Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych estrów pochodnych fenyloetyloaminy,. posiadajacych wlasnosci przeciwzapalne przy sto¬ sowaniu na miejsca objete stanem zapalnym.Nowe estry wytwarzane wedlug wynalazku obje¬ te sa wzorem ogólnym 1, w którym R1 oznacza rodnik C i—ii -alkilowy lub (Cj—6 -cykloalkilo)-Ci—5 -alkilowy, lub rodnik fenylowy ewentualnie pod¬ stawiony w pierscieniu rodnikiem metylowym lub metoksy, jeden z symboli R* i R2 oznacza atom wodoru, a drugi z nich oznacza grupe RiGO.O-, w której R1 ma wyzej podane znaczenie, R6 i R7, które moga byc jednakowe lub rózne, niezaleznie oznaczaja atom wodoru lub rodnik metylowy, A oznacza bezposrednie wiazanie lub rodnik mety¬ lenowy, Z oznacza atom wodoru lub chloru, a Q oznacza grupe o wzorze 2 lub 3, w których R8 oznacza atom wodoru lub rodnik metylowy, X ozna¬ cza bezposrednie wiazanie lub atom tlenu, a pier¬ scien Y jest ewentualnie podstawiony atomem chlorowca, rodnikiem trójfluorometylowym, Ci—3- -alkilowym lub C 1^3 -alkoksyIowym. Wzór ogólny 1 obejmuje takze farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami tych zwiazków.Gdy R1 oznacza rodnik C^^ -alkilowy, np. o lancuchu prostym, w szczególnosci moze to byc np. rodnik metylowy, etylowy, propylowy, butylowy, pentylowy, heksylowy, lub heptylowy, a gdy po¬ siada lancuch rozgaleziony C3—11, moze to byc np. rodnik izopropylowy, Hl-rz.-butylowy, 1-metylo- 10 15 SO 30 -2,2-dwumetylopropylowy, 2,2-dwumetylopropylo- wy, 1-etylopropylowy lub 1,1-dwuetylopropylowy, przy czym z wymienionych rodników szczególnie korzystne sa izopropyl, izobutyl, i Ill-rz.-butyl.Gdy Ri oznacza rodnik (C3—e-cykloalkilo)-Ci^5- -alkilowy, korzystnie jest to rodnik (cyklopentylo)- metylowy.Gdy w pierscieniu Y wystepuje podstawnik Ci—3-alkilowy lub -alkoksy1, wówczas korzystnie jest to rodnik metylowy lub metoksy.Szczególnie korzystna grupa R^CO-, gdy przy tym A oznacza bezposrednie wiazanie, jest grupa piwaloilowa, izobutyrylowa lub izowalerylowa, a gdy A oznacza rodnik metylenowy, R^CO- ko¬ rzystnie oznacza np. grupe acetylowa.Gdy w pierscieniu Y wystepuje podstawnik chlorowcowy, korzystnie jest to fluor, chlor lub brom.Pierscien Y moze w szczególnosci oznaczac np. rodnik fenylowy, 4-fluoro-, 4-metoksy-, 3-trójflu- orometylo- lub 4-metylo-ferrylowy.Gdy Q oznacza grupe o wzorze 2, a X oznacza bezposrednie wiazanie, wówczas szczególnie ko¬ rzystna -jest np. grupa fenyloacetylowa, 4-fluoro- 4-chloro- lub 4^metoksyfenyloacetylowa albo 2-fe- nylopropionylowa.Szczególnie korzystna grupa Q o wzorze 2, gdy przy tym X oznacza atom tlenu, jest np. grupa fenoksyacetylowa lub (3-trójfluorometylofenoksy)- acetylowa. 113 856113 856 Szczególnie korzystna grupa Q o wzorze 3 jest np. grupa benzoilowa, 4-chlorobenzoilowa, 4-mety- lobenzoilowa lub 4-metoksybenzoilowa.Jako szczególnie -interesujace nalezy wymienic te zwiazki o wzorze 1, w którym a) R2 oznacza grupe RiCO.O-, a R8 oznacza atom wodoru, b) R2 oznacza atom wodoru, a R8 oznacza grupe RiCO.O-, c) A oznacza bezposrednie wiazanie, d) A oznacza rodnik metylenowy* e) Z oznacza atom wodoru, albo f) Z oznacza atom chloru, pozostale zas z symboli R1, R2, R8, R8, R7, rb, A, Z i Q w kazdej z tych grup moga miec dowolne znaczenia z wyzej podanych i grupy te obejmuja równiez dopuszczalne farmaceutycznie sole addy¬ cyjne wymienionych zwiazków.Szczególnie korzystna grupe stanowia zwiazki o wzorze 1, objete lacznie grupami (a) i (c), a przy tym R1 oznacza rodnik izopropylowy, Ill-rz.-buty- lowy, izobutylowy lub cyklopentylobutylowy, R8 i R7 oznaczaja oba albo atomy wodoru lub rodniki ,metylowe, a Q oznacza grupe fenyloacetylowa, fenoksyacetylowa lub benzoilowa.Jako odpowiednie sole addycyjne zwiazków o wzorze I uwaza sie takie sole, które pochodza od kwasów dajacych anion dopuszczalny pod wzgle¬ dem farmaceutycznym, np. od kwasów nieorga¬ nicznych, jak kwas solny, bromowodorowy, fosfo¬ rowy i siarkowy, lub od kwasów organicznych, takich jak kwas szczawiowy, winowy, mlekowy, fumarowy, cytrynowy, octowy, salicylowy, benzoe¬ sowy, jfcnaftoesowy, metanosulfonowy lub adypi¬ nowy.Nalezy zauwazyc, ze estry o wzorze 1 posiadaja co najmniej jeden wegiel asymetryczny, to znaczy ten, przy którym znajduje sie grupa -OH, i dzieki temu moga wystepowac w postaci racemicznej lub optycznie czynnej. Poza tym, w zaleznosci od ro¬ dzaju wystepujacych podstawników R8, R7 i R8 we wzorze 1, estry te moga zawierac dodatkowo do trzech asymetrycznych atomów wegla, co powo¬ duje istnienie dalszych odmian racemicznych lub optycznie czynnych. Zatem, wynalazek obejmuje wytwarzanie estrów o wzorze 1 zarówno w postaci racemicznej, jak i optycznie czynnej, które wyka¬ zuja wlasnosci przeciwzapalne.Rozdzielanie racematów na postacie czynne, czy tez synteza zwiazków optycznie czynnych z sub- stratów optycznie czynnych naleza do szeroko zna¬ nych praktyk chemicznych. Równiez dobrze znane sa testy, na podstawie których stwierdza sie dzia¬ lanie farmakologiczne zwiazków.Szereg konkretnych estrów o wzorze 1 opisano dalej w przytoczonych przykladach, a sposród nich jako szczególnie korzystne wymienia sie: — l-[3,4 - bis(piwaloiloksy)fenylo]-2-[2 - fenyloaceta- mido)etanoloamino]etanol, — l-[3,4-bis(piwaloiloksy) fenylo]-2-[l,l-dwumetylo- -2-(2-fenyloacetamido)etyloamino]-etanol, — l-[3,4-bis (piwaloiloksy)fenylo]-2-[l,l-dwumetylo- -2-(2-fenoksyacetamido)etyloamino]etanol, — l-[3,4-bis(piwaloiloksy) fenylo]-2-[2-fenoksyaceta- mido)etyloamino]etanol, — l-[3,4-bis(-izowaleryloksy) fenylo]-2-[2-fenyloace- tamido)etyloamino]etanol, — l-[3,4-bis(3,3-dwumetylobutyryloksy)fenylo]-2-[2- -fenyloacetamido)etyloamino]etanol, ^ oraz ich sole addycyjne z kwasami dopuszczalne pod wzgledem farmaceutycznym.Wedlug wynalazku, sposób wytwarzania estrów o wyzej zdefiniowanym wzorze ogólnym 1 polega na tym, ze kondensuje sie w warunkach reduk- io cyjnych zwiazek karbonylowy o wzorze 4 z amina o wzorze 5, przy czym we wzorach tych R1, R2, R8, R6, R7, A, Z i Q maja wyzej podane znaczenia, a nastepnie produkt o wzorze 1 wytworzony w postaci wolnej zasady ewentualnie przeprowadza u sie w farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem przez poddanie go reakcji z kwasem, dajacym farmaceutycznie dopuszczalny anion.Szczególnie odpowiednie warunki redukcyjne dla powyzszej reakcji uzyskuje sie, na przyklad, sto- 20 sujac borowodorek lub cyjanoborowoclorek me¬ talu alkalicznego, taki jak borowodorek lub cyja- noborowodorek sodowy, z których cyjanoborowo- dorek jest szczególnie korzystny, dogodnie w obo¬ jetnym rozpuszczalniku lub rozcienczalniku, * np 21 w acetonitrylu, metanolu, etanolu lub propanolu-2, w temperaturze w zakresie np. —20°C do 30°C. ddy stosuje sie cyjanoborowodorek sodu, reakcje korzystnie prowadzi sie przy pH w poblizu 4, np. w obecnosci kwasu octowego.* Powyzszy sposób nalezy do znanych reakcji, po¬ legajacych na alkilowaniu redukcyjnym i prze¬ biega przynajmniej czesciowo poprzez zwiazek posredni o wzorze 6, (którego wiazanie -N=CH ulega nastepnie redukcji) i/lub o wzorze 7 (którego * wiazanie -N=CH i ketonowe ulega potem redukcji).Jesli jest to pozadane, zwiazek o wzorze 6 lub 7 (lub ich mieszanine) mozna wytworzyc i zredu¬ kowac w dwóch oddzielnych etapach w powyz¬ szym sposobie.Zwiazki wyjsciowe o wzorze 4 mozna otrzymac poddajac utlenianie dwutlenkiem selenu zwiazek o wzorze 8 w odpowiednim rozpuszczalniku, np. w wodnym dioksanie; moze przy tym powstac wo- dzian, acetal lub pólacetal, które to postacie mozna równiez stosowac w sposobie wedlug wynalazku.Wyjsciowe zwiazki o wzorze 4 mozna takze do¬ godnie otrzymac przez utlenianie dwumetylosulfo- tlenkiem odpowiedniego bromku fenacylu o wzo- ll rze 9 w warunkach redukcyjnych, takich np. jak opisano w przytoczonym przykladzie III.Bromek fenacylu o wzorze 9 otrzymuje sie do¬ godnie przez konwencjonalne schlorowcowanie bocznego lancucha odpowiedniego acetofenonu H o wzorze 8 lub przez transacylacje pochodnej dwu- -O-acetylowej o wzorze 10, w którym jeden z sym¬ boli G1 i G2 oznacza grupe acetoksy, a drugi ozna¬ cza atom wodoru, w reakcji z sola sodowa odpo¬ wiedniego kwasu R^COOH w temperaturze 150— eo 180°C, np. jak opisano w przykladzie IV.Aminy o wzorze 5 mozna otrzymac przez selek¬ tywna acylacje dwuaminy o wzorze NH2.CR8R7..CH2.NH2 srodkiem acylujacym, pod wzgledem strukturalnym stanowiacym pochodna kwasu o ap wzorze Q.OH, w którym Q ma wyzej podane zna* 45113 8S6 6 czenie, np. stosujac halogenek kwasowy takiego kwasu.Poslac optycznie czynna estru o wzorze 1 mozna otrzymac przez konwencjonalne rozdzielenie od¬ powiedniego zwiazku w postaci racematu.Ester o wzorze 1 wytworzony w postaci wolnej zasady mozna przeprowadzic w farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem, poddajac go reakcji z wyzej okreslonym kwasem w wa¬ runkach, w których nie zachodzi hydroliza estru.Inny sposób otrzymania takiej soli, w przypadku gdy wymagany jest chlorowodorek lub bromowo- dorek, polega na wytwarzaniu in situ stechiomet- rycznych ilosci chlorowcowodoru przez katalityczne uwodornianie odpowiedniego halogenku benzylu w obecnosci estru o wzorze 1 i korzystnie w obo¬ jetnym rozpuszczalniku lub rozcienczalniku, np. w etanolu, w temperaturze pokojowej lub bliskiej.Estry o wzorze 1 korzystnie stosuje sie w postaci dopuszczalnych farmaceutycznie soli addycyjnych z kwasami.Jak zaznaczono na wstepie, estry o wzorze 1 wykazuja dzialanie przeciwzapalne przy stosowa¬ niu miejscowym. Dzieki temu moga byc stosowane do usuwania stanów zapalnych skóry u zwierzat cieplokrwistych.Wlasnosci przeciwzapalne mozna wykazac w ty¬ powym badaniu polegajacym na hamowaniu stanu zapalnego w uchu myszy wywolanego olejem kro- tonowym. Dzialanie przeciwzapalne konkretnych zwiazków o wzorze 1, demonstrowane w tym ba¬ daniu, zalezalo od budowy badanego zwiazku, przy tym wyrazne hamowanie stanu zapalnego wyste¬ powalo przy dawce 0,30 mg (do jednego ucha) lub mniejszej. W badaniu tym nie stwierdzono tok¬ sycznego dzialania estrów o wzorze 1.Na ogól estry o wzorze 1 stosuje sie podobnie jak znane srodki przeciwzapalne do stosowania miejscowego, np. jak steroidy do miejscowego le¬ czenia stanów zapalnych.Gdy ester o wzorze 1 przeznaczony jest do lecze¬ nia stanów zapalnych skóry u zwierzat cieplo¬ krwistych, np. u ludzi, stosuje sie go miejscowo w dawce w zakresie 10 pg—15 mg na cm*, lub równowazna ilosc soli dozwolonej farmaceutycznie tego estru, przy czym dawke w tym zakresie pow¬ tarza sie, jesli jest konieczne, co pewien czas, np. co 4—12 godzin. Calkowita dzienna dawka estru zalezy od tego, oczywiscie, jak rozlegle i jak po¬ wazne jest zapalenie.Tytulem przykladu, L{3,4-bis(piwaleiloksy)fenylo]- -2-[1,l-dwametylo-2-(2-fenokByacB4aHiido)^tyloami- no]-etanol do leczenia stanów zapalnych skóry u zwierzat cieplokrwistych, np. u ludzi, poddaje sie mitt$scowo w dawce w zakresie 1 ptg-^ mg na cm2 lub równowazna ilosc soli addycyjnej tego zwiazku i w razie potrzeby dawke sie powtarza co 4—12 godziny.Wynalazek ilustruja, me ograniczajac jego za¬ kresu, podane nizej przyklady, w których: a) o ile nie podano inaczej, wszystkie operacje wykonywano w temperaturze pokojowej w zakre¬ sie \S—Qfi°C pod cisnieniem atmosferycznym, a odparowanie prowadzono pod umniejszonym cis¬ nieniem, uzyskiwanym za pomoca wirówki, b) dane spektroskopowe dla podczerwieni (IR), o ile wystepuja, przedstawiaja wartosci absorpcji (y max) charakterystycznych rodników, c) dane uzyskane metoda magnetycznego rdzo- 5 nansu jadrowego (NMR), o ile wystepuja, przed¬ stawiaja wartosci przesuniec chemicznych charak¬ terystycznych protonów, wzgledem czterometylo- silanu (TMS) jako wzorca, okreslonych dla dwu- metylosulfotlenku (d6-DMSO) jako rozpuszczalnika, 10 © ile nie podano inaczej, przy czestotliwosci 100 MHz, d) wydajnosci, jesli zostaly podane, maja zna¬ czenie czysto ilustracyjne i nie nalezy ich trakto¬ wac jako wyniki maksymalne do uzyskania. 15 W podanych nizej przykladach i rysunkach wzo¬ rów wystepuja skróty o nastepujacych znacze¬ niach: i-Pr — izopropyl, i-Bu — izobutyl, t-Bu-III-rz.- -butyl, Ph — fenyl, Me — metyl. 20 Przyklad I. Roztwór 0,68 g (0,002 mola) 3',4'- -bis(piwaloiloksy)fenyloglioksalu i OyU g (0)002 mola) N-(2-amino-2'metylopropylo)^2-fenyloaGetamidu w 15 ml metanolu mieszano przez 18 godzin w tem¬ peraturze pokojowej. Nastepnie mieszanine ozie- 25 biono, podczas mieszania, do ~-10°C i dodano do niej porcjami 0,23 g (0,603 mola) borowodorku sodu. Po wprowadzeniu calej Uosci borowodorku, mieszanine mieszano jeszcze przez 45 minut w tem¬ peraturze —10°C, po czym dodano do niej 100 ml i# solanki.Mieszanine ekstrahowano w temperaturze poko¬ jowej eterem w ilosci 3 X $0 ml, ekstrakty prze¬ myto 50 ml solanki, wysuszono {MgSOi) i odparo¬ wano. Otrzymano 4*64 g l-£3y4-bis<|Uwal©ilote*y)fe- 3i nylol-2-[l,l - dwumetylo*2*(2-fenyloacetemido)etylo- aminojetanalu w postaci oleju. Roztwór togo oLeju w 15 ml etanolu uwodorniono bromkiem benzylu uzytym w ilosci 148 fn (0,0012 mola). Uwodornie¬ nie przeprowadzono w czasie 2 godzin, w tempera- 40 turze pokojowej i pod cisnieniem atmosferycznym, stosujac jako katalizator 10% pallad na weglu w ilosci 0,3 g. Katalizator odsaczono i przemyto 5 ml etanolu. -Etanol z przemycia i przesacz odpa¬ rowano, a pozostalosc roztarto w -temperaturze 0°C u z 300 ml eteru.Otrzymano bromowodorek l-{3,4-bis&aiwaiQilok- sy)fenylo]-2-U,l -dwumety^o-2-(2'fenyloa^eiamldo)- etyloarainoleianoiu z wydajnoscia 48%. Próbke o czystosci analitycznej {temp. topn. 134—436°C) M otrzymano przez krystalizacje bromowodorku z wody.Zwiazek wyjsciowy (pochodna fenyloglioksalu) otrzymano nastepujaco: Roztwór 2 g a-bi^omo^^-bistpiwaloiloksy^aceto- Ci fenonu w 10 ml sulfotlenku dwumetylu pozosta¬ wiono w temperaUtrze pokojowej przez 18 godzin.Nastepnie roztwór wlano do mieszaniny wody z lodem i ekstrahowano eterem w ilosci 3X 60 ml.Roztwór eterowy przemyto 50 ml wody i 50 ml w solanki, wysuszono i odparowano. Otrzymano w postaci oleju 1,8 g 3',4'-bi3(piwaloiloksy)^fenylo- gliotesalu, dla którego: 4Tnax: 1760 cm-51 {ester C^O), 4096 cffl-i { (kompleks, aromatyczny -H), 1—35 (18H, singlet ^ -C.GH,).daas£66 ,(flIK-i^aB8fif&^ ol^ói^szybte^ys*ali2aw4tti w^atiatotetatei o,3eift|le- H&G&jf^nfe^^ «rtiJq?teYw sli o raturze topnienia 64—66°C. .uaBwri Do ToztvWMinj®A f^x*lfl^feaL»^teyióace^la \)w finsfr* zty^sloird onU'£tostopxj^dtroM -tSBOf i^s§«elHisII&i^oe w^^ ^ndirwi^^^ladfciesilo^ -^lftS*feani*,cl^^iW^i ^8 ^fl/l^)-d^ai«etiia-0tyteiD-c s fenylo]-2^^ta^enyloacetamido^y2^miiió]i^toio ^i^tó^ih^11^^^^1'-*^^^ tfttfeszano t^ritagrnttuttBOci a'-ptx^lcCloltsym^tyl^^^)i^alQtt©ksy- -ttyJmti&^ut&bc^jotfcptiptwz ntetopae- 2 i'#d- if^yj^gtioks^ti vi. JN^2-aMimQtyl(j^zcfenyl^^te- -mz~foy64 d^^to^f)(w^tfi^ d^dt (SMS1) t*aj£róz- GfKfife8S^Q#^^ -^-[2v(2<^^«teetaraido^^ p^s- ^e^hUafKzeS^ p6^^aa!ftiali«ewfef^u ^ntftt(U w nadmiarze) nasyconego roztworu wodnegi^w^gla- ' ^fee^pwfftur^ejte^rii^ii^ W&&mSiZC dóaoaa ^m:I -W ftteftl, %I^ft»ioX!lail^s c^§roferra8BSbW (Ilosci -owrayftjl j&ko ^SWli|geK'w^c^yYffaftfc®^ n$So- -'o^JiCtJs^laiiijsslBn 9in' i" 9ntX3£TteuJi ota^so 9in9xo '-Jto^tf^teyri^n©Jn&^epl^J|d6:v/ on t%eloa ^siob ^ktfj&tó^siwyjfo&l^ otf^CWOTio ^'^ft^j^^ rf©pffiHH?m ~06!r^f^j3^]akc^^ post iiuItFrpgfcykliidfi&ilZt d!^i^i.T^#^afóildte^i«^o- ^Kr^allza^tz^^^fer^y^^^isol^JJ^M^ btt&y- -o^iofcsataJ^to^ jatóo ^zwia-zeie w^ii^nasgsofflto- ny (60—80°C) otrzymano 13,1 g N-2-ammo-z*inety- i qn.3%^|iiw^fó^k^ie1#tó - 4^^|)S^aJ©aQkS^ad0to1s*fc)n -%b$tb#fio1 2Pfffeh^l5kcetarilSu 71°G (po rekryrfttteaacjf «%c»te#5--etór]oli^^cf- iJ#&rajówe^niM3°toPJza (B%dli&fl r9JS8 t&tigSfafigJr ^i^S^^^de^ftttt^zatfia^^ia^p- sruggjoeBoj^d PSom wmat i^pisCI .m^wooacsim uin oblo%^^nieP ^tdkwty^ rtólSWSr fi4ft$ Al Sf^fti^Sblaya cft&Wku -acetoksymetylo^^acetoksyfenylo^lóOteaTO^P^;^ g -rr^fj *«$!© %6^'jao§^mjC W1W9l«l ^Io$o*B*mu. Lir«tfa minWtf&^ftr^lU f«»8Sz4^%*^W fflftfttfta w taNttftAejtófe ^iesztófeernttfiesMnc^°W-0^^d«T^ez -o^nigerateii^^f^jdiWeKs^a^tcjtos ^o§aa#s~£ godzine i wlano do mieszaniny 100 ml 2 -ó^teftle^J¥12ar1^ lbcMB^«fe§zteiRe?^K*fi^ibwano s -'^otóife^h -[W Wb&£ 8^te0v/rriri9i3^tizyfti&ne Ys^aarii^^n^g^g^^B^eZ ^Cbggdfeih ofesftaps&tifrze -°'«^aktyc^j^^y;l^«6le^^ .^tefite *#bd& c^M^ml -Pte^jew^J^eSo§f6tew#fl^^^ -sH^o^^^^ftz^&r^ du^ó^yttr^¥^fetatós^fki6%^ wylfrfeaSSne tfgwoml -otyfój^iftf^sSfottSMh^ **ebtfiGlfxfet?ltf*? $00 m^rdztoftS^ w^dn^gol^kwasu ut^ u^adg^StirW^o^Jf^ 9^**STO4)9i?p&t#r^ -siW^wSa^i 4§£}fi? S100«0) Iw 8M ioaoli w mvlviu £i -b^c^J^^^ CH^&pWfawSgo9^'- ^Ictóe^Wan^aticz^ego^ioS^b k^emlonie(5w«^ciiy^rzy fni*Bii8tfw£W^ i1 8^^W)0-rtiólaH ^ uzyciu 100% obj. mieszatffe^fe*attotaciQfaón£Wtn\i uL$§tert&I&4i%l. nWt^M^^tl^^l §Ftetrof«£m^;^a- -9x^flLcPtaAl«ittL^osoBns9siq I 9 o^^s^iia^^c^^g^^^s^^H^ |^ be^W6dnego ^la^^^^^Y/^^sciw^sfr^ftej^^ -fi^olWtf9iMdw%i^flS^r^pib^ %o- ow^^bt^c^afiisctónfeowar^ttfw^j .fttfcy^katfeto SfeOz 0°fcd^W^9c^^zasoll<^za^^^ dui lW» dfcj. &5SesftaTn^r ^iaifijtó^^hlwofo^fiffn) Fpo (0,016 mola) bromu w 50 ml chlo¥ftJo%nte. 0p% xzae* ^ineapte^^itf d^z^a-n^zUw^^ffes^fi^Aw^p g ^^^l^tt^dc^^iteomle^a^^ ?«a»y}atf mie- -v/*q|?«tttgife?^ "(o^^^^^Mfi^t^^^B^^ -^r^zC^g^dzine q^m*t^to^z^(2^(^yfoa^6t^mfdo}et^aHrfno]etftr^^i w ^^^(SdaA^llo «^^feXz^luskr«el«io^t^e^^$^^ wi^©sttó^%*eJttpo«fafa k^f*g©iilfMRi^jEG©Cl3r-^,»^6,9 s ^^b8^aWwinfti0ffiifefefilAy ^i^^ó^^^m^opou N szeroki singlet, CH(OH)CH29iii9 zostalosc wprowadzono na szczyt kolumn^*tfyfel- -ro^Ei(s0rii^£aj|rigte^-6^ 3,05 luI^atetó|0lin% ^terieeso GWaMagtsii&imMfi zeiu ^^^^t^^^Nin^^fiGtti^ krzemionkowego, który U^e^te«a]f£e%^r®tó2ak- Y i^*H8fiCI5feWH), wdj-j0L-2/*n9^al oIcScOHl^fellH, -°^^^tótó1w«b^2W-'noicC^0«(-8b|L/wa^,wds%astep- ^Ufe&m^letes^I 2}25 qf3H,^^fei^iflNgM}. tffli©©®),^ 2,0 'B*^ii^w^te#«zWite «^^J^ztWbr6m ^Tcttlflan§lyU: g^i^Sofctity^slng^ CH^30QfeH0, Oi^o^Hp dablet, •nis^*ojMefil§1% tfWrtP3^/^^.«W^*olCuftft%ivtoz- oa*lte(iDH^H)i^wi^k^OSa^^z^^tfeetbtla Shro- ^boeWriilt«^^d¥ft50AboblP6rYfetw^ w ^-^fila^Iram ^lWflfcw^^tw^ve^s.^rzy iui^SaiwSi02 •imt^sifeP%Il n1as«Slft^ q5«tt?^e^2^1fene8*o^ylu i 10 ml 20% obj. mieszaniny eta^ldtó^cBIoT^fdrttiu.Im ^ilósc^S^K SO0 8&.°^fn9siq xwo'i9J9 idwtsoH -bs <^js^wy^'«^wi9n3^tlia^^^litó^fcil^^ w ofZe^iStte0 frMfeleO^BSnfind ^°f^m^ i -oI^rltoi^^lftb^^«#bwe5 ff]J6J s^b^a^^^ryte 9t^Bil» ^ieto^ifiy,C84P^ib%aw^ihe^Si o^tafiu(^sodu, <19Meirf[o§SRa ^tkf^^^wijtó^W/o^b^j^feleteSiaine ^ ^00 ttil tkwa^^toW^^fód9#at^g^^^830i(^t*^ 1 v-oMnU^fó ^ Wti^OtintEm (fiS&zeCgolac^ono ^ ^wl^fillfeo^^wtf^ir^^ateo im g ^mnó^om^lo- teti&lpo ^afferSWaniu^h ^^izy^snlp-i^^^^ci^omo- ^&h9m^9f^tbmi6msbwi^ -3,,4,-bis(piwaloiloksy)acetofenonu w posift? %eji^ -. przez^v^dzfn^wTI^0xifaat(^^^^J*zez(^na 856 9 ia pod zmniejszonym cisnieniem. Zywiczna pozosta¬ losc rozpuszczono w 500 ml wody i roztwór ekstra¬ howano chloroformem w ilosci 3X3Q0 ml. Pola¬ czone ekstrakty wysuszono (MgS04), przesaczono i po odparowaniu otrzymano zólty olej. Olej ten destylowano w wysokiej prózni i otrzymano 108 g 3'-acetoksymetylo-4,-acetoksyacetofenonu w postaci bezbarwnej, lepkiej cieczy o temp. wrzenia 143— —147°C (40 Pa), która po schlodzeniu wykrystali¬ zowala na produkt staly o temp. topn. 47—48°C.Do roztworu 11,0 g 3-acetoksymetylo-4,-acetoksy- acetofenonu w 150 ml chloroformu wkroplono pod¬ czas mieszania w temperaturze pokojowej roztwór 7.1 g bromu w 20 ml chloroformu. Po zakonczeniu wkraplania roztwór przemyto woda w ilosci 2X150 ml i 100 ml solanki. Warstwe wodna wysu¬ szono (MgS04) i po odparowaniu otrzymano 10,0 g 3'-acetoksymetylo-4'-acetoksy -2 - bromoaeetofenonu, który nie wymagal dalszego oczyszczania (czystosc zwiazku zbadano metoda spektroskopii w podczer¬ wieni i chromatografii cienkowarstwowej, przy uzyciu SIO2 i mieszaniny 1 : 1 obj. octanu etylu i benzyny o temperaturze wrzenia 60—80°C.Roztwór 10,0 g 3,-acetoksymetylo-4,-acetoksy-2- -bromoacetofenonu w 150 ml dwumetylosulfotlenku mieszano przez 48 godzin w temperaturze pokojo¬ wej. Roztwór wlano do 500 ml mieszaniny wody z lodem i ekstrahowano octanem etylu w ilosci 3X200 ml. Warstwy organiczne polaczono, wysu¬ szono (MgSQ4) i przesaczono. Po odparowaniu roz¬ puszczalnika otrzymano z wydajnoscia 81% 6,5 g wodzianu 3'-acetoksymetylo-4,-acetoksyfenylogliok- salu w postaci zóltego oleju. Obraz widma w pod¬ czerwieni i czystosc otrzymanego zwiazku (zbada¬ na za pomoca chromatografii cienkowarstwowej przy uzyciu Si02 i octanu etylu) okazaly sie zado¬ walajace, wobec czego zwiazku nie oczyszczano i nie wykonano jego pelnej charakterystyki.Przyklad IV.—V. W postepowaniu podob¬ nym do opisanego w przykladzie III otrzymano z wydajnosci 50—70% nastepujace dwuestry: 1(3'- -izowaleryloksymetylo - 4'-izowaleryloksyfenylo) - 2- -[l,l-dwumetylo-2 - (2-fenyloacetamido), etyloamino,]- etanol (przyklad XIV):*NMR(5 (CDCI3),: 7,5—7,0 (8H, kompleks, protony aromatyczne), 6,8—6,6 (2H, szeroki singlet, CH(OH)CH2 i C^NHOCH^), 5,0 (3H, szeroki singlet, C02CH2 i CH(OH)CH2), 3.5 (2H, ostry singlet, FhCH2CO), 3^4 (2H, szeroki dublet, (CH3)2C.CH2NH), 3,2—2,8 (2H, kompleks, CH(OH)CH2NH), 2,3 (2H, dublet, CH^CO^, 2,1 (2H, dublet, CH2CO^CH2), 1,2 (6H, dublet, NHC(CH3)2CH2), 1,1—0,8 (12H, 2 dublety, (CH3)2CH), l<3'-walerylo- ksymetylo)- 4-waleryloksymetylo-2-[l, 1-dwumetylo- -2-(2-fenyloacetamido)-etyloamino]-etanol (przy¬ klad XV): NMR d (CDCI3): 7,5—7,0 (8H, kompleks, protony aromatyczne), 6,4—6,1 (2H, szeroki singlet, CH(OH)CH2 i CH2NHC(CH3)2), 5,0 (3H, szeroki singlet, C02CH2OIT(OH)CH2), 3.6 (2H, szeroki dublet, PhCH2CO), 3,4 (2H, szeroki dublet, C(CH3)2CH2NH), 3,2—2,8 (2H, kompleks, CH(OH)CH2NH), 2,6 (2H, tryplet, CH3(OH2)2CH2C02), 2.2 (2H, tryplet, CHa(CH2)2CH2C02CH2), 1,8—1,2 (8H, kompleks, CH3CH2CH2CH2C02), 1,2. (6H, dublet, NH-C(CHa)2CH2), 1,1—0,a (6H, tryplety nakladajace sie, CHa(CH2)3C02j.Zwiazki te, otrzymane w postaci olejów z wy¬ dajnoscia 50—70%, oczyszczono metoda chromato- 5 grafii cienkowarstwowej przy uzyciu SiO^ i 10 lub 20% obj. mieszaniny etanclu i chloroformu.Wyjsciowe podstawione fenyloglioksale wytwo¬ rzono z odpowiedniego 2-bromoacetofenonu, w spo¬ sób podobny do opisanego dla pochodnej fenylo- 10 glioksalu w przykladzie III. Otrzymane wodziany tych zwiazków w postaci olejów, które zbadane metoda spektroskopii w podczerwieni i metoda chromatografii cienkowarstwowej (Si02 i octan etylu) wykazaly zadowalajaca czystosc i mogly byc 15 uzyte w dalszych operacjach bez oczyszczania i pel¬ nej charakterystyki.Wyjsciowe 2-bromoacetofenony otrzymano naste¬ pujaco: 1. 3--waleryloksymetyilo-4r,-waleFylaksy-2 - bromo- 20 aeetofenon (dla przykladu IV).Do 150 ml kwasu walerianowego dodano porcja¬ mi w czasie 15 minut 2,0 g wodorku sodu. Nastep¬ nie dodano 40 g 3-acetoksymetylo-4-acetoksyaceto- fenonu, mieszanine ogrzano do 160°C i mieszano ** w tej; temperaturze przez 15 godzin. Mieszanine zatezono przez odparowanie pod zmniejszonym cisnieniem w temperaturze 160°C. Zywiczna po¬ zostalosc oziebiono, rozpuszczono w 500 ml eteru i roztwór przemyto 10% obj. roztworem weglanu 30 . sodu w ilosci 3 X 250 ml, woda w ilosci 2 X 500 ml i nasycona solanka w ilosci 250 ml. Warstwe orga¬ niczna wysuszono (MgSO^ przesaczono i po odpa¬ rowaniu otrzymano brazowy olej. Olej ten desty¬ lowano w Wysokiej prózni, otrzymujac z wydaj- 35 noscia 30% 16,0 g 3J-waIeryloksymetylo-4'-welery- loksyacetofenonu w postaci bezbarwnej, lepkiej cieczy, dla którego NMR <5 (CDC13): 7,9—7,0 (3H, uklad aromatyczny podstawiony 1,2,4), 5,0 (2H, ostry singlet, C€feCH2), 40 2;5 (3H, ostry singlet, COCH3), 2,55—2,15 (4H, kompleks, CH3(CH2)2CH2C02 i CH3(€H2)2CH2C02CH2), 1,8—1,2 (8H, kompleks, CHsCHzCHzCHzCOzO), 1,1—0',8 (6H, tryplety nakladajace sie, CH3(CH2)3C02), 45 Do oziebionego roztworu 8,5 g 3^-waleryloksyme- tylo-^-waleryloksyacetofenonu w 100 ml chloro¬ formu wkroplono^ podczas mieszania, roztwór 4,2 g bromu w 20 ml chloroformu. W czasie wkraplania temperature utrzymano w zakresie 0—5°C, do¬ dajac drobne kawalki stalego dwutlenku wegla.Roztwór przemyto 10% wag./obj. roztworem wegla¬ nu sodu w ilosci 3X100 ml, woda w ilosci 2X100 ml i nasycona solanka w ilosci 100 ml. Faze orga¬ niczna wysuszono (MgSO*), przesaczono i po od¬ parowaniu otrzymano z wydajnoscia 57% 6 g 3'-waIeryloksymetylo-4'-waIeryloksy-2 - bromoaceto¬ fenonu, który zbadany metoda spektroskopii w podczerwieni i metoda chromatografii cienkowar¬ stwowej, przy uzyciu Si02 i 50% obj. roztworu octanu etylu w benzynie (60—80°), wykazal zado¬ walajaca czystosc i zostal uzyty bez dalszego oczyszczania lub charakterystyki. 2. 3'-izowaleryloksymetylo - 4'-izowaleryloksy - 2- 11 -bromoacetofenon (dla przykladu V). 50113 856 11 Zwiazek ten wytworzono w sposób analogiczny do opisanego wyzej (p. 1), lecz zamiast kwasu wa¬ lerianowego uzyto w stadium pierwszym kwasu izowalerianowego. Pochodna 2-bromoacetofenonu wydzielono w postaci oleju, którego widmo w pod¬ czerwieni i czystosc, zbadane metoda chromato¬ grafii cienkowarstwowej przy uzyciu Si02 i 50% obj. roztworu octanu etylu w benzynie (60—80°C), byly zadowalajace. Pólprodukt 3'-izowaleryloksy- toetylo-4,-izowaleryloksyacetofenon wydzielono równiez w postaci cieczy, dla której NMp <5 (CDC13): 7,9—7,0 (3H, uklad aromatyczny podstawiony 1,2,4), 5.0 (2H,i ostry singlet, C02CH2), 2,5 (3H, ostry singlet, COCH3), 2.4 (2H, dublet, CH2C02), 2.1 (2H, dublet, CH2C02CH2), 1,1^0,8 (12H, kompleks, (CH3)2CH).Przyklad VI. W postepowaniu podobnym do opisanego w przykladzie III dla l-[3-acetoksyme- tylo-4-acetoksyfenylo]-2-[l,l-dwumetylo - 2- (2-feny- loacetamido)etyloamino]etanolu, wytworzono z wy¬ dajnoscia 42°/o z 3'-acetoksymetylo-4'-acetoksyfeny- loglioksalu i N-(2-amino-2-metylopropylo)-2-feno- ksyacetamidu 1- [3-acetoksymetylo-4-acetoksyfeny- lol^-Jljl-dwumetylo - 2 - (2-fenoksyacetamido)etylo- amino]etanol w postaci oleju, dla którego NMR<5 (CDCI3): 7,9—6,8 (8H, kompleks, protony aromatyczne), 6,2—5,6 (2H, szeroki singlet, CH(OH)CH2 i CH2NHC(CH3)2), 5,0 (2H, ostry singlet, CH3C02CH2), 4.5 (2H, ostry singlet, PhOCH2CO), 3,6—3,4 (2H, szeroki dublet, C(CH3)2CH2NH), 3,3—2,8 (2H, kompleks, CH(OH)CH2NH), 2,25 (3H, ostry singlet, CH3C02) 2,0 (3H, ostry singlet, CH3C02CH2). 15 20 25 35 12 Otrzymany produkt oczyszczono metoda chroma¬ tografii cienkowarstwowej przy uzyciu Si02 i 10 do 20% obj. roztworu etanolu w chloroformie.Przyklad VII. Do mieszanego roztworu 10,4 g wodzianu 3',4'-bis(piwaloiloksy)fenyloglioksalu w 100 ml acetonitrylu dodano mieszanine 5,56 g N-(2-amino-2-metylopropylo)-2-fenoksyacetamidu i 10 ml kwasu octowego. Po 30 minutach w tempe¬ raturze pokojowej dodano do mieszanego roztworu 3,15 g cyjanoborowodorku sodu. Po dalszym 6-go- dzinnym mieszaniu dodano 500 ml wody i miesza¬ nine ekstrahowano octanem etylu (3X150 ml).Polaczone ekstrakty przemyto nasyconym roz¬ tworem wodoroweglanu sodu, wysuszono (MgS04) i odparowano. Pozostaly olej zawieszono w 200 ml suchego eteru i zawiesine potraktowano eterowym bromowodorkiem do zakwaszenia. Po dodaniu 10 ml etanolu nastapila powolna krystalizacja.Zebrano 13,7 g wytraconego osadu i przekrystali- zowano go przez rozpuszczenie na cieplo w etanolu, dodanie 250 ml suchego eteru i chlodzenie w 0—5°C przez 2 godziny.Otrzymano 10,1 g bromowodorku l-[3,4-bis(piwa- loiloksy)fenylo]-2-[l,l-dwumetylo-2-(2-fenoksyaceta- mido)etyloamino]etanolu o temperaturze topnienia 154—157°C. Po dwukrotnym przekrystalizowaniu z etanolu/eteru produkt mial t.t. 176—178°C.Wyjsciowy N-(2-amino-2-metylopropylo)-2-fenok- syacetamid otrzymano podobnie, jak N-(2-amino-2- -metylopropylo)-2-fenoksyacetamid w przykladzie I i mial temperature topnienia 55—56°C po prze¬ krystalizowaniu z wodnego etanolu.Przyklad VIII. Postepowano, jak w przykla¬ dzie VII i otrzymano zwiazki o wzorze 11, których bromowodorki (wydajnosc 30—50%) posiadaly nas¬ tepujace temperatury topnienia: Zwiazek nr i 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 R1 ^ t-butyl 2,2-dwumetylopropyl t-butyl 2,2-dwumetylopropyl cyklopentylometyl t-butyl i-propyl 1-etylopropyl t-butyl 2,2-dwumetylopropyl l-(2-metylopropylo- -3-metylobutyl l-metylo-2,2-dwume- tylopropyl fenyl 4-metoksyfenyl i-butyl t-butyl l-metylo-2,2-dwume- tylopropyl 4-metoksyfenyl cyklopentylometyl Podstaw¬ niki w pierscie¬ niu B 3~ 3,4 3,4 3,5 3,5 3,5 3,4 3,4 3,4 3,4 3,4 3,4 3,4 3,4 3,4 3,4 3,5 3,5 3,5 3,5 R12 ~1 H H H H H H ¦ :: Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me -• Me R11 5 PhCH2 PhCH2 PhCH2 PhCH2 PhCH2 4-F-PhCH2 PhCH2 PhCH2 PhCH2 PhCH2 PhCH2 PhCH2 PhCH2 PhCH2 PhCH2 PhCH2 PhCH2 PhCH2 PhCH2 temperatura topnienia 1 6 110—115 141—142 olej olej (b) olej (c) 174—175 pólwodzian piana (d) 70—75 134^136 105—111 79—82 109—110 113—117 rozklad 168—170 80—85°C 173—175 150—152 140—145 160—162113 856 13 14 J 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 2 2,2-dwumetylopropyl i-propyl n-propyl i-propyl heptyl t-butyl i-metylopropyl 1-(2-metylopropylo)-3- -metylobutyl 1 -metylo-2,2-dwume- tylopropyl l-etylo-2,2-dwumetylo- propyl 1,1-dwumetylopropyl fenyl 4-metylofenyl 4-metoksyfenyl t-butyl t-butyl t-butyl t-butyl t-butyl t-butyl t-butyl t-butyl t-butyl 3_ 3,5 3,5 3,4 3,4 3,4 3,4 3,4 3,4 3,4 3,4 3,4 3,4 3,4 3,4 3,4 3,4 3,4 3,4 3,4 v 3,4 3,4 3,4 3,5 Uwagi: (a) NMR &: 817 (IH, -NHCO-), 7,2—6,7 (8H, kompleks protony aromatyczne), 5,0 d (IH, szeroki singlet, -CHOH-), 3,4—2,6 d (kompleks, -CH2-), 1,1 a (18H, singlet, C-CH3); (b) NMR<5: 8,38 (IH, -NHCO-), 7,4—6,7 0 (8H, kompleks, protony aromatyczne), 5,0 <5 (IH, szeroki singlet, -CH.OH-), 3,7—2,6 ó (kompleks, -CH2-), 2,45 ó(4H, singlet,-CH2CO-), 1,06 5 (18H, singlet, C-CH3); (c) NMR<3: 8,38 (IH, -NHCO-), 7,4—6,75 6 (8H, kompleks, protony aromatyczne), 5,0 d (IH, szeroki singlet, -CH.OH-), 3,9—2,7 d (kompleks, -CH2-), 2,5 8 (4H, kompleks, -CH2CO-), 2,0—1,0 ó (-CH2-, pierscien cyklopentylowy); (d) NMR d: 7,4—7,1 (8H, kompleks, protony aro¬ matyczne), 5,0 (IH, kompleks, CH.OH), 3,6—3,0 (6H, kompleks, CH2NH i CH2CONH), 3,0—2,6 (2h, kompleks, CHCO), 1,26, 1,20 (18H, dwa singlety, (CH3)2CH i -NHC(CH3)2-); + (e) NMR d: 9,0—8,5 (2H, szeroki, NH2), 8,32 (IH, szeroki, NHCO), 7,5—7,1 (8H, singlet, protony aro¬ matyczne), 5,0 (IH, dublet, CHOH), 3,6—2,8 (kom¬ pleks, CH2NH i CH2CONH), 2,5 (4H, multiplet, CH3(CH2)5CH2CO), 1,8—1,0 (20H kompleks, CH3(CH2)5CH2CO), 0,88 (6H, szeroki tryplet, CH3(CH2)5CH2CO); + (f) NMR<5: 9,0—8,5 (2H, szeroki NH2), 8,3 (IH, szeroki NHCO), 7,6—7,0 (8H, kompleks, protony aromatyczne), 5,05 (IH, dublet, CHOH), 3,6—2,7 kompleks, CH2NH i CH2CONH), 2,26 (2H, tryplet) (J 7 c(s), CH-CO), 1,65 (4H, tryplet (J 7 c(s), CH2-CH-CO), 1,04 (18H, singlet, (CH3)3C), 0,9 (6H, tryplet, CH3CH2); + (g) NMR (5: 8,9—8,5 (2H, kompleks, NH2), 8,35 (IH, kompleks, NHCO), 7,4^7,1 (8H, kompleks, protony aromatyczne), 5,0 (IH, dublet, CHOH), 4 Me Me H H H H H H(.H H H H H H H H H H H H H H H 5 PhCH2 PhCH2 PhCH2 PhCH2 PhCH2 PhCH2 PhCH2 PhCH2 PhCH2 PhCH2 PhCH2 PhCH2 PhCH2 PhCH2 4-ClPh 4-MeO-Ph 4-MeO-PhCH2 4-Cl-PhCH2 Ph.CHMe PhOCH2 3-CF3-PhOCH2 Ph 4-MeO-PhCH2 124—127 106—110 102—104 116—117 olej (e) 124—128 102—105 98—105 111—114 olej (f) piana (g) olej (h) piana (i) olej (j) 102—104 piana (k) 105—108 156—158 79—86 162—165 80—81 166—169 olej (1) 3,6—2,8 (8H, kompleks, CH2NH i CHCONH), 1,85—1,20 (12H, kompleks (CHjCH^jC.CO), 1,1-0,5 (18H, kompleks, (CH3CH2)3C.CO); + (h) NMR<5: 9,0—8,6 (2H, szeroki NH2), 8,4 (IH, szeroki, NHCO), 8,1—7,1 (18H, kompleks, protony 88 aromatyczne), 5,1 (IH, dublet, CHOH), 3,6—2,9 (kompleks, CH2NH i CH2CONH); + tt) NMR ó: 9,0^8,5 (2H, szeroki, NH2) 8,38 (IH, szeroki, NHCO), 8,0—7,0 (16H, kompleks, protony aromatyczne), 5,06 (IH, dublet, CHOH), 3,6—2,8 40 (8H, kompleks CH2NH i CH2CONH), 2,34 (6H, singlet, 4-CH3-Ph); (j) NMR<5: 8,35 (IH, szeroki, NHCO), 8,0—6,8 (16H, kompleks, protony aromatyczne), 5,12 (IH, dublet, CH.OH), 3,8 (6H, singlet, 4-CH30-Ph), « 3,7—2,9 (8H, kompleks, CH2NH i CH2CONH); (k) NMR<5(CDC13): 8,1 (IH, szeroki, NHCO), 8,6—6,6 (7H, kompleks,»protony aromatyczne), 5,3 (IH, szeroki, CHOH), 3,7 (3H, singlet, 4-CH30-Ph), 3,8—2,9 (kompleks, CH2NH), 1,28 (18H, singlet, w (CH3)3C); _j_ (1) NMR<5(CDC13): 9,1—8,5 (2H, szeroki NH2) 8,4 (IH, szeroki singlet, NHCO), 7,5—6,6 (7H, kompleks, protony aromatyczne), 3,7 (3H, singlet, 4-CH30-Ph), 3,9—2,7 (kompleks, CH2NH i CH2CONH), 1,28 M (18H, singlet, (CH3)3Q.Wymagane pochodne glioksalu o wzorze 4 mozna otrzymac w podobnym postepowaniu, jak opisano w przykladzie I, przez utlenienie dwumetylosulfo- tlenkiem odpowiedniego 2-bromo-3,,4,-(lub 3,,5,~)- w -bis(aryloksy)acetofenonu o wzorze 9. Otrzymane tak pochodne glioksalu stosowano dalej bez wyod¬ rebniania, czy przeprowadzania ich charakterysty¬ ki, poza spektroskopia w podczerwieni. Z kolei pochodne 2-bromobenzofenonu o wzorze 9 mozna £5 wytworzyc przez acylacje 3,,4'- lub ^^'-dwuhyd-15 113 856 16 róksyacetofenonu odpowiednim chlorkiem acylu o wzorze RiCO.Cl, a nastepnie bromowanie lan¬ cucha bocznego (podobnie jak w przykladzie I) lub transacylacje 2*bromo-3',4'- (lub 3,,5,-)*bis(acetoksy)- acetofenonu (podobnie jak w przykladzie IV).Wiekszosc otrzymanych pochodnych o wzorze 9 byla w postaci oleju lub ciala stalego o niskiej temperaturze topnienia i nie przeprowadzano ich charakterystyk, z wyjatkiem nastepujacych zwiaz¬ ków: — 2 -bromo-3', 5'-bis (cyklopentyloacetoksy) acetofe- non, olej, NMR: ^(CBC13): 7,8—7,1 <3H, kompleks, protony aromatyczne), 4,45 (2H, singlet, -COCH2Br), 2,58 (4H, singlet, CH«CH2-CO), 2,4-^2,1 (18H, kom¬ pleks, protony w pierscieniu cyklopentylowym), — 2-bromo-3,,5,-bis(piwaloiloksy)acetofenon, tempe¬ ratura topnienia 112-^114°C, — 2-bromo-3,,5'vbis<3,3 - dwumetylobutyryloksy) ace- tofenon, temperatura topnienia 37—399C, — 2-bromo-3,,4,*bis (3,3-dwumetylobutyryloksy) ace- tofenon, olej NMR:<3(CDC13): 8,0—7,1 (3H, kom¬ pleks, protony aromatyczne), 4,42 (2H, singlet, I -COCH2Br), 2,46 (4H, singlet, -C-CH2-), 1,15 (18H, I I singlet, -C-CH3).I Wyjsciowe aminy o wzorze 5 mozna otrzymac poddajac reakcji 1,1-dwumet^kjetylenodwuamine lub etylenodwuamine z molarnym równowazni¬ kiem ' odpowiedniego bromku lub chlorku kwaso¬ wego w .postepowaniu, podobnym do opisanego w przykladzie. I.Przyklad IX. W podobnym postepowaniu do Opijanego w przykladzie VII otrzymano nastepu¬ jace-estry o wzorze 12 (w postaci brornowodorków, wydajnosc 30—50%): j. Zwiazek nr 1 2 ; 3 1 4 .R1 t-butyl i-butyl t-butyl i-butyl R11 PhCH2 PhCM2 PhOCH2 PhOCH2 temperatura topnienia 139—142 | 128—131 163—164 176—179 Pochodne glioksalu o wzorze4-otrzymano in situ, przez utlenienie dwumetylosulfotlenkiem odpo¬ wiedniego 2*brqmoacetofenonu o wzorze 9, jak opisano w przykladzie I i stosowano do reakcji bez wyodrebniania i przeprowadzania charakterystyki (poza spektroskopia IR). Pochodne 2-bromoaceto- fenoiiu mozna otrzymac przez ^aeylacje 2^bromo- *3r,4;-dwuhydroksy-2'-chloroacetafenonu chlorkiem piwalcdlowym lub izowalerylowym, Z kolei 2-bro- mo-3',4'-dwuhydroksy-2'-chloroaeetofenon mozna otrzymac ilrzez reakcje odpowiedniej pochodnej < 3'j4'«dwubenzy2oksy z bromowodorem w kwasie octowym. Pochodna dwubenzyloksy otrzymano nastepujaco: Roztwór eterowy dwuazometanu wdestylowano wprost do mieszaniny 25,0 g chlorku 3,4-bis(benzy- loksy)~2-chlorobenzoilu i 200 ml eteru, utrzymywa¬ nej w ^25°C. Mieszanine odstawiono do uzyskania temperatury pokojowej i w tej temperaturze mie¬ szano przez 4 godziny.Nastepnie do mieszaniny ostroznie dodano nasy¬ cony roztwór eterowy bromowodoru (ok. 150 ml) az ustalo wydzielanie sie azotu. Dodano 125 g chromatograficznego zelu krzemionkowego, miesza- 5 nine odparowano, a pozostalosc wprowadzono na szczyt kolumny, wypelnionej 900 g suchego, chro¬ matograficznego zelu krzemionkowego. Zel ten uprzednio najpierw zdezaktywowano przez doda¬ nie wody w ilosci 10% obj./wag. a nastepnie zrów- io nowazono 5% obj. roztworem octanu etylu w tolu¬ enie w ilosci 10% obj./wag.Kolumne rozwinieto przez frakcyjne przemywa¬ nie najpierw 1,1 1 takiej samej mieszaniny roz¬ puszczalników, a nastepnie 1,5 1 octanu etylu. Po 1§ odparowaniu wlasciwych frakcji octanowych (okreslonych metoda chromatografii cienkowarst¬ wowej) otrzymano 28,1 g 2-bromo-3',4-bis(benzy- loksy^-chloroacetofenonu w postaci stalej, o tem¬ peraturze topnienia 94—96°C. 20 • Roztwór eterowy dwuazometanu wytworzono w sposób typowy, wkraplajac roztwór 45,0 g N- -metylo-N-nitrozotoluenosulfonoamidu w 300 ml eteru do mieszanego roztworu 12,9 g wodorotlenku potasu w 21 ml wody i utrzymujac temperature 35 mieszaniny w zakresie 50—55°C. Szybkosc wkraplania uzalezniano od ubytku roztworu dwu¬ azometanu wskutek destylacji.Wyjsciowy chlorek benzoilu wytworzono znana metoda z kwasu 2-chloro-3,4-bis(benzoiloksy)benzo- 39 esowego i chlorku tionyju, otrzymujac z wydaj¬ noscia 90% produkt o temperaturze topnienia 124^126°C. Kwas 2-chloro-3,4-bis(benzyloksy)- -benzoesowy wytworzono przez utlenienie 2-chloro- -3,4-bis(benzoiloksy)benzaldehydu (zwiazek ten 35 zostal opisany przez Kaiser'a i in. w J. Medicinal Chemistry 1974, 17, 1071) trójtlenkiem chromowym w roztworze kwasu siarkowego (odczynnik Jones'a).Wlasnosci przeciwzapalne przy stosowaniu miej¬ scowym reprezentatywnych zwiazków wytworzo- 40 nych sposobem wedlug wynalazku wykazano w po¬ nizszym badaniu: Przygotowano 4% (obj.) roztwór oleju krotono- wego w acetonie. Roztwór ten w 10 mikrolitra- wych porcjach aplikowano do prawego ucha bia- a lym myszom (rasy Alderley Park, wolnych od wlasciwego patogenu) i zaraz potem aplikowano .do tego samego ucha taka sama porcje (10 ,al) etanolowego roztworu zwiazku badanego. Postepo¬ wano w ten sposób z 10 myszami. Po 4 godzinach ^ myszy usmiercono i kazdej z nich odcieto obydwa uszy, które zwazono. Znaleziono w ten sposób wzrost wagi prawego ucha w stosunku do wagi lewego ucha najpierw dla jednej myszy, a nastep¬ nie srednia dla calej grupy 10 myszy. Podobna wartosc srednia znaleziono dla grupy kontrolnej, równiez Skladajacej sie z 10 myszy, którym apli¬ kowano tylko olej krotonowy i etanol, bez zwiazku badanego.W celu okreslenia dla danego zwiazku 50% ha- mowania zapalenia w jednym uchu, to jest ID5o postepowano jak wyzej, stosujac rózne stezenia badanego zwiazku.Tablica 1 zawiera wyniki tych badan przeprowa¬ dzonych ze zwiazkami o wzorze 13, stosowanymi «« w postaci brornowodorków:113 856 17 18 Tablica 1 Pozycje pod¬ stawników w pierscieniu B 1 3,4 3,4 3,5 3,5 3,5 3,4 3,4 3,4 3,4 3,4 3,4 3,4 3,4 3,4 3,4 3,4 3,5 3,5 3,5 3,5 3,5 3,4 3,4 3,4 3,4 3,4 3,4 3,4 3,4 3,4 3,4 3,4 3,4 3,4 3,4 3,4 3,4 3,4 3,4 3,4 3,5 3,5 3,4 R1 2 t-butyl t-butylo-CH2 t-butyl cyklopentylo-CH2 t-butylo-CH2 t-butyl t-butyl i-propyl 1-etylopropyl t-butyl 2,2-dwumetylopropyl l-(2-metylopropylo)-3-metylobutyl 1,2,2-trójmetylopropyl fenyl 4-Meo-fenyl i-butyl t-butyl 4-Meo-fenyl cyklopentylo:CH2 2,2-dwumetylopropyl i-propyl n-propyl i-propyl . V3^ % n-heptyl c- ^ i-butyl 1-etylopropyl l-(2-metylopropylo)-3-metylobutyl l-etylo-2,2-dwumetylopropyl fenyl 4-Me-fenyl 4-Meo-fenyl t-butyl t-butyl t-butyl t-butyl t-butyl t-butyl t-butyl t-butyl i t-butyl t-butyl t-butyl t-butyl R2 3 H H H H H H H Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H Q 4 PhCH2CO PhCH2 PhCH2CO PhCH2CO PhCH2CO PhCO 4-F-PhCH2CO ' PhCH2CO PhCH2CO PhCH2CO PhCH2CO PhCH2CO PhCH2CO PhCH2CO PhCH2CO ' PhCH2CO PhCH2CO PhCH2CO PhCH2CO PhCH2CO PhCH2CO PhCH2CO PhCH2CO PhCH2CO PhCH2CO PhCH2CO PhCH2CO PhCH2CO PhCH2CO PhCH2CO PhCH2CO 4-Cl-PhCH2CO 4-Meo-PhCH2CO 4-F-PhCH2CO 4-Meo-PhCH2CO 4-Cl-PhCH2CO PhCHMeCO PhOCH2CO 3-CF3-PhOCH2CO PhCO 4-Meo-PhCH2CO PhOCH2CO 4-C1-PHCO ID5o ^g/ucho '.5 ' 1,6 30 50 60 100—200 20— 50 52 5 67 11 100 / 44 250 10 23 10 50 50—100 11 | 150 60 143 3,6 6,7 2,5 2,5 100 250 10 9 10 190 240 52 60 80 10 1,5 50 20—50 100 200 150 Tablica 2 zawiera podobne wyniki dla zwiazków o wzorze 14, stosowanych równiez w postaci bro- mowodorków: Tablica 2 R1 1 t-butyl t-butyl izobutyl t-butyl t-butyl 1 i A 2 CH2 bezposr. wiazanie bezposr. wiazanie bezposr. wiazanie bezposr. wiazanie • Z 3 H Cl Cl H H R2 4 H H H Me Me i Q 5 PhCH2CO PhCHzCO PhCH2 PhCH2CO PhOCH2CO ID50 (^g/ucho) 6 50 80 80 11 5113 856 19 20 c. d. tablicy 2 1 t-butyl izobutyl metyl 1 izobutyl n-butyl metyl 2 bezposr. wiazanie bezposr. wiazanie CH2 CH2 CH2 CH2 3 Cl Cl H H H H 1 4 Me Me Me Me Me Me 1 5 PhOCH2CO PhOCH2CO PhCH2CO PhCH2CO PhCH2CO PhOCH2CO 1 .6 50 50 5—10 | 5—10 5—10 5—10 _W tym samym badaniu dla kwasu 4"-cyjano- -4,4'-dwuhydroksy-5,5'-dwumetylo-3,3'-trójfenylome- tanodwukarboksylowego, który jest znanym srod¬ kiem przeciwzapalnym przy stosowaniu miejsco¬ wym (opis patentowy RFN nr 2 658 840 lub opis 15 patentowy St. Zjedn. Am. nr 4 113 879, znaleziono ID5o: 230 //g/ucho.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych estrów pochód- 20 nych fenyloetyloaminy o wzorze ogólnym 1, w któ¬ rym R1 oznacza rodnik C1—11-alkilowy lub (C3—6- -cykloalkilo)-Ci—5 -alkilowy, jeden z symboli R2 i R3 oznacza atom wodoru, a drugi oznacza rodnik o wzorze RiCO.O-, w którym R1 ma wyzej podane 25 znaczenie, R6 i R7 sa takie same lub rózne i nie¬ zaleznie oznaczaja atom wodoru lub rodnik mety¬ lowy, A oznacza bezposrednie wiazanie lub rodnik metylenowy, Z oznacza atom wodoru, a Q oznacza grupa o wzorze 2, w którym R8 oznacza atom 30 wodoru lub rodnik metylowy, X oznacza bez¬ posrednie wiazanie lub atom tlenu, a pierscien benzenowy Y jest ewentualnie podstawiony ato¬ mem chlorowca albo rodnikiem trójfluorometylo- wym, C1—3 -alkilowym lub C 1^3 -alkoksy, ewentu- 39 alnie w postaci farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych tych estrów z kwasami, znamien¬ ny tym, ze kondensuje sie zwiazek karbonylowy o wzorze 4 z amina o wzorze 5 w warunkach redukcyjnych, przy czym we wzorach 4 i 5 sym- 40 bole R1, R2, R3, R6, R7, A, Z i Q maja wyzej po¬ dane znaczenia i wytworzony produkt ewentualnie przeprowadza sie w farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna poddajac go reakcji z kwasem da¬ jacym farmaceutycznie dopuszczalny anion. u 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze warunki redukcyjne uzyskuje sie stosujac boro¬ wodorek metalu alkalicznego i reakcje prowadzi sie w obojetnym rozcienczalniku lub rozpuszczal¬ niku w temperaturze w zakresie —20°C do 30°C. m 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze warunki redukcyjne zapewnia sie stosujac cyjano- borowodorek metalu alkalicznego i reakcje pro¬ wadzi sie w obojetnym rozcienczalniku lub roz¬ puszczalniku w temperaturze w zakresie —20°C u do 30°C. 4. Sposób wedlug zastrz. 3, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w obecnosci kwasu octowego. 5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazki wyjsciowe o wzorach 4 i 5, w w których R1 oznacza rodnik izopropylowy, III-rz.- -butylowy, izobutylowy lub cyklopentylometylowy, R3 oznacza atom wodoru, oba symbole R6 i R7 oznaczaja atomy wodoru lub rodniki metylowe, A oznacza bezposrednie wiazanie, Q oznacza grupe g| fenyloacetylowa lub fenoksyacetylowa, a R3 i Z maja znaczenia, podane w zastrz. 1. 6. Sposób wytwarzania nowych estrów pochod¬ nych fenyloetyloaminy o wzorze ogólnym 1, w któ¬ rym R1 oznacza rodnik fenylowy ewentualnie pod¬ stawiony rodnikiem metylowym lub metoksy, jeden z symboli R2 i R3 oznacza atom wodoru, a drugi oznacza rodnik o wzorze RiCO.O-, w któ¬ rym R1 ma wyzej podane znaczenie, R6 i R7 sa takie same lub rózne i niezaleznie oznaczaja atom wodoru lub rodnik metylowy, A oznacza bezpos¬ rednie wiazanie lub rodnik metylenowy, Z oznacza atom wodoru lub chloru, a Q oznacza grupe o wzo¬ rze 2 lub o wzorze 3, w którym R8 oznacza atom wodoru lub rodnik metylowy, X oznacza bezpos¬ rednie wiazanie lub atom tlenu, a pierscien ben¬ zenowy Y jest ewentualnie podstawiony atomem chlorowca albo rodnikiem trójfluorometylowym, C .—3 -alkilowym lub C 1—3 -alkoksy, ewentualnie w postaci farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych tych estrów z kwasami, znamienny tym, ze kondensuje sie zwiazek karbonylowy o wzo¬ rze 4 z amina o wzorze 5, w warunkach redukcyj¬ nych, przy czym we wzorach 4 i 5 symbole R1, R2, R3, R6, R7, A, Z i Q maja wyzej podane znaczenia i wytworzony produkt ewentualnie prze¬ prowadza sie w farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna poddajac go reakcji z kwasem, dajacym farmaceutycznie dopuszczalny anion. 7. Sposób wedlug zastrz. 6, znamienny tym, ze warunki redukcyjne uzyskuje sie stosujac boro¬ wodorek metalu alkalicznego i reakcje prowadzi sie w obojetnym rozcienczalniku lub rozpuszczal¬ niku w temperaturze w zakresie —20°C do 30°C. 8. Sposób wedlug zastrz. 6, znamienny tym, ze warunki redukcyjne zapewnia sie stosujac cyjano- borowodorek metalu alkalicznego i reakcje pro¬ wadzi sie w obojetnym rozcienczalniku lub roz¬ puszczalniku w temperaturze w zakresie —20°C do 30°C. 9. Sposób wedlug zastrz. 8, znamienny tym, z^ reakcje prowadzi sie w obecnosci kwasu cctowego. 10. Sposób wedlug zastrz. 6, znamienny tym, zu stosuje sie zwiazki wyjsciowe o wzorach 4 i 5, w których R1 oznacza rodnik fenylowy, R3 oznacza atom wodoru, oba symbole R6 i R7 oznaczaja atomy wodoru lub rodniki metylowe, A oznacza bezpos¬ rednie wiazanie, Q oznacza grupe 4-chlorobenzoilo- wa, a R2 i Z maja znaczenia, podane w zastrz. 6. 11. Sposób wytwarzania nowych estrów pochod¬ nych fenyloetyloaminy o wzorze ogólnym 1, w któ¬ rym R1 oznacza rodnik C 1—11 -alkilowy lub (C 3—6 -cykloalkilo)-Ci—5 -alkilowy, jeden z symboli R2 i R3 oznacza atom wodoru, a drugi oznacza rodnikn aaasfifrs 22 o^ wzorze Ri-CO.O-, w którym R1 ma wyzej podane znaczenie, R6 i R7 sa takie same lub rózne i nie¬ zaleznie oznaczaja atom wodoru lub rodnik mety¬ lowy, A oznacza bezposrednie wiazanie lub rodnik metylenowy, Z oznacza atom wodoru, a Q oznacza grupe o wzorze 3, w którym pierscien benzenowy Y jest ewentualnie podstawiony atomem chlorowca albo rodnikiem trójfluorometylowym, Ci—3- alki¬ lowym lub C:—3 -alkoksy, ewentualnie w postaci farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych tych estrów z kwasami, znamienny tym, ze kon- densuje sie zwiazek karbonylowy o wzorze 4 z ami¬ na o wzorze 5 w warunkach redukcyjnych, przy czym we wzorach 4 i 5 symbole R,1 R2, R8, R«, R7, A, Z i Q maja wyzej podane znaczenia i wytwo¬ rzony produkt ewentualnie przeprowadza sie w farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna pod¬ dajac go reakcji z kwasem dajacym farmaceutycz¬ nie dopuszczalny anion. 12. Sposób wedlug zastrz. 11, znamienny tym, ze warunki redukcyjne uzyskuje sie stosujac borowo¬ dorek metalu alkalicznego i reakcje prowadzi sie w obojetnym rozcienczalniku lub rozpuszczalniku w temperaturze w zakresie —20°C do 30°C. 13. Sposób wedlug zastrz. 11, znamienny tym, ze warunki redukcyjne zapewnia sie stosujac cyjano- borowodorek metalu alkalicznego i reakcje pro¬ wadzi sie w obojetnym rozcienczalniku lub roz¬ puszczalniku w temperaturze w zakresie —20°C do 30°C. 14. Sposób wedlug zastrz. 13, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w obecnosci kwasu octowego. 15. Sposób wedlug zastrz. 11, znaSaienn^ fJn^JM^ stosuje sie zwiazki wyjsciowe o w^orach 4 i 5, y, Cll-rz.- SetySowy, R* oznacza atom wodoru, oba symbole~H\£R7 ozna¬ czaja atomy wodoru lub rodniki metylowe,^ ozna¬ cza bezposrednie wiazanie, Q oznacza grupe 4-chlo- robenzoilowa, a R2 i Z maja znaczenia, podane w zastrz. 11. 16. Sposób wytwarzania now^cln^frAw pochod¬ nych fenyloetyloaminy o wzorze ogimym 1, w któ¬ rym R1 oznacza rodnik C1—11-alkilowy lub (Cs—6 -cykloalkilo)-C i—5-alkilowy, jeden z symboli R2 i R* oznacza atom wodoru, a dru0 oznacza rodnik w • których R1 oznaczaj codpik /*WP] -butylowy, izobutylowy lub cytlo] vwfim&&t 15 30 35 40 45 o wzorze RfCÓ.O-, w którym R* ma wyzej podans znaczenie, R« i R7 sa takie same lub rózne i nie¬ zaleznie oznaczaja atom wodoru lub rodnik mety¬ lowy, GUpznacza bezppsrl.cnie ArfGtOuiifi lub rodnik metylenowy, Z oznacza aVm ychloru, a Q oznacza ^"rzó^e -3qw którym R8 ' lub\n^dftik metylowy, X oz¬ nacza obezposrednie wiazani^ £ lub atom tlenu, a piersflen benzenowy Y jest Ewentualnie pod¬ stawiony atomem chlorowca albo rodnikiem trój¬ fluorometylowym, Ci—3 -alkilowym lub C 1^3 -alko¬ ksy, ewentualnie w postaci farmaceutycznie do¬ puszczalnych soli addycyjnych tych estrów z kwa¬ sami, znamienitym, ze kondensuje sie zwiazek karbonylowy o wzorze 4 z amina o wzorze 5 w warunkach redukcyjnych, przy czym we wzo¬ rach 4 i 5 symbole R1, R2, R«, R«, R7, A, Z i Q maja wyzej podane znaczenia i wytworzony pro¬ dukt ewentualnieAprzeprowadza sie w farmaceu¬ tycznie dopus^znl5a-)fc6i hi3aydyjna poddajac go reakcji z kwaNsem dajacym) farmaceutycznie do¬ puszczalny anion. 8q 17. Sposób wedlug zastrz. 16, znamienny tym, ze warunki redukcyjne uzyskuje sie stosujac borowo¬ dorek metalu alkalicznego i reakcje prowadzi sie w obojetnym OTtaria^czalniku lub rozpuszczalniku w temperaturze w zakresie —20°C do 30°C. 18. Sposób wedlug zastrz. 16, znamienny tym, ze warunki redukróTnfc zapewnia sie stosujac cyjano- borowodorek ryrel^wfcalfcznego i reakcje pro¬ wadzi sie w obojetnym rozcienczalniku lub roz¬ puszczalniku w temperaturze w zakresie —20°C do 30°G. 19. Sposób wedlug zastrz. 18, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w obecnosci kwasu octowego. c Qp)K\A/ 20. Sposób wedlug zastrz. 16, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazki wyjsciowe o wzorach 4 i 5, w których R1 oznacza rodnik izopropylowy, III-rz.- -butylowy, izobutylowy lub cyklopentylometylowy, R* oznacza atom wodoru, oba symbole Re i R7 oznaczaja atomy wodoru lub rodniki metylowe, A oznacza bezposrednie wiazanie, Q oznacza grupe fenyloacetylowa, fenoksyacetylowa lub 4-chloro- benzoilowa, a R2 i Z maja znaczenie podane w zastrz. 16.113 856 R" r!cqqa z oh R2-(Q)-CHCH2NH.CCH2NHQ R3/ R' WZÓR 1 uOCH-X-^A 'fi R8 WZÓR 2 -co-^ WZÓR 3 R^O.O.A Z \ / R2JA_C0-CH.0 R3 WZ6R 4 R6 I H0N - C — CH2 - NHQ 1 I 7 R WZÓR 5 R1CQOA Z R?v R HO I CH - CH = Ru I N - C - CH -NHQ i i.WZÓR 6l\ iJOZM LI yO3-HN2H02(eH3)3HN2HOH0-\-OOOiy H0lo' 0 03^ aozM o'03,y a'03HN2H32(7|y)3HN2H3H3- HO o '03 d oi aozM 9 ja^Hooo-O-i9 ,e, Z V0'03"H3 6 dQZM /=0 .a jg6H303-W-2a Z^?0'03,d 8 dOZM eH3 - 03 -\j}--^ z voooa Z, dOZM a t)HN - °H3 - 3 - N = H3 - 3 -<\ /- 7 I II M Z qd ° Z V003,d ,a 9S8STT113 856 ftao.O OH ^^~CHCH2NHCR22CH2NHQ tfcO.O WZÓR 13 rIco.o.a z oh R^CO.O.— WZÓR U ÓZGraf. Z.P. Dz-wo. z. 167 (90+15) 12.82 Cena 100 zl PL