7.6mmol）の溶液を、ビス［2,
2,2−トリフルオロ−１−フェニル−１−（トリフルオ
ロメチル）エトキシ］ジフェニルスルフラン（6.30g、
9.4mmol、フルカ）にジクロロメタン溶液に窒素雰囲気
下で加えた。この溶液を35分間周囲温度で撹拌し、水
（500mL）にあけた。有機層を分離し、飽和食塩水（250
mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減
圧下にエバポレートした。残渣をヘキサン：酢酸エチル
（99:1）で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに
かけた。主要なスポット（及びマイナーな不純物も）を
含む画分を合わせ、減圧下にエバポレートし、2.68g
（定量的）の（Ｅ）−２−（３−（（tert−ブチルジメ
チルシリル）オキシ）−６−フルオロ−１−インダニリ
デン）酢酸エチルを黄色のオイルとして得た。これを更
に精製することなく使用した。
ｆ）（Ｅ）−２−（３−（（tert−ブチルジメチルシリ
ル）オキシ）−６−フルオロ−１−インダニリデン）ア
セトアミドの製造 ジメチルアルミニウムアミドの溶液を、トリメチルア
ルミニウム（2.0Μトルエン溶液の6.5mL、13.0mmol、ア
ルドリッチ）を塩化アンモニウム（0.695g、13.0mmol）
のジクロロメタン（25mL）溶液に窒素雰囲気下で加え、
45分周囲温度で撹拌することによって調製した。このジ
メチルアルミニウムアミドの溶液（13.0mmol）を（Ｅ）
−２−（３−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキ
シ）−６−フルオロ−１−インダニリデン）酢酸（1.19
0g、3.4mmol）のジクロロメタン（60mL）溶液へ窒素雰
囲気下で加えた。この混合物を周囲温度で30分撹拌し、
18時間還流した。周囲温度まで冷却し、次いで氷浴で冷
却した後、混合物に0.5N塩酸をガスの発生がやむまで滴
下して反応を停止した。この溶液を23（50mL）で希釈
し、各層を分離し、水層をジクロロメタン（75mL）で抽
出した。有機層を合わせ、水（75mL）及び飽和食塩水
（75mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過
し、減圧下にエバポレートした。残渣をジクロロメタ
ン：ヘキサン混合物から再結晶し、0.321g（29％）の
（Ｅ）−２−（３−（（tert−ブチルジメチルシリル）
オキシ）−６−フルオロ−１−インダニリデン）アセト
アミドを白色の固体として得た。mp160〜165℃。
ｇ）（Ｅ）−２−（６−フルオロ−３−ヒドロキシ−１
−インダニリデン）アセトアミドの製造 （Ｅ）−２−（３−（（tert−ブチルジメチルシリ
ル）オキシ）−６−フルオロ−１−インダニリデン）ア
セトアミド（1.80g、5.6mmol）及びピリジニウム ｐ−
トルエンスルホネート（0.85g、3.4mmol、アルドリッ
チ）のエタノール（65mL）溶液を55〜68℃で3.5時間窒
素雰囲気下で加熱し、減圧下でエバポレートした。残渣
を酢酸エチル（150mL）に溶解し、水（２×150mL）及び
飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、
濾過し、減圧下にエバポレートした。残渣を酢酸エチル
で溶出し、徐々に極性を酢酸エチル：エタノール（95:
5）に上げて溶出するシリカゲルのクロマトグラフィー
にかけた。主要なスポットを含む画分を合わせ、減圧下
にエバポレートし、残渣を80℃で18時間減圧乾燥し、0.
72g（62％）の（Ｅ）−２−（６−フルオロ−３−ヒド
ロキシ−１−インダニリデン）アセトアミドを白色の固
体として得た。mp166〜168℃。
例24 （Ｚ）−２−（2,3−ジヒドロキシ−６−フルオロ−１
−インダニリデン）アセトアミドの製造 ａ）（Ｚ）−２−（2,3−ジブロモ−６−フルオロ−１
−インダニリデン）アセトアミドの製造 Ｎ−ブロモ琥珀酸イミド（49.37g、277.4mmol、アル
ドリッチ）及び過酸化ベンゾイル（1.60g、6.6mmol、ア
ルドリッチ）を、（Ｅ）−２−（６−フルオロ−３−ヒ
ドロキシ−１−インダニリデン）アセトアミド（17.68
g、92.5mmol）の四塩化炭素（335mL）及びベンゼン（33
5mL）の懸濁液に加えた。この混合物を４時間塩化カル
シウム管下で還流した。この時点後に、オレンジ色の溶
液となった。加熱をやめ、世飢え個を室温で18時間撹拌
した。この混合物を濾過意志、固体を酢酸エチルで洗浄
した。洗浄物と濾液を合わせた、減圧下にエバポレート
した。残渣を酢酸エチル（800mL）に溶解し、水（３×2
00mL）及び飽和食塩水（200mL）で洗浄し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、濾過し、減圧下にエバポレートした。残
渣を、ヘキサン：酢酸エチル（2:1）で溶出するシリカ
ゲルクロマトグラフィーにかけた。ヘキサン：酢酸エチ
ル（1:1）でRf＝0.4である化合物を含有する画分を合わ
せ、ヘキサン：酢酸エチル（2:1）で溶出するシリカゲ
ルで再度クロマトグラフィーにかけた。ヘキサン：酢酸
エチル（1:1）でRf＝0.4である化合物を含有する画分を
合わせ、減圧下にエバポレートして固体を得た。この固
体をヘキサンで洗浄し、50℃18時間減圧乾燥し、1.35g
（４％）の（Ｚ）−２−（2,3−ジヒドロキシ−６−フ
ルオロ−１−インダニリデン）アセトアミドを黄色の固
体として得た。mp158〜163℃（分解）。
ｂ）（Ｚ）−２−（2,3−ジブロモ−６−フルオロ−１
−インダニリデン）アセトアミド（0.54g、1.55mmol）
及び炭酸銀（0.56g、2.03mmol、アルドリッチ）のジメ
トキシエタン（15mL）及び水（30mL）混合物を６時間還
流した。この混合物を周囲温度で一夜撹拌し、６時間還
流した。この混合物を水（100mL）で希釈し、酢酸エチ
ルで抽出した（６×30mL）。抽出物を合わせ、水（100m
L）及び飽和食塩水（100mL）で洗浄し、減圧下にエバポ
レートした。残渣を、ヘキサン：酢酸エチル（2:1）で
溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにかけた。酢酸
エチルで溶出するRf＝0.15の化合物を含有するフラクシ
ョンを合わせ、減圧下にエバポレートし、0.12g（35
％）の粗製の（Ｚ）−２−（2,3−ジヒドロキシ−６−
フルオロ−１−インダニリデン）アセトアミドをベージ
ュ色の固体として得た。酢酸エチル：ヘキサン混合物か
ら再結晶して、.0.037g（11％）の（Ｚ）−２−（2,3−
ジヒドロキシ−６−フルオロ−１−インダニリデン）ア
セトアミドを灰色がかった固体として得た。これは1H−
NMRによってジアステレオマーの混合物（85:15）でるこ
とが示された。mp212〜220℃。1H−NMR（DMSO−d6）:d
7.82（d,2H）,7.28−7.76（m,3H）,6.98（s,1H）,6.80
（s,0.15H）,6.54（s,0.85H）,6.51及び6.12（m,0.3
H）,5.92（d,1H）,4.81（m,17H）；定常状態nOe:6.47d
で照射、7.38dで20％のnOeが観測された。
例25 （Ｅ）−２−（６−フルオロ−３−オキソ−１−インダ
ニリデン）アセトアミドの製造 ａ）（Ｅ）−３−フルオロ桂皮酸エチルの製造 この化合物を、４′−フルオロアセトフェノンの代わ
りに３−フルオロベンズアルデヒド（33.6g、0.3mmol、
アルドリッチ）を用い、例18と類似の方法で製造した。
蒸留で、32.85g（56％）の（Ｅ）−３−フルオロ桂皮酸
エチルを５つの画分で得た（15Torrでb.p.,140〜155
℃）。これらは等しく、約13％のトリエチルホスホノア
セテートを不純物として含んでいた。この物質を更に精
製することなく使用した。1H−NMR（DMSO−d6）:d7.66
−7.47（m,2H）,7.45−7.40（m,1H）,7.27−7.20（m,1
H）,6.70（d,1H,JHH＝16Hz）,4.18（q,2H,JHH＝7.2H
z）,4.10−3.96（m,0.78H）,3.77（d,0.26H,JHH＝21.3H
z）,1.24（t,3H,JHH＝7.0Hz）,1.24−1.14（m,1.17
H）． ｂ）２−カルボエトキシ−３−（３−フルオロフェニ
ル）グルタル酸ジエチルの製造 ナトリウム金属（0.388g、0.0169mol）をマロン酸ジ
エチル（15.28g、0.0953mol、アルドリッチ）中、窒素
雰囲気下、120℃で0.33時間撹拌した。得られた溶液に
（Ｅ）−３−フルオロ桂皮酸エチル（16.4g、0.0845mo
l）を加え、同じ温度で７時間撹拌を続けた。黒ずんだ
溶液を冷却し、ジクロロメタン（500ml）に溶解し、30m
lの1N塩酸水溶液（マッキントッシュ）で酸性にした。
得られたものからスピンエバポレーションによって揮発
物を除去し、残渣を酢酸エチルに溶解した。この溶液を
５％重炭酸ナトリウム水溶液で中性になるまで洗浄し、
水で洗浄し、揮発分を減圧下のスピンエバポレーション
で除去した。蒸留で20gの、0.150Torrにおいて130〜185
℃で沸騰する物質を得た。再蒸留して14.72g（44％）の
２−カルボエトキシ−３−（３−フルオロフェニル）グ
ルタル酸ジエチルを透明な液体として得た。b.p.,0.1To
rrで155〜160℃。
ｃ）３−（３−フルオロフェニル）グルタル酸の製造 水酸化ナトリウム（19.15g、0.479mol）の熱水（50m
l）溶液へ、２−カルボエトキシ−３−（３−フルオロ
フェニル）グルタル酸ジエチル（18.8g、0.0532mol）の
エタノール（36ml）溶液を加えた。得られたスラリーを
５時間還流した。この混合物を氷水にあけ、エタノール
を減圧下のスピンエバポレーションによって除去した。
残った水溶液を濃塩酸（12N）で酸性化し、この溶液（2
00ml）を酢酸エチル（３×300ml）で抽出した。酢酸エ
チル層を合わせ、水（50ml）で洗浄し、揮発分を減圧下
のスピンエバポレーションで除去し、固体を得た。この
固体をジクロロメタン及びヘキサンから再結晶し、9.3g
（77％）の３−（３−フルオロフェニル）グルタル酸を
白色の固体として得た。m.p.,126〜127.5℃ ｄ）２−（６−フルオロ−３−オキソ−１−インダニ
ル）酢酸の製造 ポリリン酸（39.6g、アルドリッチ）及び３−（３−
フルオロフェニル）グルタル酸（6.6g、0.0292mol）を
混合し、この混合物を油浴を用いて120℃で10分間加熱
した。新たな赤色の溶液を約60℃に冷却し、水（約100m
l）を効率よく撹拌しながら滴下した。得られた沈殿を
集め、水で洗浄した。ジクロロメタン及びヘキサンから
再結晶し、5.3g（87％）の２−（６−フルオロ−３−オ
キソ−１−インダニル）酢酸を得た。m.p.,150〜151
℃。
ｅ）２−（６−フルオロ−３−オキソ−１−インダニ
ル）アセチルクロライドの製造 オキサリルクロライド（4.5g、0.035mol、アルドリッ
チ）を氷冷撹拌した２−（６−フルオロ−３−オキソ−
１−インダニル）酢酸（5.0g、0.024mol）のジクロロメ
タン（200ml）混合物に窒素雰囲気下で加えた。この混
合物を室温まで温め、48時間撹拌を続けた。ジクロロメ
タン（３×50ml）を添加しながら減圧下でのスピンエバ
ポレーションでこの溶液から揮発分を除去し、２−（６
−フルオロ−３−オキソ−１−インダニル）アセチルク
ロライドを得た。これを精製又は分析することなく使用
した。
ｆ）２−（６−フルオロ−３−オキソ−１−インダニ
ル）アセトアミドの製造 ２−（６−フルオロ−３−オキソ−１−インダニル）
アセチルクロライド（0.024molの２−（６−フルオロ−
３−オキソ−１−インダニル）酢酸から調製した。）の
ジクロロメタン（150ml）溶液を０℃に冷却し、50mlの
水酸化アンモニウム（28〜30％）を滴下しながら迅速に
撹拌した。得られた混合物を室温に温め、撹拌を18時間
続けた。この混合物から揮発物を減圧下スピンエバポレ
ーションで除去し、残渣をジクロロメタン（250ml）に
溶解し、水（３×50ml）で洗浄した。次に、ジクロロメ
タン層をシリカゲル60でスラリー化し、減圧下のスピン
エバポレーションで揮発分を除去した。次に、このシリ
カを、ジクロロメタンで湿らせたシリカゲル60（51×40
0mm）のカラムにかけ、メタノール：ジクロロメタン
（3:97）で溶出することによって生成物を除き、メタノ
ールからの再結晶の後、2.4g（48％）の２−（６−フル
オロ−３−オキソ−１−インダニル）アセトアミドを黄
色の固体として得た。m.p.,150〜152℃。
ｇ）（Ｅ）−２−（６−フルオロ−３−オキソ−１−イ
ンダニリデン）アセトアミドの製造 ２−（６−フルオロ−３−オキソ−１−インダニル）
アセトアミド（0.750g、0.0036mol）、Ｎ−ブロモ琥珀
酸イミド（0.750g、0.0042mol、アルドリッチ）、過酸
化ベンゾイル（0.270g、0.0011mol、アルドリッチ）の
四塩化炭素（37ml）及びベンゼン（37ml）混合物を120
℃の油浴で加熱しながら20分撹拌した。この反応物を
（0.0024molスケールである以外）同様の行った反応物
と合わせた。この溶液をシリカゲル60でスラリー化し、
揮発分をスピンエバポレーションで除去した。次にこの
シリカを、ジクロロメタンで湿らせたシリカゲル60のか
ラム（50×450mm）にかけ、生成物をメタノール：ジク
ロロメタン（3:97）で溶出することによって除いた。生
成物を含有するフラクションを合わせ、揮発分をスピン
エバポレーションで除去した後、残渣をメタノールから
再結晶して0.810g（58％）の（Ｅ）−２−（６−フルオ
ロ−３−オキソ−１−インダニリデン）アセトアミドを
得た。m.p.,235℃（分解）。
例26 （Ｅ）−Ｎ−シクロプロピル−２−（６−フルオロ−３
−エチル−１−インダニリデン）アセトアミドの製造 ａ）３−（４−フルオロフェニル）ペンテン酸エチルの
製造 ブチルリチウムの1.6Μヘキサン溶液（230ml、0.368m
ol、アルドリッチ）を、トリエチルホスホノアセテート
（78.9g、0.351mol、アルドリッチ）のテトラヒドロフ
ラン（800ml、無水、アルドリッチ）溶液へ、迅速に撹
拌しながら0.5時間かけて、窒素雰囲気で保護しながら
＜５℃で滴下した。この溶液を更に0.25時間撹拌し、メ
タノール：氷浴で−５℃に冷却し、次いで４′−フルオ
ロプロピオンフェノン（50g、0.328mol、アルドリッ
チ）テトラヒドロフラン溶液を一度に加えた。更に冷却
することなく18時間撹拌を継続した。この溶液を減圧下
のスピンエバポレーションで黄橙色の半融物になるまで
濃縮し、1000mlの酢酸エチルで希釈した。脱イオン化水
（３×100ml）で洗浄した後、この溶液を減圧下にスピ
ンエバポレーションで濃縮した。減圧で蒸留し、45.65g
（63％）の３−（４−フルオロフェニル）ペンテン酸エ
チルを、30％のトリエチルホスホノアセテートを不純物
として含む（Ｅ）及び（Ｚ）異性体の混合物（1:1比）
として透明な液体で得た。アスピレータの圧力でb.p.,1
40〜146℃。
ｂ）３−（４−フルオロフェニル）吉草酸エチルの製造 ３−（４−フルオロフェニル）ペンテン酸エチル（4
5.65g、0.137mol）及び10％パラジウム炭（0.86g、アル
ドリッチ）の95％エタノール混合物をParrの水素化装置
中、４気圧の水素圧下で1.5時間振盪した。この混合物
を濾過し、減圧下にスピンエバポレーションで濃縮し
た。分別蒸留で38.95g（63％）の３−（４−フルオロフ
ェニル）吉草酸エチルを透明なオイルとして得た。これ
は29％のトリエチルホスホノアセテートを不純物として
含む。b.p.,17mmHgで133〜142℃。
ｃ）３−（４−フルオロフェニル）吉草酸の製造 この化合物を、３−（４−フルオロフェニル）ブチレ
ートの代わりに３−（４−フルオロフェニル）吉草酸エ
チル（38.95g、0.144mol、29％のトリエチルホスホノア
セテートを含む。）を用い、過剰０の85％水酸化カリウ
ム（18.05g、0.273mol、マリンクロット）を用いて例18
cと類似の方法で製造した。ジクロロメタン層を合わ
せ、脱イオン化水（50ml）で洗浄し、減圧下にスピンエ
バポレーションで濃縮した。残渣をヘキサンから結晶化
し、23.47g（83％）の３−（４−フルオロフェニル）吉
草酸を白色の結晶性固体として得た。NMR（DMSO−d6）:
d12（s,1H）,7.28−7.24（m,2H）,7.14−7.08（m,2H）,
2.91−2.89（m,1H）,2.64−2.41（m,2H）,1.66−1.62
（m,1H）,1.56−1.51（m,1H）,0.71（t,3H,J＝7.3H
z）。
ｄ）３−（４−フルオロフェニル）バレルロイルクロラ
イドの製造 この化合物を、３−（４−フルオロフェニル）酪酸に
代えて３−（４−フルオロフェニル）吉草酸（23.47g、
0.120mol）を用い、例18dと類似の方法で製造した。濃
縮の間にジクロロメタン（６×250ml）を添加しながら
減圧下にスピンエバポレートして揮発文を除き、25.25g
（98％）の３−（４−フルオロフェニル）バレロイルク
ロライドを黄橙色の液体として得た。NMR（DMSO−d6）:
d7.3−7.22（m,2H）,7.15−7.06（m,2H）,2.98−2.37
（m,1H）,2.66−2.38（m,2H）,1.74−1.37（m,2H）,0.7
0（t,3H,J＝7.2Hz）。
ｅ）３−エチル−６−フルオロインダノンの製造 この化合物を、３−（４−フルオロフェニル）ブチリ
ルクロライドに代えて３−（４−フルオロフェニル）バ
レルロイルクロライド（25.27g、0.118mol）を用いて例
18eと類似の方法で製造した。ジクロロメタン抽出物を
合わせ、脱イオン化水（100ml）で洗浄し、減圧下にス
ピンエバポレーションで濃縮した。残渣を、ヘキサンか
ら酢酸エチル：ヘキサン/1:1に向けた段階的なグラジェ
ントを用いてシリカゲル60のクロマトグラフィーにかけ
た。３−エチル−６−フルオロ−１−インダノンを含有
する画分を合わせ、濃縮の間にジクロロメタン（２×15
0ml）を加えながら減圧下のスピンエバポレーションに
よって濃縮し、17.48g（83％）の３−エチル−６−フル
オロ−１−インダノンをカナリヤ色のシロップとして得
た。NMR（DMSO−d6）:d7.74−7.7（dd,1H,JHF＝8.4Hz,J
HH＝4.8Hz）,7.6−7.53（ddd,1H,JHF＝9.0Hz,JHH＝9.0H
z及び2.7Hz）,7.37（dd,1H,JHF＝7.8Hz,JHH＝2.4Hz），
〜3.3（m,1H,水により部分的に不明瞭になる）,2.88（d
d,1H,Jgem＝19.2Hz,J＝7.6Hz）,2.39（dd,1H,Jgem＝19.
2Hz,J＝2.4Hz）,1.98−1.90（m,1H）,1.54−1.44（m,1
H）,0.90（t,3H,J＝7.3Hz）． ｆ）シス及びとトランス２−（３−エチル−６−フルオ
ロ−１−ヒドロキシ−１−インダニル）酢酸エチルの製
造 この化合物を、６−フルオロ−３−メチル−１−イン
ダノンに代えて３−エチル−６−フルオロ−１−インダ
ノン（17.3g、0.097mol）を用いて、例18fと類似の方法
で製造した。後処理溶液から揮発分を除き、25.17g（97
％）のシス及びとトランス２−（３−エチル−６−フル
オロ−１−ヒドロキシ−１−インダニル）酢酸エチルを
黄橙色のオイルとして得た。NMR（DMSO−d6）:d7.23−
7.21（m,1H）,7.13−7.06（m,2H）,5.48（s,1H）,4.0
（q,2H,J＝7.2Hz）,2.90−2.82（m,1H）,2.80−2.73
（m,1H）,2.70−2.55（m,2H）,2.04−1.9（m,1H）,1.83
−1.67（m,1H）,1.46−1.28（m,1H）,,1.11（t,3H,J＝
7.1Hz）,0.95（t,3H,J＝7.3Hz）． ｇ）（Ｅ）−２−（３−エチル−６−フルオロ−１−イ
ンダニリデン）酢酸の製造 この化合物を、２−（６−フルオロ−１−ヒドロキシ
−３−メチル−１−インダニル）酢酸エチルの代わり
に、２−（３−エチル−６−フルオロ−１−ヒドロキシ
−１−インダニル）酢酸エチル（24.85g、0.093mol）を
用いて例18gと類似の方法で製造した。後処理物から揮
発分を除き、ベージュ色の残渣を得た。ジクロロメタン
−ヘキサンから再結晶して12.91g（63％）の（Ｅ）−２
−（３−エチル−６−フルオロ−１−インダニリデン）
酢酸を白色の結晶性固体として得た。m.p.,145〜148
℃。
ｈ）（Ｅ）−２−（３−エチル−６−フルオロ−１−イ
ンダニリデン）アセチルクロライドの製造 この化合物を、（Ｅ）−２−（６−フルオロ−３−メ
チル−１−インダニリデン）酢酸に代えて、（Ｅ）−２
−（３−エチル−６−フルオロ−１−インダニリデン）
酢酸（5.7g、25.88mmol）を用い、例18hと類似の方法で
製造した。生成物を残渣をジクロロメタンに溶解し、更
に精製することなく例26で使用した。
ｉ）（Ｅ）−Ｎ−シクロプロピル−２−（６−フルオロ
−３−エチル−１−インダニリデン）アセトアミドの製
造 この化合物を、（Ｅ）−２−（６−フルオロ−３−メ
チル−１−インダニリデン）アセチルクロライドに代え
て、（Ｅ）−２−（３−エチル−６−フルオロ−１−イ
ンダニリデン）アセチルクロライド（3.18g、13.3mmo
l）を用いて例20℃類似の方法で製造した。ジクロロメ
タン−ヘキサンから再結晶し、2.24g（65％）の（Ｅ）
−Ｎ−シクロプロピル−２−（６−フルオロ−３−エチ
ル−１−インダニリデン）アセトアミドを白色の結晶性
固体として得た。m.p.,143〜147℃。
例27 （Ｅ）−Ｎ−シクロプロピル−２−（６−フルオロ−３
−エチル−１−インダニリデン）アセトアミドの製造 ａ）４′−フルオロブチロフェノンの製造 塩化アルミニウム（139g、1.04mol）を、窒素雰囲気
下で撹拌した塩化ブチリル（55.45g、0.520mol、アルド
リッチ）のジクロロメタン（500ml）溶液に25℃で加え
た。フルオロベンゼン（50.1g、0.521mol、アルドリッ
チ）のジクロロメタン溶液を加え、18時間撹拌を継続し
た。得られた溶液を氷にあけ、ジクロロメタンで抽出し
た（３×400mL）。ジクロロメタン抽出物を合わせ、脱
イオン化水（２×250ml）、1.0N塩酸（500ml）、飽和重
炭酸ナトリウム溶液（２×500ml）及び脱イオン化水
（４×250ml）で洗浄し、減圧下のスピンエバポレーシ
ョンで濃縮した。この物質を、蒸留するために、同様な
合成で得られた物質（0.26molのフルオロベンゼンを使
用）と合わせた。減圧蒸留で、69.27g（53％）の４′−
フルオロブチロフェノンを淡い黄色のオイルとして得
た。これは後に部分的に結晶化した。30ミリTorrでb.p.
108〜112℃。NMR（DMSO−d6）:d8.03（q,2H,J＝9.0Hz及
び5.6Hz）,7.31（t,2H,J＝8.9Hz）,2.97（t,2H,J＝7.0H
z）,1.65−1.55（m,2H）,0.91（t,3H,J＝7.3Hz）． ｂ）３−（４−フルオロフェニル）ヘキセン酸エチルの
製造 ブチルリチウムの2.5Μヘキサン溶液（166ml、0.416m
ol、アルドリッチ）を、トリエチルホスホノアセテート
（93.2g、0.416mol、アルドリッチ）のテトラヒドロフ
ラン（700ml、無水、アルドリッチ）溶液へ、窒素雰囲
気で保護しながら0.5時間かけて、＜−５℃において迅
速に機械撹拌しながら滴下した。この溶液を更に0.25時
間撹拌し、メタノール：氷浴で−５℃に冷却し、次いで
４′−フルオロブチロフェノン（69g、0.416mol、アル
ドリッチ）のテトラヒドロフラン（150ml）溶液を一度
に加えた。更に冷却することなく、18時間撹拌を継続し
た。この溶液を、暗黄褐色の半溶解物になるまで減圧下
のスピンエバポレーションで濃縮し、脱イオン化水で60
0mlに希釈した。水層をジクロロメタン（５×500ml）で
抽出し、ジクロロメタンを減圧下のスピンエバポレーシ
ョンで濃縮した。減圧下での蒸留て、58.5g（60％）の
３−（４−フルオロフェニル）ヘキセン酸エチルを
（Ｅ）及び（Ｚ）異性体の混合物として透明な液体で得
た。アスピレータの圧力でb.p.140〜150℃。
ｃ）３−（４−フルオロフェニル）ヘキサン酸エチルの
製造 ３−（４−フルオロフェニル）ヘキセン酸エチル（5
8.12g、0.246mol）及び10％パラジウム炭（1.1g、アル
ドリッチ）の95％エタノール混合物を、Parrの水素化装
置中において２〜４気圧の水素圧下で0.75時間振盪し
た。混合物を濾過し、減圧下のスピンエバポレーション
によって濃縮し、58.4g（99.6％）の３−（４−フルオ
ロフェニル）ヘキサン酸エチルを透明な液体として得
た。NMR（DMSO−d6）:d7.27−7.20（m,2H）,7.12−7.04
（m,2H）,3.91（q,2H,J＝7.2Hz）,2.99（m,1H）,2.66−
2.59（m,1H）,2.54−2.44（m,1H,DMSOによって部分的に
不明瞭になる。）,1.59−1.46（m,2H）,1.13−1.07（m,
2H）,1.02（t,3H,J＝7.2Hz）,0.78（t,3H,J＝7.5Hz）． ｄ）３−（４−フルオロフェニル）ヘキセン酸の製造 この化合物を、３−（４−フルオロフェニル）吉草酸
エステルに代えて、３−（４−フルオロフェニル）ヘキ
サン酸エチル（58g、0.243mol）を用い、例65cと類似の
方法で製造した。ジクロロメタン層を合わせ、脱イオン
化水（250ml）で洗浄し、減圧下のスピンエバポレーシ
ョンで濃縮した。残渣をヘキサン（200ml）で共蒸発（c
oevaporated）し、46.81g（92％）の３−（４−フルオ
ロフェニル）ヘキセン酸を淡い黄色のオイルとして得
た。
ｅ）３−（４−フルオロフェニル）ヘキサノイルクロラ
イドの製造 この化合物を、３−（４−フルオロフェニル）酪酸に
代えて、３−（４−フルオロフェニル）ヘキサン酸（4
6.5g、0.222mol）を用いて例18dと類似の方法で製造し
た。濃縮の間にジクロロメタン（５×250ml）を添加し
ながら減圧下のスピンエバポレーションで揮発物を除去
し、50.01g（99％）の３−（４−フルオロフェニル）ヘ
キサノイルクロライドを黄橙色の液体として得た。
ｆ）６−フルオロ−３−プロピル−１−インダノンの製
造 この化合物を、３−（４−フルオロフェニル）ブチリ
ルクロライドに代えて、３−（４−フルオロフェニル）
ヘキサノイルクロライド（49.95g、0.218mol）を用いて
例18eと類似の方法で製造した。ジクロロメタン抽出物
を合わせ、脱イオン化水（250ml）で洗浄し、減圧化の
スピンエバポレーションで濃縮した。残渣をジクロロメ
タン（100ml）と共蒸発し、41.26g（98％）の６−フル
オロ−３−プロピル−１−インダノンを黄橙色のシロッ
プとして得た。
ｇ）シス及びトランス２−（６−フルオロ−１−ヒドロ
キシ−３−プロピル−１−インダニル）酢酸エチルの製
造 この化合物を、６−フルオロ−３−メチル−１−イン
ダノンに代えて、６−フルオロ−３−プロピル−１−イ
ンダノン（40.75g、0.212mol）を用い、例18fと類似の
方法で製造した。後処理溶液から揮発物を除去し、57.4
8g（97％）のシス及びトランス２−（６−フルオロ−１
−ヒドロキシ−３−プロピル−１−インダニル）酢酸エ
チルを黄橙色のオイルとして得た。
ｈ）（Ｅ）−２−（６−フルオロ−３−プロピル−１−
インダニリデン）酢酸の製造 この化合物を、２−（６−フルオロ−１−ヒドロキシ
−３−メチル−１−インダニル）酢酸エチルに代えて、
２−（６−フルオロ−１−ヒドロキシ−３−プロピル−
１−インダニル）酢酸エチル（57.12g、0.204mol）を用
いて例18gと類似の方法で製造した。後処理物から揮発
分を除去し、黄橙色の残渣を得た。この残渣をヘキサン
中でスラリー化し、24.49g（51％）の（Ｅ）−２−（６
−フルオロ−３−プロピル−１−インダニリデン）酢酸
を白色を結晶性固体として得た。m.p.,141〜144℃。NMR
（DMSO−d6）： ｉ）（Ｅ）−２−（６−フルオロ−３−プロピル−１−
インダニリデン）アセチルクロライドの製造 この化合物を、（Ｅ）−２−（６−フルオロ−３−メ
チル−１−インダニリデン）酢酸に代えて、（Ｅ）−２
−（６−フルオロ−３−プロピル−１−インダニリデ
ン）酢酸（15.01g、64.07mmol）を用いて18hと類似の方
法で製造した。この生成物の残渣をジクロロメタンに溶
解し、精製することなく例27jで使用した。
ｊ）（Ｅ）−Ｎ−シクロプロピル−２−（６−フルオロ
−３−プロピル−１−インダニリデン）アセトアミドの
製造 この化合物を、（Ｅ）−２−（６−フルオロ−３−メ
チル−１−インダニリデン）アセチルクロライドに代え
て（Ｅ）−２−（６−フルオロ−３−プロピル−１−イ
ンダニリデン）アセチルクロライド（3.26g、0.013mo
l）を用い、例20と類似の方法で製造した。減圧下のス
ピンエバポレーションで揮発物を除き、黄橙色のオイル
を得た。このオイルを、ヘキサンから酢酸エチル：ヘキ
サン（1:1）の段階的なグラジェントを用いてシリカゲ
ル60のクロマトグラフィーにかけた。（Ｅ）−Ｎ−シク
ロプロピル−２−（６−フルオロ−３−プロピル−１−
インダニリデン）アセトアミドを含む画分を合わせ、濃
縮の間にヘキサン（４×250ml）を加えながら減圧下の
スピンエバポレーションで濃縮し、2.09g（59％）の
（Ｅ）−Ｎ−シクロプロピル−２−（６−フルオロ−３
−プロピル−１−インダニリデン）アセトアミドを白色
の粉末状固体として得た。m.p.94〜97℃。
例28 （Ｚ）−２−（６−フルオロ−１−インダニリデン）ア
セトアミドの製造 （Ｅ）−２−（６−フルオロ−１−インダニリデン）
アセトアミド（20g、104.6mmol）のジクロロメタン：メ
タノール（3:1）（1000ml）溶液を、Canrad−hanoviaク
オーツの水銀蒸気光化学投げ込みランプ（mercury−vap
orphotochemical immersion lamp）450ワット（Ace Gla
ss,7825−35）で0.5時間照射した。揮発分をスピンエバ
ポレーションで除去し、ベージュ色の残渣を得た。この
残渣を、酢酸エチル：ヘキサン（1:1）から酢酸エチ
ル：エタノール（1:1）に向けた段階的なグラジェント
を用いてシリカゲル60のクロマトグラフィーにかけた。
（Ｚ）−２−（６−フルオロ−１−インダニリデン）ア
セトアミドを含有する画分を合わせ、減圧下のスピンエ
バポレーションで濃縮した。得られた固体をヘキサンで
スラリー化し、7.52g（37％）の（Ｚ）−２−（６−フ
ルオロ−１−インダニリデン）アセトアミドを白色の結
晶性固体として得た。m.p.,175〜177℃。
例29 （Ｅ）−２−（4,6−ジフルオロ−３−オキソ−１−イ
ンダニリデン）アセトアミドの製造 ａ）2,4−ジカルボエトキシ−３−（3,5−ジフルオロフ
ェニル）−５−ヒドロキシ−５−メチル−１−シクロヘ
キサノンの製造 わずかに加熱した液体の3,5−ジフルオロベンズアル
デヒド（5.0g、0.0352mol、アルドリッチ）、95％エタ
ノール（1.75ml）、及びピペリジン（0.7ml）を、アセ
ト酢酸エチル（9.2g、0.0704mol、アルドリッチ）に撹
拌しながら加えた。この溶液を均一になるまで撹拌し、
次いで水浴中に置き、僅かな発熱反応を制御した。４時
間後、結晶性の物質（mass）を温めたジクロロメタン
（100ml）に溶解した。ヘキサン（300ml）で希釈し、濁
った溶液を得た。24時間放置した後、結晶性の生成物を
濾過によって集め、ヘキサンで洗浄して8.0g（59％）の
2,4−ジカルボエトキシ−３−（3,5−ジフルオロフェニ
ル）−５−ヒドロキシ−５−メチル−１−シクロヘキサ
ノンを得た。m.p.,185〜186℃。
ｂ）３−（3,5−ジルオロフェニル）グルタル酸の製造 水酸化ナトリウム（322g、8.1mol）と脱イオン化水
（322ml）から調製された熱（95℃）溶液へ、2,4−ジア
セチル−３−（3,5−ジフルオロフェニル）−５−ヒド
ロキシ−５−メチル−１−シクロヘキサノン（43g、0.1
12mol）のエタノール（322ml）混合物を迅速に撹拌しな
がら加えた。得られた混合物を油浴を用いて140℃で４
時間還流した。エタノールを減圧下でのスピンエバポレ
ーションで除去し、得られたスラリーを氷浴で冷却し、
塩酸（12N）を加えたpHを約１に調節した。沈殿を水を
添加して溶解し、この水溶液を酢酸エチル（全量1500m
l）で抽出した。酢酸エチル抽出物を合わせ、水で洗浄
し、ΜgSO4で乾燥し、揮発成分を減圧下のスピンエバポ
レーションで除去した。残渣をジクロロメタンとヘキサ
ンから再結晶し、9.10g（33％）の３−（3,5−ジフルオ
ロフェニル）グルタル酸を得た。m.p.,170〜172℃。
ｃ）２−（4,6−ジフルオロ−３−オキソ−１−インダ
ニル）酢酸の製造 この化合物を、３−（３−フルオロフェニル）グルタ
ル酸に代えて３−（3,5−ジフルオロフェニル）グルタ
ル酸（9.02g、36.9mmol）を使用し、10分から30分に可
夏時間を増やし、例25dの方法と類似の方法で製造し
た。集めた生成物の、メタノール：ジクロロメタン（4:
96）を用いるシリカゲル60のかラム（51×450mm）のク
ロマトグラフィーで物質を得た。この物質を水から再結
晶し、1.93g（23％）の２−（4,6−ジフルオロ−３−オ
キソ−１−インダニル）酢酸を得た。m.p.,170〜172
℃。
ｄ）２−（4,6−ジフルオロ−３−オキソ−１−インダ
ニル）アセチルクロライドの製造 この化合物を、２−（６−フルオロ−３−オキソ−１
−インダニル）酢酸に代えて、２−（4,6−ジフルオロ
−３−オキソ−１−インダニル）酢酸（3.85g、0.017mo
l）を用い、例25eの方法と類似の方法で製造した。この
ようにして製造した２−（4,6−ジフルオロ−３−オキ
ソ−１−インダニル）アセチルクロライドを更に精製若
しくは分析することなく使用した。
ｅ）２−（4,6−ジフルオロ−３−オキソ−１−インダ
ニル）アセトアミドの製造 この化合物を、２−（３−フルオロ−３−オキソ−１
−インダニル）アセチルクロライドに代えて、２−（4,
6−ジフルオロ−３−オキソ−１−インダニル）アセチ
ルクロライドを用い例25fの方法で製造した。クロマト
グラフィーの後、ジクロロメタン：ヘキサンから２回再
結晶し、2.8g（77％）の２−（4,6−ジフルオロ−３−
オキソ−１−インダニル）アセトアミドを得た。m.p.,1
55〜157℃。
ｆ）（Ｅ）−２−（4,6−ジフルオロ−３−オキソ−１
−インダニリデン）アセトアミドの製造 ２−（4,6−ジフルオロ−３−オキソ−１−インダニ
ル）アセトアミド（1.0g、0.0044mol）、Ｎ−ブロモ琥
珀酸イミド（0.950g、0.00533mol）、2,2′−アゾビス
（２−メチルプロピオニトリル）（0.350g、0.00213mo
l、コダック）、四塩化炭素（50ml）及びベンゼン（50m
l）の混合物を油浴を用いて120℃で１時間加熱した。反
応溶液をジクロロメタンで希釈し、シリカゲル60でスラ
リー化し、減圧下のスピンエバポレーションで揮発分を
除去した。次に、このシリカを、ジクロロメタンで湿ら
せたシリカゲル60のカラム（51×450mm）にかけ、生成
物をメタノール：ジクロロメタン（2:98）で溶出するこ
とによって除いた。揮発分を減圧下のスピンエバポレー
ションで除去し0.613gの残渣を得た。この残渣をメタノ
ールから再結晶し、0.302g（31％）の（Ｅ）−２−（4,
6−ジフルオロ−３−オキソ−１−インダニリデン）ア
セトアミドを得た。m.p.,250℃（分解）。
例30 （Ｅ）−Ｎ−エチル−２−（７−フルオロ−−1,2,3,4
−テトラヒドロ−１−ナフチリデン）アセトアミドの製
造 ａ）２−クロロ−Ｎ−エチルアセトアミドの製造 塩化クロロアセチル（45g、398mmol、アルドリッチ）
を、改めて脱イオン化した10mlの水中の水性エチルアミ
ン（70％、30.7g、0.48mol）に撹拌しながら−20℃で滴
下した。反応温度を０℃に上げ、撹拌を反応かも早発熱
的でなくなるまで続けた。得られた溶液を、濃塩酸（7m
l）で酸性化し、ジクロロメタン（４×250ml）で抽出し
た。有機層を脱イオン化したH2O（150ml）で洗浄し、ガ
ラスウールを通して濾過し、減圧下のスピンエバポレー
ションで濃縮し、淡い黄色の液体残渣を得た。この残渣
を、ヘキサン（200ml）及びジクロロメタン（600ml）で
集め（concentrated）、16.01g（59％）の２−クロロ−
Ｎ−エチルアセトアミドを得た。この化合物のスペクト
ルは、提案の構造と一致した。この化合物を更に精製す
ることなく使用した。
ｂ）ジエチル（（Ｎ−エチルカルバモイル）メチル）ホ
スホネートの製造 ２−クロロ−Ｎ−エチルアセトアミド（15.5g、127.5
mmol）を、トリフェニルホスフィン（28g、0.17mol、ア
ルドリッチ）に110℃で撹拌しながら一度に加えた。次
にこの溶液を155℃で30分加熱し、125℃に冷却し、この
温度で、アスピレータでの減圧下（15mmHg）に蒸留し、
揮発分を除去した。分別蒸留により、25.06g（88％）の
ジエチル（（Ｎ−エチルカルバモイル）メチル）ホスホ
ネートを得た。b.p.,0.50mmHgで135〜147℃。この化合
物を更に精製することなく使用した。
ｃ）（Ｅ）−Ｎ−エチル−２−（７−フルオロ−1,2,3,
4−テトラヒドロ−１−ナフチリデン）アセトアミドの
製造 NaH（80％鉱油分散物、0.91g、0.030mol、アルドリッ
チ）の、窒素下、室温で撹拌されたジメチルスルホキシ
ド（150ml）の懸濁液へ（（Ｎ−エチルカルバモイル）
メチル）ホスホネート（6.8g、0.030mol）のジメチルス
ルホキシド（50ml）溶液を加えた。反応は僅かに発熱的
であった。反応物を0.75時間撹拌した。７−フルオロ−
１−テトラロン（5.00g、、0.030mol）のジメチルスル
ホキシド（50ml）溶液を加え、反応物を１時間撹拌し
た。この反応物を、氷冷した水（300ml）にあけ、ジエ
チルエーテル（３×250ml）で抽出した。エーテル層を
合わせ、水（100ml）で洗浄し、減圧下のスピンエバポ
レーションで濃縮して、黄橙色のシロップを得た。この
残渣を、酢酸エチル−ヘキサン/1:3から酢酸エチル：ヘ
キサン/1:1に向けた段階的なグラジェントを用いて、シ
リカゲル60のクロマトグラフィーにかけた。（Ｅ）−Ｎ
−エチル−２−（７−フルオロ−1,2,3,4−テトラヒド
ロ−１−ナフチリデン）アセトアミドを含むフラクショ
ンを合わせ、減圧下にスピンエバポレートし、3.74gの
白色の固体を得た。ジクロロメタン−ヘキサンから再結
晶し、3.28（46％）の（Ｅ）−Ｎ−エチル−２−（７−
フルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−１−ナフチリデ
ン）アセトアミドをふんわりした白色の固体として得
た。m.p.,87〜89℃。
元素分析:C14H16FNO（mw233.278）に対する計算値:C,7
2.08;H,6.91;N,6.00. 実測値:C,72.05;H,6.91;N,6.05. 例31 （Ｚ）−Ｎ−エチル−２−（７−フルオロ−1,2,3,4−
テトラヒドロ−１−ナフチリデン）アセトアミドの製造 （Ｚ）−Ｎ−エチル−２−（７−フルオロ−1,2,3,4
−テトラヒドロ−１−ナフチリデン）アセトアミドを含
有した、例30で説明したクロマトグラフィーによる精製
で得た画分を合わせ、減圧下に濃縮して1.07g（20％）
の（Ｚ）−Ｎ−エチル−２−（７−フルオロ−1,2,3,4
−テトラヒドロ−１−ナフチリデン）アセトアミドを白
色の固体として得た。m.p.,117〜118℃。
元素分析:C14H16FNO（mw233.278）に対する計算値:C,7
2.08;H,6.91;N,6.00. 実測値:C,71.99;H,6.89;N,6.01. 例32 （Ｅ）−２−（4,6−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−１
−インダニリデン）アセトアミドの製造 （Ｅ）−２−（4,6−ジフルオロ−３−オキソ−１−
インダニリデン）アセトアミド（0.100g、0.45mmol）及
び水素化ホウ素ナトリウム（0.017g、0.45mmol）の95％
エタノール懸濁液を周囲温度で２時間撹拌した。この混
合物を氷浴で冷却し、0.1N塩酸（3ml）で反応を停止し
た。エタノールを減圧下にエバポレートし、残渣を酢酸
エチル（50ml）に溶解し、水（２×30ml）及び飽和食塩
水（30ml）で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾
過し、減圧下にエバポレートした。残渣を冷酢酸エチ
ル、ヘキサン、及びジエチルエーテルで順次洗浄し、0.
046g（45％）の（Ｅ）−２−（4,6−ジフルオロ−３−
ヒドロキシ−１−インダニリデン）アセトアミドを白色
の固体として得た。mp232〜237℃（分解）。1H−NMR（D
MSO−d6）：δ7.06−7.42（m,4H）,6.49（s,1H）,5.52
（d,1H）,5.30（m,1H）,3.44（m,1H）,3.03（d,1H）． 以下の化合物は、上述した例と同様の方法で製造し
た。
薬学的組成物 以下の例73から78において、「活性成分」は式（Ｉ）
の化合物又はこれらの薬学的に許容しうる塩若しくは溶
媒和化合物である。
例73 錠剤組成物 以下の組成物Ａ、Ｂ及びＣを、活性成分をポビドン溶
液で湿った顆粒にし、次いでステアリン酸マグネシウム
を加え、圧縮することによって調製した。
組成物Ｃ mg/錠剤 活性成分 100 ラクトース 200 澱粉 50 ポビドン 5 ステアリン酸マグネシウム 4 359 以下の組成物、Ｄ及びＥを、混合された成分を直接に
圧縮することによって調製した。組成物Ｅのラクトース
は、直接圧縮タイプ（Dairy Crest−“Zeparoex"）であ
る。
組成物Ｄ mg/錠剤 活性成分 250 予めゼラチン化した澱粉NF15 150 400 組成物Ｅ mg/錠剤 活性成分 250 ラクトース 150 アビセル 100 500 組成物Ｆ（放出を制御した製剤） この組成物を、以下の成分をポピドンの溶液で湿った
顆粒にし、次いでステアリン酸マグネシウムでを加え、
圧縮することによって調製した。
mg/錠剤 （ａ）活性成分 500 （ｂ）ヒドロキシメチルセルロース（Methocel K4M Pre
mium） 112 （ｃ）ラクトースB.P. 53 （ｄ）ポビドンB.p. 28 （ｅ）ステアリン酸マグネシウム 7 700 例74 カプセル組成物 組成物Ａ カプセル組成物を、上記例73の組成物Ｄの成分を混合
し、２つの部分（two−part）の硬質ゼラチンカプセル
に詰めて調製した。組成物Ｂ（下記）を同様の方法で調
製した。
組成物Ｂ mg/カプセル （ａ）活性成分 250 （ｂ）ラクトースB.P. 143 （ｃ）ナトリウム澱粉グリコレート 25 （ｄ）ステアリン酸マグネシウム 2 420 組成物Ｃ mg/カプセル （ａ）活性成分 250 （ｂ）マクロゴル4000B.P. 350 （Macrogol 4000B.P. 600 組成物Ｄ mg/カプセル 活性成分 250 レシチン 100 アラキスオイル 100 450 組成物Ｄのカプセルを、レシチンとアラキスオイルに
活性成分を分散し、この分散物を軟質で柔軟性のあるカ
プセルに詰めることによって調製した。
組成物Ｅ mg/カプセル （ａ）活性成分 100 （ｂ）ラクトース 300 （ｃ）ステアリン酸マグネシウム 2 （ｄ）ラウリル硫酸ナトリウム 2 （ｅ）ナトリウム澱粉グリコレート 50 （ｆ）タルク、USP 25 479 カプセル組成物を、GEM−T Type 1047ジェットミルを
用いて活性成分をミクロ化し、組成物Ｅの残りの成分を
混合し、２つの部分（two−part）の硬質ゼラチンカプ
セルに詰めて調製した。
組成物Ｆ（放出を制御したカプセル） 以下の放出を制御したカプセル組成物を、押出機を用
いて成分ａ、ｂ及びｃを押出し、押出し物を球状にし、
乾燥することによって調製した。次に、乾燥したペレッ
トを、放出を制御する膜（ｄ）でコートし、２つの部分
から成る（two−piece）硬質ゼラチンカプセルに詰め
た。
mg/カプセル （ａ）活性成分 250 （ｂ）微結晶性セルロース 125 （ｃ）ラクトースB.P. 125 （ｄ）エチルセルロース 13 513 例75 注射可能な組成物 活性成分 0.200g 95％エタノール及びPEG400（1:1比） 無菌水 q.s.10mlに 活性成分を95％エタノール及びPEG400（1:1）に溶解
した。次にこのバッチを水で所定容積に仕上げ、無菌の
ミクロポアフィルターを通して無菌の10mLの琥珀色のガ
ラスバイアル（タイプ１）に詰め、無菌の栓で密封し、
オーバーシールした。
例76 シロップ 活性成分 0.25g ソルビトール溶液 1.50g グリセロール 2.00g 安息香酸ナトリウム 0.005g 香味剤、ピーチ17.42.3169 0.0125mL 純水 q.s.5.00mLに 活性成分をグリセロールと大部分の純水の混合物に溶
解した。次に安息香酸ナトリウムの水溶液をこの溶液、
次いでソルビトール溶液、最後に香味剤を加えた。容積
を純水で仕上げ、よく混合した。
例77 坐薬 mg/坐薬 活性成分 250 高脂（Hard Fat）B.P.（Witepsol H15−Dynamit NoBe
l） 1770 2020 ５分のWitepsol H15をスチームジャケットの付いたパ
ン（steam−jacketed pan）で最大45℃で融解した。活
性成分を200μΜのふるいを通してふるいにかけ、カッ
ティングヘッドを備えたシルバーソンを用いて滑らかな
分散物が得られるまで混合しながら溶融ベースに加え
た。この混合物を45℃に維持し、残りのWitepsol H15を
この懸濁液に加え、均一な混合物になるように撹拌し
た。懸濁液全体を250μΜのステンレス鋼のスクリーン
を通し、連続的に撹拌しながら40℃に冷却した。38℃か
ら40℃の温度で2.02gの混合物を適切な2mLのプラスチッ
クモールドに詰めた。坐薬を室温に冷却した。
例78 ペッサリー mg/ペッサリー 活性成分 250 無水デキストロース 380 ジャガイモ澱粉 363 ステアリン酸マグネシウム 7 1000 上記成分を直接に混合し、ペッサリーを得られた混合
物を直接に圧縮することによって調製した。
例79 中枢筋弛緩活性 式（Ｉ）の化合物の中枢筋弛緩活性を、K.O.Ellis an
d J.F.Carpenter,Neuropharmacol,13,211（1974）に開
示された試験に基づくStraubテール試験（Straub tail
test）を用いて決定した。
Straub尾試験の結果は、mg/kgでのED50として報告さ
れる。ED50は、投与される化合物の投与量として定義さ
れる。これは50％のマウスでStraubテールを防止する。
この化合物を、記録する前60分に経口胃管栄養法（oral
gavage）で投与した。
これらの化合物の副作用の可能性は、G.D.Novak and
L.M.−Zwolshei,J.Pharmacological.Methods,10,185（1
983）に開示されているマウス回転中毒試験（rotorodte
st）を用いて決定した。回転中毒の結果は、mg/kgでのE
D50として報告される。ED50は、11r.p.mでシリンダーを
回転させたとき、動物の50％に位置を維持できなくさせ
る投与量である。
モルヒネで誘導されるStraubテールの拮抗作用は、中
枢筋弛緩効果を反映するが、回転中毒試験の不十分さは
鎮静と運動不能を反映する。モルヒネで誘導されるStra
ubテールの拮抗作用に対する回転中毒の不十分さの割合
を決定することは、中枢筋弛緩剤の副作用の不利益を評
価する手段である 例80 抗痙攣活性 式（Ｉ）の化合物と抗痙攣活性をMehta et al.,J.Me
d.Chem.,24,465（1981）で開示された方法を用いて決定
した。
抗痙攣活性はmg/kgでのED50として報告される。電気
ショックで誘導される最大の痙攣に対する防御としての
ED50は、動物の50％で後部肢の伸展を防止する投与量で
ある。メトラゾールで誘導される痙攣に対する防御とし
てED50は50％の動物で痙攣を防止する投与量である。
例81 不安緩解活性 式（Ｉ）の化合物の不安緩解活性は、Pollard and Ho
ward,Psycopharmacology,62,117（1979）によって変更
されたGeller and Seifter,J.Psycopharmacolgia,1,48
2,（1960）の方法を用いて測定した。臨床的に効き目の
ある不安緩解剤は、多食応答を増加する。この化合物の
不安緩解活性は、ラット（MED）での多食応答の十分な
増加を生じるのに必要な最も低い投与量であると報告さ
れる。化合物の例の番号 p.o.MEDmg/kg 13 3.13p.o. MED−最小の効果的投与量 例82 抗炎症活性 式（Ｉ）の化合物は抗炎症活性を有する。この活性
は、R.Vinegar,J.F.Traux,and J.L.Selph（Pro.Soc.Ex
p.Biol.Med.143:711−714,1973）によって開示された標
準カラゲニン胸膜炎アッセイを修飾したものを使用して
明らかにされる。これらの実験で使用されたラットは、
体重160〜180gのルイス（Lewis）雄であり、５匹の動物
より成るグループに割り当てた。50gのカラゲニンの胸
膜注射の前0.5時間に経口胃管栄養法で、試験化合物を
断食させたラットに与えた。４時間後、胸膜滲出物を集
め、浮腫の容積と細胞数を決定した。ED50値を線形回帰
分析で評価し、与えられた薬剤が、胸膜腔内でのカラゲ
ニンで誘導される細胞の蓄積及び乳腫形成を50％阻害す
る投与量で表した。
例83 慢性アジュバント関節炎 式（Ｉ）の化合物はまた、ラットにおいて慢性アジュ
バント誘導多発性関節炎（established adjuvant−indu
ced poly−arthritis）の阻害によって明らかにされる
慢性の抗炎症活性を示す。この試験の手順は、R.Vinega
r,J.F.Truax,J.L.Selph,A.Lea,and P.R.Johnston（J.Im
munopharmacol.1:497−520,1979）に詳細に開示されて
いる。この研究で使用されるラットは、体重が190±10g
であるルイスラットである。関節炎ラットはそれぞれ６
匹の動物より成る治療グループに割り当てられた。食餌
を与えたラットに、経口胃管栄養法でアジュバントを注
射した後21日に開始して服用させた。治療を28日まで続
けた。関節炎障害の発生率と重篤度を、H.L.F.Currey a
nd M.Ziff（J.Exp.Med.121:185−203,1968）によって開
示された点数化手段を変形したものを用いて評価した。
手短には、咬合接合部を以下に概略を示した紅斑、浮
腫、及び強直に対して点数化した。
ラット一匹あたりの最大可能な点数は40である。実験
結果は、一方向のANOVA、次いでNewman−Keuls試験を用
いる治療効果に対する未治療の関節炎対照のhoc後の比
較によって分析した。各薬剤で治療されたグループの示
された阻害は、関節炎対照に関する平均から計算され
る。例の番号５の化合物は、50mg/kgをb.i.d.で投与さ
れた慢性アジュバント関節炎のラットにおいて、22、2
5、及び27日に関節炎点数を十分に低下させた（ｐ＜0.0
1）。脾臓重量と血漿フィブリノーゲンを27日での死後
測定し、これらは十分に減少していた（ｐ＜0.01）。
例84 穏和な無痛覚症 式（Ｉ）の化合物は、穏和な無痛覚活性を有する。こ
れは、R.Vinegar,J.F.Truax,J.L.Selphand P.R.Johnsto
n（J.Pharmacol.Meth.,23:51−61,1990）に開示された
トリプシンで誘導されるラット後部肢痛覚過敏症アッセ
イを変形したものを用いて明らかにされた。これらの研
究で使用されるラットは、体重が160〜180gであるルイ
ス雄であり、５〜６動物より成るグループに割り当てら
れた。試験化合物を、250mgのトリプシンを後部肢の足
底下に注射する前0.5時間に経口胃管栄養法で断食した
ラットに与えた。１時間後、注射した後部肢しょ骨領域
をＦ形の機械的に力を加えるクランプを用いて、ラット
の痛覚過敏症を評価した。痛覚応答（鳴き又は飛びあが
り）の潜伏期（秒）を決定した。４秒が許される最大の
潜伏期である。ED50値が線形回帰分析で評価され、これ
は、与えられた薬剤が、次式を用いて50％阻害を起こす
潜伏期の応答を伸長する投与量を表す。
（４秒−対照の潜伏期）−（４秒−試験の潜伏期）/4秒−対照の潜伏期×100。化合物の例の番号 p.o.ED50、mg/kg ５ 4.0 例85 強い無痛覚症 式（Ｉ）の化合物は、強い無痛覚活性を有する。これ
は、指骨痛覚試験［R.Vinegar,J.F.Truax,J.L.Selphand
P.R.Johnston（J.Pharmacol.Meth.,23:51−61,1990）
に開示されたトリプシンで誘導されるラット後部肢痛覚
過敏性アッセイを変形したもの］を用いて明らかにされ
た。これらの研究で使用されるラットは、体重が160〜1
80gであるルイス雄であり、５〜６動物より成るグルー
プに割り当てられた。指骨痛覚試験は痛覚試験（痛覚過
敏症ではない）である。この試験では、試験化合物を経
口胃管栄養法で断食したラットに与えた。１時間後、Ｆ
形の機械的に力を加えるクランプを一方の後部肢の指骨
に適用し、痛覚応答（鳴き又は飛びあがり）を起こさせ
た。痛覚応答の潜伏期（秒）を決定した。３秒が許され
る最大の時間であった。ED50線が線形回帰分析で評価さ
れ、これは、与えられた薬剤が、次式を用いて50％阻害
を起こす潜伏期の応答を伸長する投与量を表す。
（３秒−対照の潜伏期）−（３秒−試験の潜伏期）/3秒−対照の潜伏期×100。化合物の例の番号 p.o.ED50、mg/kg ５ 22 例86 毒性データ （ｉ）例１の化合物 一回投与量（15、45、100若しくは250mg/kg）を４匹
の断食させていない雄CD−１マウス（チャールズリバ
ー）のグループに経口胃管栄養法で投与した。投与後７
日間以内には死亡しなかったので最大許容投与量は、25
0mg以上である。
（ii）例２の化合物 一回投与量（５、15、40、100、250、500若しくは100
0mg/kg）を４匹の断食させていない雄CD−１マウス（チ
ャールズリバー）のグループに経口胃管栄養法で投与し
た。投与後７日間以内には死亡しなかったので、最大許
容投与量は、1000mg以上である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 25/04 Ａ６１Ｐ 25/04 25/20 25/20 29/00 29/00 Ｃ０７Ｃ 231/02 Ｃ０７Ｃ 231/02 235/34 235/34 235/78 235/78 Ｃ０７Ｄ 295/18 Ｃ０７Ｄ 295/18 Ｚ 311/58 311/58 (72)発明者 リグドン、グレゴリー・クックセイ アメリカ合衆国、ノース・カロライナ州 27704、ダラム、フレッチャーズ・チ ャペル・ロード 2303 (72)発明者 クーパー、バレット・ランドルフ アメリカ合衆国、ノース・カロライナ州 27707、ダラム、ドレスデン・ドライ ブ 5018 (72)発明者 マックリーン、エド・ウイリアムス アメリカ合衆国、ノース・カロライナ州 27609、ラレイ、ダブリュ・ドリュー リー・ドライブ 107 (72)発明者 マソー、デイビッド・リー アメリカ合衆国、ノース・カロライナ州 27615、ラレイ、ウェットストーン・ コート 1025 (72)発明者 オアー、グロリア・フェイエ アメリカ合衆国、ノース・カロライナ州 27514、チャペル・ヒル、ボックス 466、ルート ９ (72)発明者 セルフ、ジェフリー・リーマン アメリカ合衆国、ノース・カロライナ州 27713、ダラム、ニューホール・ロー ド 5308 (72)発明者 スタイレス、バージル・リー アメリカ合衆国、ノース・カロライナ州 27713、ダラム、サウス・アルスト ン・アベニュー 4208 (56)参考文献 特開 昭62−77345（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) ＣＡ（ＳＴＮ) ＣＡＯＬＤ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (4)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式（Ｉ）の化合物及びこれらの塩又は溶媒
    和化合物。 ［但し、R1、R2、R3及びR4は各々水素及びフルオロから
    選択され、少なくとも１つ及び２以下がフルオロであ
    る。 R5は、水素及びC1−C4アルキルから選択される。 R6は、水素、C1−C4アルキル及びヒドロキシから選択さ
    れる。 R7は、水素及びヒドロキシから選択される。 R8及びR9は、各々水素、C1−C4アルキル及びシクロ（C3
    若しくはC4）アルキルから選択されるか、又は窒素と一
    緒になってモルホリノ基を形成する。及び Ｘは、メチレン及び−Ｏ−から選択され、R5、R6及びR7
    の何れかが水素以外である場合は、常に、−Ｏ−であ
    る。］
  2. 【請求項２】（Ｅ）−２−（７−フルオロ−1,2,3,4−
    テトラヒドロ−１−ナフチリデン）アセトアミド、 （Ｅ）−Ｎ−シクロプロピル−２−（７−フルオロ−1,
    2,3,4−テトラヒドロ−１−ナフチリデン）アセトアミ
    ド、又は （Ｅ）−Ｎ−シクロプロピル−２−（６−フルオロ−3,
    4−ジヒドロ−2H−１−ベンゾピラン−４−イリデン）
    アセトアミド。
  3. 【請求項３】異常に上昇した骨格筋の緊張に関連した症
    状、痙攣状態に関連した症状、痛み、又は炎症症状の治
    療のための請求の範囲第１項又は第２項に記載の式
    （Ｉ）の化合物、又はこれらの薬学的に許容しうる塩若
    しくは溶媒和化合物をこれらに対して許容しうる担体と
    共に含有する薬学的組成物。
  4. 【請求項４】請求の範囲第１項または第２項に記載の式
    （Ｉ）の化合物を製造する方法であって、 （Ａ）式（II） ［但し、R1からR7およびＸは先に定義したとおりであ
    り、 Ｚは脱離基である］ の化合物を、アミンNR8R9またはこれらの適切な誘導体
    と反応することを具備する；または、 （Ｂ）R8およびR9が水素である場合、式（II） ［但し、Ｚはハロゲン原子である］ の化合物を、水和された形態のアミンと反応することを
    具備する；または、 （Ｃ）R6およびR7がヒドロキシである場合、式（II） ［但し、ＺはC1-6アルコキシであり、 および該ヒドロキシ基は適切に保護されている］ の化合物を、塩酸塩として存在するアミンと反応するこ
    とを具備する；または、 （Ｄ）R6およびR7がヒドロキシである場合、ハロゲン化
    によって式（Ｉ） ［但し、R6またはR7は水素である］ の化合物から式（Ｉ）の化合物を製造する方法。
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