SU974935A3 - Способ получени сложных эфиров замещенного фенилэтиламина или его соли - Google Patents

Способ получени сложных эфиров замещенного фенилэтиламина или его соли Download PDF

Info

Publication number
SU974935A3
SU974935A3 SU792776609A SU2776609A SU974935A3 SU 974935 A3 SU974935 A3 SU 974935A3 SU 792776609 A SU792776609 A SU 792776609A SU 2776609 A SU2776609 A SU 2776609A SU 974935 A3 SU974935 A3 SU 974935A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
formula
radical
ethanol
inflammatory
solution
Prior art date
Application number
SU792776609A
Other languages
English (en)
Inventor
Джоунз Джерэйнт
Престон Джон
Саммерс Томсон Дэвид
Original Assignee
Империал Кемикал Индастриз Лимитед (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB52553/76A external-priority patent/GB1591618A/en
Application filed by Империал Кемикал Индастриз Лимитед (Фирма) filed Critical Империал Кемикал Индастриз Лимитед (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU974935A3 publication Critical patent/SU974935A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/34—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/35—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/40—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of a carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/77—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/78—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C235/10—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C235/34—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/50—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

397 дающих местными противовоспалительными свойствами. Поставленна  цель достигаетс  способом получени  соединени  форму лы I или его соли, основанном на известном способе конденсации 1J. Способ получени  соединени  форму лы 1 или его соли заключаетс  в том, что карбонилпроизводное формулы rfCOQA. CO-CttO IV где R, R, R, А, Z имеют указанные значени , подвергают взаимодействию с амином формулы f HjN-C-CH -NHQ, V К где R , R и Q имеют указанные значени , в присутствии боргидрида щелочного металла или цианоборгидрида в инертном растворителе при температуре (-20) - (+) с последующим выделением продуктов в свободном виде или в виде соли. Процесс желательно вести в присут ствии цианоборгидрида в среде уксусной кислоты в качестве растворител . Наиболее предпочтительны из сложных эфиро% формулы IJ ,бис (пивалоилокси)фенил -2-t2-(2-фенилацетамидо )зтиламинр -этаногц , t .-бис{пивалоилокси)фенилЗ-2-11,1-димётил-2 .- (2-фенилацетамидо)этиламинрЗ -этанол; 1 ,(пивaлoилoкcи)фeнилЗ-2-L1 ,1-диметил-2-(2-феноксиацет амидо) этиламино -этано ; пивалоилокси)фенилЗ-2-С2-феноксиацеТ амидо)этиламиноД-этанол;, 1-СЗ,-бис (изовалёрилокси)фенил -2- 2-(2-фенигг ацетамидо)зтиламиноЗ-этанол; -бис(3,3-димётилбутирилокси)фенил -2 2-{2-фенилацетамидо)этиламиноЗ-этаНОЛ и фармацевтически допустимые соли присоединени  их с кислотой. Изобретение иллюстрируетс  примерами , в которых, если не огово(эено иначе, все процедуры провод т при комнатной температуре (в диапазоне 18-2бс и при атмосферном давлении,1 все выпаривани  осуществл ют с помощью роторного испарител  при пониженном давлений. Пример 1. Раствор 3, t -бис-{пивалоилокси )фенилглиоксал  (0,68 г, 0,002 моль) и N-(2-aминo-2-метилпропил )-2-фенилацетамида (0,1 г, 0,002 моль) в метаноле (15 мл перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь перемешивают и охлаждают до -1СРс и по част м добавл ют борогидрид натри  (0,23 г, 0,003 моль). Затем смесь еще перемешивают при -10 С в течение Ц5 мин после окончани  добавлени . Затем добавл ют рассол (100 мл) и смесь экстрагируют при комнатной температуре эфиром ( мл).После промывки рассолом () и сушки (N9504) эфирные эк стракты выпаривают, получив 1-t3, -бис .(пивалоилокси) фенил } -2- 1 ,1 -диметил-2 (2-фенилацетамидо этиламино -этанол в виде масла С О,б г). F cTвор этого масла в этаноле (15 мл) гйдрогенизуют бромистым бензилом (TtB микролитров, 0,0012 моль.) в присутствии 10/0 палладированного углерода (0,3 г) при атмосферном давлении и при комнатной температуру в течение 2 ч. Катализатор затем отдел ют фильтрованием, промывают этаНОЛОМ (5 мл) и фильтрат и промывки выпаривают. Растирание остатка с, эфиром (300 мл) при дает Т-ГЗ,-бис (пивалоилокси)фенилЗ -2- ,1-диметил-2- (2-фенилацетамидо)этиламино) -этанолбромгидрат с выходом B%. Аналитически чистый образец получают кристаллизацией бромгидрата из воды, он имеет точку плавлени  13 -13бС. Исходное фенилглиоксальное производное получают следующим образом.. Раствор 2-бром-3 t-бис(пивалоил окси) ацетофенона (2 г) в диметилсульфоксиде (10 мл) оставл ют сто ть на 18 ч при комнатной температуре, затем его выливают в лед ную воду и экстрагируют эфиром ( мл). Эфирный раствор промывают водой ( 50 мл) и рассолом (50 мл),высушивают (MgS04) и выпаривают, получив З -бис (пивалоилокси)фенилглиоксаль в виде масла (1,8 г). Исходный К-(2-амино-2-метилпропил )-2-фенилацетамид получают следующим путем. Раствор 1,1-диметилэтилендиамина (8,8 г) в эфире (250 мл) добавл ют в течение 2 ч к перемешиваемому раствору хлористого фенилацетила (15. г) 5 в простом эфире 250 мл). Затем сме перемешивают при комнатной температ ре в течение 2 ч. Твердое вещество отдел ют фильтрованием и раствор ют в теплой воде (150 мл). Полученный раствор отфильтровывают. Фильтрат подщелачивают добавлением избытка насыщенного водного раствора карбон та натри  (50 мл), а затем экстрагируют хлороформом (3x250 мл). Зкстракты высушивают (MgSO).выпариваю получа  масло, которое кристаллизуе с  при добавлении 1:1 объем/объем смеси эфира и бензина (бО-80 С), да ва  N-(2-aминo-2-мeтилпpoпил)-2-фeнилацетамид (13,1 г), точка плавле ни  ( после перекристаллизаци из водного этанолаJ. .2-Бррм-3, t- бис-(пивалоилокси) ацетофенон получают следующим образо Суспензию 3,- диоксиацетофенона (13,1 г, 0,08 моль) в хлороформе (320 мл) охлаждают в лед ной бане до 0-5РС, Раствор хлористого пивалоила (19,2 мл, 0,16 моль) в хлороформе С80 мл) и раствор триэтиламина мл) и раствор триэтиламина (22,2 мл, 0,16 моль) в хлороформе (80 мл) одновременно добавл ют по капл м к перемешиваемой суспензии 6 течение 10 мин. Реакционную смесь перемешивают при 0-5 С в течение еще 1 ч, а затем выливают смесь 2N сол  ной кислоты (100 мл )и льда (200 г) Смесь экстрагируют хлороформом ( мл),-а экстракты последовательно промывают водой (100 мл), 10% вес/объем раствором карбоната натри  (100 мл), водой (1000 мл) и рассолом (100 мл). После сушки (MgSQq.) смешанные экстракты выпаривают , получают неочищенный 3,бис (пивалоилокси)ацетофенон в виде масла (23,1 г), которое используют без последующей очистки. Раствор брома (3,15 мл, 0,0б1 мол и хлороформе (50 мл) добавл ют по капл м при комнатной температуре к перемешиваемому раствору 3 , -бис ( пивалоилокси)-ацетофенону (19,5 г, 0,061 моль) и трет.бутилацетата (8,2 мл, .0,06 моль) в хлороформе (150 мл), содержащему каталитическое количество безводного хлористого алю мини  (0,2 г). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение. ч после того,-как заканчивают добавление, затем добавл ют хроматографический силикагель 35 , ( 75 г) и смесь выпаривают под ваку умом. Остаточное твердое вещество добавл ют.к верхней части колонки сухого хроматографического силикагел  С1 кг предварительно деактивированного добавлением 10 вес/вес воды, а затем уравновешенного 10% объем/вес объем/объем раствора этилацетата в толуоле)|. Колонку про- .  вл ют элюированием si объем/объем раствора (1,1 л) этилацетата в толуоле . Затем колонку элюируют этилацетатом (, мл) и собранные фракции обрабатывают тонкослойной хроматографией (на кварцевых пластинках, про в ленных в 50% объем/объем смеси этилацетата и толуола), Последние фракции смешивают и выпаривают чтобы получить 2-бром-З, + бис(пивалоилокси )ацетофенон в виде масла (1,2г), которое быстро закристаллизовываетс . дав твердое вещество, точка плaвлe ни  64-66С. ; Пример 2. Способом, аналогичным тому, который описан в примере Д™ получени  -бис(пивалоил окси)фенил -2 -2(2 фeнилaцeтaмидo этиламиноЗ--этанола получают из З-пивалоилоксиметил-спивэлоилоксифенилглиоксал  и из 11.-(2-аминоэтил -фенилацетамида 1-| 2-пивалоилоксифенил- -пивалоилоксифенил tj -212 (2 фенилацетамидо)-этиламино -этанол в виде соли метансульфокислоты, точка плавлени  105-107°С. Пример 3. Раствор 3 -ацетоксиметил- -ацетоксифенилглиоксальгидрата (1,45 г) и N-(2-амино-2-метилпропил )-2-фенилацетамида (1,0 г) в ацетонитрИле ( 50 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. К интенсивно перемешиваемой смеси добавл ют уксусную кислоту (2 мл), а затем цианоборогидрид натри  (О,). Перемешивание продолжат ют при комнатной температуре в течение 1б ч. Затем смесь выпаривают. Полутвердый осадок раздел ют между этилацетатом С100 мл) и 10 объем/ объем водной уксусной кислотой ( 100 мл). Органическую фазу отдел ют вы.сушивают (MgSQ), отфильтровывают и выпаривают. Оставшеес  масло счищают на колонке хроматографического силикагел  (150 г) , использу  10% объем/объем этанол/хлороформ в качестве элюента. Соответствующие фракции из колонки jf определенные тонкослойной хроматографией S i объем/объем этанол/хлоро(|)орм)смешив ют и выпаривают, получив 1 -3 ацет;оксиметил- -ацетоксифенил -2- 1 ,1диметил-2- ( 2-фенилацетамидо) этил амино этанол в виде масла ,(0,9 г Зб ВЫХОД) и чистое, согласно результатам тонкослойной хроматографи ( или 20% объем/объем этанол/хлороформ ). Исходный замещенный фенилглиоксаль получают следующим образом. З-Хлорфенил- -оксиацетофенон 1 { 108 г Рдобавл ют к смеси безводног . ацетата натри  5i г), лед ной уксусной кислоты (500 мл и уксусного ангидрида (250 4п}. Смесь нагревают при 95°С в течение t ч, затем концентрируют перегонкой при пониженно давлении. Клейкий осадок раствор ют в воде (500 мл) и водный раствор эк трагируют хлороформом ( мл). Смешанные экстракты высушивают (MgSO), отфильтровывают и выпаривают , получа  желтое масло. Его под вы.соким вакуумом, получа 3-ацетоксиметил-4-ацетоксиацето- , фенон в виде бесцветной в зкой жид кости (l08 г), имеющий точку кипени  (0,3 мм PT.CT.J, котора  кристаллизуетс  при охлаждении, дава  твердое вещество, точка плавЬен и  ,. Раствор брома (7,1 г) EI хлороформ ( 20 мл) добавл ют по капл м к перемешиваемому раствору З-ацетоксиметил -ацетоксиацетофенона (11,0 г) в хло роформе (150 мл) ри комнатной температуре . После окончани  добавле . ни  раствор промывают водой ( 2.Х150 м и рассолом (100 мл). Органическую, фазу высушивают (МдЗОд), отфильтро вывают и выпаривают, получив З-ацетрксиметил- -ацетокси-2-бромацетофенон (10,0 г), который оказываетс  достаточно чистым согласно результатам ИК-спектроскопии и тонкослойной хроматографии ( 1:1 объем/объем EtOAc/бензин, бО-бО С) дл  использовани  без последующей очистки или определени  примесей. Раствор З-ацет оксиметил- -ацетокси-2-бромацетофенона (10,0 г| в диметилсульфоксиде (150 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение jS ц. Затем раствор выпивают в лед ную воду (500 мл) и экстрагируют этилацетатом ( мл). Органические слои смешивают, высушивают (, отфильтровывают. Растворитель уда5 выпариванием получив 3 ацетл ют оксиметил- |-ацетоксифенилглиоксальгидрат в виде желтого масла {6,5 г 811). Глиоксальное производное имеет удовлетворительный ИК-спектр и  вл етс  чистым согласно результатам тонкослойной хроматографии (SiО,: : EtOAc),поэтому его используют без подробной характеристики или очистки. Пример -5. Использу  способ , аналогичный тому, который описан в примере 3, получают следующие сложные эфиры с двум  функциональными группами, с выходами 50-70, в виде масел, чистые согласно результатам тонкослойной хроматографии ( 10 или 20 объем/объем этанол/хлороформ ): 1 - (З изовалерилоксиметил-4-из6валерилоксифенил;-2- 1 ,1-диметил-2- .( 2-фенилацетамидо; этиламиноЗ-этанол; 1(3-валерилоксиме ил-4-валерилоксифенил ),1-диметил-2- (.2-фенилацетами до) этиламиноЗ-этанол . Исходные замещенные фенилглиоксали получают способом, аналогичным тому , который описан дл  получени , фенилглиоксального производного в примере 3, исход  из соответствующего 2-бромацетофенона. Их получают в виде их гидратов  вл ющихс  маслами достаточной чистоты, что подтверждаетс  результатами тонкослойной хроматографии (Et ОАО : SiOj) и ИК-спектроскопии. Их можно использовать в указаннь1Х способах без очистки и полного определени . Нужные 2-бромацетофеноны получают следующим образом. 3-Валерилоксиметил-А-валерилокси- 2-бромацетофенон (дл  примера ). Гидрид натри  (2,0 г) добавл ют по част м к перемешиваемой валериановой кислоте (15П мл) в течение 15 мин. Затем добавл ют 3-ацетоксиметил- -ацетокси-ацетофенон (0 г, смесь нагревают до и поддерживают при этой температуре при перемешивании в течение 15 ч. Затем смесь концентрируют перегонкой при пониженном давлении, поддержива  в то же врем  температуру . Клейкий осадок охлаждают и раствор ют в прос- том эфире (500 мл). Этот раствор промывают 10 объем/объем раствором карбоната натри  ( мл), водой ( мл) и насыщенным рассолом (250 мл). Органическую фазу высушивают (MgSO) отфильтровывают и выпаривают , получа  коричневое масло. Его отгон ют под высоким вакуумом, получа  3 валерилоксиметил-4-валерилокси ацетТэфенон в виде бесцветной в зкой жидкости (16,0 г 30). Раствор брома ( k ,.2 г) в хлороформ ( 20 мл) добавл ют по капл м к охлах денному перемешиваемому раствору . 3 валерилоксиметил-+-валерилоксиацетофенона ( 8,5 г) в хлороформе ( 100 мл). Во врем  доб авлени  темпе ратуру поддерживают посредство добавлени  небольших кусочков твердо углекислоты. Затем раствор промывают 10 вес/объем раствором карбоната натри  (3f100 мл), водой ( мл ) и насыщенным рассолом (100 мл). Орга ническую фазу высушивают (МдЗОд), от фильтровывают, выпаривают, получа  3-валерилоксиметил-А--валерилокси-2бромацетофенон (6 г, 57), который оказываетс  достаточно чистым соглас но результатам ИК-спектроскопии и тонкослойной хроматографии (SiOi: :50 объем/объем Et ОАс/бензил, 60SO C , чтобы его можно было использовать без последующей очистки или, определени  примесей. З-И.зовалерилоксиметил- -изовалерилокси-2-бромацетофенон (дл  примера 15). Это соединение получают, использу  способ, аналогичный описанному, но использу  изовалериановую кислоту вместо валериановой кислоты на первой стадии.2-Бромацетофеноновое производное выдел ют в виде масла, .имеющего удовлетворительный ИК-спект и чистое согласно результатам тонкослойной хроматографии (SiOa: 50ч; объем/объем Е10Ас/бензил, 60-8Q°c). Промежуточное вещество, 3-изовалерилоксиметил- изовалерилоксиацетофенон . таюхе выдел ют в виде жидг кости. Пример 6. Способом, аналогичным тому, который описан в примере 3 дл  получени  1-1 5 ацетоксиметил-1-ацетоксифенилЗ- 2- 1 ,1 -димётил-2- (2-фенилацетамидо)этиламино этанола , здесь исход  из 3-ацетоксиметил- -ацетдксифенилглиоксал  и из Н-(2-аиино-2-метилпропил)-2-феноксиацетамида получают 1- 3-ацетоксимё тил t-ацетоксифенил - ,1 -диметил-2- ( 2-феноксиацетамидо) этиламино }-этанол в виде масла, с выходом 2%, которое  вл етс  чистым соглас9 5 но результатамтонкос.пойной хромате-, графии ( 10 или 20% объем/об-ьем этанол/хлороформ). Пример 7. Смесь М-(2-амино-2-метилпропил )-2-феноксис|Цетамида (5,5бг) и уксусной кислоты (10 мл добавл ют к перемешиваемому раствору 3 , -бис(пивалоилркси)-фенилглиоксальгидрата (10,4 г в ацетонитри-jie (100 мл). По прошествии 30 мин к перемешиваемому раствору добавл ют цианоборгидрид натри  при комнатной температуре (3,15 г). По прошествии 6ч дальнейшего перемешивани  добавл ют воду (500 мл) и смесь экстрагируют &тилацетптом ( 3t1$0 мл). Скомбинированные экстракТЫ промывают насыщенным раствором бикарбоната натри , осушают (HgSQ) и упаривают. Остаточное масло суспендируют в сухом эфире С 200 мл) и суспензию обрабатывают, .эфирным бро- мистым водородом до по влени  кислоты . Добавл ют этанол (10 мл), после чего медленно начинаетс  кристаллизаци . Твердое вещество ( собирают фильтрованием и перекристаллизовывают растворением в теплом этаноле (30 мл) с последующим добзвлёнием сухого эфира 250 мл и охлаж- , дением до 0-5°С в течение 2 ч с получением 1 , (пи8алоилокси) фенилЗ-2-Ll,1-диметил-2-С2-феноксиацетамидо )-этиламиноЗ этанол-гидробромида (10,1 г), т.пл. 15f-157C (материал с т.пл. 17б-178 С получают после двух последующих перекристаллизации из этанола/эфира). N-(2-амино-2-метилпропил)-2-фенокси .ацетамид получают аналогичным путем, как М-С2-амино-2-метилпропил -2-фенилацетамид в.примере 1. Он имеет т.пл. после перекристаллизации из водного этанола. Пример 8. С использованием методики, аналогичной описанной в примере 7, могут быть получены соединени  формулы C)VcHCHiMHCCR9)iCH,i.NHCOR ° в виде их гидробромидов с выходами 30-50. Результаты приведены в табл.1.
Таблица Ь
13
U
. Продолжение табл. 1
Требуемые глиоксальпроизводные формулы могут быть получены аналогично методике примера 1 путем окислени  в диметилсульфоксиде соответс-твующего 2-бром-ЗV- (или 3 5) -6ис-(ацилокси )ацетофенона и используютс  без выделени  или идентификации методами, отличными от ИК спектроскопии.2-бром-ацетофеноновые производные сами мо-.-гут быть получены ацилированием 3 -или 3,5-Дигидроксиацетофенона подход щим ацилхлоридом формулы RCOCl с доследующим бромированием в боковой цепи по аналогии с примером 1). или трансацилированием из 2 бром-3, (или 3( 5-)-бис(ацетокси)-ацетофа- . нона (по аналогии с npi MepoM V-Большинство этих производных представл ют собой масла или низкоплавкие тйердые вещества и не идентифицируютс . Требуемые исходные аминовью материалы могут быть получены по реакции ,
Необходимые глиоксальпроизводные могут быть получены путем окисле ни . в диметилсульфоксиде соответствующих 2-бромацетофенонов, как это описано в примере 1, их. используют без выделени  или идентификации, кроме си -, ти  ИК-спектров. Требуемые 2-бромацетофеноновые производные сами могут быть получены аци ированием 2-бром-3 J Дигидpoкcи-2xлopaцeтoфeJJOнa пивалоил-или изовалерилхлоридом 2-Бром-3| Дигидрокси-2-хлорацетофенон может быть получен по COOT ветствующёг о 3 -дибенз илоксип роизводного с бромистым водородом в уксусной кислоте.
Последнее дибензилоксипроиаводное может быть получено следующим путем.
Эфирный раствор диазометана непосредственно перегон ют в смесь хлористого ЗЛгбис{бензилокси)-2-хлорбензоила (25,0 г) в эфире ( 200 мл/, поддерживаем при -25 у. Реакционной 97
смеси затем дают нагреватьс  до комнатной т.емпературы, ее перемешивают
при этой температуре в течение ч. Затем осторожно добавл ют к реакционной смеси эфирный раствор бромистого водорода (приблизительно 150 мл)до тех пор, пока не прекращаетс  вы
.деление азота. Затем добавл ют хрома . тографический силикагель (125 г) и смесь выпаривают. Остаток добавл ют к верхней части колонки сухого хромато рафического силикагел  (900 г)(предварительно деактйвированного дббав-:
лением 10 объем/вес воды, а затем уравновешенного 10% объем/ве с 5%-гЬ объем/объем раствора этилацетата в.толуоле). Затем колонку про вл ют фракционным элюированием сначала той же самой смесью растворителей (t,1 л а затем этилацетатом (1,5  ). Выпаривание соответствующих этилацетатных фракций (определ емых тонкослойнрй хроматографией) дает 2-бром-З.V-бис (бензилокс11)-2-хлорацетофенс/н в ви16 1,1-диметилэтилендиамина или этилендиамина с бдним моль-эквивалентом подход щего бромангидрида или хлорангидрида кислоты с использованием методики, аналогичной описанной в примере 1. - Пример Э. Аналогично методике примера 7 получают сложные эфиры формулы 9 CHCHaNHCCCHaHCHiNHCOli с выходами 30-50 в виде их гидробромидных солей. Результаты приведены в табл.2. , Таблица2 де твердого вещества (2В,1 г), точка плавлени  . Эфирный раствор диазометана получают , использу  стандартный способ, посредством добавлени  по капл м рзст jBopa М-метил-Н-нитрозотолуолсульф амида CtS.O г) в эфире (300 кперемешиваемому раствору гидоата ОКИСИ кали  (12,9 г) в виде (21 мл) при поддержании реакционной температуры SO-SS C и при нужной скорости добавлени , чтобы сбалансировать потерю эфирного диазометана при перегонке . Исходный хлористый бензоил получают с выходом 90 из(2-хлор З. (бензоилокси)бензойной кислоты пос , pieflCTBOM реакции с хлористым тионилом обычным образом, он имеет точт у плавлени  . 2-Хлоро-З,-бис- (бензилокси)бензойную кислоту получают с выходом 80 в виде твердого вещества, имеющего точку плавлени  159-1б2 С, посредством окислени  2-хлор-3,(бензоилокси)бензальдегида под действием трехокиси хрома в растворе серной кислоты. Действие соединений, полученных согласно предлагаемому .способу, в качестве местных противовоспалительных агентов может быть продемонстрировано следующим образом. Готов т -ный (объем/объем) раствор кротонового масла в ацетоне Часть (10 мкл) этого раствора заливают в правое ухо белой мыши (разновидность Олдерли парк, без специфических патогенов. Немедленно после этого используют порцию (10 мкл) раствора испытываемого соединени  в этаноле, который заливают в то же самое ухо мыши. Эту процедуру в об щей сложности повтор ют на дес ти особ х мышей. По истечении t ч мышей убивают ампутируют у каждой мыши оба уха и взвешивают их. Затем определ ют увеличение веса правого уха по сравнению с весом левого у каждой мыши и вычисл ют среднее увеличение веса дл  группы животных в целом. Это значение далее сопоставл ют с увеличением веса правого уха в срав нении с весом левого уха у 10 животных контрольной группы, которых обрабатывают кротоновым маслом и этанолом, не содержащим испытываемого соединени . После этого дл  испытываемого соединени  рассчитывают в процентах степень подавлени  воспалительного процесса, вызванного кротоновым маслом, Затем описанную процедуру noisTOр ют с использованием испытываемого соединени  в виде его растворов различной концентрации с целью, определить количество испытываемого соединени , которое необходимо залить в ухо,обеспечивающее 50 -ное подав, ление процесса воспалени  (LDr-л). В соответствии с этой процедурой с использованием соединений формулы 0 CHCHiNHCJR - CH -NHQt кЧоо в форме их гидробромидных солей получают результаты, которые приведены в табл.3. Таблица 3
21
Подобным образом с использовани- зо ем соединений формулы
TJ. он НСНг15НС1 СНгТЛНС
в форме их гидробромидных солей получа- ют результаты, приведенные в табл. .
22 Продолжение табл. 3 v
зэ -Таблица Ц
23
2k Продолжение табл. 4
25
Пример 10. Процедуру, описанную в примере 1, повтор ют полностью , за исключением того, что в данном случае реакционную смесь охла хдают до температуры (-20) - (-1Q)C а затем в нее добавл ют боргидрид натри  и перемешивают в указанном температурном интервале в течение 1 ч 8 результате с достижением выхода получают гидробромид ,-бис (пивалоилокси)фенил -2-| 1 ,1-диметил 2- (2-(})енилацетамидо этиламиноЗ -этанола, идентичного тому который получают согласно примеру 1.
Пример 11. Процедуру, опиг санную в примере 7. повтор ют пол26
. Продолжение таблицы 5

Claims (2)

  1. ностью, за исключением того, что в данном случае реакцию провод т при температуре +25)-(+30) С. В результате с достижением го выхода получают ,(пивалоилоксифенил -2-р ,1-диметил-2-(2 феноксиацетамидо ) этиламиноЗ -этанолгидробромид , идентичный тому который получают согласно примеру 7Сложные эфиры формулы I обладают противовоспалительной активностью при местном нанесении на участок воспалени  и в частности, пригодны дл  лечени  воспалительных заболеваний или в оспалений коки у теплокровных животных. 2797 935 Противовоспалительные свойства можно нагл дно показать в стандартном опыте, включающем подавление воспадени , вызванного кротоновым маслом, на мышином ухе. В этом опы- s те определенные сложные эфиры формулы 1 дают существенное подавление воспалени  при местном нанесении догу около 0,30 мг на ухо или меньше .10 Никаких побочных токсичных  влений не было обнаружено при активных дозах в указанном опыте. Сложный эфир,формул I можно использовать дл  лечени  воспалитель- 15 ных болезней или воспалени  кожи способом, аналогичным тем способам, при которых используют известные . местные активные протибовоспалительные средства, например местные актив- .ные стероиды. При использовании дл  местного лечени  участка кожи, пораженного воспалением, у теплокровного животного , например у человека, эфир 25 формулы 1 можно вводить местно в дозе в пределах 10-15 мг/см , либо в эквивалентной дозе фармацевтически допустимой соли присоединени  его с кислотой, а если это необходимо, зо дозу в указанных пределах.повтор ют через промежутки, например через А-12 ч. Полное ежедневное количество введенно о сложного эфира формулы 1 зависит от обширности и от серьезное- 35 ти воспалени , которое нужно вылечить Например, если 1-1з,«-бис( пивалоилок- си;фенил -2- 1,1-диметил-2-(2-феноксиацетамидо}этиламино -этанол используют дл  местного лечени  воспа- 40 лительного участка кожи теплокровного животного, например человека, местно ввод т дозу в пределах 1-5 мг/см либо эквивалентное количество фармацевтически допустимой соли присоеди- 45 нени  этого-соединени  с кислотой. В случае необходимости дозу ввод т повторно через промежутки в пределах . Формула изобретени  1 .Способ получени  сложных эфиров замещеннцго (Ьенилэтиламина. общей формулы И RCOOA. 1 ОН R CH-CH -HH-C-CHi-l HQi где тил R или где ил тем лы где зна с а гд 5® че ло в ту вы св щ в 28 А - пр ма  св зь или метиленовый радикал; алкил или С С -циклоалкил-С - С алкил или фенил, котомогут быть замещены -в  дре меьным или метоксильным радикалом; один из Р.и R - водород,а другой из R радикал формулы R СОО- в котором R имеет указанное значение; йК водорюд или метил;/ 2 - водород ли хлор; Q - радикал формулы IT -со-сн-х-/у is формулы иг -00-, водород или метильный радикал; X пр ма  св зь или кислород; :J-B бензольном  д1эе Ьыть фтором, хлором, бромом, трифторметилом , метилом или метоксильным радикалом в 3 или А положении, и его соли, о т л и ч а ющ и и с , что карбонилпроизводное форму1У iJCOOA СО-ОНО. R, R, R, А, Zимеют указанные чени , подвергают взаимодействию мином формулы У Hi -C-CHfUHQ, е R:, R и л имеют указанные знани ,в присутствии боргидрида щечного металла или цианоборгидрида инертном растворителе при темпераре (-20)- С-ьЗО)С с последующим делением полученного соединени  в ободном или в виде соли.
  2. 2. Способ ПО-П.1, отличаюи и с   тем, что процесс ведут присутствии цианоборгидрида в среде
    29ЭУ ЭЗБ . 30
    уксусной кислоты в качестве раствори--30-09.77 -проведение процесса в i тел .инертном растворителе при температуПриоритет по п р и 3 н а- ре (-20) - (ч-ЗОГс в присутствии цианк а м:боргидрида.
    16.12.76 - взаимодействие карбонил - $ Источники информации, производного формулы 1У (Z -водород) прин тые во внимание при экспертизе с амином формулы У в-присутствии КБолер К., Пирсон Д. Органичесборгидрида щелочного металла в инерт- кие синтезы. 4.1. М., Мир, 1973f ном растворителе при (-20)- (+30)t. с.265-270.. .
SU792776609A 1976-12-16 1979-06-18 Способ получени сложных эфиров замещенного фенилэтиламина или его соли SU974935A3 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB52553/76A GB1591618A (en) 1976-12-16 1976-12-16 Esters of hydroxy amino amides
GB4077377 1977-09-30

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU974935A3 true SU974935A3 (ru) 1982-11-15

Family

ID=26264498

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU772553500A SU822753A3 (ru) 1976-12-16 1977-12-16 Способ получени сложных эфиров -/АцилАМиНОАлКил/-диОКСи-фЕНилэТАНОлАМиНА или иХ СОлЕй
SU792776609A SU974935A3 (ru) 1976-12-16 1979-06-18 Способ получени сложных эфиров замещенного фенилэтиламина или его соли
SU792780255A SU860691A3 (ru) 1976-12-16 1979-06-18 Способ получени производных фенилэтаноламина

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU772553500A SU822753A3 (ru) 1976-12-16 1977-12-16 Способ получени сложных эфиров -/АцилАМиНОАлКил/-диОКСи-фЕНилэТАНОлАМиНА или иХ СОлЕй

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU792780255A SU860691A3 (ru) 1976-12-16 1979-06-18 Способ получени производных фенилэтаноламина

Country Status (26)

Country Link
US (2) US4423070A (ru)
JP (1) JPS5384928A (ru)
AR (1) AR217094A1 (ru)
AT (1) AT356083B (ru)
AU (1) AU518148B2 (ru)
CA (1) CA1121379A (ru)
CS (1) CS199698B2 (ru)
DD (1) DD133941A5 (ru)
DE (1) DE2756001A1 (ru)
DK (1) DK562177A (ru)
ES (2) ES465149A1 (ru)
FI (1) FI67842C (ru)
FR (1) FR2374300A1 (ru)
GR (1) GR63097B (ru)
HU (1) HU176680B (ru)
IE (1) IE45991B1 (ru)
IL (1) IL53466A (ru)
IT (1) IT1143786B (ru)
LU (1) LU78688A1 (ru)
NL (1) NL7713655A (ru)
NO (1) NO148263C (ru)
PL (3) PL113856B1 (ru)
PT (1) PT67412B (ru)
SE (1) SE437019B (ru)
SU (3) SU822753A3 (ru)
YU (1) YU298777A (ru)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0006298B1 (en) * 1978-06-15 1982-03-31 Imperial Chemical Industries Plc Anti-inflammatory 1-phenyl-2-aminoethanol derivatives, pharmaceutical compositions thereof for topical use, and processes for their manufacture
CA1241967A (en) * 1984-05-11 1988-09-13 George C. Buzby Jr. Sulfonamides useful as anti-arrhythmic agents
CN109232251B (zh) * 2018-09-05 2022-03-25 潍坊医学院 青心酮衍生物、其制备方法、应用及药物组合物

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1298711A (en) 1970-01-26 1972-12-06 Binder Engineering Company Ltd Test bush
DE2401450A1 (de) 1973-01-16 1974-07-18 John James Voorhees Pharmazeutische zusammensetzung zur linderung von hautproliferationserkrankungen
GB1460593A (en) * 1973-06-22 1977-01-06 Ici Ltd Ethanolamine derivatives
GB1468156A (en) * 1973-07-19 1977-03-23 Ici Ltd Phenylethylamine derivatives
US3957870A (en) * 1973-07-19 1976-05-18 Imperial Chemical Industries Limited Organic compounds

Also Published As

Publication number Publication date
PL114111B1 (en) 1981-01-31
IL53466A0 (en) 1978-01-31
IT1143786B (it) 1986-10-22
SU860691A3 (ru) 1981-08-30
PL113857B1 (en) 1981-01-31
US4423070A (en) 1983-12-27
AR217094A1 (es) 1980-02-29
ES474222A1 (es) 1979-04-16
FR2374300A1 (fr) 1978-07-13
NO148263C (no) 1983-09-07
IL53466A (en) 1981-12-31
PL113856B1 (en) 1981-01-31
PT67412A (en) 1978-01-01
NL7713655A (nl) 1978-06-20
ATA902277A (de) 1979-09-15
LU78688A1 (ru) 1979-02-02
SE437019B (sv) 1985-02-04
JPS5384928A (en) 1978-07-26
IE45991B1 (en) 1983-01-26
FI67842B (fi) 1985-02-28
FI773779A (fi) 1978-06-17
CA1121379A (en) 1982-04-06
IE45991L (en) 1978-06-16
ES465149A1 (es) 1978-12-16
HU176680B (en) 1981-04-28
US4470997A (en) 1984-09-11
FI67842C (fi) 1985-06-10
NO148263B (no) 1983-05-30
CS199698B2 (en) 1980-07-31
PT67412B (en) 1979-05-22
YU298777A (en) 1983-01-21
FR2374300B1 (ru) 1980-05-16
NO774326L (no) 1978-06-19
DK562177A (da) 1978-06-17
AT356083B (de) 1980-04-10
PL202935A1 (pl) 1979-06-04
GR63097B (en) 1979-08-14
DD133941A5 (de) 1979-01-31
SU822753A3 (ru) 1981-04-15
AU3086977A (en) 1979-05-31
SE7713830L (sv) 1978-06-17
AU518148B2 (en) 1981-09-17
DE2756001A1 (de) 1978-06-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0002892B1 (en) Amide derivatives, process for their manufacture and pharmaceutical or veterinary compositions containing them
KR880002298B1 (ko) 술포네이트 유도체의 제조법
US6043284A (en) Anti-atherosclerotic diaryl compounds
US5872118A (en) Bicyclic amide derivatives and their use as muscle relaxants
NZ205559A (en) Leukotriene antagonists, pharmaceutical compositions, and intermediates
JPH10182583A (ja) 新規ヒドロキサム酸誘導体
EP0176035B1 (de) 1-substituierte Tetralinderivate, ihre Herstellung und Verwendung
US4074057A (en) 2-Halopropionic acid and its derivatives
AU702606B2 (en) Amide derivatives and their therapeutic use
EP0664282B1 (en) Biaryl phospholipase A2 inhibitors
PL141639B1 (en) Process for preparing novel pyridyl compounds
JP2796876B2 (ja) 置換ピロリジン化合物および医薬組成物
EP0375670B1 (en) Process for preparing 3-polyfluoroalkylisoxazolylamines
SU974935A3 (ru) Способ получени сложных эфиров замещенного фенилэтиламина или его соли
EP0033614B1 (en) Phenylalkanoic acid derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
JPH10316641A (ja) カルボン酸誘導体
EP0547231B1 (en) Phospholipase a2 inhibitor
US6124284A (en) Bicyclic amide derivatives and their use as muscle relaxants
HALL et al. THE CHLORINATION OF DIETHYL ETHER AT LOW TEMPERATURES1, 2
JPH0458457B2 (ru)
AU684778C (en) Bicyclic amide derivatives and their use as muscle relaxants
US4435591A (en) Compound with analgesic, antiinflammatory and antipyretic activity, and pharmaceutical compositions therefrom
MELTZER et al. 4-(4'-Hydroxyphenoxy)-3-iodophenylacetic Acid and Iodinated Derivatives
CS199700B2 (cs) Způsob výroby esterů derivátů fenylethylaminu
CH593898A5 (en) Indane- and tetrahydronaphthalene-carboxylic acid derivs. - with anti-inflammatory, antipyretic and analgesic activity