HU176680B - Process for preparing phenyl-ethanolamine esters - Google Patents

Process for preparing phenyl-ethanolamine esters Download PDF

Info

Publication number
HU176680B
HU176680B HU77IE817A HUIE000817A HU176680B HU 176680 B HU176680 B HU 176680B HU 77IE817 A HU77IE817 A HU 77IE817A HU IE000817 A HUIE000817 A HU IE000817A HU 176680 B HU176680 B HU 176680B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
group
hydrogen
compound
bis
Prior art date
Application number
HU77IE817A
Other languages
English (en)
Inventor
Geraint Jones
John Preston
David S Thomson
Original Assignee
Ici Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB52553/76A external-priority patent/GB1591618A/en
Application filed by Ici Ltd filed Critical Ici Ltd
Publication of HU176680B publication Critical patent/HU176680B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/34—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/35—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/40—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of a carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/77—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/78—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C235/10—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C235/34—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/50—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

Eljárás feniletanolamin-észterek előállítására
Találmányunk új feniletanolamin-észterek előállítására vonatkozik, melyek a gyulladás környezetébe helyileg eljuttatva gyulladásgátló hatást fejtenek ki. Találmányunk tárgya eljárás (I) általános képletű új vegyületek és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóik előállítására (mely képletben
R1 jelentése 1—11 szénatomos alkil-, vagy 3—6 szénatomos cikloalkil-(l—5 szénatomos)-alkil-csoport vagy· a gyűrűben adott esetben metil- vagy metoxi-csoporttal helyettesített fenil-csoport,
R2 és R3 közül az egyik hidrogénatomot és a másik egy R1COO— általános képletű csoportot jelent - ahol R1 a fenti jelentésű,
R4 és Rs jelentése hidrogénatom,
R6 és R7jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy metil-csoport,
A1 jelentése közvetlen kötés vagy metilén-csoport,
A2 jelentése 1—4 szénatomos alkilén-csoport,
Z, jelentése hidrogén- vagy klóratom,
Q jelentése valamely (IV) vagy (V) általános képletű csoport, ahol
R8 jelentése hidrogénatom vagy metil-csoport,
X jelentése oxigénatom vagy közvetlen kötés és az
Y benzol-gyűrű adott esetben halogénatommal, trifluormetil-csoporttal vagy 1-6 szénatomos alkoxi-csoporttal helyettesítve lehet).
Az 1 468 156 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírásban az (I) általános képletű vegyületekhez kémiailag közelálló szerekezetfi, β-adrenerg serkentő hatású 1 -hidroxiaríl-2-amidoalkilaminoetano1 -szármáit) zékok kerültek ismertetésre. Az 1 298 771 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírásban szimpatomimetikus hatással rendelkező hidroxifenilalkanolamin-karbonsavésztereket írtak le. A 809 831 sz. belga szabadalmi leírás a- és β-adrenerg szereknek bőrbetegsé15 gek kezelésére történő felhasználására vonatkozik.
Amennyiben R1 1—11 szénatomos alkil-csoportot képvisel, jelentése előnyösen egyenesláncú 1-11 szénatomos alkil-csoport (pl. metil-, etil-, 20 propil-, butil-, pentii-, hexü- vagy heptil-csoport) vagy elágazóláncú 3—11 szénatomos alkil-csoport (pl. izopropil-, izobutil-, tercier butil-, l-metil-2,2-dimetil-propil-, 2,2-dimetil-propil-, 1-etil-propilvagy 1,1-dietíl-propil-csoport, különösen előnyösen 25 izopropil-, izobutil- vagy tercier butil-csoport.
Amennyiben R1 3-6 szénatomos cikloalkil-(l-5 szénatomos)-alkil-csoportot képvisel, jelentése előnyösen ciklopentil-metil-csoport.
A2 előnyösen metilén- vagy etilén-csoportot 30 képvisel.
Az Y benzol-gyűrűn adott esetben gyűrű-helyettesítőként jelenlevő 1—6 szénatomos alkoxi-csoport előnyösen metoxi-csoport lehet.
Amennyiben A1 közvetlen kötés, az R*COcsoport előnyösen pivaloil-, izobutiril- vagy izovaleril-csoport lehet. Amennyiben A1 metilén-csoportot képvisel, úgy R^CO csoport előnyösen acetil-csoport lehet.
Az Y gyűrűn adott esetben jelenlevő halogén-helyettesítő előnyösen fluor-, klór- vagy brómatom 10 lehet.
Az Y gyűrű jelentése előnyösen a következő lehet: fenil-, halogén-fenil-, Ci_6 alkoxi-fenil- vagy trifluormetil-fenil-csoport, pl. 4-klór-, 4-fluor-, 4-metoxi- vagy 3-trifluormetil-csoport. 15
Amennyiben Q valamely (IV) általános képletű csoportot képvisel és X közvetlen kötés, úgy előnyösen fenilacetil-, vagy 4-fluor-, 4-klór- vagy 4-metoxi-fenilacetil- vagy 2-fenil-propionil-csöportot jelent. 20
Amennyiben Q valamely (IV) általános képletű csoportot képvisel és X oxigénatom, úgy előnyösen fenoxiacetil-, vagy (3-trifluormetil-fenoxi)-acetil-csoportot jelent.
Amennyiben Q valamely (V) általános képletű 25 csoportot képvisel, jelentése előnyösen benzoil-, 4-klór-benzoil- vagy 4-metoxi-benzoil-csoport.
Megjegyezzük, hogy az (I) általános képlet az R1, R2, R3, R4, R5, R6, R’, R8, A1, A2, Z és Q szimbólumok jelentésének valamennyi kombiná- 30 cióját magábanfoglalja. Az (I) általános képletű észterek és savaddíciós sóik előnyös képviselői azok a származékok és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóik, melyekben (a) R2 jelentése valamely R1 COO- csoport és R3 jelentése hidrogénatom, (b) R2 jelentése hidrogénatom és R3 jelentése valamely R*COO csoport, (c) A1 jelentése közvetlen kötés, 40 (d) A1 jelentése metilén-csoport, (e) Z jelentése hidrogénatom, vagy (f) Z jelentése klóratom, a fenti esetekben R'-R8, A1, A2, Z és Q jelentése a korábbiakban megadott. 45
Az (I) általános képletű vegyületek különösen előnyös képviselői azok a származékok és savaddíciós sóik, melyekben a fenti (a)-(f) esetekben (külön-külön vagy együttesen) R4 és R5 jelentése hidrogénatom, R6 és R7 jelentése hidrogénatom, vagy 50 metil-csoport, A2 jelentése metilén-csoport, és Q jelentése valamely (IV) általános képletű csoport, előnyösen fenilacetil-, fenoxiacetil- vagy 2-fenil-propionil-csoport.
Az (I) általános képletű észterek és savaddíciós 55 sóik különösen előnyös képviselői azok a származékok, melyek az (a) és (c) esetnek együttvéve felelnek meg és R1 jelentése izopropil-, tercier butil-, izobutil- vagy ciklopentil-metil-csoport, R4 és Rs jelentése hidrogénatom, R6 és R7 jelentése hidro- 60 génatóm vagy metil-csoport, A2 jelentése metilén-csoport és Q jelentése fenilacetil-, fenoxiacetilvagy 2-fenil-propionil-csoport.
Az (I) általános képletű észterek savaddíciós sói gyógyászatilag alkalmas aniont szolgáltató savval 55 képezett sók lehetnek így pl. szervetlen savakkal pl. sósavval, hidrogénbromiddal, foszforsavval vagy kénsawal, illetve szerves savakkal pl. oxálsawal, borkősavval, tejsawal, citromsawal, ecetsavval, sza5 licilsawal, benzoesawal, (3-naftoesawal, metánszulfonsawal vagy adipinsawal képezett addíciós sók.
Megjegyezzük, hogy az (I) általános képletű vegyületek legalább egy aszimmetriás szénatomot tartalmaznak — az -0R4 csoportot hordozó szénatomot - és így racém vagy optikailag aktív alakban lehetnek jelen. A molekula az Rs, R6, R7 és R8 csoport jelentésétől függően egy, két vagy három további aszimmetriás szénatomot is tartalmazhat és a megfelelő racém vagy optikailag aktív formákban létezhet. Találmányunk az (I) általános képletű észterek és savaddíciós sóik racém és gyulladásgátló hatással rendelkező optikailag aktív formáinak előállítására egyaránt kiteljed. A racemátok rezolválása és a farmakológiai tulajdonságok meghatározása a szakember által jólismert módszerekkel történik. Az optikailag aktív (I) általános képletű vegyületek oly módon állíthatók elő, hogy egy racém (I) általános képletű vegyületei rezolválunk vagy a szintézisben optikailag aktív kiindulási anyagot alkalmazunk.
Az (I) általános képletű észterek különösen előnyös képviselői a példákban leírt vegyületek, különösen előnyös tulajdonságokkal rendelkeznek az alábbi vegyületek és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóik:
-[3,4-bisz-(pivaloiloxi)-fenil]- 2-[ 2-(2-fenil-acetamido)-etilamino]-etanol,
-[3,4-bisz-(pivaloiloxi)-fenil]-2-[ 1,1-dimetil-2-(2-fenilacetamido)-etilamino]· -etanol,
-[3,4-bisz-(pivaloiloxi)-fenil]-2-[ 1,1-dimetil-2-(2-fenoxiacetaniido)-etűainino]-etanol, l-[3,4-bisz-(pivaloiloxi)-fenil]-2-[2-(2-fenoxiacetamido)-etilamino]-etanol, 1 -[3,4-bisz-(izovaleriloxi)-fenil]-2- [ 2-(fenil-acetamido)-etilaniino]-etanol, 1 -[3,4-bisz-(3,3-dimetil-butiriloxi)-fenil]2-[2-(2-fenilacetaniido)-etilamino]-etanol, és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóik.
Az (I) általános képletű észtereket kémiailag analóg vegyületek előállítására ismert módszerekkel állíthatjuk elő.
A találmányunk szerinti eljárással az (I) általános képletű észtereket oly módon állíthatjuk elő, hogy az alábbi 5 csoportot önmagukban ismert módszerekkel összekapcsoljuk (a képletekben R1, R2, R3, R4, Rs, R6, R7, A1, A2 és Z jelentése a korábbiakban megadott):
(i) egy (VI) általános képletű 2-fenil-etil-csoport, (ii) az első imino-csoport —(NH—), (iii) a (VII) általános képletű csoport, (iv) a második imino-csoport (—NH-), (v) a Q csoport.
Az (I) általános képletű észterek előállítása során a molekula öt alkotórészét bármely lehetséges sorrendben összekapcsolhatjuk az analóg vegyületek kémiai előállításából ismert módszerekkel. Az R1 CO-acil-csoport és a hidrogénatomtól eltérő R4 csoport bevitelét előnyösen hajthatjuk végre a szintézis kezdeti szakaszában vagy utolsó lépésként.
A találmányunk tárgyát képező eljárást az jellemzi, hogy
a) valamely (VIII) általános képletű vegyületet vagy savaddíciós sóját (mely képletben U jelentése karbonil-csoport vagy egy —CHOR4 csoport és W jelentése reduktív úton eltávolítható védőcsoport) redukáljuk, vagy
b) valamely (XV) általános képletű aril-ketont redukálunk, vagy
c) valamely (XVI) általános képletű hidroxi-vegyületet (ahol G1 és G2 közül az egyik hidrogénatomot és a másik hidroxil-csoportot képvisel) egy R1—COOH általános képletű savból leszármaztatható acilezőszerrel reagáltatunk, vagy
d) valamely (XVII) általános képletű karbonil-vegyületet reduktív körülmények között valamely (XIII) általános képletű aminnal kondenzálunk, vagy
e) valamely (XXII) általános képletű vegyületet (ahol W1 és W2 együtt közvetlen kötést képeznek vagy W1 jelentése hidrogénatom és W2 jelentése halogénatom) vagy ilyen vegyületek keverékét egy (XIII) általános képletű aminnal hozzuk reakcióba (mely képletekben R1, R2, R3, R4, R5, R{, R7, A1, A2 és Z és Q jelentése a fent megadott), majd kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű racemátot rezolválással az optikailag aktív izomerekre szétválasztunk, kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű észter-bázist a megfelelő aniont biztosító savval történő reagáltatással gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóvá alakítjuk.
Eljárásunk a) változata szerint egy (VIII) általános képletű vegyületet vagy savaddíciós sóját redukáljuk. A reduktív úton könnyen eltávolítható védőcsoport előnyösen pl. benzil- vagy helyettesített benzil-csoport (pl. 4-metil-benzil-csoport) lehet. A redukciót olyan körülmények között kell végrehajtanunk, hogy á karbonsavészter-csoport ne redukálódjék. Előnyösen katalitikus hidrogénezést alkalmazhatunk, így pl. hidrogénnel, palládium, platina vagy nikkel katalizátor jelenlétében (előnyös a palládium) hígító- vagy oldószerben (pl. etanol, víz vagy ezek elegye) redukálhatunk. A redukciót előnyösen hidrogénnyomás alatt (pl. 5 kg/cm2 értékig) hajthatjuk végre.
Megjegyezzük, hogy a W védő-csoport eltávolításánál alkalmazott reduktív körülmények hatására a (VIII) általános képletű kiindulási anyagokban U helyén adott esetben jelenlevő karbonil-csoport is redukálódik és a reakció során R4 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű észté- i reket kapunk.
Az U helyén —CHOH- csoportot tartalmazó (VIII) általános képletű kiindulási anyagokat oly módon állíthatjuk elő, hogy a megfelelő (IX) általános képletű aril-ketont (ahol W jelentése a fent 65 megadott) nátriumbórhidriddel redukáljuk. A redukció körülményei az e) eljárás-változatnál ismertetésre kerülő körülményekhez hasonlóak.
A fenti (VTII) általános képletű kiindulási anya5 gokat az a) eljárás-változatnál előnyösen izolálás és tisztítás nélkül, az előállításuknál keletkező reakcióelegyben, ugyanabban a berendezésben alakíthatjuk tovább.
A (IX) általános képletű aril-ketonokat (melyek 10 egyben U helyén karbonil-csoportot tartalmazó (VIII) általános képletű kiindulási anyagok) oly módon állíthatjuk elő, hogy a megfelelő (X) általános képletű fenacilhalogenidet (ahol Hal jelentése halogénatom) egy (XI) általános képletű amino-ve15 gyülettel hozzuk reakcióba (ahol W jelentése a fent megadott).
A reakciót előnyösen szobahőmérséklet körüli hőmérsékleten (pl. 15—30 °C-on) hígító- vagy oldószerben (pl. etanol, dioxán vagy acetonitril) hajt>0 hatjuk végre. A reakciót adott esetben savmegkötőszer (pl. alkálifémkarbonátok vagy -hidrogénkarbonátok vagy a (XI) általános képletű amin feleslege) végezhetjük el. Hal jelentése előnyösen klór- vagy brómatom.
A (XI) általános képletű amino-vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy egy (XII) általános képletű diamint egy Q-OH általános képletű karbonsavból leszármaztatható acilezőszerrel önmagában ismert módon szelektíven acilezünk.
JO A W helyén benzil-csoportot tartalmazó (XI) általános képletű kiindulási anyagokat oly módon is előállíthatjuk, hogy egy (XIII) általános képletű amint megfelelő redukálószer (pl. nátriumbórhidrid) jelenlétében, az e) eljárás-változatnál alkalmazottak15 hoz hasonló körülmények között benzaldehiddel reagáltatunk.
A (X) általános képletű fenacilhalogenideket oly módon állíthatjuk elő, hogy a (X) általános képletű vegyületnek megfelelő, azonban Hal helyén 0 hidrogénatomot tartalmazó acil-benzol-származék oldalláncát szokásos módon halogénezzük. Az eljárást az 1. és 9. példában mutatjuk be.
A (IX) általános képletű aril-ketonokat továbbá a (XIV) általános képletű dihidroxi-vegyűletek 5 (ahol W jelentése a fent megadott és G1 és G2 közül az egyik hidrogénatomot és a másik hidroxil-csoportot jelent) valamely R*-COOH általános képletű karbonsavból leszármaztatható acilezőszerrel - pl. a megfelelő sav kloridjával vagy bromidjá0 val - történő acilezésével is előállíthatjuk. Ezt a reakciót a 7. és 8. példában mutatjuk be.
A (XIV) általános képletű dihidroxi-vegyületeket pl. a megfelelő di-O-acetil-származékok savas hidrolízisével állíthatjuk elő - lásd 8. példa - (a 5 di-O-acetil-vegyületeket az (I) általános képletű észterek előállításával analóg eljárásokkal készíthetjük el.).
A többi (VIII) általános képletű kiindulási anyagot (melyekben U jelentése -CHOR9- csoport és ) R’ jelentése R4-el azonos, de hidrogénatomtól eltérő jelentésű) oly módon állíthatjuk elő, hogy a megfelelő, U helyén -CHOH- csoportot tartalmazó (VIII) általános képletű t vegyületet egy R9-OH általános képletű savból leszármaztatható acilezőszerrel — pl. savkloriddal - acilezzük a c) eljárás-változatnál ismertetett általánosan használatos körülmények között.
Eljárásunk b) változata szerint egy (XV) általános képletű arilketont redukálunk.
A redukciót az aromás ketonok redukciójára használatos, a karbonsavészter-csoportot azonban nem redukáló módszerekkel hajthatjuk végre. Általában alkálifémbórhidridet (pl. nátriumbórhidridet) alkalmazunk iners hígító- vagy oldószerben (pl. metanol, etanol vagy 2-propanol) — ez a redukció előnyös foganatosítási módja. A redukciót továbbá katalitikus hidrogénezéssel pl. palládium, platina vagy nikkel katalizátor jelenlétében, hígító- vagy oldószerben (pl. etanol vagy ecetsav) is elvégezhetjük. A redukciót általában —20 °C és 30 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérséklet körüli hőfokon (pl. 15-30 °C) hajthatjuk végre.
A (XV) általános képletű kiindulási anyagokat a (IX) általános képletű vegyületek előállításával analóg módon egy (X) általános képletű fenacilhalogenid és W helyén hidrogénatomot tartalmazó, (XI) általános képletnek megfelelő amin reakciójával állíthatjuk elő. Az amino-vegyületek előállítása a (XII) általános képletnek megfelelő, azonban W helyén hidrogénatomot tartalmazó diamin szelektív acilezésével történik - ezt az eljárást is a példákban mutatjuk be.
A (XV) általános képletű kiindulási anyagokat továbbá a (IX) általános képletű vegyületek másik előállítási eljárásával analóg módon egy (XIV) általános képletű vegyületnek megfelelő, azonban W helyén hidrogénatomot tartalmazó dihidroxi-vegyület acilezésével is előállíthatjuk. A reakciót az N-acüezési reakció visszaszorítása céljából előnyösen erős sav jelenlétében végezhetjük el. Előnyösen járhatunk el oly módon, hogy a dihidroxi-vegyületet hidrokloridja, hidrobromidja vagy trifluorcetátja alakjában alkalmazzuk. A dihidroxi-vegyületeket a megfelelő di-O-acetil-vegyületekből az a) eljárás-változatnál megadott módon vagy a megfelelő di-Obenzil-származékok hidrogenolízisével (7. példa) állíthatjuk elő.
Eljárásunk c) változata szerint egy (XVI) általános képletű hidroxilvegyületet valamely R1—COOH általános képletű savból leszármaztatható acilezőszerrel acilezünk.
A reakciónál kiindulási anyagként az N-acilezés háttérbeszorítása céljából előnyösen a (XVI) általános képletű vegyület savaddíciós sóját pl. hidrogénhalogenidjét (pl. hidroklorid vagy hidrobromid) vagy trifluoracetátját alkalmazhatjuk.
Acilezőszerként előnyösen az R1—COOH általános képletű karbonsavak savhalogenidjeit (pl. savklorid vagy savbromid) vagy anhidridjét, vagy hangyasavval képezett vegyes anhidridjét alkalmazhatjuk.
A reakciót előnyösen iners hígító- vagy oldószer (pl. aceton, acetonitril, kloroform, metilénklorid, tetrahidrofurán, ecetsav vagy trifluorecetsav) jelenlétében, előnyösen kb. 0—100 °C-on hajthatjuk végre.
A felhasznált acilezőszer mennyisége a kiindulási anyagba bevivendő acil-csoportok számától függ.
így R4 helyén R1—CO— képletű csoportot tartalmazó triészterek előállítása esetén az acilezésnél az acilezőszert általában feleslegben alkalmazzuk és kb. 60—100 °C-on dolgozunk.
R4 helyén hidrogénatomot tartalmazó diészterek előállítása esetén az acilezőszert általában sztöchiometrikus mennyiségben alkalmazzuk és a reakciót kb. 0-60°C-on, előnyösen szobahőmérséklet körüli hőfokon - pl. 15-30°C-on hajthatjuk végre.
A (XVI) általános képletű kiindulási anyagokat oly módon állíthatjuk elő, hogy egy W helyén benzil-csoportot tartalmazó (XIV) általános képletű acetofenon-származékot 2-propanolban nátriumbórhidriddel redukálunk, majd a benzil-csoportot az a) eljárás-változatnál megadott módszerekhez hasonlóan reduktív úton lehasítjuk. Eljárhatunk oly módon is, hogy egy (I) általános képletű észtert (pl. melyben R’ metil-csoportot és R4 hidrogénatomot jelent) szokásos savas vagy bázikus hidrolízisnek vetjük alá, a hidrolízist előnyösen alkanolos — pl. metanolos — közegben, 15—60 °C-os hőmérsékleten végezhetjük el. Eljárhatunk oly módon is, hogy egy (I) általános képletű észternek megfelelő, azonban az R‘CO helyen benzil-csoportot és R4 helyén hidrogénatomot tartalmazó di-O-benzil-étert katalitikus hidrogenolízisnek vetünk alá (lásd 17. példa).
Eljárásunk d) változata szerint R4 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű észtereket valamely (XVII) általános képletű karbonil-vegyület és egy (XIII) általános képletű amin reduktív körülmények között végrehajtott kondenzációjával állítunk elő.
A reduktív körülményeket előnyösen valamely alkálifémbórhidriddel vagy alkálicianobórhidriddel (pl. nátriumbórhidrid vagy — különösen előnyösen nátriumciánbórhidrid) alkalmazásával biztosíthatjuk. A reakciót iners hígító- vagy oldószerben (pl. metanol, acetonitril, etanol vagy 2-propanol) —20 °C és 30 C közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre. Nátriumcianobórhidrid alkalmazása esetén a reakciót előnyösen 4 körüli pH-η pl. ecetsav jelenlétében hajthatjuk végre.
Megjegyezzük, hogy az ilyen típusú reakciók az irodalomban reduktív kondenzáció néven ismertek és legalább részben egy (XVIII) általános képletű (mikoris a -N=CR - kötést utólag telítjük) és/vagy egy (XIX) általános képletű (mikoris a —N=CRS- és a keton-kötést utólag redukáljuk) közbenső terméken keresztül játszódnak le. A (XVIII) vagy (XIX) általános képletű közbenső termékek vagy keverékeik előállítása és redukciója kívánt esetben két külön lépésben is történhet.
A (XVII) általános képletű kiindulási anyagokat oly módon állíthatjuk elő, hogy egy (XX) általános képletű vegyületet szeléndioxiddal megfelelő oldószerben (pl. vizes dioxánban) oxidáljuk, majd - R5 helyén hidrogénatomot tartalmazó (XVII) általános képletű kiindulási anyagok esetén — kívánt esetben hidrátot, acetált vagy hemiacetált képezünk, az e) eljárás-változatnál ugyanis a fenti aldehid-származékok is felhasználhatók.
Az Rs helyén hidrogénatomot tartalmazó (XVII) általános képletű kiindulási anyagokat pl. oly módon is előállíthatjuk, hogy egy (XXI) általános képletű fenacilbromidot dimetilszulfoxiddal oxidálunk. Az eljárást a 13. példában leírt körülmények között hajthatjuk végre.
A (XXI) általános képletű fenacilbromidokat a (X) általános képletű vegyületek előállításával analóg módon vagy az f) eljárás-változatnál ismertetésre kerülő átacilezésével állíthatjuk elő.
Eljárásunk e) változata szerint R4 és R5 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű észtereket valamely (XXII) általános képletű vegyület (ahol W1 és W2 együtt közvetlen kötést képez vagy W1 jelentése hidrogénatom és W2 jelentése halogénatom) vagy ilyen vegyületek keverékének valamely (XIII) általános képletű aminnal történő reagáltatásával állíthatjuk elő.
A W1 és W2 helyén közvetlen kötést tartalmazó epoxidok a (XXIII) általános képletnek, míg a W1 helyén hidrogénatomot és W2 helyén halogénatomot tartalmazó halohidrinek a (XXIV) általános képletnek felelnek meg. A (XXIV) általános képletben levő halogénatom pl. klór-, bróm- vagy jódatom lehet. A (XXIII) és (XXIV) általános képletű vegyületeket vagy keverékeiket könnyen állíthatjuk elő oly módon, hogy egy (XXV) általános képletű fenacilhalogenidet (ahol Hal jelentése a fent megadott) nátriumbórhidriddel vagy alumíniumizopropiláttal redukálunk, az először képződő (XXIV) általános képletű halohidrin spontán hidrogénhalogenid lehasadással a megfejelő (XXIII) általános képletű epoxiddá alakulhat.
Az f) eljárás-változatot szobahőmérsékleten végezhetjük el vagy az átalakulást melegítéssel gyorsíthatjuk vagy tehetjük teljessé (80—150 °C-on). A reakciót atmoszférikus nyomáson vagy nagyobb nyomás alatt — pl. zárt edényben való melegítéssel — hajthatjuk végre. A reakciót iners hígítóvagy oldószerben (pl. metanol, etanol vagy izopropanol) végezhetjük el.
A (XXV) általános képletű fenacilhalogenideket a (X) és (XXI) általános képletű halogenidek előállításával analóg módon állíthatjuk elő. így pl. eljárhatunk oly módon, hogy a megfelelő acetofenon-származék oldalláncát önmagában ismert módon halogénezzük, vagy egy (XXVI) általános képletű di-O-acetil-származékot (ahol G3 és G4 közül az egyik acetoxi-csoportot és a másik hidrogénatomot képvisel) a megfelelő R1-COOH általános képletű sav nátriumsójával 150—180°C-on történő reagál tatással átacilezünk (14. példa).
Az (I) általános képletű észterek optikailag aktív antipódjait a megfelelő racém észter önmagában ismert módon történő rezolválásával állíthatjuk elő.
A rezolválást oly módon végezhetjük el, hogy az (I) általános képletű racém észtert optikailag aktív savval reagáltatunk, a diasztereomer sópár tagjait megfelelő hígító- vagy oldószerből (pl. etanol) történő frakciónál! kristályosítással elválasztjuk, majd az (I) általános képletű optikailag aktív izomert a sóból olyan körülmények között szabadítjuk fel, hogy az észter ne szenvedjen hidrolízist (pl. anion cserélő kromatográfiával). Rezolváló ágensként előnyösen (+)- vagy (-)-O,O-di-(p-toluoil)-bórkősavat vagy (-)-2,3, 4,5-di-O-izopropilidén-2-keto-L-gulonsavat alkalmazhatunk.
Az (I) általános képletű észter-bázisokat önmagában ismert módon a megfelelő savval történő reagáltatással gyógyászatilag alkalmas sóikká alakíthatjuk. A sóképzést olyan körülmények között vé5 gezzük el, hogy az észter ne .hidrolizáljon. Hidrogénklorid- vagy hidrogén-bromid-sókat oly módon is előállíthatunk, hogy a megfelelő benzil-halogenid előnyösen iners hígító- vagy oldószerben (pl. etanolban) szobahőmérséklet körüli hőmérsékleten tör0 ténő katalitikus hidrogénezésével in situ sztöchiometrikus mennyiségű hidrogénhalogenidet képezünk.
Az (I) általános képletű észtereket előnyösen gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóik alakjában 5 alkalmazhatjuk.
Az (I) általános képletű észterek — mint már említettük — helyileg a gyulladás körzetébe juttatva gyulladásgátló hatást fejtenek ki és ezért melegvérű állatokon a bőrön fellépő gyulladásos be0 tegségek vagy gyulladásos állapotok kezelésére alkalmazhatók.
Az (I) általános képletű észterek gyulladásgátló hatását egérfülön kroton-olajjal előidézett gyulladás gátlásával standard teszttel igazolhatjuk. Az (I) ál5 talános képletű észterek aktivitása természetesen az adott teszt-vegyület kémiai szerkezetétől függ, azonban általánosan megállapítható, hogy az (I) általános képletű vegyületek 0,30 nig/fül vagy kisebb dózisban a gyulladás jelentős helyi gátlására képe0 sek.
Az (I) általános képletű vegyületek aktivitását továbbá egérfülön az oxazolonnal való érintkezéskor fellépő érzékenység csökkentésével igazolhatjuk. Az adott hatóanyag aktivitása természe-
5. tesen a kémiai szerkezettől függ, az (I) általános képletű vegyületek általában 0,6mg/fül vagy ennél kisebb dózisban helyileg alkalmazva jelentős mértékben csökkentik a gyulladást.
Az (I) általános képletű vegyületek fenti két 0 tesztben hatásos dózisai egyetlen esetben sem okoztak toxikus tüneteket.
Az (I) általános képletű észtereket és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóikat a gyógyászatban más helyi hatást kifejtő gyulladásgátló szerek (pl. 5 helyileg aktív szteroidok) alkalmazásához hasonlóan használhatjuk a bőr gyulladásos betegségeinek és gyulladásos állapotainak kezelésére.
Melegvérűek (pl. humángyógyászatban) bőrén fellépő gyulladások kezelése esetén az (I) általános j képletű vegyületet 10 ug/cm2 és 15 mg/cm2 közötti dózisban juttathatjuk helyileg a bőrfelületre, gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sók esetében ezzel ekvivalens hatóanyag-mennyiséget alkalmazunk. A fenti dózist szükség esetén megfelelő időközökben 5 - pl. 4-12 óránként - ismételten alkalmazzuk. A napi összhatóanyag-mennyiség a kezelt gyulladás nagyságától és súlyosságától függ.
A találmányunk szerinti eljárással előállítható új vegyületek gyógyászati alkalmazásának bemutatáI sára példálódzó jelleggel közöljük, hogy az 1 -[3,4-bisz-(pivaloiloxi)-fenil]-2-[l ,l-dimetil-2-)2-fenoxiacetamido)- etilaminoj-etanolt melegvérűek (pl. ember) bőrfelületén fellépő gyulladások helyi kezelésére 1 /xg/cm2 és 5 mg/cm2 közötti dózisban alkalmazzuk, gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sók esetében ekvivalens mennyiséget viszünk fel a bőrfelületre. A fenti kezelést szükség esetén 4-12 órás időközökben megismételjük.
A találmányunk tárgyát képező eljárással előállítható (I) általános képletű észtereket és gyógyá- 5 szatilag alkalmas savaddíciós sóikat a gyógyászatban a hatóanyagot és gyógyászatilag alkalmas hígítóvagy hordozóanyagokat tartalmazó készítmények alakjában alkalmazhatjuk. A helyi alkalmazásra szolgáló készítmények pl. kenőcsök, gélek, vizes 1° vagy olajos oldatok, szuszpenziók vagy emulziók vagy aeroszol készítmények lehetnek. A gyógyászati készítmények 0,1—10 súly% (I) általános képletű észtert vagy ezzel ekvivalens gyógyászatilag alkalmas sót (a továbbiakban hatóanyag) tartalmaz- 15 hatnak.
A gyógyászati készítmények előállítása a gyógyszergyártás önmagukban ismert módszereivel történik.
A kenőcsöket előnyösen oly módon készíthetjük 20 el, hogy a hatóanyagot megfelelő szerves hígítószerben (pl. lágy paraffin) diszpergáljuk, adott esetben emulgeáló- és/vagy sűrítőanyag jelenlétében (pl. szorbitmonosztearát).
A gélek készítése oly módon történik, hogy a 25 hatóanyag megfelelő szerves oldószerrel (pl. izopropilalkohol) képezett oldatához gélképző szert (pl. karboxi-polimetilén) adunk.
Az emulziók (pl. krémek vagy öblítőfolyadékok) készítése a hatóanyag szokásos emulgeálórendszerrel 30 és vízzel történő összekeverésével történik.
A gyógyászati készítmények az (I) általános képletű észteren vagy gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóján kívül adott esetben egy vagy több ismert gyógyászatilag hatásos vegyületet pl. vala- 35 mely alábbi szert tartalmazhatnak: kortikoszteroidok (pl. fluocinolonacetonid, prednizolon, flumethason-pivalát, betamethason-valerát, hidrokortizon vagy dexamethasone), foszfodiészteráz-gátlók (pl. teofillin vagy koffein), antibakterális szerek (pl. 40 oxitetraciklin, gentamicin, neomicin, gramicidin, klórhexidin vagy cetiltrimetilammóniumbromid), gombaellenes szerek (pl. grizeofulvin vagy nisztatin), antihisztaminok (pl, difenhidramin vagy klórfenamin), helyi érzéstelenítők (pl. amilokain, ben- 45 zokain vagy prokain) és lágyítókat (pl. kalomin). A készítmények továbbá szokásos excipienseket (pl. színező-, kelátképző vagy tartósító-szereket stb.) is tartalmazhatnak.
Találmányunk további részleteit a példákban is-. 50 mertetjűk anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk.
Megjegyzések:
(i) Az eljárás-lépéseket szobahőmérsékleten (18—26 °C) és atmoszférikus nyomáson végezzük el, feltéve, hogy mást nem közlünk. A bepárlási műveleteket forgóbepárlón vákuumban hajtjuk végre. 60 (ii) Az infravörös (IR) spektrum adatait a jellemző gyökök abszorpciós értékeinek formájában (wnax) adjuk meg.
(iii) A magmágnesesrezonancia spektrum (NMR) adatait a jellemző protonok tetrametilszilán (TMS) 65 belső standardhoz viszonyított kémiai eltolódásainak (S értékek) alakjában adjuk meg, a meghatározásokat deDMSO oldószerben (feltéve, hogy mást nem közlünk) és 100MHz-nél végezzük el.
(iv) A kitermelési adatokat csupán az eljárás bemutatására közöljük és nem törekedtünk maximális hozamok elérésére.
1. példa
2,5 g 2-|N-benzil-N-[2-(2-fenilacetamido)-etil]-amino|-3 ’,4’-bisz- (pivaloiloxi)-acetofenon-hidrobromid 50 ml, 70 tf% etanolt és 30 tf% vizet tartalmazó eleggyel képezett oldatát szobahőmérsékleten 18 órán át 3,5 kg/cm2 nyomáson 0,8 g 10%-os palládium-szén katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük és a szűrletet bepároljuk, A maradékot néhány csepp etanolt tartalmazó éterrel (30 ml) digeráljuk. 1,7 g l-[3,4-bisz-(pivaloiloxi)’ f e nil ] - 2 - [ 2-(2- fenilacetamido)-etilamino] -etanolt kapunk, hidrobromidja alakjában. Op.: 111—113 °C (hemihidrát).
A kiindulási anyagként felhasznált acetofenon-származékot a következőképpen állíthatjuk elő:
2,63 g 2-bróm-3’,4’-bisz-(pivaloiloxi)-acetofenon és 3,7 g (2 mólekvivalens) N-[2-(benzilamino)-etil]-2-fenilacetamid 20 ml dioxánnal képezett oldatát egy éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet 200 ml vízmentes éterrel hígítjuk és a kiváló N-[2-(benzilamino)-etil]-2-fenilacetamid-hidrobromidot elválasztjuk. Az éteres oldatot 3 x 50 ml vízzel és .100 ml nátriumklorid-oldattal mossuk, majd magnéziumszulfát felett szárítjuk és szűrjük. A szűrletet hidrogénbromiddal frissen telített éteres oldat hozzáadásával enyhén megsavanyítjuk. A reakcióelegyet 18 órán át 0—5 °C-on állni hagyjuk, majd a kiváló csapadékot szűrjük. A kapott nyers szilárd 2-|N-benzil-N-[2-(2-fenilacetamido)-etil]-aminoi-3’,4s- bisz-(pivaloiloxi)-acetofenon-hidrobromid etilacetátos kristályosítása után 176—178 °C-on olvadó analitikai tisztaságú mintát kapunk.
A felhasznált 2-bróm-3’,4’-bisz-(pivaloiloxi)-acetofenont a következőképpen állíthatjuk elő:
13,1 g (0,08 mól) 3,4-dihidroxi-acetofenon és 320 ml kloroform szuszpenzióját jégfürdőn 0-5 °C-ra hűtjük. Ezután 19,2 ml (0,16 mól) pivaloilkloridnak 80 ml kloroformmal képezett oldatát és 22,2 ml (0,16 mól) trietilamin és 80 ml kloroform oldatát csepegtetjük egyidejűleg a szuszpenzióhoz 10 perc alatt keverés közben. A reakcióelegyet további 1 órán át 0-5 °C-on keverjük, majd 100 ml 2n sósav és 200 g jég elegyébe öntjük. Az elegyet 3 x 150 ml kloroformmal extraháljuk és az extraktumokat egymás után 100 ml vízzel, 100 ml 10 súly/tf%-os vizes nátriumkarbonát-oldattal, 100 ml vízzel és 100 ml nátriumklorid-oldattal mossuk, végül magnéziumszulfát felett szárítjuk és az egyesített extraktumokat bepároljuk. Olaj alakjában 23,1 g nyers 3,4-bisz-(pivaloiloxi)-acetofenont kapunk, melyet további tisztítás nélkül alakítunk tovább.
3,15 ml (0,061 mól) bróm és 50 ml kloroform oldatát szobahőmérsékleten 19,5 g (0,061 mól) 3’,4’-bisz-(pivaloiloxi)-acetofenon és 8,2 ml (0,061 mól) tercier butil-acetát 150 ml kloroformmal képezett, katalitikus mennyiségű (0,2 g) vízmentes alumíniumkloridot tartalmazó oldatához csepegtetjük keverés közben. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd az adagolás befejeződése után 75 g kromatografáló szilikagélt adunk hozzá és vákuumban bepároljuk. A szilárd maradékot száraz szilikagélt tartalmazó kromatografáló oszlop tetejére visszük fel (az oszlop 1 kg szilikagélt tartalmaz, melyet előzetesen 10 súly% víz hozzáadásával dezaktiváltunk, majd 10súly% 5/95 tf-arányú etilacetát-toluol eleggyel egyensúlyba hoztunk). Az oszlop kifejlesztését 1,1 liter 5/95 térfogat-arányú etilacetát-toluol eleggyel végezzük el. Az oszlopot ezután 2 x 500 ml etilacetáttal eluáljuk és az összegyűjtött frakciókat vékonyrétegkromatográfiás úton követjük nyomon (szilikagél-lemezeken, előhívó szerként 50tf%-os etilacetát-toluol elegyet alkalmazunk). Az utolsó frakciókat összegyűjtjük és bepároljuk. Olaj alakjában 14,2 g 2-bróm-3’,4’-bisz-('.-(pivaloiloxi)-acetofenont kapunk, mely gyorsan kristályosodik. Op.: 64—66 °C.
A kiindulási fenilacetamid-származékot a következőképpen állítjuk elő:
100 g (0,61 mól) fenilecetsav-etilészter és 120 ml (1,86 mól) etiléndiamin elegyét gőzfürdőn 4 napon át melegítjük. Az etiléndiamin feleslegét vákuumban eltávolítjuk, a maradékot 500 ml vízben oldjuk és az oldhatatlan anyagokat szűréssel eltávolítjuk. A szűrlet bepárlásakor nyers N-(2-amino-etil)-2-fenilacetamidot kapunk, melyet tisztítás nélkül alakíthatunk tovább.
113,5g (0,637 mól) N-(2-amino-etil)-2-fenil-acetamid oldatához 67,5 g (0,637 mól) benzaldehidet adunk és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük. Ezután részletekben 24,2 g nátriumbórhidridet adunk hozzá és a reakcióelegyet további 1,5 órán át keverjük. A fölös mennyiségű nátriumbórhidridet ecetsav hozzáadásával megbontjuk. A reakcióelegyet 2 n nátriumhidroxid-oldat hozzáadásával meglúgosítjuk, majd 3 x 500 ml etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumokat 300 ml nátriumklorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és szűrjük. Az etilacetátos szűrletbe addig vezetünk sósavgázt, míg a pH 2 körüli értéket mutat. Az elegyet 0 °C-on 4 órán át állni hagyjuk, majd a kiváló csapadékot szűrjük. 46,2 g N-[2-(benzilamino)- etil]-2-fenilacetamid-hidrokloridot kapunk, op.: 183—185 °C.
A szabad bázist a hidrokloridból oly módon szabadítjuk fel, hogy 15 g hidroklorid 150 ml vízzel képezett oldatát szilárd nátriumkarbonáttal meglúgosítjuk. A vizes elegyet 3 x 100 ml etilacetáttal extraháljuk, majd az extraktumokat magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Lassan kristályosodó olaj alakjában 13,0 g N-[2-(benzilamino)-etil]-2-fenilacetamidot kapunk. <
2. példa
2,0 g 2-|N-benzil-N-[2-(2-fenilacetamido)-etil] aminol-3’,4’-bisz- -(pivaloíloxi)-acetofenon és 20 ml 2-pro5 panol szuszpenzióját -10°C-ra hűtjük, majd két részletben 0,34 g nátriumbórhidrid 4 ml metanollal képezett diszperzióját adjuk hozzá. A reakcióelegyet 30 percen át — 10°C-on tartjuk, majd 150 ml telített vizes nátriumklorid-oldatot adunk hozzá és 1° 3 x 80 ml éterrel extraháljuk, végül az éteres extraktumot magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 1,65 g l-[3,4-bisz-(pivaloiloxi)-fenil]-2 [ 2-(2-fenilacetamido)-N-benzil -etilaminoj-etanolt kapunk, melyet tisztítás nélkül 40 ml etanolban ol15 dunk. Az oldathoz 0,37 ml (0,0031 mól) benzilbromidot adunk és az elegyet 0,4 g 10%-os palládium-szén katalizátor jelenlétében szobahőmérsékleten és atmoszférikus nyomáson 2 órán át hidrogénezzük. A katalizátort elválasztjuk, 10 ml etanollal mossuk, 20 majd az etanolos mosófolyadékokkal egyesített reakció-oldatot bepároljuk. A maradékot néhány csepp etanolt tartalmazó éterrel mossuk. l,2g 1 - [3,4-bisz- -(pivaloiloxi)-fenil]-2-[2-(2-fenilacetamido)-etilamino] etanol-hidrobromidot kapunk, op.: 25 110—115 ÖC. A termék az 1. példa szerint előállított vegyülettel azonos.
3. példa
0,68 g (0,002 mól) 3’,4’-bisz-(pivaloiloxi)-fenil-glioxál és 0,41 g (0,002 mól) N-(2-amino-2-metil-propíl)-2-fenil-acetamid 15 ml metanollal képezett oldatát szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük. A reakcióelegyet keverés közben —10 °C-ra hűtjük és részletekben 0,23 g (0,003 mól) nátriumbórhidridet adunk hozzá. A reakcióelegyet az adagolás befejezése után 45 percen át — 10°C-on keverjük. Ezután 100 ml nátriumklorid-oldatot adunk hozzá, majd szobahőmérsékleten 3 x 60 ml éténél extraháljuk. Az éteres extraktumokat 50 ml nátriumklorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Olaj alakjában 0,64 g l-[3,4-bisz-(pivaloiloxi)-fenil]-2-[l,l-dimetil-2-(2-fenil-acetamido)- etilaminoj-etanolt kapunk. A nyert olajat 15 ml etanolban oldjuk, majd 148 jul (0,0012 mól) benzilbromid hozzáadása után 0,3 g 10%-os palládium-szén katalizátor jelenlétében szobahőmérsékleten és atmoszférikus nyomáson 2 órán át hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük, 5 ml etanollal mossuk, majd a mosó-folyadékkal egyesített szűrletet bepároljuk és a maradékot 300 ml éterrel 0 °C-on eldörzsöljük. 48%-os kitermeléssel l-[3,4-bisz-(pivaloiloxi)-fenil]-2-[l ,1-dimetil- 2-(2-fenilacetamido)-etilaminoj-etanol-hidrobromidot kapunk. A termát analitikai tisztaságú mintája vizes kristályosítás után 134— —136°C-on olvad.
A kiindulási anyagként felhasznált fenil-glioxál-származékot a következőképpen állítjuk elő:
g 2-bróm-3’,4’-bisz-(pivaÍoiloxi)-acetofenon és 10 ml dimetil-szulfoxid oldatát szobahőmérsékleten 18 órán át állni hagyjuk, majd jegesvízbe öntjük és 3x60ml éterrel extraháljuk.. Az éteres oldatot 50 ml vízzel és 50 ml nátriumklorid-oldattal mos suk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepárol· juk. Olaj alakjában 1,8 g 3’,4’-bisz-(pivaloiloxi)-fenil-glioxált kapunk.
ymax.: 1760 cm-1 (észter ^0=0), 1690 cm1 (-C0.CH0), δ (CDC13): 8,2-7,l(komplex, aromás -Η), 1—35(18H, szingulett -C.CH3).
A kiindulási anyagként felhasznált N-(2-amino-2-metil-propil)-2-fenil-acetamidot az 1. példában az 10 N-(2-aminoetil-2-fenil-acetamid előállítására megadott eljárással analóg módon állítjuk elő azzal a változtatással, hogy l,2-diamino-2-metil-propánból indulunk ki. Op.: 55-59 °C (vizes etanolból történő kristályosítás után 68-71 C).
4. példa
Az 1. példában az l-[3,4-bisz-(pivaloiloxi)-fenil]- 2 - [ 2 -(fenilacetamido)- etilamino J-etanol-hidrobromid előállítására ismertetett eljárást azzal a változtatással végezzük el, hogy a megfelelő 2-[N-benzil-N-[2-(helyettesített amido)-etilamino]- 3’,4’-bisz-(aciloxi>acetofenon -hidrobromidot hidrogénezzük. Az alábbi (XXVII) általános képletű vegyületek hidrobromidjait kapjuk 43-90%-os kitermeléssel.
Vegyület száma B-gyűrű szubsztituensének helyzete R1 Q Fizikai állandók
1. 3,4 2,2-dimetil-propil- fenilacetil- op.: 141-142 °C (hidrát)
2. 3,5 t-butil- fenilacetil- olaj1
3. 3,5 2-2-dimetil-propil- fenilac +· olaj2
4. 3,5 ciklopentil-metil fenilacetil- olaj3
5. 3,5 t-butil- benzoil- op.; 166—169 °C (hidrát)
6. 3,4 t-butil- (p-fluor-fenil)- -acetií- op.: 174-175 °C (hemi-hidrát)
Megjegyzések:
1. NMR: 8,17 δ (1H, — NHC0—), 7,2-6,7 (8H, komplex, aromás (d6-DMS0) protonok, 5,0 δ (1H, széles szingulett, -CH0H-), 3,4-2,6 δ (komplex, -CH2—), 1,1 δ (18H, szingulett C—CH3).
2. NMR: 8,38 δ (1H, -NHCO-), 7,4-6,7 δ) 8H, Komplex, (de—DMSO) aromás protonok), 5,0 δ (1H, széles szingulett, -CH.OH-), 3,7-2,6 δ (komplex, -CH2-), 2,45 δ (4H, szingulett, -CH2CO-), 1,06 δ (18H, szingulett, C-CH3).
3. NMR: 8,38 (1H, -NHC0-), 7,4-6,75 δ (8H, komplex, (d6—DMSO) aromás protonok), 5,0 δ (1H, széles szingulett, -CH.0H-), 3,9-2,7 δ (komplex, -CH2-), 2,5 δ (4H, komplex, -CH2CO-), 2,0-1,0 δ (-CH2-, ciklopentil gyűrű),
A kiindulási anyagként felhasznált acetofenon- eljárással analóg módon állítjuk elő. Az alábbi
-hidrobromidokat az 1. példában a 2-|N-benzil-N-[2- (XXVIII) általános képletű acetofenon-származékok
-(2-fenflacetamido)-etü]-ainino|-3’4’- bisz-(pivaloil- 50 hidrobromidjait állítjuk elő. oxi)-acetofenon-hidrobromid előállítására ismertetett
Vegy. száma B-gyűrű szubsztituensének helyzete R1 Q Op. °C
1. 3,4 2,2-dimetil-propil fenilacetil- 100-115
2. 3,5 t-butil- fenilacetil- 174-176
3. 3,5 2,2-dimetil-propil· fenilacetil- 132-134
4. 3,5 ciklopentil-metil- fenüacetil- 100-105
(hidrát)
Táblázat folytatása
Vegy. száma B-gyűrű szubsztituensének helyzete R1 Q Op. °C
5. 3,5 t-butil- benzoil-, 200-202
6. 3,4 t-butil- (p-fluor-fenil)- 182-184
-acetilA kiindulási anyagként felhasznált acetofenon-származékot a megfelelő 2-bróm-acetofenon-származék és a megfelelő N-benzilamino-amid reakciójával állítjuk elő. 15
Az alábbi új 2-bróm-acetofenon-származékokat a megfelelő acetofenonokból az 1. példában a 2-bróm-3’,4’-bisz-(pivaloiloxi)-acetofenon előállítására megadott eljárással analóg módon állítjuk elő: 2-bróm-3’,5’-bisz-(ciklopentil-acetoxi)-acetofenon, 20 olaj, NMR δ (CDC13): 7,8-7,1 (3H, komplex, aromás protonok), 4,45 (2H, szingulett, —COCH2Br), 2,58 (4H, szingulett, CH-CH2-CO), 2,4-2,1 18H, komplex, ciklopentil gyűrű protonok), 2-bróm-3’,5’-bisz-(pivaloiloxi)-acetofenon, 25 op.: 112-114 °C., 2-bróm-3’,5’-bisz-(3,3-dimetil-butiriloxi)-acetofenon, op.: 37—39 °C, 2-bróm-3’,4’-bisz-(3,3-dimetil-butiriloxi)-acetofenon, 30 olaj, NMR δ (CDC13): 8,0-7,1 (3H, komplex, aroI más protonok), 4,42 (2H, szingulett, -COOH2Br)5
I
2,46 (4H, szingulett, —C—CH2—), 1,15 (18H, szín- 35
I gulett, -C—CH3).
I
A fenti reakciónál kiindulási anyagként felhasznált új N-benzil-amino-amidokat az 1. példában a 40 N-[ 2-(benzilamino)-etil]-2-fenil-acetamid előállítására megadott eljárással analóg módon állítjuk elő. Az alábbi vegyűleteket készítettük el:
N-[ 2-(benzilamino)-etil]-benzamid, 45 op.: 54—56 °C (etilbenzoátos kristályosítás után), N-[2-(benzilamino)-etil]-2-(p-fluor-fenil)-acetamid, op.: 194-195 °C 50 (hidroklorid, etil-fenilacetátos kristályosítás után).
5. példa
1,07 g N-[-2-(benzilamino)-etil]-2-fenil-acetamidot 0,83 g 2-bróm-3’-pivaloiloximetil-4’-pivaloiloxi-acetofenon és 25 ml dioxán oldatához adunk. Az oldatot szobahőmérsékleten 16 órán át keverjük, majd 5 percen át 80°C-on melegítjük. Az elegyet 150 ml 60 éterrel hígítjuk, majd egymásután 10%-os nátriumkarbonát-oldattal, vízzel és telített nátriumklorid-oldattal mossuk. Az éteres oldatot magnéziumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Olaj alakjában nyers 2-|N-benzfl-N-[2-(2- fenilacetamido)- 65
- e t i 1 a mi n o]-3 ’-pivaloiloximetil-4’-pivaloiloxi-acetofenont kapunk, melyet 25 ml metanolban oldunk. A —10°C-ra hűtött metanolos oldathoz részletekben 150 mg nátriumbórhidridet adunk, majd a reakcióelegyet 1 órán át keverjük és jégecettel pH 4—5 értékre savanyítjuk. A metanolt ledesztilláljuk és a maradékot 50 ml vízben szuszpendáljuk. Az oldat pH-ját 2 n ammóniumhidroxid-oldat hozzáadásával 9—10-re állítjuk be. A vizes oldatot 3x50 ml éterrel extraháljuk, az egyesített éteres extraktumokat magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 50 ml etanolban oldjuk és az oldatot 50 mg 10%-os palládium-szén katalizátor jelenlétében atmoszférikus nyomáson és szobahőmérsékleten 24 órán át hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük és a szűrletet bepároljuk. Olaj alakjában l-(3-pivaIoiloximetiI-4- pivaloiloxifenil)-2-[2-(2-fenilacetamido)-etilamino]-etanolt kapunk, melyet kevés izopropilacetátban oldunk és az oldat pH-ját metánszulfonsav hozzácsepegtetésével 4—5-re állítjuk be. Gumi alakjában 24%-os kitermeléssel l-(3-pivaloiloximetil-4- pivaloiloxifenil)-2-[2-(2-fenilacetamido)-etilamino] - etanol-metánszulfonátot kapunk, mely izopropilacetátos kristályosítás után 105— —107 °C-on olvad.
6. példa
A 3. példában az l-[3,4-bisz-(pivaloiloxi)-fenil]-2-[2-fenilacetamido)- etilaminoj-etanol előállítására ismertetett eljárással analóg módon 3’-pivaloiloximetil-4’-pivaloiloxifenil-glioxál és N-(2-amino-etil)-2-fenil-acetamid reakciójával l-(3-pivaloiloxifenil-4-pival oil oxifenil)-2-[2-(2-fenilacetamido)- etilamino] -etanolt és metánszulfonsavas sóját állítjuk elő. Op.: 105-107 °C.
A kiindulási anyagként felhasznált glioxál-származékot a következőképpen állítjuk elő:
A 3. példában a 3’,4’-bisz-(pivaloiloxi)-fenil-glioxál előállítására ismertetett eljárással analóg módon 3’-pivaloiloximetil-4’-pivaloiloxifenil-glioxált állítunk elő azzal a változtatással, hogy kiindulási anyagként 2-bróm-3’-pivaloiloximetil- 4’-pivaloüoxi-acetofenont alkalmazunk és a reakcióelegyet 18 óra helyett 6 napon át hagyjuk állni szobahőmérsékleten. A kapott glioxál NMR-spektrumának jellemző adatai az alábbiak:
NMR: 5(DMSO-d6) 1,1 (9H, szingulett -C-CH3), 1,3 (9H, szingulett —C-CH3), 6,7-8,0 (komplex, aromás H), 8,3 (szingulett — COCHO).
7. példa
A 2. példában ismertetett eljárással analóg módon 45-80%-os kitermeléssel hidrobromid sók alakiában az alábbi (XXIX) általános képletű^ diésztereket állítjuk elő a megfelelő (XXX) általános képletű acetofenon-származék fölös mennyiségű nátriumbórhidriddel történő redukciójával, majd sztöchiometrikus mennyiségű benzilbromid jelenlétében végrehajtott katalitikus hidrogénezéssel. A 5 megfelelő hidrogénbromidok in situ keletkeznek.
Vegy. száma B-gyűrű szubsztituensének helyzete RÍ0 Op. °C
1. 3,4 i-Pr- habx
2. 3,4 1-etÜ-propil- 70-75
3. 3,4 t-Bu- 134-136
4. 3,4 2,2-dimetilpropil- 105-111
5. 3,4 l-(2-metilpropil)-3-metil-butil 79-82
6. 3,4 l-metil-2,2-dimetilpropil- 109-110
7. 3,4 Ph- 113-117 (bomlás)
8. 3,4 4-MeO-Ph- 168-170
9. 3,4 i-Bu- 80-85
10. 3,5 t-Bu- 173-175
11. 3,5 l-metil-2,2-dimetüpropil- 150-152
12. 3,5 4-MeO-Ph- 140-145
13. 3,5 ciklopentilmetil- 160-162
14. 3,5 2,2-dimetilpropÜ- 124-127
15. 3,5 i-Pr- 106-110
x= A terméket hab alakjában izoláltuk, NMR: S(DMSO) 7,4-7,1 (8H, komplex, aromás protonok, 5,0 (1H, komplex, CH.0H, 3,6-3,0 (6H, komplex, CH2NH és CH2CONH) 3,0-2,6 (2H, komplex, >CHCO), 1,26,
1,20 (18H, két szingulett, (CH3)2CH és -NHC(CH3)2-).
A kiindulási anyagként felhasznált (XXX) általános képletű keton kiindulási anyagokat a megfelelő (XXXI) általános képletű fenol-származéknak 55 ül. hidrobromidjának a megfelelő R10COC1 vagy Rl°COBr általános képletű acilkloriddal vagy acilbromiddal történő acilezésével állítjuk elő. Az adlezés részleteit a 10. sz. acetofenon-származék előállítása kapcsán mutatjuk be: 60
1,85 ml pivaloilkloridot 1,8 g 2-[l,l-dimetÜ-2-(2-fenilacetamido)-etil]- amino-3’,5’-düüdroxi-acetofenonnak 10 ml trifluorecetsawal képezett szuszpenziójához adunk. A reakdóelegyet 5 percen át szó- 65 bahőmérsékleten kevegük, majd 45 percen keresztül visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakdóelegyet ezután bepároljuk és az olajos maradékot 100 ml éterrel és 1 ml etanollal eldörzsöljük. A képződő elegyet 18 órán át 0—5°C-ra hűtjük. 1,3 g 2-[l,l-dimetil-2-(2-femlacetamido> e ti 1 ] - a mino-3 ’,5 ’-bisz-(pivaloiloxi)-acetofenon-trifluoracetát válik ki, op.: 155—156 °C.
A fenti eljárással analóg módon 30-70%-os kitermeléssel trifluoracetát sóik alakjában az alábbi (XXX) általános képletű acetofenonszármazékokat állítjuk elő:
Alábbi számú vegyület közbenső terméke B-gyűrű szubsztituensének helyzete Rl° Op. °C
1. 3,4 i-Pr- 136-138
2. 3,4 1-etilpropil- 140—142
3. 3,4 t-Bu- 205-308
4. 3,4 2,2-dimetilpropil- 112-115
5. 3,4 l-(2-metilpropil)-3-metilbutil- 130-135
6. 3,4 1 -metil-2,2-dimetilpropil- 190-194
7. 3,4 Ph- 110-111
8. 3,4 4-MeO-Ph- 125-130
9. 3,4 i-Bu- 140-141
10. 3,5 1 -metil-2,2-dimetilpropil- 195-200
11. 3,5 4-MeO-Ph- 90-95 (bomlás)
12. 3,5 ciklopentilmetil- 175-178
13. 3,5 2,2-dimetilpropil- 148-154
14. 3,5 i-Pr- 175-180
A (XXXI) általános képletű fenol-szerkezetű kiindulási anyagokat a következőképpen állítjuk elő:
1. 2-[l,l-dimetil- 2-(2-fenilacetamido)-etil]-amino-3 ’,4’-dihidroxi-acetofenon előállítása
5,24 g 2-bróm-3’,4’-bisz-(benziloxi)-acetofenon és
5,5 g N-(2-amino-2-metil-propil)-2-fenilacetamid 25 ml dioxánnal képezett oldatát szobahőmérsékleten 2 órán át kevegük. A reakcióelegyet 200 ml vízmentes éterrel hígítjuk, majd a kiváló N-(2-amino-2-metil-propil)-2-fenilacetamid-hidrobromidot szűréssel eltávolítjuk. Az éteres szűrletet 3x50 ml vízzel és 100 ni nátriumklorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk, végűi az oldathoz addig adunk telített éteres hidrogénbromid-oldatot, míg a pH éppen savasba csap át. Az elegyet 18 órán át 0—5 °C-on tartjuk, a kiváló csapadékot szűrjük. Szilárd anyag alakjában 6,85 g 2-[l,l-dimetil-2-(2-fenilacetamido)-etil]-amino-3’,4’-bisz-(benziloxi)- acetofenon-hidrobromidot kapunk.
5,0 g hidrobromidot 300 ml vízmentes etanolban oldunk és 3,0 g 1.0súly%-os palládium-szén katalizátor jelenlétében atmoszférikus nyomáson hidrogénezzük. A hidrogénfelvétel abbamaradása után (kb. 3 óra) a katalizátort kiszűrjük és az etanolos szűrletet 30°C-náI alacsonyabb hőmérsékleten bepároljuk. Hab alakjában 3,7g 2-[l,l-dimetil-2-(2-fenilacetamido)-etrl]-amino-3’,4’-dihidroxi- acetofenon-hidrobromidot kapunk, mely közvetlenül felhasználható az acilezési reakcióban. 1
2. 2-[ 1,1 -dimetil-2(2-fenilacetamido)-etil]-amin-3 ’,5 ’-dihidroxi-acetofenon előállítása
Ezt a vegyületet a fenti eljárással analóg módon 2-bróm-3’,5’-bisz-(benziloxi)- acetofenon és N-(2-amino-2-metil-propil)-2-fenil-acetamid reakciójával, majd a közbenső termékként izolált 2-[l,l-dimetil-2-(2-fenil-acetamido)-etil]-amino-3’5’-bisz-(benziloxi)-acetofenon-hidrobromid hidrogénezésével állítjuk elő. Op.: 150-153 °C. Az acilezési reakcióban felhasználható habszerű dihidroxi-vegyületet 98%-os kitermeléssel nyerjük.
Az N(-2-amino-2-metil-propil)-2-fenil-acetaniidot a következőképpen állítjuk elő:
8,8 g 1,1-dimetil-etiléndiamin és 250 ml éter oldatát keverés közben 2 óra alatt 15,4g fenilacetilklorid és 250 ml éter oldatához adjuk. A reakcióelegyet további 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kiváló szilárd anyagot szűrjük, 150 ml meleg vízben oldjuk és a képződő oldatot leszűrjük. A szűrletet fölös mennyiségű telített vizes nátriumkarbonát-oldat hozzáadásával (50 ml) meglúgosítjuk, majd 3 x 250 ml kloroformmal extraháljuk. Az extraktumokat magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó olaj 1 :1 térfogatarányú éter-petroléter (op.: 60-80 °C) elegy hozzáadásakor kristályosodik. 13,1 g N-(2-anuno-2-metil-propil)-2-fenil-acetamidot kapunk, op.:
68—71 °C (vizes etanolból történő átkristályosítás után.)
8. példa 5
A 2. példában ismertetett eljárással analóg módon a (XXXII) általános képletű diésztereket hidrogénbromidjaik alakjában 30—65%-os kitermeléssel oly módon állítjuk elő, hogy a megfelelő (XXXIII) 10 általános képletű acetofenon-származékot fölös mennyiségű nátriumbórhidriddel redukáljuk, majd a képződő (XXXIV) általános képletű alkoholt benzilbromid jelenlétében katalitikus hidrogénezésnek vetjük alá. A megfelelő hidrogénbromid só in situ 15 képződik.
Vegyület száma RiO Op. °C 20
1. n-Pr- 102-104
2. i-Pr- 116-117
3. heptil- olaj (a) 25
4. i-Bu- 124-128
5. 1-etil-propil- 102-105 30
6. 1 -(2-metilpropil)-3-metilbutil- 98-105
7. l-metil-2,2-dimetilpropil- 111—114
8. l-etil-2,2-dimetilpropil- olaj (b) 35
9. 1,1-dietilpropil- hab (c)
10. Ph- olaj (d) 40
11. 4-Me-Ph- hab (e)
12. 4-MeO—Ph- olaj (f)
Megjegyzések:
(a) Olaj alakjában izoláljuk; NMR5: 9,0-8,5 (2H, széles, NH2), 8,32 (1H, széles, NHCO),
7.5- 7,1 (8H, szingulett, aromás protonok), 5,0 50 (1H, dublett, CHOH), 3,6-2,8 (komplex, CH2NH és CH2CONH), 2,5 (4H, multiplett, CH3(CH2)SCH2CO), 1,8-1,0 (2OH, komplex),
CH3(CH2)SCH2CO), 0,88 (6H, széles triplett, CH3(CH2)S(CH2CO), 55 (b) olaj alakjában izoláljuk: NMRS: 9,0-8,5 (2H, széles, NH2)> 8,3 (1H, széles, NHCO),
7.6- 7,0 (8H, komplex, aromás protonok), 5,05 (1H, dublett, CHOH), 3,6-2,7 (6H, komplex, CH2NH és CH2CONH), 2,26 [2H, triplett (J 7 60 c/s), CH-CO], 1,65 [4H, triplett (J 7 c/s), CH2-CH—CO], 1,04 (18H, szingulett, (CH3)3C), 0,9 (6H, triplett, CH3CH2), (c) hab alakjában izoláljuk: NMR5: 8,9-8,5 (2H, komplex, ÍIH2), 8,35 (1H, komplex, NHCO), 65
7,4-7,1 (8H, komplex, aromás protonok), 5,0 (1H, dublett, CHOH), 3,6-2,8 (8H, komplex, CH2NH és CH2CONH), 1,85-1,20 [12H, komplex, (CH3CH2)3C.COJ, 1,1-0,5 [18H, komplex, (CH3CH2)3C.COJ.
(d) olaj alakjában izoláljuk: NMRS: 9,0-8,6 (2H, széles 1$H2), 8,4 (IH, széles, NHCO), 8,1-7,1 (18H, komplex, aromás protonok), 5,1 (1H, dublett, CHOH), 3,6-2,9 (komplex, CH2NH és CH2CONH), (e) hab alakjában izoláljuk: NMRő: 9,0-8,5 (2H, széles, ÜH2), 8,38 (1H, széles, NHCO), 8,0-7,0 (16H, komplex, aromás protonok), 5,06 (1H, dublett, CHOH), 3,6-2,8 (8H, komplex, CH2NH és CH2CONH), 2,34 (6H, szingulett, 4-CH3-Ph), (f) olaj alakjában izoláljuk: NMR5: 8,35 (1H, széles, NHCO), 8,0-6,8 (16H, komplex, aromás protonok), 5,2 (1H, dublett, CHOH), 3,8 (6H, szingulett, 4—CH3O—Ph), 3,7-2,9 (8H, komplex, CH2NH és CH2C0NH).
A (XXXIII) általános képletű ketonokat a 7. példában a (XXX) általános képletű vegyületek előállítására megadott eljárással analóg módon 2-|N-benzil-N-[2-(2- fenilacetamido>etil]-amino|-3’,4’-dihidroxi-acetofenon-hidrobromidnak a megfelelő acilhalogenid trifluorecetsavas oldatával (A-módszer, a 7. példával analóg módon) vagy az acilklorid, a megfelelő alkán- vagy arilkarbonsav és sósav elegyével (B-módszer) történő acilezésével állíthatjuk elő.
B-módszer részleteit az alábbi példában mutatjuk be (1. sz. vegyület közbenső termékének előállítása):
1,0 g 2-|N-benzil-N-[2-(2-fenilacetamido)-etil]-ammo|-3’4’- dihidroxi-acetofenon-hidrobromid és 6 ml vajsav oldatát szobahőmérsékleten 3 pere alatt sósavgázzal telítjük. Az elegyhez 6 ml butirilkloridot adunk, majd a reakcióelegyet 1,5 órán át 90—95 °C-on keverjük (kb. 5 perc alatt átlátszó oldat képződik). Áz oldatot vákuumban térfogatának felére bepároljük és a maradékot 25 ml éterrel hígítjuk. 0,65 g 2-|N-benzil-N-[2-(2-fenilacetamido)-etil]-amino|-3’,4’ -bisz-(butiriloxi)-acetofenon-hidrokloridot kapunk, a szilárd anyag 115—117°C-on olvad.
A fenti módszerek bármelyikével a megfelelő acilhalogenidek felhasználása útján 35-75%-os kitermeléssel az alábbi (ΧΧΧΙΠ) általános képletű keton-származékokat állítjuk elő trifluoracetátjaik (A módszer) vagy hidrokloridjaik (B-módszer) alakjában:
Alábbi számú
vegyület közbenső terméke RIO Acilezési módszer Op. °C
2. i-Pr- B 115-117
3. heptil- A olaj (a)
4. i-Bu- B hab (b)
Táblázat folytatása
Alábbi számú vegyület közbenső terméke R10 Acilezési Op. °C módszer
5. 1-etilpropil- A olaj (c)~
6. l-(2-metilpropil)- -3-metilbutil- A hab (d)
7. l-metil-2,2-dimetilpropil- A olaj (e)
8. l-etil-2,2-dimetilpropil- A olaj (f)
9. 1,1-dietilpropil- A olaj (g)
10. Ph- A 173-176
11. 4-Me-Ph- A 155-160
12. 4-MeO-Ph- A 149-154
Megjegyzések (a) Olaj alakjában izoláljuk: NMRö: 8,55 (1H, széles, NHCO), 8,0-7,0 (8H, komplex, aromás protonok), 5,05 (2H, széles), 4,4 (2H, széles),
3,8—30 (komplex, CH2CO és CH2NH), 2,5 [4H, multiplett, CH3(CH2)SCH2CO], 1,8-1,0, komplex, CH3(CH2)5CH2CO], 0,85 [6H, triplett,
CH3(CH2)5(CH2CO], (b) hab alakjában izoláljuk, mely IR-spektrum és vékonyrétegkromatográfia alapján megfelelő tisztaságú, (c) olaj alakjában izoláljuk: NMRő: 8,45 (1H, széles, triplett, NHCO), 8,0-7,1 (8H, komplex, aromás protonok), 4,95 (2H, szingulett), 4,36 (2H, szingulett), 3,8-3,0 (komplex, CH2CO és CH2NH),
2,5 (DMSO ♦ 2H, komplex, CHCO), 1,65 [8H, quartett, (CH3CH2)2CHCOJ, 0,98 [12H, triplett, (CH3CH2)2CHCO], (d) hab alakjában izoláljuk: NMRő: 8,5 (1H, széles, NHCO), 8,0-7,0 (8H, komplex aromás protonok), 4,95 (2H, szingulett), 4,38 (2H, szingulett), 4,2-3,0 (komplex, CH2NH és CH2CO), 2,4-1,7 (DMSO + észter >CH-) (24H, multiplett, CH3), (e) ojaj alakjában izoláljuk: NMRŐ:—9,50 (1H, széles, NH), 8,50 (1H, széles, NHCO), 8,0-7,0 (8H, komplex, aromás protonok), 5,05 (2H, szingulett, PhCH2N), 4,40 (2H, szingulett, COCH2N),
3,6-3,0 (komplex, NCH2CH2NH), 2,5 [komplex, -CH(CH3)CO-J, 1,15 (6H, dublett, —CH(CH3)CO- (f) olaj alakjában izoláljuk: NMRő: —8,50 (1H, széles, NHCO), 8,0-7,0 (8H, komplex, aromás protonok). 5,05 (2H, szingulett, PhCH2N), 4,40 (2H, szingulett, COCH2N), 3,6-3,0 (komplex, NCH2CH2NH), 2,3 ~ [2H, triplett, CH3CH2 · • CH(CH3)3 · CO], 2,0-1,2 [komplex, CH3CH2 · • CH(CH3)2 · CO], 1,04 és 0,9 [24H, szingulett és 5 triplett, CH3CH2 · CH(CH3)2 · CO], (g) olaj alakjában izoláljuk, mely IR és vékonyrétegkromatográfia alapján megfelelő tisztaságú.
A kiindulási anyagként felhasznált fenol-szárma0 zékot a következőképpen állítjuk elő:
3’,4’-bisz-(acetoxi)-2-bróm-acetofenont és N-[2-(benzilamino)-etil]- 2-fenilacetamidot az 1. példában a pivaloiloxi-származék előállítására ismertetett eljárással analóg módon reagáltatunk, majd a 5 képződő 2-|N-benzil-N-[2-(2-fenilacetamido)- etil]-amino|-3’,4’-bisz-(acetoxi)-acetofenont szabad bázis alakjában izoláljuk és éteres sósavval történő reagáltatással a 140—145 °C-on olvadó szilárd hidrokloriddá alakítjuk. A sósavas sót 2 tf% hidrogén0 bromidot tartalmazó metanolban oldjuk és az oldatot 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, majd 100 ml éterrel hígítjuk és 0—5 °C-on állni hagyjuk. A kapott 2-iN-benzil-N-[2-(2-fenil5 acetamido)-etil]-aniino|- 3’4’-dhidroxi-acetofenon-hidrobromid metanol-éter elegyből történő átkristályosítás után 175—177°C-on olvad, kitermelés: 98%, fehér anyag.
) 9. példa
A 2. példában ismertetett eljárással analóg módon a (XXXV) általános képletű és-'tereket hidrogénbromidjaik alakjában 30-85%os kitermeléssel i oly módon állítjuk elő, hogy a megfelelő (XXXVI) általános képletű acetofenon-származékot fölös mennyiségű nátriumbórhidriddel redukáljuk, majd a képződő (XXXVII) általános képletű alkoholt benzilbromid jelenlétében katalitikus hidrogénezésnek i vetjük alá. A megfelelő hidrogénbromidok in situ keletkeznek.
Vegyület száma B-gyűrű szubsztituensének helyzete R5 R11 Op. °C
1. 3,4 H— 4-Cl-Ph— 102-104
2 3,4 H— 4-MeO-Ph- hab (a)
3. 3,4 H— 4-F-Hi.CH2- 174-175
4. 3,4 H— 4-MeO-Ph.CH2- 105-108
Táblázat folytatása
Vegyület száma B-gyűrű szubsztituensének helyzete Rs R11 Op.°C
5. 3,4 H— 4—Cl-Ph.CH2- 156-158
6. 3,4 H— 1 Ph.CHMe 79-86
7. 3,4 H- Ph.O.CH2— 162-165
8. 3,4 H- 3—CF3—Ph.O.CH2— 80-81
9. 3,4 H- Ph- 166-169
10. 3,5 H- 4—MeO—Ph.CH2— olaj (b)
11. 3,4 Me- Ph.CH2- 134-136
Megjegyzések 25 (a) Hab alakjában izoláljuk: NMR5 (CDC13): 8,1 (1H, széles, NHCO), 8,0-6,6 (7H, komplex, aromás protonok, 5,3 (1H, széles, CHOH), 3,7 (3H, szingulett, 4-CH3-O-Ph), 3,8-2,9 (komplex, 30 CH2NH), 1,28 [18H, szingulett, (CH3)3C], (b) olaj alakjában izoláljuk: NMRS (CDC13:
9,1-8,5 (2H, széles, NH2), 8,4 (1H, széles szingu lett, NHCO), 7,5-6,6 (7H, komplex, aromás protonok, 3,7 (3H, szingulett, 4—CH3O—Ph), 3,9-2,7 (komplex CH2NH és CH2CONH), 1,28 [18H, színgulett, (CH3)3CJ.
A kiindulási anyagként felhasznált (XXXVI) általános képletű acetofenon-származékok (hidrogénbromid sók alakjában) fizikai állandóit az alábbi táblázatban foglaljuk össze:
Alábbi számú vegyület közbenső terméke B-gyűrű szubsztituensének helyzete R5 Rll Op.°C
1. 3,4 H— 4-Cl-Ph- 210-212
2. 3,4 H- 4—MeO—Hí— 210-211
3. 3,4 H- 4—F-Ph.CH2- 182-184
4. 3,4 H- 4-MeO-Ph.CH2- ragadós szilárd (a)
5. 3,4 H- 4—Cl-Ph.CH2— 175-178
6. 3,4 H— 1 Ph.CHMe 168-170
7. 3,4 H- Ph.O.CH2- hab (b)
8. 3,4 H- 3—CH3-Ph.O.CH2 — 148-150
9. 3,4 H- Ph- 200-202
10. 3,5 H— 4—MeO-Ph.CH2- 123-126
11. 3,4 Me- Hi.CH2— 214-215
Megjegyzések:
(a) Ragadós szilárd anyag alakjában izoláljuk:
NMRö: 8,65 (H, széles NHCO), 8,1-6,8 (7H, komplex aromás protonok), 5,2 (2H, szingulett,
PhCH2N), 4,5 (2H, szingulett, N.CO.CH2), 3,7 (3H, szingulett, OCH3), 3,9-3,1 (komplex), 1,3 [18H, szingulett, (CH3)3C] (b) hab alakjában izoláljuk: NMRő: 8,35 (1H, széles, NHCO), 8,0-6,7 (8H, komplex aromás protonok, 5,15 (2H, szingulett, PhCH2N), 4,65 (2H, szingulett, PhOCH2), 4,35 (2H, szingulett,
N.CO.CH2), 4,0-3,0 (komplex, NCH2CH2NH), 1,28 [18H, szingulett (CH3)3CJ.
A (XXXVI) általános képletű acetofenon-származékokat az 1. példában a 2-lN-benzil-N-[2-(2-fenilacetamidoj-etilj-amino l-3’,4’-bisz-( pivaloiloxi)-acetofenon-hidrobromid előállítására ismertetett eljárással analóg módon 25—55%-os kitermeléssel állítjuk elő 2-brőm-3’,4’- vagy 3’,5’-bisz-(pivaloiloxi)-acetofenon [vagy a 11. sz. vegyület esetében 2-bróm3’,4’-bisz-(pivaloiloxi)-propiofenon] és a megfelelő (XXXVIII) általános képletű N-benzil-N’-acil-etiléndiamin-származék reakciója útján.
(a) Szirup alakjában izoláljuk: NMR (szabad bázis): 7,5-7,0 (10H, komplex, aromás protonok, 5,95 (1H, széles, NHCO), 3,65 (2H, szingulett, PhCH2N), 3,55 (1H, multiplett, CHCH3), 3,25 5 (2H, multiplett, CH2NHC0), 2,63 (2H, triplett, PhCH2NHCH2), 1,6 (1H, PhCH2NH), 1,48 (3H, dublett, CHCH3).
A 11. sz. vegyület előállításánál felhasznált 2-bróm-3’,4’-bisz-(pivaloiloxi)-propiofenont a követ0 kezűképpen állítjuk elő:
3’,4’-bisz-(pivaloiloxi)-propiofenont (63,6 g könynyenmozgó folyadék) az 1. példában a 3’4’-bisz-(pivaloiloxi)-acetofenon előállítására ismertetett eljárással analóg módon 40 g 3’,4’-dihidroxi-propiofe5 non és 63,3 ml pivaloilklorid 73,2 ml trietilamin jelenlétében végrehajtott reakciójával állítunk elő.
40,1 g ily módon kapott könnyenmozgó folyadékot az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon 7,2 ml brómmal reagáltatunk. A kapott 0 nyers 2-bróm-3’,4’-bisz-(pivaloiloxi)- propiofenont az 1. példában leírt módon szilikagélen száraz oszlopkromatográfíás módszerrel tisztítjuk. 18,4 g 58—60 °C-on olvadó tiszta szilárd bróm-vegyületet kapunk.
10. példa
PhCH2NHCH2CH2NHCOR11 (XXXVIII)
A (XXXVHI) általános képletű etiléndiamin-szár- 30 mazékokat az í. példában az N-benzil-N1 -(fenilacetil)-etiléndiamin (11. sz. vegyület kiindulási anyaga) előállítására ismertetett eljárással analóg módon állítjuk elő. A (XXXVIII) általános képletű vegyületek hidrokloridjainak fizikai állandóit az alábbi 35 táblázatban tüntetjük fel.
Alábbi számú vegyület közbenső terméke R11 Op. °C 40
45
1. 4—Cl-Ph— 234-236
2. 4-MeO-Ph- 198-200
3. 4—F—Ph.CH2— 194-195 50
4., 10. 4—MeO—Ph.CH2— 196-197
5. 4—Cl—Hi.CH2- 54—55* 55
6. 1 Ph.CHMe szirup (a)
7. Ph.O.CH2- 182—184 60
8. 3-CF3-Ph.O.CH,- 147-149
9. PH.- 54—56x
x= szabad bázis olvadáspontja. 65
3,3 g 2-[l,l-dimetil-2-(2-fenoxiacetamido)-etilamino]-3’,4’-bisz- pivaloiloxi-acetofenon-trifluoracetát és 25 ml propan-2-ol szuszpenzióját —10 °C-ra hűtjük és két részletben 0,56 g nátriumbórhidridnek 10 ml metanollal képezett diszperzióját adjuk hozzá. A reakcióelegyet -10°C-on 45 percen át állni hagyjuk, majd 50 ml telített vizes nátriumklorid-oldatot adunk hozzá és 3 x 80 ml éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumot magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 3,2 g l-[3,4-bisz-(pivaloiloxi)-fenil]-2-[ 1 ,l-dimetil-2-(2-fenoxiacetamido)- amino]-etanolt kapunk. A szabad bázist tisztítás nélkül 50 ml etanolban oldjuk, az etanolos oldathoz 0,6 ml benzilbromidot adunk és 0,5 g 10%-os palládium-szén katalizátor jelenlétében atmoszférikus nyomáson és szobahőmérsékleten 3 órán át hidrogénezzük. A katalizátort kieselguhron (kovasavgél) való átszűréssel eltávolítjuk. A maradékot 20 ml etanollal mossuk és a mosófolyadékokkal egyesített etanolos szűrletet bepároljuk. A maradékot 200 ml éterrel eldörzsöljük. 2,1 g l-[3,4-bisz-(pivaloiloxi> -fenil]-2-[ 1 ,l-dimetil-2-(2-fenoxiacetamido)-etilamínoj-etanol-hidrobromidot kapunk, op.: 156—158 °C (etanol-éter elegyből történő kristályosítás után).
A fenti eljárással analóg módon benzilbromid helyett ekvivalens mennyiségű benzilkloridot alkalmazva a megfelelő hidrokloridot kapjuk, a szilárd anyag 129—132°C-on olvad.
A kiindulási anyagként felhasznált 2-[l,l-dimetil-2-(2-fenoxiacetamido)- etilamino]-3’,4’-bisz-(pivaloiloxi)-acetofenon-trifluoracetátot a 7. példában a megfelelő 2<2-fenilacetamido)-etilamino-vegyület előállítására ismertetett eljárással analóg módon a 2-(1,1 -dime til-2-(2-fenoxiacetamido)-etilamjno]-3’,4’-dihidroxi-acetofenon pivaloilkloriddal trifluorecetsavas oldatban történő acilezésével állítjuk elő.
A kapott szilárd anyag 183-185 °C-on olvad, kitermelés: 85%.
A fenti reakcióban kiindulási anyagként felhasznált 2-[l,l-dimetil-2-(2 fenoxiacetamido)-etilamino]-3’,4’-dihidroxi-acétofenont a 7. példában a 5 2-[ 1,1 -dimetil-2-(2-fenilacetamido)-etilamino]-3’,4’,bisz-(benziloxi)- acetofenon-hidrobromid előállítására ismertetett eljárással analóg :módon 2-[l.,l-dimetil-2-(2-fenoxi-acetamido)-etil-amino]-3’,45-bisz-(benziloxi)- acetofenon-hidrobromid hidrogenolízi- 10 sével állítjuk elő. A hab alakjában kapott termék megfelelő tisztaságú az acilezési reakcióban való felhasználáshoz.
A 3’,4’,-bisz-(benziloxi)-acetofenon-származékot a 7. példában ismertetett eljárással analóg módon 15 2-bróm-3’,4’-bisz-(benziloxi)-acetofenon és N-(2-amino-2-metil-propil>2-fenoxi-acetamid reakciójával állítjuk elő. Op.: 137-139 °C. Kitermelés: 67%.
Az N-(2-amino-2-metil-propil)-2-fenoxi-acetamidot a 3. vagy 7. példában az N-(2-amino-2-metil- 20 -propil)-2-fenil-acetaniid előállítására ismertetett eljárással analóg módon állítjuk elő. Op.: 55—56 C (vizes etanolból történő átkristályosítás után).
11. példa
A 2. példában ismertetett eljárással analóg módon l-[3,4-bisz-(pivaloiloxi)·· 2-ldór-fenil]-2-[2-(2-fenilacetamido)-etilamino]-etanol-hidrobromidot (op.: . 30 139-142 °C, kitermelés 56%) és l-[3,4-bisz-(izovaleriloxi)-2-klór-fenil]- 2-[2-(2-fenilacetamido)-etilamino]-etanol-hidrobromidot (op.: 128—131 °C, kitermelés 41%) állítunk elő 2-|N-benzil-N-[2-(2-fenilacetamido)-etil]- amino l-2-klór-3’,4’-bisz-(pivaloil- 35 oxi) vagy -3’,4’-bisz- (izovaleriloxi)-acetofenontrifluoracetátból kiindulva.
A kiindulási anyagként felhasznált trifluoracetátokat a 7. példában ismertetett eljárással analóg módon 2-|N-benzÍl-N-[2-(2-fenilacetamido)-etil]-ann- 40 -2’-klór-3’,4’-dihidroxi-acetofenon-hidrobromid és pivaloilklorid vagy izovaletilklorid trifluorecetsavban történő reakciójával állítjuk elő. A vegyületeket 70-85%-os kitermeléssel olajos-szilárd anyag alakjában kapjuk és a további átalakításhoz tisztítás 45 nélkül használhatók fel.
A 2’-klór-3’,4’-dihidroxi-acetofenon-származékot a következőképpen állítjuk elő:
Éteres diazometán-oldatot közvetlenül 25,0 g 50
3,4-bisz-(benziloxi)-2-klór-benzoilklorid és 200 ml éter -25 °C-on tartott elegyébe desztillálunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, majd 4 órán át ezen a hőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyhez a nitrogénfejlődés abbama- 55 radásáig telített éteres hidrogénbromid-oldatot adunk óvatosan (kb. ISO ml). Az elegyhez 125 g kromatográfiás célokra használt szilikagélt adunk, majd bepároljuk. A maradékot 900 g szilikagélt tartalmazó száraz kromatografáló oszlop tetejére 60 visszük fel (az oszlopot előzetesen 10 tf/súly% víz hozzáadásával dezaktiváljuk, majd 10 tf/súly% 5tf%-os etilacetát-toluol elegy rávitelével egyensúlyba hoztuk). Az oszlop előhívását frakcionált eluálással végezzük el, eluálószerként előbb 1,1 liter 65 fenti oldószer-elegyet, majd 1,5 liter etilacetátot alkalmazunk. A megfelelő etilacetátos frakciók (a termék kimutatását vékonyrétegkromatográfiás úton végezzük el) bepárlása után 28,1 g szilárd 2-bróm-3’,4’-bisz-(benziloxi)- 2’-klór-acetofenont kapunk. Op.: 94-96 °C.
Az éteres diazometán-oldatot standard eljárással oly módon készítjük el, hogy 45,0 g N-metil-N-nitrozo-toluolszulfonamid 300 ml éterrel képezett oldatát keverés közben 12,9 g káliumhidroxid és 21 ml víz oldatába csepegtetjük, miközben a hőmérsékletet 51-55 °C-on tartjuk és az adagolás mértékét a kidesztilláló éteres diazometán mennyiségének megfelelően szabályozzuk.
A kiindulási anyagként felhasznált benzoilkloridot 90%-os kitermeléssel állítjuk elő 2-klór-3,4-bisz-(benziloxi)-benzoesav és tionilklorid szokásos módon történő reakciójával. Op.: 124—126 °C. A 2-klór-3,4-bisz-(benziloxi)-benzoesavat (159— —162°C-on olvadó szilárd anyag) 80%-os kitermeléssel állítjuk elő 2-klór-3,4-bisz-(benziloxi)-benzaldehid krómtrioxiddal kénsavas oldatban (Jones-reagens) végrehajtott oxidációjával. A fenti benzaldehid-származékot Kaiser és tsai írták le. [J. Medicinái Chemistry 17, 1071 (1974) ].
2,95 g 2-bróm-3’,4’-bisz-(benziloxi)-2-klór-acetofenon és 3,7 g N-[2-(benzilamino)-etil]-2-fenil-acetamid 20 ml dioxánnal képezett elegyét szobahőmérsékleten 3 órán át keveijük. A reakcióelegyet 200 ml vízmentes éterrel hígítjuk. A kiváló N- [ 2 - (b enzilamino)-etil]-2-fenilace tamid-hidrobromidot leszűgük. A szűrletet 3 x 50 ml vízzel, majd 100 ml nátriumklorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és friss éteres hidrogénbromid-oldat hozzáadásával éppen savas pH-ra állítjuk be. Az elegyet 16 órán át 0-5°C-on állni hagyjuk, a képződő olajos szilárd anyagot etanol-éterrel eldörzsöljük. 4,2 g 2-|N-benzil-N-[2-(2-fenilacetamido)-etil]-amino|-2’-klór-3’,4’- bisz-(benziloxi)-acetofenon-hidrobromidot kapunk, op.: 162-164 °C.
A fenti módon előállított hidrobromidból 0,6 g-t szobahőmérsékleten 3 ml 48 súly/tf%-os ecetsavas hidrogénbromid-oldattal 4 órán át keverünk, oldat keletkezik. A képződő oldatot bepároljuk és a maradékot éter-etanol eleggyel eldörzsöliük. 0,45 g 2- |N-benzil-N-[2-(2-fenilacetamido)-etil]-amino|-2’-klór-3’,4’- dihidroxi-acetofenon-hidrobromidot kapunk. Op.: 196-197 °C.
12. példa
A 10. példában ismertetett eljárással analóg módon l-[3,4-bisz-(pivaloiloxi)-2- klór-fenil]-2-[l,l-dimetil-2-(2-fenoxiacetamido)-etilamnio]-etanol-hidrobromidot (szilárd anyag, op.: 163-164 °C, kitermelés: 58%) és l-[3,4-bisz-(izovaleriloxi)-2- klór-fenilj-2-(1,1 -dimetil-2-(2-fenoxi-acetamido)-etilamino]-etanol-hidrobromidot (szilárd anyag, op.: 176—179 °C, kitermelés: 49%) állítunk a 2-|[l,l-dimetil-2-(2^, -fenoxiacetamido)-etil]-amino|-2’-klór-3’,4’- bisz-(pivaloiloxi)- illetve -3’,4’-(bisz-izovaleriloxi)-acetofenon-trifluoracetátból kiindulva.
A kiindulási anyagként felhasznált trifluoracetátokat a 7. példában ismertetett eljárással analóg mó dón 2-| [ 1,1 -dimetil-2-(2-fenoxi-acetamido)-etil]-aminol- 2’-klór-3’,4’-dihidroxi-acetofenori-hidrobromid (A) és pivaloilklorid illetve izovalerilklorid reakciójával állítjuk elő. A kapott szilárd anyagokat (kitermelés 70—80%) tisztítás nélkül alakíthatjuk tovább.
A fenti acetofenon-származékot (A) all. példában ismertetett eljárással analóg módon 2-1(,1,1-di- j metil-2 -(2-fenoxiacetamido)-etil]-amino|-2’- klór-3’,4’-bisz-(benziloxi)-acetofenon-hidrobromidból kiindulva állítjuk elő. Kitermelés 85%, op.: 141— —143 °C. Ez utóbbi vegyületet a 11. példában ismertetett eljárással analóg módon N-(2-amino-2- j metil-propil>2-fenoxi-acetamid és 2-bróm-3’,4’-bisz-(benziloxi)-acetofenon reakciójával állítjuk elő 40%-os kitermeléssel. Op.: 61—63 °C.
13. példa
1,45 g 3’-acetoximetil-4’-acetoxifenil-glioxál és 1,04 g N-(2-amino-2-metil-propil)-2-fenilacetamid 50 ml acetonitrillel képezett oldatát szobahőmér- 2 sékleten 30 percen át keverjük. A reakcióelegyhez erős keverés közben 2 ml ecetsavat majd 0,64 g nátriumciánbórhidridet adunk. A keverést 16 órán át szobahőmérsékleten folytatjuk, majd az elegyet bepároljuk. A félig szilárd maradékot 100 ml etil- 3 acetát és 100 ml 10tf%-os vizes ecetsav között megosztjuk. A szerves fázist elválasztjuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A visszamaradó olajat 150g szilikagélt tartalmazó oszlopon kromatografáljuk és 10tf%-os etanol-klo- 3 roform eleggyel eluáljuk. A megfelelő frakciókat (a cél-vegyületet vékonyréteg kromatográfiás úton, szilíciumdioxidon, 10 tf%-os etanol-kloroform eleggyel mutatjuk ki) egyesítjük és bepároljuk. Olaj alakjában, 0,9 g (36%) l-(3-acetoximetil-4-acetoxifenil)-2-(1,1- 4( -dimetil-2-(2-fenilacetamido)-etilamino]-etanolt kapunk.
NMRő (CDC13): 7,8-6,9 (8H, komplex, aromás protonok), 6,3-5,8 /2H, széles szingulett,
CH(OH)CH2 és CH2NHC(CH3)2/ 5,0 /3H, széles 4* szingulett, COOCH2 és CH(OH)CH2/ 3,5 (2H, széles szingulett, PhCH2CO ), 3,35-3,2 /2H dublett, (CH3)2CCH2NHf. 3,05-2,8 (2H, CH(0H)CH2NH komplex/, 2,25 (3H, éles szingulett, CH3COO) 2,0 (3H, éles szingulett, CH3COOCH2) 1,2 /6H, dub- 5C lett, NHC(CH3)2CH2|.
A termék vékonyrétegkromatográfiás meghatározás szerint tiszta (SiO2: 10 vagy 20tf%-os etanol-kloroform elegy.)
A kiindulási anyagként felhasznált helyettesített 55 fenilglioxál-származékot a következőképpen állítjuk elő:
108 g 3’-klórmetil-4’-hidroxi-acetofenont 54 g vízmentes nátriumacetát, 500 ml jégecet és 250 ml 60 ecetsavaiihidrid elegy éhez adunk, a reakcióelegyet 4 órán át 95 °C-on melegítjük, majd vákuumdesztillációval bepároljuk. A gumiszerű maradékot 500 ml vízben oldjuk és a vizes oldatot 3 x 300 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat 65 magnéziumszulfát felett szárítjuk, szüljük és bepároljuk. A visszamaradó sárga olajat magas vákuumban ledesztilláljuk. Színtelen viszkózus folyadék alakjában 108g 3’-acetoximetil-4’-acetoxi-acetofe5 nont kapunk, fp.: 143-147 °C/0,3 Hgmm, mely lehűtéskor kristályosodik és 47—48 °C-on olvad.
7,1 g bróm és 20 ml kloroform oldatát szobahőmérsékleten keverés közben ll,0g 3’-acetoximetil-4’-acetoxi-acetofenon és 150 ml kloroform oldatá0 hoz csepegtetjük. Az adagolás befejezése után az oldatot 2x150 irt vízzel és 100 ml nátriumklorid-oldattal mossuk, a szerves fázist magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 10,0 g 3’-acetoximetil-4’-acetoxi-2-bróm-acetofenont kapunk, mely IR 5 és vékonyrétegkromatográfiás (SiO2, 1 :1 térfogatarányú etilacetát-petroléter fp.: 60-80 °C elegy ] meghatározása szerint a további átalakításhoz megfelelő tisztaságú.
10,0 g 3’-acetoximetil-4’-acetoxi-2-bróm-acetofe- non és 150 ml dimetilszulfoxid oldatát szobahőmérsékleten 48 órán át keverjük. Az oldatot 500 ml jegesvízbe öntjük, majd 3 x 200 ml etilacetáttal extraháljuk. A szerves rétegeket egyesítjük, magnéziumszulfát felett szárítjuk és szüljük. Az 5 oldószert ledesztiUáljuk. Sárga olaj alakjában 6,5 g 3’-acetoximetil-4’-acetoxi-fenil-glioxál-hidrátot kapunk, kitermelés: 81%. A kapott glioxál-származék IR spektruma megfelelő és vékonyrétegkromatográfiás meghatározása szerint (SiO2: etilacetát) további ) átalakításhoz megfelelő tisztaságú.
14-15. példa i A 13. példában ismertetett eljárással analóg módon az alábbi diésztereket állítjuk elő 50-70%-os kitermeléssel olaj alakjában (a termékek vékonyrétegkromatográfiás meghatározása szerint tiszták (SiO2, 10 vagy 20tf%-os etanol-kloroform-elegy). l-(3’-izovaleriloximetil-4’-izovaleriloxifenil)-2-( 1,1 -dimetil-2-(2-fenil-acetamido)-etilaminoj-etanol (14. példa):
NMRŐ (CDC13): 7,5-7,0 (8H, komplex, aromás protonok),
6,8-6,6 (2H, széles szingulett, CH(OH)CH2 és CH2NHC(CH3)2/;
5,0 /3H, széles szingulett, C02CH2 és CH(0H)CH2/:
3,5 (2H, éles szingulett, PhCH2CÖ),
3,4 /2H, széles dublett, (CH3)2C.CH2NH/,
3,2-2,8 /2H, komplex, CH(OH)CH2NH/,
2,3 (2H, dublett, CH2CO2),
2.1 (2H, dublett, CH2CO2CH2),
1.2 /6H, dublett, NHC(CH3)2CH2/, 1,1-0,8 /12H, 2 dublett, (CH3)2.CH/.
l-(3'-valeriloximetil-4’-valeriloxi-fenil>2-[1 ,l-dimetil-2-(2-fenilacetamido)-etflaminoj-etanol (15. példa):
NMRő (CDC13): 7,5-7,0 (8H, komplex, aromás protonok),
6,4-6,1 /2H, széles szingulett, CH(OH)CH2 CH2NHC(CH2)2/.
5,0 /3Η, széles szingulett,
CO2CH2 CH(OH)CH2/,
3.6 (2H, széles dublett, PhCH2CO),
3,4 |2H, széles dublett, C(CH3)2CH2NH/,
3,2-2,8 /2H, komplex, CH(OH)CH2NH/,
2.6 /2H, triplett, CH3(CH2)2CH2CO2/,
2.2 /2H, triplett, CH3 (CH2)2CH2CO2CH2/, 1-8-1,2 (8H, komplex, CH3CH2CH2CH2CO2),
1.2 I6H dublett, NH-C(CH3)2CH2/, 1-1-0,8 (6H, átlapoló triplettek, CH3(CH2)3CO2/.
A kiindulási anyagként felhasznált helyettesített fenilglioxál-származékokat a 13. példában ismertetett eljárással analóg módon a megfelelő 2-bróm-acetofenonból kiindulva állítjuk elő. A fenti vegyületeket hidrátjaik alakjában kapjuk, melyek vékonyrétegkromatográfiás meghatározás (SiO2, etilacetát) és IR spektrum szerint megfelelő tisztaságú a közvetlen továbbalakításhoz.
A kiindulási anyagként felhasznált 2-bróm-acetofenon-származékokat a következőképpen állítjuk elő:
1. 3’-valeriloximetil-4’-valeriloxi-2-bróm-acetofenon előállítása (14. példához)
2,0 g nátriumhidridet részletekben 15 perc alatt keverés közben 150 ml valeriánsavhoz adunk, majd 40 g 3-acetoximetil-4-acetoxi-acetofenont adunk hozzá. A reakcióelegyet 160°C-ra melegítjük és keverés közben 15 órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk. A reakcióelegyet 160°C-on elvégzett vákuumdesztillációval bepároljuk. A gumiszerű maradékot lehűtjük és 500 ml éterben oldjuk. Az oldatot 3x250 ml 10tf%-os nátriumkarbonát-oldattal 2 x 500 ml vízzel és 250 ml telített nátriumklorid-oldattal mossuk. A szerves fázist magnéziumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A visszamaradó barna olajat finomvákuumban ledesztilláljuk. Színtelen viszkózus folyadék alakjában 16,0g 3’-valeriloximetil-4’-valeriloxi-acetofenont kapunk, «kitermelés: 30%, NMRS (CDC13)
7,9-8,0 (3H, 1,2,4 aromásán helyettesített), 5,0 (2H, éles szingulett, CO2CH2),
2,5 (3H, éles szingulett, C0CH3), 2,55-2,15 /4H, komplex, CH3(CH2)2CH2CO2 és CH3(CH2)2CH2CO2CH2/, 1,8-1,2 (8H, komplex, CH3CH2CH2CH2CO2O), 1,1-0,8 (6H, átlapoló triplettek, CH3(CH2)3CO2).
4,2 g bróm és 20 ml kloroform oldatát keverés és hűtés közben 8,5 g 3’-valeriloximetil-4’-valeriloxi-acetofenon és 100 ml kloroform oldatához csepegtetjük. Az adagolás alatt a hőmérsékletet kis szilárd széndioxid-darabkák bedobálásával 0—5 °C-on tartjuk. Az oldatot 3x100 ml 10.súly/tf%-os nátriumkarbonát-oldattal, 2x100 ml vízzel és 100 ml telített nátriumklorid-oldattal mossuk. A szerves fázist magnéziumszulfát felett szárítjuk, szüljük és bepároljuk. 6g (57%) 3’vaIeriloximeíil-4’-valeriloxi18
-2-bróm-acetofenont kapunk, mely IR spektrum és vékonyrétegkromatográfiás meghatározás szerint [SiO2, 50tf% arányú etilacetát-petroléter (fp.: 60—80 °C) elegy] további tisztítás és jellemzés nél5 kül alakítható tovább.
2. 3’-izovaleriloximetil-4’-izovaleriloxi-2-bróm-acetofenon előállítása 10 (15. példához)
Ezt a vegyületet az előző bekezdésben ismertetett eljárással analóg módon állítjuk elő azzal a változtatással, hogy az első lépésnél valeriánsav 15 helyett izovaleriánsavat alkalmazunk. A 2-bróm-acetofenon-származékot olaj alakjában izoláljuk, mely IR spektrum és vékonyrétegkromatográfiás meghatározás szerint [SiO2, 50tf%-os etilacetát-petroléter (fp.: 60-80 °C) elegy] a további átalakításhoz meg20 felelő tisztaságú.
A 3>-izovaleriloximetil-4’-izovaleriloxi-acetofenon közbenső terméket folyadék alakjában izoláljuk, NMRS (CDC13),
7,9-7,0 (3H, 1,2,4 aromásán helyettesített),
5,0 (2H, éles szingulett. CO2CH2),
2,5 (3H, éles szingulett, COCH3),
2.4 (2H, dublett, CH2CO2),
2,1 (2H, dublett, CH2CO2CH2), 30 1,1-0,8 /12H, komplex, (CH3)2CH/.
16. példa
A 13. példában az l-(3-acetoximetil-4-acetoxi-fe35 nil)-2-[l,l-dimetil- 2-(2-fenilacetamido)-etilamino]-etanol előállítására ismertetett eljárással analóg módon 3’-acetoximetil-4’-acetoxifenil-glioxál és N-(2-amino-2-metil- propil)-2-fenoxi-acetamid reakciójával olaj alakjában 42%-os kitermeléssel 40 1 - ( 3 - a cetoximetil-4-acetoxi-fenil)-2-[ 1,1 -d imetil-2-(2-fenoxi-acetamido)- etilaminoj-etanolt állítunk elő.
NMRS (CDClj): 7,9-6,8 (8H, komplex, aromás protonok),
6,2-5,6 (2H, széles szingulett, CH(0H)CH2 és CH2NHC(CH3)2, 5,0 (2H, éles szingulett, CH3CO2CH2),
4.5 (2H, éles szingulett, PhOCH2CO), 3,6-3,4 /2H, széles dublett,
C(CH3)2CH2NH/,
3,3-2,8 /2H, komplex, CH(0H)CH2NH/,
2,25 (3H, éles szingulett, CH3CO2), 2,0 (3H, éles szingulett, CH3CO2CH2),
1,3 /6H, dublett, NHC(CH3)2CH2/, és a termék vékonyrétegkromatográfiás meghatározás (SiO2, 10—20tf%-os etanol-kloroform elegy) szerint tiszta.
17. példa
0,8 g 1—(3,4-dihidroxi-fenÍl)-2-(l,l-dimetil-2-(2-fenoxi-acetamido)- etil-amino]-etanol-hidrobromid és 5,4 ml trifluorecetsav oldatához 1,12 ml pivaloil65 kloridot adunk és a reakcióelegyet 40 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd bepároljuk és a maradékot éterben oldjuk. A kapott oldatot éteres hidrogénbromiddal enyhén megsavanyítjuk, majd a kiváló olajos szilárd anyagot elválasztjuk és 20 ml éterrel eldörzsöljük. Szilárd anyag alakjában 0,6 g l-[3,4-bisz(pivaloiloxi)-fenil]-2-[ 1,1 -dimetil-2-(2-fenoxiacetamido)- etilamino]-etil-pivaloát-hidrobromidot (triészter) kapunk, op.: lp6—110°C. NMR6: 8,8 (2H, széles szingulett, NH2), 8,45 (1H triplett, NHCO), 7,8-6,8 (8H, komplex, aromás protonok), 5,43 (1H, széles, = CH.O), 3,58 (2H, szingulett, CH2OPh), 4,0-3,0 (komplex, CH2NH), 1,3-1,2 (33H, széles szingulett, C.CH3). A szilárd triészter elválasztása után kapott éteres szűrlet izolálható mennyiségű l-[3,4-bisz-(pivaloiloxi>fenil]-2-[l,l-dimetil-2-(2-fenoxiacetamido)- etilamino]-etanolt (diészter) tartalmaz, mely szilikagélen az alábbi oldószer-rendszerek felhasználásával elvégzett vékonyrétegkromatográflás meghatározás szerint a 10. példa szerint előállított vegyülettel azonos:
a) 60 : 20 : 15 :10 térfogatarányú toluol(etilacetát)etanol-ammónia elegy,
b) 8:1:1 térfogatarányú toluol(etilacetát) trietilamin elegy,
c) 6:2:1 térfogatarányú éter(ecetsav)víz elegy.
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
1,26 g 2-[ 1,1 -dimetil-2-(2-fenoxiacetainido)-etil]-amino-3’,4’- bisz-(benziloxi)-acetofenon-hidrobromid és 10 ml 2-propanol szuszpenzióját — 10°C-ra hűtjük és két részletben 0,22 g nátriumbórhidrid és 10 ml metanol diszperzióját adjuk hozzá. A reakcióelegyet 10°C-ra hagyjuk felmelegedni, 30 percen át ezen a hőmérsékleten tartjuk, majd 100 ml telített vizes nátriumklorid-oldatot adunk hozzá és 3 x 100 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres extraktumokat 100 ml vízzel, majd 100 ml nátriumldorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Ragadós maradék alakjában 1,2 g l-[3,4-bisz-(benziloxi)-fenil]-2- [l,l-dimetil-2- -(2-fenoxiacetamido)-etilaniino]-etanolt kapunk. A fenti maradékot 30 ml etanolban oldjuk, 0,24 ml benzilbromidot adunk hozzá és atmoszférikus nyomáson szobahőmérsékleten 0,4 g 10%-os palládium-szén katalizátor jelenlétében 3 órán át hidrogénez- í zük. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk, 10 ml etanollal mossuk, majd a mosófolyadékokkal egyesített szűrletet bepároljuk. Hab alakjában 0,8 g 1 - (3,4 -dihidroxi-fenil)-2-[ 1,1 -dimetil-2-(2-fenoxiacetamido)- etilaminoj-etanol-hidrobromidot kapunk, i melynek NMR spektruma megfelelő és vékonyrétegkromatográfiás meghatározás szerint a továbbalakításhoz megfelelő tisztaságú.
É
18. példa
A 9. példában ismertetett eljárással analóg módon l-[3,5-bisz-(pivaloiloxi)- fenil]-2-[2-(2-fenoxi-acetamido)-etilamino]-etanol-hidrobromidot 6 (93—95 °C-on olvadó szilárd anyag) állítunk elő 68%-os kitermeléssel oly módon, hogy a 2-|N-benzil-N-[2-(2-fenoxi-acetamido)-etil]-amino|- 3’,5’-bisz(pivaloiloxi)-acetofenon-hidrobromidot (A) fölös 5 mennyiségű nátriumbórhidriddel redukáljuk, majd a képződő (XXXVII) képletű megfelelő alkoholt in situ benzilbromid jelenlétében hidrogénezzük.
A kiindulási anyagként felhasznált acetofenon0 -hidrobromidot ζΑ) megfelelő NMR spektrumot mutató 90—110 C-on olvadó szilárd anyag alakjában 43%-os kitermeléssel oly módon állítjuk elő, hogy 3’,5’-bisz - (pi valoiloxi-2-bróm-acetofenont
N-[2-(benzilamino)-etil]-2-fenoxi-acetamiddal az 1.
példában a megfelelő kiindulási anyag előállítására ismertetett eljárással analóg módon reagáltatunk.
19. példa
0,5 súlyrész finoman elporított l-[3,4-bisz-(piva1 o il o x i) -fenil]-2- [1,1 -dimetil-2-(2-fenoxi-acet amido)-etilamino]-etanol-hidroklorid vagy hidrobromid és 10 súlyrész folyékony paraffin keverékét 5 89,5 súlyrész megömlesztett fehér lágy paraffinhoz adjuk. A képződő keveréket szobahőmérsékletre hagyjuk lehűlni erős keverés közben és ily módon a humángyógyászatban felhasználható egyenletes minőségű kenőcsöt kapunk.
) A fenti eljárást azzal a változtatással végezzük el, hogy hatóanyagként az 1—9. vagy 11-18. példák bármelyike szerint előállított vegyületet alkalmazunk.
20. példa
0,1 súlyrész l-[3,4-bisz-(pivaloiloxi)-fenil]-2-[l,l- dimetil-2- (2-fenoxi-acetamido)-etilamino]-etanol-hidrokloridot vagy -hidrobromidot 30 súlyrész 2-propanolban oldunk. Ezután 66,9 súlyrész vizet adunk hozzá és a képződő elegyet 3 súlyrész „Carbopol” 940 hozzáadása közben gyorsan keverjük. Ily módon humángyógyászatban felhasználható finoman diszpergált gélt kapunk. A fenti eljárást azzal a változtatással végezzük el, hogy hatóanyagként az 1-9. vagy 11-18. példák bármelyike szerint előállított vegyületet alkalmazzuk.
A „Carbopol” 940 karboximetilén-típusú gélképző anyag, gyártó cég: B.F. Goodison Chemical Co. Cleveland, Ohio, USA -(a „Carbopol” szó védjegy).
21. példa súlyrész ketosztearilalkohol, 7 súlyrész folyékony paraffin, 2 súlyrész szorbitmonosztearát, 2 súlyrész poliszorbát 60 és 0,1 súlyrész finoman elporított l-[3,4-bisz-(pivaloiloxi)- fenil]-2-[l,l-dimetil-2-(2-fenoxiacetamido)-etilamino]-etanol-hidroklorid vagy -hidrobromid keverékét 65—70°C-on összeolvasztjuk, majd az ömledékhez keverés közben 79,9 súlyrész vizet adunk. A kapott keveréket gyors keverés közben lassan a szobahőmérsékletre hűtjük. Ily módon a humángyógyászatban felhasználható krémet kapunk.
A fenti eljárást azzal a változtatással végezzük el, hogy hatóanyagként az 1-9 vagy 11-18. példák bármelyike szerint előállított valamely vegyületet alkalmazzuk.

Claims (5)

1. Eljárás (I) általános képletű feniletanolamin-észterek és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóik előállítására (mely képletben
R1 jelentése 1—11 szénatomos alkil-, vagy 3—6 szénatomos cikloalkíl-(l—5 szénatomos)-alkil-csoport vagy a gyűrűben adott esetben metil- vagy metoxi-csoporttal helyettesített fenil-csoport,
R* és R’közül az egyik hidrogénatomot és a másik egy RtCOO— általános képletű csoportot jelent— ahol R1 a fenti jelentésű, R4 és R5 jelentése hidrogénatom,
R6 és R7 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy metil-csoport,
A1 jelentése közvetlen kötés vagy metilén-csoport,
A2 jelentése 1—4 szénatomos alkilén-csoport,
Z jelentése hidrogén- vagy klóratom,
Q, jelentése valamely (IV) vagy (v) általános képletű csoport, ahol
R8 jelentése hidrogénatom vagy metil-csoport,
X jelentése oxigénatom vagy közvetlen kötés és az
Y benzol-gyűrű adott esetben halogénatommal, trifluormetil-csoporttal vagy 1-6 szénatomos alkoxi-csoporttal helyettesítve lehet) azzal jellemezve, hogy
a) valamely (VIII) általános képletű vegyületet (mely képletben U jelentése karbonil-csoport vagy egy —CHOR4 képletű csoport, és A1, A2, R1, R2, R3, R5, R6, R7, Z és Q jelentése a tárgyi körben megadott)* vagy savaddíciós sóját redukáljuk, vagy x és W jelentése reduktív úton eltávolítható védő-csopprt, előnyösen benzil-csoport
b) valamely (XV) általános képletű aril-ketont redukálunk (mely képletben A1, A2, R1, R2, R3, Rs, Rö, R , Q és Z jelentése a tárgyi körben megadott), vagy
c) valamely (XVI) általános képletű hidroxi-vegyületet (mely képletben G1 és G2 közül az egyik hidrogénatomot és a másik hidroxil-csoportot képvisel és Rs, R6, R7, A1, A2, Z és Q jelentése a tárgyi körben megadott) egy R1— COOH általános képletű savból (ahol R1 jelentése a tárgyi körben megadott) leszármaztatható acilezőszerrel reagáltatunk, vagy
d) valamely (XVII) általános képletű karbonil-vegyületet (mely képletben R1, R2, R3, R4, Rs, A1 és Z jelentése a tárgyi körben megadott) reduktív körülmények között valamely (XIII) álta lános képletű aminnal kondenzálunk (mely képletben R6, R7, A2 és Q jelentése a tárgyi körben megadott), vagy
e) valamely (XXII) általános képletű vegyületet (mely képletben W1 és W2 együtt közvetlen kötést képeznek vagy W1 jelentése hidrogénatom és W2 jelentése halogénatom és R1, R2, R3 A1 és Z jelentése a tárgyi körben megadott) vagy ilyen vegyületek keverékét egy (ΧΙΠ) általános képletű aminnal hozzuk reakcióba (mely képletben R6, R7, A2 és Q jelentése a tárgyi körben megadott), majd kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű észter-bázist a megfelelő aniont biztosító savval történő reagáltatással gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóvá alakítunk. (Elsőbbség: 1977. december 14.)
2. Az 1. igénypont b) változata szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a redukciót valamely alkálifém-bórhidriddel, iners hígító- vagy oldószerben, — 20 °C és +30 °C közötti hőmérsékleten végezzük el. (Elsőbbség: 1977. december 14.)
3. Eljárás (I) általános képletű feniletanolamin-észterek és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóik előállítására (mely képletben
R1 jelentése 1—11 szénatomos alkil-, vagy 3—6 szénatomos cildoalkil-(l—5 szénatomos)-alkil-csoport vagy a gyűrűben adott esetben metil- vagy metoxi-csoporttal helyettesített fenil-csoport,
R2 és R3 közül az egyik hidrogénatomot és a másik egy R'COO általános képletű csoportot jelent— ahol R1 a fenti jelentésű, R4 és Rs jelentése hidrogénatom,
R6 és R7 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy metil-csoport,
A1 jelentése közvetlen kötés vagy metilén-csoport,
A2 jelentése 1—4 szénatomos alkilén-csoport,
Z jelentése hidrogén- vagy klóratom,
Q jelentése valamely (IV) vagy (V) általános képletű csoport, ahol
R8 jelentése hidrogénatom vagy metil-csoport,
X jelentése oxigénatom vagy közvetlen kötés és az
Y benzol-gyűrű adott esetben halogénatommal, trifluormetil-csoporttal vagy 1-6 szénatomos alkoxi-csoporttal helyettesítve lehet) azzal jellemezve, hogy
a) valamely (VIII) általános képletű vegyületet (mely képletben U jelentése karbonil-csoport vagy egy —CHOR4 képletű csoport és W jelentése reduktív úton eltávolítható védő-csoport és A1, A2, R1, R2, R3, R5, R6, R7, Z és Q jelentése a jelen igénypont tárgyi körében megadott) vagy savaddíciós sóját redukáljuk, vagy
b) valamely (XV) általános képletű aril-ketont redukálunk (mely képletben A1, A2, R1, R2, R3, R5, R6, R7, Q és Z jelentése a jelen igénypont tárgyi körében megadott), vagy
c) valamely (XVI) általános képletű hidroxi-vegyűletet (mely képletben G1 és G2 közül az egyik hidrogénatomot és a másik hidroxil-csoportot képvisel és Rs, R6, R7, A1, A2, Z és Q jelentése a jelen igénypont tárgyi körében megadott) egy R1—COOH általános képletű savból (ahol R1 jelentése a jelen igénypont tárgyi körében megadott) leszármaztatható acilezőszerrel reagáltatunk, vagy
d) valamely (XVII) általános képletű karbonil-vegyületet (mely képletben R1, R2, R3, R5, A1 és Z jelentése a jelen igénypont tárgyi körében megadott) reduktív körülmények között valamely (XIII) általános képletű aminnal kondenzálunk (mely képletben R6, R7, A2 és Q. jelentése a jelen igénypont tárgyi körében megadott), majd kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű észter-bázist a megfelelő' aniont biztosító savval történő reagáltatással gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóvá alakítunk. (Elsőbbség: 1977. szeptember 30.)
4. Eljárás (I) általános képletű feniletanolamin-észterek és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóik előállítására (mely képletben
R1 jelentése 1—11 szénatomos alkil- vagy 3—6 szénatomos cikloalkil-(l—5 szénatomos)-alkil-csoport,
R2 és R3 közül az egyik hidrogénatomot és a másik egy R^OO— általános képletű csoportot jelent - ahol R1 a fenti jelentésű, R4 és Rs jelentése hidrogénatom, R6 és R7 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy metil-csoport,
A1 jelentése közvetlen kötés vagy metilén-csoport,
A2 jelentése 1—4 szénatomos alkilén-csoport,
Z jelentése hidrogénatom,
Q jelentése valamely (IV) általános képletű csoport, ahol
R8 jelentése hidrogénatom vagy metil-csoport,
X jelentése oxigénatom vagy közvetlen kötés és az
Y benzol-gyűrű adott esetben halogénatommal, trifluormetil-csoporttal vagy 1—6 szénatomos alkoxi-csoporttal helyettesítve lehet) azzal jellemezve, hogy
a) valamely (VIII) általános képletű vegyületet (mely képletben U jelentése karbonil-csoport vagy egy —CHOR4 képletű csoport és W jelentése reduktív úton eltávolítható védő-csoport, és A1, A2, R1, R2, R3, R5, R6, R7, Z és Q jelentése a jelen igénypont tárgyi körében megadott) vagy savaddíciós sóját redukáljuk, vagy
b) valamely (XV) általános képletű aril-ketont redukálunk (mely képletben A1, A2, Rl, R2, R3, Rs, R6, R7, Q és Z jelentése a jelen igénypont tárgyi körében megadott), vagy
c) valamely (XVI) általános képletű hidroxi-vegyületet (mely képletben G1, és G2 közül az egyik hidrogénatomot és a másik hidroxil-csoportot képvisel, és Rs, R6, R7, A1, A2, Z és Q jelentése a 65 jelen igénypont tárgyi körében megadott) egy R’-COOH általános képletű savból (ahol R1 jelentése a jelen igénypont tárgyi körében megadott) leszármaztatható acilezőszerrel reagáltatunk, vagy
5 d) valamely (XVII) általános képletű karbonil-vegyületet (mely képletben R1, R2, R3, R5, A1 és Z jelentése a jelen igénypont tárgyi körében megadott) reduktív körülmények között valamely (XIII) általános képletű aminnal' kondenzálunk 10 (mely képletben R6, R7, A2, és Q jelentése a jelen igénypont tárgyi körében megadott), majd kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű észter-bázist a megfelelő aniont biztosító savval történő reagáltatással gyógyászatilag alkalmas savaddíciós
15 sóvá alakítunk. (Elsőbbség: 1976. december 16.)
5. A 4. igénypont a), b), c) és d) változata szerinti eljárás foganatosítási módja R1 helyén tercier butil-csoportot, R2 helyén R1—COO— képletű 20 csoportot, R3 helyén hidrogénatomot, R4 és Rs helyén hidrogénatomot, R6, és R7 helyén hidrogénatomot vagy metil-csoportot, A2 helyén metilén-csoportot és Q helyén fenilacetil-, fenoxiacetil-, vagy 2-fenil-propionil-csoportot tartalmazó (I) álta25 lános képletű vegyületek előállítására (mely képletben A1 és Z jelentése a 4. igénypontban megadott), azzal jellemezve, hogy
a) valamely (VIII) általános képletű vegyületet
30 (mely képletben U és W jelentése a 4. igénypontban megadott és A1, A2, R1, R2, R3, Rs, R6, R7, Z és Q jelentése a jelen igénypont tárgyi körében megadott) vagy savaddíciós sóját redukáljuk, vagy
55 b) valamely (XV) általános képletű aril-ketont (mely képletben R1, R2, R3, R5, R6, R7, A1, A2, Z és Q jelentése a jelen igénypont tárgyi körében megadott) redukálunk, vagy
c) valamely (XVI) általános képletű hidroxiUe40 gyületet (mely képletben G1 és G2 jelentése a 4.
igénypontban megadott és R5, R6, R7, A1, A2, Q és Z jelentése a jelen igénypont tárgyi körében megadott) egy R1—COOH általános képletű savból leszármaztatható acilezőszerrel reagáltatunk (mely 45 képletben R1 jelentése a jelen igénypont tárgyi körében megadott,) vagy
d) valamely (XVII) általános képletű karbonil-vegyületet (mely képletben R1, R2, R3, Rs, A1 és Z jelentése a jelen igénypont tárgyi körében
50 megadott) reduktív körülmények között valamely (XIII) általános képletű aminnal kondenzálunk (mely képletben R6, R7, A2 és Q jelentése a jelen igénypont tárgyi körében megadott), majd kívánt esetben egy kapott (I) általános kép55 letű észter-bázist a megfelelő aniont biztosító savval történő reagáltatással gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sójává alakítunk. (Elsőbbség: 1976. december 16.)
60 6. Az előző igénypontok bármelyike szerinti eljárás továbbfejlesztése gyógyászati készítmények előállítására azzal jellemezve, hogy valamely (I) általános képletű feniletanolamin-észtert (mely képletben R1, R2, R3 R4, R5, R6, R7, A1, A2, Q és Z jelentése a korábbiakban megadott) vagy gyógyá21 szatilag alkalmas savaddíciós sóját mint hatóanyagot nem-toxikus, inéra, szilárd vagy folyékony, az ilyen készítményekben használatos gyógyászati hor dozóanyagokkal összekeverünk és gyógyászati felhasználásra alkalmas formában kikészítünk. (Elsőbbség: 1977. december 14.)
HU77IE817A 1976-12-16 1977-12-14 Process for preparing phenyl-ethanolamine esters HU176680B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB52553/76A GB1591618A (en) 1976-12-16 1976-12-16 Esters of hydroxy amino amides
GB4077377 1977-09-30

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU176680B true HU176680B (en) 1981-04-28

Family

ID=26264498

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU77IE817A HU176680B (en) 1976-12-16 1977-12-14 Process for preparing phenyl-ethanolamine esters

Country Status (26)

Country Link
US (2) US4423070A (hu)
JP (1) JPS5384928A (hu)
AR (1) AR217094A1 (hu)
AT (1) AT356083B (hu)
AU (1) AU518148B2 (hu)
CA (1) CA1121379A (hu)
CS (1) CS199698B2 (hu)
DD (1) DD133941A5 (hu)
DE (1) DE2756001A1 (hu)
DK (1) DK562177A (hu)
ES (2) ES465149A1 (hu)
FI (1) FI67842C (hu)
FR (1) FR2374300A1 (hu)
GR (1) GR63097B (hu)
HU (1) HU176680B (hu)
IE (1) IE45991B1 (hu)
IL (1) IL53466A (hu)
IT (1) IT1143786B (hu)
LU (1) LU78688A1 (hu)
NL (1) NL7713655A (hu)
NO (1) NO148263C (hu)
PL (3) PL114111B1 (hu)
PT (1) PT67412B (hu)
SE (1) SE437019B (hu)
SU (3) SU822753A3 (hu)
YU (1) YU298777A (hu)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0006298B1 (en) * 1978-06-15 1982-03-31 Imperial Chemical Industries Plc Anti-inflammatory 1-phenyl-2-aminoethanol derivatives, pharmaceutical compositions thereof for topical use, and processes for their manufacture
CA1241967A (en) * 1984-05-11 1988-09-13 George C. Buzby Jr. Sulfonamides useful as anti-arrhythmic agents
CN109232251B (zh) * 2018-09-05 2022-03-25 潍坊医学院 青心酮衍生物、其制备方法、应用及药物组合物

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1298711A (en) 1970-01-26 1972-12-06 Binder Engineering Company Ltd Test bush
DE2401450A1 (de) 1973-01-16 1974-07-18 John James Voorhees Pharmazeutische zusammensetzung zur linderung von hautproliferationserkrankungen
GB1460593A (en) * 1973-06-22 1977-01-06 Ici Ltd Ethanolamine derivatives
US3957870A (en) * 1973-07-19 1976-05-18 Imperial Chemical Industries Limited Organic compounds
GB1468156A (en) * 1973-07-19 1977-03-23 Ici Ltd Phenylethylamine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
ES465149A1 (es) 1978-12-16
DK562177A (da) 1978-06-17
ATA902277A (de) 1979-09-15
LU78688A1 (hu) 1979-02-02
US4423070A (en) 1983-12-27
IL53466A (en) 1981-12-31
IL53466A0 (en) 1978-01-31
FI67842B (fi) 1985-02-28
SU822753A3 (ru) 1981-04-15
IE45991L (en) 1978-06-16
IE45991B1 (en) 1983-01-26
NO774326L (no) 1978-06-19
SE437019B (sv) 1985-02-04
PL114111B1 (en) 1981-01-31
NO148263B (no) 1983-05-30
PL202935A1 (pl) 1979-06-04
FI67842C (fi) 1985-06-10
DE2756001A1 (de) 1978-06-29
SU860691A3 (ru) 1981-08-30
CA1121379A (en) 1982-04-06
AT356083B (de) 1980-04-10
PT67412B (en) 1979-05-22
NL7713655A (nl) 1978-06-20
SE7713830L (sv) 1978-06-17
PL113856B1 (en) 1981-01-31
ES474222A1 (es) 1979-04-16
DD133941A5 (de) 1979-01-31
PT67412A (en) 1978-01-01
AU3086977A (en) 1979-05-31
NO148263C (no) 1983-09-07
AR217094A1 (es) 1980-02-29
JPS5384928A (en) 1978-07-26
CS199698B2 (en) 1980-07-31
US4470997A (en) 1984-09-11
YU298777A (en) 1983-01-21
PL113857B1 (en) 1981-01-31
IT1143786B (it) 1986-10-22
FR2374300B1 (hu) 1980-05-16
FI773779A (fi) 1978-06-17
GR63097B (en) 1979-08-14
FR2374300A1 (fr) 1978-07-13
SU974935A3 (ru) 1982-11-15
AU518148B2 (en) 1981-09-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4303649A (en) 1-Phenyl-2-aminoethanol derivatives
NO162113B (no) Analogifremgangsm te for fremstilling av terapeutisk aktive fenetanolaminforbindelser.
US4751240A (en) Phenol derivatives
JPS5922696B2 (ja) フエニルエチルアミン誘導体及びその酸付加塩の製法
US5093351A (en) Substituted indole, benzofuran and benzothiophene derivatives as 5-lipoxygenase inhibitors
EP0201071A2 (en) 2-Substituted-1-naphthols as 5-lipoxygenase inhibitors
HU176680B (en) Process for preparing phenyl-ethanolamine esters
US4791216A (en) Para ethyl amino phenol pharmaceutical compounds
US4211876A (en) 3-Pyrazolidinone carboxamides
US5066678A (en) Phenethandamine derivatives and pharmaceutical use thereof
US4355045A (en) Anti-inflammatory 1-phenylethanolamine derivatives pharmaceutical compositions thereof and processes for their manufacture
US3997608A (en) N-substituted-dihydroxyphenethylamines
EP0004835B1 (en) Ethanolamine compounds, processes for their preparation, pharmaceutical preparations containing them and their medicinal use
GB1591618A (en) Esters of hydroxy amino amides
US3972934A (en) 3-Substituted phenylalkyl amines
CS199699B2 (cs) Způsob výroby esterů derivátů fenylethylaminu
Carre et al. Synthesis of a novel series of (aryloxy) propanolamines: new selective. beta. 2-blocking agents
KR850001757B1 (ko) 페닐에틸아민 에스테르 유도체의 제조방법
US20070249710A1 (en) Biaromatic compounds and cosmetic/pharmaceutical applications thereof
JP2003522814A (ja) アミノアルコール誘導体
DK141117B (da) Analogifremgangsmåde til fremstilling af phenylethanolaminderivater eller syreadditionssalte deraf.
Moffett et al. Central Nervous System Depressants--I. 4-Alkoxy-3, 5-dipropylbenoic Acids and Derivatives
AT364351B (de) Verfahren zur herstellung von neuen estern und von deren saeureadditionssalzen
NO164651B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive aminofenol-derivater.
JPH0457668B2 (hu)